Композиция

Предложена группа изобретений для лечения аллергических заболеваний и воспалительных состояний. Она включает фармацевтическую лекарственную форму для ингаляционного или интраназального введения соединения (I) вышеуказанного назначения, средство для получения его отмеренной дозы и соответствующий способ лечения. Технический результат: изобретение обеспечивает лечение в заявленной дозе от 10 до 20 нг, при этом удаётся избежать возникновения неприятных побочных эффектов. Соединение (I) и его фармацевтически приемлемые соли представляют собой индукторы человеческого интерферона. Некоторые дискретные и отдельные дозы соединения (I) могут быть особенно полезны в лечении различных расстройств, например аллергического ринита и аллергической астмы. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 4 ил.

 

Область изобретения

Данное изобретение направлено на фармацевтические композиции, лекарственные формы и схемы введения доз, в частности на некоторые дискретные и отдельные дозы 6-амино-2-{[(1S)-1-метилбутил]окси}-9-[5-(1-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она, которые могут быть полезны в лечении различных расстройств, например лечении аллергических заболеваний и других воспалительных состояний, например аллергического ринита и аллергической астмы.

Предшествующий уровень техники

Международная патентная заявка № WO 2010/018133 (SmithKline Beecham Corporation) относится к определенным пуриновым производным, раскрытым в качестве индукторов человеческого интерферона, которые могут быть полезны в лечении различных расстройств, например лечении аллергических заболеваний и других воспалительных состояний, например аллергического ринита и аллергической астмы. Одно конкретное пуриновое производное, раскрытое в WO 2010/018133, представляет собой 6-амино-2-{[(1S)-1-метилбутил]окси}-9-[5-(1-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он. В находящейся на одновременном рассмотрении международной патентной заявке № РСТ/ЕР 2009/051830 (GlaxoSmithKline LLC), раскрыта малеатная соль 6-амино-2-{[(1S)-1-метилбутил]окси}-9-[5-(1-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она.

Краткое изложение сущности изобретения

Данное изобретение направлено на фармацевтические лекарственные формы, средства для получения таких фармацевтических лекарственных форм, фармацевтическим композициям и схемам введения доз 6-амино-2-{[(1S)-1-метилбутил]окси}-9-[5-(1-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она (соединение (I))

,

которые могут быть полезны в лечении различных расстройств, например лечении аллергических заболеваний и других воспалительных состояний, например аллергического ринита и аллергической астмы.

Подробное описание изобретения

Международная патентная заявка с номером публикации № WO 2010/018133 (SmithKline Beecham Corporation) относится к определенным пуриновым производным, раскрытым в качестве индукторов человеческого интерферона, которые могут быть полезны в лечении различных расстройств, например лечении аллергических заболеваний и других воспалительных состояний, например аллергического ринита и аллергической астмы. Одно конкретное пуриновое производное, раскрытое в WO 2010/018133, представляет собой 6-амино-2-{[(1S)-1-метилбутил]окси}-9-[5-(1-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он. В находящейся на одновременном рассмотрении международной патентной заявке № РСТ/ЕР 2009/051830 (GlaxoSmithKline LLC), раскрыта малеатная соль 6-амино-2-{[(1S)-1-метилбутил]окси}-9-[5-(1-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она (далее соединение (I))

.

Сейчас неожиданно показано, что некоторые дискретные и отдельные дозы соединения (I) могут быть полезны в лечении различных расстройств, например лечении аллергических заболеваний и других воспалительных состояний, например аллергического ринита и аллергической астмы.

Соответственно, в первом аспекте предложена фармацевтическая лекарственная форма, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль и средство для получения отмеренной дозы соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Подходящая фармацевтическая лекарственная форма обеспечивает от 0,5 нанограмм до 20000 нанограмм соединения (I) на приведение дозирующего средства в действие, например от 0,5 нанограмм до 5 микрограмм, например от 1 нанограмма до 5 микрограмм, например от 0,5 нанограмм до 999 нанограмм, например от 1 нанограмма до 999 нанограмм.

В еще одном аспекте предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция подходит для применения с дозирующим средством.

В еще одном аспекте предложен способ лечения аллергических заболеваний и других воспалительных состояний, например аллергического ринита и аллергической астмы, включающий введение соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эквивалентном количеству от 0,5 нанограмм до 40000 нанограмм соединения (I), например от 1 нанограмма до 20000 нанограмм, например от 2 нанограмм до 20000 нанограмм, например от 1 нанограмма до 4000 нанограмм, например от 2 нанограмм до 4000 нанограмм, например от 1 нанограмма до 999 нанограмм, например от 2 нанограмм до 999 нанограмм, нуждающемуся в этом человеку.

Также предложено соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении аллергических заболеваний и других воспалительных состояний, например аллергического ринита и аллергической астмы, отличающееся тем, что от 0,5 нанограмм до 40000 нанограмм, например от 1 нанограмма до 20000 нанограмм, например от 2 нанограмм до 20000 нанограмм, например от 1 нанограмма до 4000 нанограмм, например от 2 нанограмм до 4000 нанограмм, например от 1 нанограмма до 999 нанограмм, например от 2 нанограмм до 999 нанограмм, соединения (I) вводят нуждающемуся в этом человеку.

Примеры доз соединения (I) составляют 0,5 нанограмм, 1 нанограмм, 2 нанограмма, 5 нанограмм, 10 нанограмм, 20 нанограмм, 30 нанограмм, 40 нанограмм, 50 нанограмм, 60 нанограмм, 70 нанограмм, 80 нанограмм, 90 нанограмм и 100 нанограмм соединения (I).

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены с любой подходящей частотой, например 1-7 раз в неделю, например один раз в неделю.

Желаемая доза соединения (I) может быть получена при помощи одного или двух приведений дозирующего средства в действие по мере необходимости, учитывая количество фармацевтической композиции, высвобождаемой на приведение дозирующего средства в действие, и концентрацию высвобождаемой фармацевтической композиции. Например, могут быть использованы два приведения дозирующего средства в действие.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединения (I) включают описанные в WO 2010/018133 и малеатную соль. В одном аспекте фармацевтически приемлемая соль представляет собой малеатную соль, в частности, малеатную соль 1:1.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль, подходящим образом вводят при помощи интраназального или ингаляционного пути.

Композиции и лекарственные формы

Композиции для интраназального введения включают водные композиции, которые вводят в нос каплями или нагнетательным насосом. Подходящие композиции содержат воду в качестве разбавителя или носителя для этой задачи. Композиции для введения в легкое или нос могут содержать один или более чем один эксципиент, например один или более чем один суспендирующий агент, один или более чем один консервант, одно или более чем одно поверхностно-активное вещество, один или более чем один агент, регулирующий тоничность, один или более чем один сорастворитель, и могут включать компоненты для контроля рН композиции, например буферную систему. Кроме того, композиции могут содержать другие эксципиенты, такие как антиоксиданты, например метабисульфит натрия, и агенты, маскирующие вкус. Композиции также могут быть введены в нос или другие области дыхательных путей распылением.

Интраназальные композиции могут обеспечивать доставку соединения(ий) формулы (I) или его(их) фармацевтически приемлемой(ых) соли(ей) во все участки носовых полостей (ткань-мишень) и, кроме того, могут давать возможность соединению(ям) формулы (I) или его(их) фармацевтически приемлемой(ым) соли(ям) оставаться в контакте с тканью-мишенью в течение более длительных периодов времени. Подходящей для пациента схемой введения доз для интраназальных композиций может быть медленная ингаляция через нос после очистки носовой полости. Во время ингаляции композиция может быть введена в одну ноздрю, тогда как другую зажимают вручную. Эту процедуру можно повторить для другой ноздри.

Суспендирующий(ие) агент(ы), если он(и) включен(ы) в состав, типично будет(ут) представлен(ы) в количестве от 0,1 до 5% (масс/масс), таком как от 1,5% до 2,4% (масс./масс.), в расчете на общую массу композиции. Примеры фармацевтически приемлемых суспендирующих агентов включают Avicel® (микрокристаллическая целлюлоза и натрий-карбоксиметилцеллюлоза), натрий-карбоксиметилцеллюлозу, вигум, трагакант, бентонит, метилцеллюлозу, ксантановую камедь, карбопол и полиэтиленгликоли.

Композиции для введения в легкое или нос могут содержать один или более чем один эксципиент и могут быть защищены от микробного или грибкового заражения и роста путем включения одного или более чем одного консерванта. Примеры фармацевтически приемлемых антимикробных агентов или консервантов включают, но ими не ограничены, четвертичные аммониевые соединения (например, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, цетримид, хлорид цетилпиридиния, хлорид лауралкония и хлорид миристилпиколиния), ртутьсодержащие агенты (например нитрат фенилртути, ацетат фенилртути и тиомерсал), спиртовые агенты (например, хлорбутанол, фенилэтиловый спирт и бензиловый спирт), антибактериальные сложные эфиры (например эфиры пара-гидроксибензойной кислоты), хелатообразующие агенты, такие как динатрия эдетат (EDTA), и другие антимикробные агенты, такие как хлоргексидин, хлоркрезол, сорбиновая кислота и ее соли (такие, как сорбат калия) и полимиксин. Примеры фармацевтически приемлемых противогрибковых агентов или консервантов включают, но ими не ограничены, бензоат натрия, сорбиновую кислоту, пропионат натрия, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен и бутилпарабен. Консервант(ы), если он(и) включен(ы) в состав, может(гут) быть представлен(ы) в количестве от 0,001 до 1% (масс./масс.), таком как от 0,015% до 0,5% (масс./масс.), в расчете на общую массу композиции.

Композиции (например, те, в которых по меньшей мере одно соединение находится в суспензии) могут включать одно или более чем одно поверхностно-активное вещество, которое действует для облегчения растворения частиц лекарственного средства в водной фазе композиции. Например, используемое количество поверхностно-активного вещества представляет собой количество, которое не будет вызывать пенообразование во время смешивания. Примеры фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ включают жирные спирты, сложные эфиры и простые эфиры, такие как полиоксиэтилен(20)сорбитан моноолеат (Полисорбат 80), простые эфиры макрогола и полоксамеры. Поверхностно-активное вещество может быть представлено в количестве от приблизительно 0,01 до 10% (масс./масс.), таком как от 0,01 до 0,75% (масс./масс.), например приблизительно 0,5% (масс./масс.), в расчете на общую массу композиции.

Один или более чем один агент, регулирующий тоничность, может быть включен для достижения тоничности с жидкостями организма, например жидкостями носовой полости, приводя в результате к сниженным уровням раздражения. Примеры фармацевтически приемлемых агентов, регулирующих тоничность, включают хлорид натрия, декстрозу, ксилит, хлорид кальция, глюкозу, глицерин и сорбит, но ими не ограничены. Агент, регулирующий тоничность, если он присутствует, может быть включен в количестве от 0,1 до 10% (масс./масс.), таком как от 4,5 до 5,5% (масс./масс.), например приблизительно 5,0% (масс./масс.), в расчете на общую массу композиции.

Композиции по изобретению могут быть забуферены путем добавления подходящих буферных агентов, таких как цитрат натрия, лимонная кислота, трометамол, фосфаты, такие как динатрийфосфат (например, додекагидрат, гептагидрат, дигидрат и безводные формы), или фосфат натрия и их смеси.

Буферный агент, если он присутствует, может быть включен в количестве от 0,1 до 5% (масс./масс.), например от 1 до 3% (масс./масс.), в расчете на общую массу композиции.

Примеры агентов, маскирующих вкус, включают сукралозу, сахарозу, сахарин или его соль, фруктозу, декстрозу, глицерин, кукурузный сироп, аспартам, ацесульфам-К, ксилит, сорбит, эритрит, глицирризинат аммония, тауматин, неотам, маннит, ментол, эвкалиптовое масло, камфору, природный корригент, искусственный корригент и их комбинации.

Один или более чем один сорастворитель может быть включен для того, чтобы способствовать растворимости лекарственного(ых) соединения(ий) и/или других эксципиентов. Примеры фармацевтически приемлемых сорастворителей включают, но ими не ограничены, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, этиленгликоль, глицерин, этанол, полиэтиленгликоли (например, PEG300 или PEG400) и метанол. В одном воплощении сорастворитель представляет собой пропиленгликоль.

Сорастворитель(и), если он(и) присутствует(ют), может(гут) быть включен(ы) в количестве от 0,05 до 30% (масс./масс.), таком как от 1 до 25% (масс./масс.), например от 1 до 10% (масс./масс.), в расчете на общую массу композиции.

Композиции для ингаляционного введения включают водные, органические или водно-органические смеси, сухие порошковые или кристаллические композиции, которые вводят в дыхательные пути при помощи нагнетательного насоса или ингалятора, например резервуарных ингаляторов сухого порошка, однодозовых ингаляторов сухого порошка, мультидозовых ингаляторов предварительно отмеренной дозы сухого порошка, назальных ингаляторов, небулайзеров или инсуффляторов. Подходящие для этой задачи композиции содержат воду в качестве разбавителя или носителя и могут быть представлены с обычными эксципиентами, такими как буферные агенты, агенты, модифицирующие тоничность, и т.п. Водные композиции также могут быть введены в нос и другие области дыхательных путей распылением. Такие композиции могут представлять собой водные растворы или суспензии.

Композиции для местного введения в нос или в легкое включают водные композиции, доставляемые в полости носа нагнетательным насосом.

Подходящие для этой задачи композиции содержат воду в качестве разбавителя или носителя. Водные композиции для введения в легкое или нос могут быть представлены с обычными эксципиентами, такими как буферные агенты, агенты, модифицирующие тоничность, и т.п. Водные композиции также могут быть введены в нос распылением.

Жидкостный дозатор обычно может быть использован для доставки жидкой композиции в полости носа. Жидкая композиция может быть водной или неводной, но обычно водной. Такой жидкостный дозатор может иметь дозирующую насадку или дозирующее отверстие, через которое отмеренная доза жидкой композиции дозируется при приложении пользователем силы к нагнетающему механизму жидкостного дозатора. Такие жидкостные дозаторы в основном снабжены резервуаром для многократных отмериваемых доз жидкой композиции, причем дозы дозируются при последовательных приведениях насоса в действие. Дозирующая насадка или отверстие могут быть сконструированы для введения в ноздри пользователя для дозирования жидкой композиции в носовую полость в виде спрея. Жидкостный дозатор вышеупомянутого типа описан и проиллюстрирован в международной патентной заявке № WO 2005/044354 (Glaxo Group Limited). Дозатор имеет корпус, который содержит выпускающее жидкость устройство, имеющее компрессор, установленный на контейнере, содержащем жидкую композицию. Корпус имеет по меньшей мере один приводимый в действие пальцем боковой рычаг, который двигается внутрь относительно корпуса, перемещая контейнер вверх в корпус при помощи эксцентрика, заставляя насос сжимать и нагнетать отмеренную дозы композиции из трубки насоса через назальную насадку корпуса. В одном воплощении жидкостный дозатор представляет собой дозатор общего типа, проиллюстрированный на Фиг. 30-40 в WO 2005/044354.

Водные композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, также могут быть доставлены при помощи насоса, раскрытого в международной патентной заявке № WO 2007/138084 (Glaxo Group Limited), например как раскрыто в этом документе со ссылкой на Фиг. 22-46.

Сухие порошковые композиции для местной доставки в легкое путем ингаляции могут быть представлены, например, в капсулах и картриджах, например из желатина, или блистерах, например из ламинированной алюминиевой фольги, для применения в ингаляторе или инсуффляторе. Композиции в виде порошковых смесей обычно содержат порошковую смесь для ингаляции соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и подходящую порошковую основу (вещество носитель/разбавитель/эксципиент), такую как моно-, ди- или полисахариды (например лактоза или крахмал). Помимо лекарственного средства и носителя сухие порошковые композиции также могут включать дополнительный эксципиент (например, третий агент, такой как сложный эфир сахара, например октаацетат целлобиозы, стеарат кальция или стеарат магния).

В одном воплощении композиция, подходящая для ингаляционного введения, может быть включена во множество герметичных дозовых контейнеров, которыми снабжена(ы) упаковка(и) лекарственного средства, вставленная(ые) внутрь подходящего ингаляционного устройства. Контейнеры могут быть разрываемыми, открываемыми путем снятия внешней оболочки, или иным образом вскрываемыми последовательно, и дозы сухой порошковой композиции могут быть введены ингаляцией через мундштук ингалирующего устройства, как известно в данной области техники. Упаковка лекарственного средства может принимать множество различных форм, например форму диска или длинной полоски. Типичные ингаляционные устройства представляют собой устройства DISKHALER™ и DISKUS™, поставляемые на рынок GlaxoSmithKline.

Сухая порошковая ингалируемая композиция также может быть представлена в виде объемной массы в резервуаре в ингаляционном устройстве, которое снабжено дозирующим механизмом для отмеривания дозы композиции из резервуара в ингаляционный канал, из которого отмеренную дозу пациент может вдыхать через мундштук устройства. Примерами представленных на рынке устройств этого типа являются TURBUHALER™ (AstraZeneca), TWISTHALER™ (Schering) и CLICKHALER™ (Innovata).

Еще один способ доставки сухой порошковой ингалируемой композиции предназначен для отмеренных доз композиции, представленных в капсулах (одна доза на капсулу), которые затем загружают в ингаляционное устройство, обычно это делает пациент, когда это требуется. Устройство имеет средство для разрывания, прокалывания или иного открывания капсулы, чтобы доза могла поступить в легкое пациента при ингаляции через мундштук устройства. В качестве представленных на рынке примеров таких устройств можно упомянуть ROTAHALER™ (GlaxoSmithKline) и HANDIHALER™ (Boehringer Ingelheim).

Для введения при помощи интраназального пути подходящее дозирующее средство представляет собой насос, обеспечивающий предварительно установленное количество фармацевтической лекарственной формы на приведение в действие, например 50 микролитров на приведение в действие или 100 микролитров на приведение в действие.

Подходящий насос представляет собой спреевый насос Valois VP7 (Valois Pharm, Route des Falaises, 27100 Le Vaudreuil, France).

Подходящая фармацевтическая композиция для интраназального введения, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль, которая подходит для применения с дозирующим средством, представляет собой суспензию или раствор, например водный раствор. Фармацевтическая композиция может содержать от 0,01 до 1000 микрограмм соединения (I) на миллилитр, например от 0,01 микрограмма до 100 микрограмм соединения (I) на миллилитр.

Фармацевтическая композиция для интраназального введения, содержащая соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль, подходящая для применения с дозирующим средством, может содержаться в любом контейнере, подходящем для того, чтобы вмещать и хранить композицию, при этом контейнер адаптирован для того, чтобы включать дозирующее средство, например флаконе из желтого стекла 1 типа (доступный, например от Saint Gobain Desjonqueres (SGD), Avenue Pierre et Marie Curie, Mers-les-Bains, Picardie, France, 80350).

Для интраназального введения композиция по изобретению может быть введена один раз в неделю, например одно приведение дозирующего средства в действие в каждую ноздрю в неделю, в течение 6 недель.

Компоненты, отличные от соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли, используемые для приготовления этих композиций, имеются в продаже, например хлорид натрия Европейской фармакопеи или USP (Фармакопея США) (например, Morton Salt, 123 N. Wacker Drive, Chicago, IL, 60606, US), раствор хлорида бензалкония Европейской фармакопеи или USP (например, Merck Chemicals LTD., Boulevard Industrial Park, Padge Road, Beeston, Nottingham NG9 2JR, UK), динатрия эдетат Европейской фармакопеи или USP (например, Dow Chemical Со, Seal Sands, Middlesbrough, Cleveland, TS2 1UD, UK).

Во избежание возникновения сомнений, когда в данной заявке делается ссылка на скалярные величины соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включающие микрограммовые величины, нанограммовые величины и величины в виде масс.%, скалярная величина имеет отношение к соединению (I) per se. Например, 1,3 нанограмма соединения (I) в форме малеатной соли 1:1 представляет собой количество малеатной соли, которое содержит 1 нанограмм соединения (I).

Соединение (I) существует в таутомерных формах. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все таутомеры соединения (I) в виде индивидуальных таутомеров или в виде их смесей.

Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены с использованием известных способов, например раскрытых в WO 2010/018133.

Малеатная соль соединения (I) может быть получена из соединения (I) путем приведения 6-амино-2-{[(1S)-1-метилбутил]окси}-9-[5-(1-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она во взаимодействие с малеиновой кислотой в подходящем растворителе с получением 6-амино-2-{[(1S)-1-метилбутил]окси}-9-[5-(1-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она в форме малеатной соли. В одном аспекте способ позволяет получить соотношение малеиновой кислоты:6-амино-2-{[(1S)-1-метилбутил]окси}-9-[5-(1-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она 1:1.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены и приготовлены в соответствии со стандартными способами, такими как раскрытые в Фармакопеи Великобритании, Европейской Фармакопеи и Фармакопеи Соединенных Штатов, Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) и Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books).

Фармацевтические композиции для интраназального введения обычно готовят из концентрированного раствора путем серийного разведения. Компоненты композиции растворяют в очищенной воде и смешивают с получением концентрированного раствора соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли, например 100 микрограмм на миллилитр. Раствор плацебо также готовят аналогичным образом до концентрированного раствора, но без соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Концентрированный раствор разбавляют раствором плацебо с получением композиций желаемой концентрации. Примеры получения растворов, содержащих малеатную соль соединения (I) и раствор плацебо, приведены на Фиг. 1-3.

Получение соединения (I), малеатная соль

Типичный пример 1: 6-амино-2-{[(1S)-1-метилбутил]окси}-9-[5-(1-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он, малеатная соль

Подготовительный пример 1

6-Амино-2-{[(1S)-1-метилбутил]окси}-9-[5-(1-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он (например, полученный для типичного примера 1) (0,384 г, 0,98 ммоль) растворяли в изопропиловом спирте (4,6 мл, 12 об.) и нагревали до 40°C. Добавляли малеиновую кислоту (0,114 г, 0,98 ммоль). Получали прозрачный раствор. Во время охлаждения до комнатной температуры происходило осаждение. Суспензию фильтровали, промывали изопропиловым спиртом (5 мл) и сушили при пониженном давлении при 40°C до постоянной массы. Малеатную соль 6-амино-2-{[(1S)-1-метилбутил]окси}-9-[5-(1-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она (0,305 г, 61%) получали в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (ядерный магнитный резонанс) подтверждает соотношение 1:1 малеиновой кислоты:6-амино-2-{[(1S)-1-метилбутил]окси}-9-[5-(1- пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO (диметилсульфоксид)-d6) δ млн-1, 9.85 (1Н, s, (CH2)3NHCO), 8.85 (1Н, brs, NH+), 6.39 (2Н, s, NH2), 6.02 (2H, s, HO2C(CH)2), 5.00 (1H, m, J=6,2 Гц, CH3CH), 3.68 (2Н, t, J=6,8, Гц NCH2), 3.40 (2Н, m, NCH2), 2.98 (2H, m, J=8,1 Гц NCH2), 2.82 (2H, brs, NCH2), 1.85-1.24 (16H, m, 8 × CH2), 1.21 (3H, d, J=6,1 Гц, CHCH3), 0.89 (3H, t, J=7,3 Гц, CH2CH3), 2.5 (растворитель (DMSO)).

Подготовительный пример 2

Раствор 6-амино-2-{[(1S)-1-метилбутил]окси}-9-[5-(1-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она (например, полученный для типичного примера 1) (1,46 г, 3,74 ммоль) в изопропиловом спирте (14,6 мл, 10 об.) осветляли (фильтровали при комнатной температуре через картридж BondElut) и затем нагревали до приблизительно 50°C. Добавляли раствор малеиновой кислоты (0,434 г, 3,74 ммоль) в изопропиловом спирте (2,9 мл, 2 об.). В полученный раствор затем добавляли затравку и охлаждали до 45°C. Добавляли дополнительное количество затравок. Полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры и оставляли на ночь (приблизительно 16 часов), затем охлаждали в бане лед/вода в течение 30 минут. Суспензию фильтровали, промывали изопропиловым спиртом (4,5 мл, 3 об. и затем 3 мл, 2 об.). Продукт сушили при пониженном давлении при 40°C до постоянной массы с получением 6-амино-2-{[(1S)-1-метилбутил]окси}-9-[5-(1-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она, малеатная соль (1,305 г, 69%).

Типичный пример 2: 6-амино-2-{[1S)-1-метилбутил]окси}-9-[5-(1-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он, малеатная соль

Раствор 6-амино-2-{[(1S)-1-метилбутил]окси}-9-[5-(1-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она (398 г, 1,02 моль) в изопропиловом спирте (3,59 л, 10 об.) осветляли (фильтровали при комнатной температуре через проходной фильтр 5 микрон) и затем нагревали до 50°C. Добавляли раствор малеиновой кислоты (118 г, 1,02 моль) в изопропиловом спирте (997 мл, 2 об.). В полученный раствор затем добавляли затравку (1,2 г, 3 ммоль) и охлаждали до 40-45°C и выдерживали в течение 30 минут. Полученную суспензию охлаждали до 10°C в течение 1,5 часов, выдерживали в течение 30 минут и затем фильтровали, промывали изопропиловым спиртом (1,20 л, 3 об.).

Продукт сушили при пониженном давлении при 40°C до постоянной массы с получением 6-амино-2-{[(1S)-1-метилбутил]окси}-9-[5-(1-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она, малеатная соль (296 г, 57%).

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его никоим образом.

Примеры

Пример 1: композиция раствора назального спрея, содержащая соединение (I) в концентрации 0,01 мг/мл, 0,1 мг/мл и 1 мг/мл

Замечание:

1. Теоретическое количество на спрей (устройство в примере).

2. Количество соединения (I) может быть скорректировано таким образом, чтобы отражать заданную чистоту вводимого лекарственного вещества (соединение (I) в виде малеатной соли 1:1). Фактор соли к основе равен 1,3.

3. Водный раствор, содержащий 50% хлорида бензалкония.

4. Равняется 1 нг соединения (I).

5. Равняется 10 нг соединения (I).

6. Равняется 100 нг соединения (I).

Пример 2: композиция раствора назального спрея, содержащая соединение (I) в концентрации 10 мг/мл

Замечание:

1. Теоретическое количество на спрей (устройство в примере).

2. Количество соединения (I) может быть скорректировано таким образом, чтобы отражать заданную чистоту вводимого лекарственного вещества (соединение (I) в виде малеатной соли 1:1). Фактор соли к основе равен 1,3.

3. Водный раствор, содержащий 50% хлорида бензалкония.

4. Равняется 500 нг соединения (I).

5. Равняется 1000 нг соединения (I).

Пример 3: композиция раствора назального спрея, содержащая соединение (I) в концентрации 100 мг/мл

Замечание:

1. Теоретическое количество на спрей (устройство в примере).

2. Количество соединения (I) может быть скорректировано таким образом, чтобы отражать заданную чистоту вводимого лекарственного вещества (соединение (I) в виде малеатной соли 1:1). Фактор соли к основе равен 1,3.

3. Водный раствор, содержащий 50% хлорида бензалкония.

4. Равняется 5000 нг соединения (I).

5. Равняется 10000 нг соединения (I).

1. Фармацевтическая лекарственная форма для ингаляционного или интраназального введения, предназначенная для лечения аллергических заболеваний и воспалительных состояний, обеспечивающая от 10 до 20 нанограмм 6-амино-2-{[(1S)-1-метилбутил]окси}-9-[5-(1-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она или его фармацевтически приемлемой соли на приведение дозирующего средства в действие.

2. Средство для получения отмеренной дозы 6-амино-2-{[(1S)-1-метилбутил]окси}-9-[5-(1-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она или его фармацевтически приемлемой соли для лечения аллергических заболеваний и воспалительных состояний, обеспечивающее от 10 до 20 нанограмм 6-амино-2-{[(1S)-1-метилбутил]окси}-9-[5-(1-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она на приведение дозирующего средства в действие, где средство выбрано из жидкостного дозатора с нагнетающим механизмом или ингаляционного устройства.

3. Способ лечения аллергических заболеваний и воспалительных состояний, включающий введение 6-амино-2-{[(1S)-1-метилбутил]окси}-9-[5-(1-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эквивалентном 20 нанограммам 6-амино-2-{[(1S)-1-метилбутил]окси}-9-[5-(1-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она, нуждающемуся в этом человеку.

4. Способ лечения по п. 3, где аллергическое заболевание и воспалительное состояние представляет собой аллергический ринит или аллергическую астму.

5. Способ лечения по п. 3, где введение осуществляют один раз в неделю.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому соединению общей формулы [I] и его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора Янус-киназы, в частности Янус-киназы 3 и Янус-киназы 2.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к полипептидам для лечения или предотвращения аллергий на аллергены пыльцы трав Ph1P1, пыльцы березы Betv1 и клеща домашней пыли Derp2, что может быть использовано в медицине.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для регуляции иммунитета. Композиция традиционной китайской медицины для регуляции иммунитета, которая содержит следующие сырьевые материалы в частях по массе: 1-100 частей Radix Panacis Quinquefolii, 1-100 частей Ganoderma, 1-60 частей порошка ферментированного Cordyceps sinensis, 1-60 частей Flos Rosae Rugosae и 1-60 частей Rhizoma Anemarrhenae или один или более их экстрактов.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы 1, или к его рацемату, изомеру, или фармацевтически приемлемой соли, где X1 и Х2 обозначают С; каждый из Х3 и Х4 независимо обозначает С или N, при условии, что один из Х3 и Х4 обозначает N; R1 обозначает насыщенный 4-9-членный моно- или би-гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома (причем гетероатомы представляют собой N), где R1 незамещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из -NR6R7 и R8; или R1 выбран из -NR6R7 и R8; R2, R3, R4 и R5 могут быть одинаковыми или разными; и каждый из них независимо выбран из -Н; -C1-С6алкила; -C1-С6галогеналкила; -C1-С6пергалогеналкила; -галогена (-F, -Cl, -Br, -I); -CN; -C1-С6алкокси; -C1-С6галогеналкокси; -C1-С6пергалогеналкокси; С2алкенила; -С2-С3алкинила; -амино; -ОН; -нитро (-NO2); -С6-С10арила; и фурана; при условии, что, когда Х3 обозначает N, R4 отсутствует; и когда Х4 обозначает N, R5 отсутствует, каждый из Y1, Y2, Y3, Y4 и Y5 независимо обозначает С или гетероатом (предпочтительно гетероатом, независимо выбранный из N, О и S), при условии, что по меньшей мере два из Y1, Y2, Y3, Y4 и Y5 обозначают гетероатомы, независимо выбранные из N и О; каждый из Y2 и Y3 может быть независимо замещен R9; Y4 может быть замещен -Н или -C1-С6алкилом; каждый из R6 и R7 независимо выбран из -Н; -C1-С6алкила; и -карбоксила (-СООН); R8 обозначает -C1-С6алкил или -С3циклоалкил; и R9 выбран из -Н; -C1-С6алкила; и -С3циклоалкила; причем алкил и гетероциклил может быть независимо незамещенным или замещенным одним или более заместителями (например, 1-3 заместителями), выбранными из группы, состоящей из -С1-С4алкила, -С1-С4алкокси и -ОН.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения, и к их вариантам. Предложенные соединения действуют как мощные антагонисты CCR (9) рецептора.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) где: R1 выбран из группы, состоящей из: метила; трифторметила; R2 выбран из группы, состоящей из: метила, необязательно замещенного циклопропилом; циклопентила; или R1 и R2, вместе с соединяющими их атомами, образуют 2,2-дифтор-1,3-диоксолановое кольцо формулы (q), конденсированное с фенильной группой, которая несет группы -OR1 и -OR2, где звездочки указывают на атомы углерода, совместно используемые таким фенильным кольцом: R19 представляет собой водород; R3 является одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атомов галогена; Z представляет собой группу -(СН2)n-, где n равно 0 или 1; А представляет собой насыщенную и моноциклическую (С3-С7) гетероциклоалкиленовую группу, выбранную из представленного ниже списка ди-радикалов:; ; ; ; ; ; ; ; ,где символы [3] и [4] указывают на точки присоединения группы А с группами Z и К соответственно; K выбран из группы, состоящей из: -(СН2)mC(О)R4, где m может быть равно 0 или 1; -С(О)(CH2)jR4, где j может быть равно 1 или 2; -SO2(СН2)pR4, где p может быть равно 0, 1 или 2; -(СН2)ySO2R4, где y может быть равно 1 или 2; -(CH2)zR4, где z может быть равно 1; и -С(O)(CH2)2SO2R4; R4 представляет собой кольцевую систему, которая представляет собой моно- или бициклическое кольцо, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, выбранную из фенила, (С3-С8) циклоалкила, (С3-С7) гетероциклоалкила, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, NH и О, или гетероарила, такое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами R5, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые независимо выбраны из группы, состоящей из: (C1-С6) алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из списка, состоящего из: -ОН; (С3-С7) гетероциклоалкил(С1-С4) алкила, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, NH, О; 5-6-членного гетероарила, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N и О; группы -OR6, где R6 выбран из группы, состоящей из (C1-С6) галогеналкила; группы -SO2R7, где R7 представляет собой (С1-С4) алкил; и метила, необязательно замещенного одним или несколькими (С3-С7) циклоалкилами; атомов галогена; CN; NR8R9, где R8 и R9 являются различными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из: Н; (С1-С4) алкилен-NR13R14, где R13 и R14 являются различными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из: (C1-С6) алкила, или они образуют с атомом азота, к которому они присоединены насыщенное (С3-С7)гетероциклическое кольцо; группы -SO2R15, где R15 выбран из группы, состоящей из: (C1-С4) алкила; группы -C(O)OR17, где R17 выбран из группы, состоящей из: (C1-С6) алкила; или они образуют с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими (C1-С6) алкилом; (С1-С2) алкилен-NR8R9, как указано выше; COR10, где R10 представляет собой (C1-С6) алкил; оксо; -SO2R11, где R11 представляет собой (С1-С4) алкил или NR8R9, где R8 и R9 такие, как указано выше; -COOR12, где R12 представляет собой Н, (С1-С4) алкил или (С1-С4) алкилен-NR8R9, где R8 и R9 такие, как указано выше; и -CONR8R9, где R8 и R9 такие, как указано выше; где группы R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R17 и R19 в каждом случае могут иметь одинаковое или разное значение, если присутствуют в количестве более одной группы; и их N-оксидные производные на пиридиновом кольце или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к гипоаллергенным вариантам главного аллергена Malus domectica, и может быть использовано в медицине для лечения аллергических заболеваний.

Изобретение относится к области медицины, в частности к иммунологии и молекулярной биологии, и предназначено для лечения аллергий. Предложен способ получения молекулярных конструкций, обладающих иммунорегуляторными свойствами, содержащих антигенные эпитопы актуальных аллергенов и сигнальный пептид орнитиндекарбоксилаза (ODCsig).

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии, и может быть использовано для лечения и профилактики хронических воспалительных заболеваний носоглотки (ХВЗН) у детей 4-10 лет, проживающих в зоне влияния промышленных предприятий в условиях загрязнения атмосферного воздуха бензолом и формальдегидом.

Изобретение относится к новым производным фенилпиррола формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые пригодны для предотвращения или лечения таких заболеваний, как деменция, болезнь Альцгеймера, синдром дефицита внимания и гиперактивности, шизофрения, эпилепсия, “центральная” судорога, ожирение, сахарный диабет, гиперлипидемия, нарколепсия, идиопатическая гиперсомния, индуцированный поведением синдром недостаточного сна, синдром апноэ во сне, нарушение циркадного ритма, парасомния, связанное со сном нарушение движения, инсомния и депрессия или аллергический ринит.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) у которого R представляет собой разветвленный бутил. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей фосфодиэстеразу активностью, к применению соединения для получения фармацевтической композиции и к способу лечения или уменьшении интенсивности симптомов заболевания, нарушения или состояния, восприимчивого к ингибирующей PDE4 активности.

Группа изобретений относится к фармацевтике. Описана фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для регуляции иммунитета. Композиция традиционной китайской медицины для регуляции иммунитета, которая содержит следующие сырьевые материалы в частях по массе: 1-100 частей Radix Panacis Quinquefolii, 1-100 частей Ganoderma, 1-60 частей порошка ферментированного Cordyceps sinensis, 1-60 частей Flos Rosae Rugosae и 1-60 частей Rhizoma Anemarrhenae или один или более их экстрактов.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному аминометилхинолона формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой -С(=O)А, -С(=O)ОА, -C(=O)NHA, -C(=N-C≡N)A, -C(=N-C≡N)NHA или A; А представляет собой С1-6-алкил, фенил, низший циклоалкил, адамантил, гетероциклоалкил, выбранный из бензодиоксина, пирролидина, пиперидина, морфолина или пиперазина, гетероарил, выбранный из пиридина, пиразола, тиазола, триазола или пиримидина или бициклический гетероарил, выбранный из хинолина, хиназолина, индола, бензотиазола, бензоимидазола или имидазопиридина, возможно замещенный одним или двумя А1; каждый А1 независимо представляет собой А2 или А3; каждый А2 независимо представляет собой галогено или оксо; каждый А3 независимо представляет собой С1-6-алкил, С1-6-алкокси, фенил, бензил, гетероциклоалкил, выбранный из морфолина, пиперидина, диазепана, пирролидина, азепана или пиперазина, бициклический гетероциклоалкил, выбранный из бензодиоксола или диазобициклогептана, гетероарил, выбранный из оксазола, триазола, пиразола, имидазола, тиадиазола, оксадиазола, тиазола или тетразола, амино, С1-6-алкиламино, C1-6-диалкиламино, амидо, группу С1-6-алкилового сложного эфира, сульфонил, сульфонамидо, -С(=O) или -С(=O)O, возможно замещенные одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогено, гидрокси, С1-6-алкил, С1-6-алкокси, фенил, гидрокси-циклоалкил, где циклоалкил представляет собой адамантил, амино, С1-6-алкиламино, С1-6-диалкиламино, трет-бутилового сложного эфира карбаминовой кислоты, (С1-6-алкил)-сульфонил-пиперидинил или гидрокси-(С1-6-алкил); R' представляет собой Н или метил; X представляет собой СХ'; X' представляет собой Н или галогено; X1 представляет собой Н, 2-оксазолил, диметиламидо или группу С1-6-алкилового сложного эфира; Y представляет собой СН или N; и Y1 представляет собой Н, галогено, С1-6-алкокси или галогено-(С1-6-алкил).

Изобретение относится к соединениям формулы (I): , а также к их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям и применению. Технический результат: получены новые соединения, являющиеся антагонистами рецепторов CRTH2, которые могут быть полезны при лечении или профилактике респираторных заболеваний.

Настоящее изобретение относится к новым пиридазинамидам формулы I, где все переменные заместители определены в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения, и к их вариантам. Предложенные соединения действуют как мощные антагонисты CCR (9) рецептора.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более R'; R' представляет собой галогено или метокси; X представляет собой СН; X1 представляет собой С(=O)ОСН3; Y представляет собой N; Y1 представляет собой ОН, N(Y1')2, NHS(=O)2Y1', NHC(=O)Y1', NHC(=O)С(СН3)2ОН или NHC(=O)C(CH3)2OC(=O)Y1'; каждый Y1' независимо представляет собой Н, C1-6-алкил или низший циклоалкил; Y2 представляет собой Н.

Изобретение относится к новым полиморфным формам соединения формулы (I), обладающим ингибирующим действием в отношении фосфоинозитид 3-киназы (PI3K). Соединения могут быть использованы для лечения рака, например лейкоза, лимфомы, воспалительного заболевания и аутоиммунного заболевания.

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибитора тирозинкиназы Брутона. Соединения могут быть использованы в качестве терапевтически активного вещества для лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния, выбранного из ревматоидного артрита и астмы.

Описаны сухие порошковые композиции для ингаляции, содержащие высушенные распылением частицы, и их применение в лечении обструктивного или воспалительного заболевания дыхательных путей.

Предложена группа изобретений для лечения аллергических заболеваний и воспалительных состояний. Она включает фармацевтическую лекарственную форму для ингаляционного или интраназального введения соединения вышеуказанного назначения, средство для получения его отмеренной дозы и соответствующий способ лечения. Технический результат: изобретение обеспечивает лечение в заявленной дозе от 10 до 20 нг, при этом удаётся избежать возникновения неприятных побочных эффектов. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли представляют собой индукторы человеческого интерферона. Некоторые дискретные и отдельные дозы соединения могут быть особенно полезны в лечении различных расстройств, например аллергического ринита и аллергической астмы. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 4 ил.

Наверх