Пиперидинил нафтилуксусные кислоты

Изобретение относится к соединениям формулы (I):

, а также к их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям и применению. Технический результат: получены новые соединения, являющиеся антагонистами рецепторов CRTH2, которые могут быть полезны при лечении или профилактике респираторных заболеваний. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 2 табл., 37 пр.

 

Настоящее изобретение относится к новым замещенным нафтален-2-ил уксусным кислотам, их производству, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в качестве антагонистов, частичных агонистов, обратных агонистов или частичных обратных агонистов CRTH2.

Простагландин D₂ (PGD2) является основным простаноидом, продуцируемым активированными тучными клетками и он вовлечен в патогенез аллергических заболеваний, таких как аллергическая астма и атопический дерматит. Гомологичная молекула хемотактического рецептора, экспрессируемого на клетках Т-хелперах 2 типа (CRTH2) является одним из рецепторов простагландина D₂ и экспрессируется на эффекторных клетках, вовлеченных в аллергическое воспаление, таких как клетки Т-хелперы 2 типа (Th2), эозинофилы и базофилы (Nagata et al., FEBS Lett 459: 195-199, 1999). Как было показано, они опосредуют PGD2-стимулированный хемотаксис Th2 клеток, эозинофилов и базофилов (Hirai et al., J Exp Med 193: 255-261, 2001). Более того, CRTH2 опосредует респираторный бурст и дегрануляцию эозинофилов (Gervais et al., J Allergy Clin Immunol 108: 982-988, 2001), индуцирует продукцию провоспалительных цитокинов в Th2 клетках (Xue et al., J Immunol 175: 6531-6536), и усиливает высвобождение гистамина из базофилов (Yoshimura-Uchiyama et al., Clin Exp Allergy 34:1283-1290). Было показано, что варианты последовательности гена, кодирующего CRTH2, которые по-разному влияют на стабильность его мРНК, ассоциированы с астмой (Huang et al., Hum Mol Genet 13, 2691-2697, 2004). Увеличенное количество циркулирующих Т клеток, экспрессирующих CRTH2, также связано с тяжестью атопического дерматита (Cosmi et al., Eur J Immunol 30, 2972-2979, 2000). Эти открытия предполагают, что CRTH2 играет провоспалительную роль в аллергических заболеваниях. Таким образом предполагают, что антагонисты CRTH2 полезны для лечения заболеваний, таких как астма, аллергическое воспаление, ХОБЛ, аллергический ринит и атопичный дерматит.

В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I):

где:

X представляет собой -SO₂- или -С(O)-;

R¹ представляет собой галоген;

R² представляет собой - фенил, незамещенный или моно- или ди-замещенный независимо низшим алкилом, галогеном, алкокси, -SO₂-низшим алкилом или галоалкилом,

- незамещенный гетероарил,

- низший алкил, незамещенный или замещенный незамещенным фенилом или фенилом, замещенным галогеном, NO₂ или NH₂,

- незамещенный циклоалкил,

- незамещенный гетероциклоалкил, или

- NН-фенил, указанный фенил не замещен или замещен галогеном, низшим алкилом, галоалкилом, -SO₂-низшим алкилом или алкокси; и

R³ представляет собой низший алкил или водород,

или их фармацевтически приемлемые соли.

В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, способы применения указанных соединений и способы получения указанных соединений.

Все документы, цитируемые или упоминаемые ниже, полностью включены в настоящее изобретение посредством ссылки.

Если не указано иного, все следующие специальные термины и фразы, используемые в настоящем изобретении, имеют следующие значения:

Термин "остаток" относится к группе химически связанных атомов, которые присоединены к другому атому или молекуле посредством одной или более химических связей и, таким образом, образуют часть молекулы. Например, группы R¹-R³ формулы I относятся к остаткам, которые присоединены к основной структуре формулы I посредством ковалентной связи.

В отношении конкретного остатка с одним или более атомом водорода, темин "замещенный" относится к случаю, когда по меньшей мере один из атомов водорода этого остатка заменен другим заместителем или остатком. Например, термин "низший алкил, замещенный галогеном" относится к случаю, когда один или более атомов водорода низшего алкила (как определено далее) заменен одним или более атомами галогена (например, трифторметил, дифторметил, фторметил, хлорметил, и т.д.).

Термин "алкил" относится к алифатическому линейному или разветвленному насыщенному углеводородному остатку, обладающему 1-20 атомами углерода. В частных воплощениях алкил обладает 1-10 атомами углерода.

Термин "низший алкил" относится к остатку алкила, обладающему 1-7 атомами углерода. В частных воплощениях низший алкил обладает 1-4 атомами углерода и в других частных воплощениях низший алкил обладает 1-3 атомами углерода. Примеры низших алкилов включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Термин "алкокси" означает группу формулы-O-R', где R' представляет собой алкильную группу. Примеры алкокси групп включают метокси, этокси, изопропокси и трет-бутокси.

"Арил" означает одновалентный циклический ароматический углеводородный остаток, имеющий моно-, би- или трициклическое ароматическое кольцо. Арильная группа может быть возможно замещена, как здесь определено. Примеры арильных групп включают, без ограничения, фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперадинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и т.п., включая их частично гидрированные производные, каждый из которых возможно замещен.

Термин "гетероарил" означает одновалентную ароматическую гетероциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему из 5-12 кольцевых атомов, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, О и S, остальные кольцевые атомы являются углеродом. Примеры гетероарильных групп включают пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, азепинил, диазепинил, изоксазолил, бензофуранил, изотиазолил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, изобензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензооксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил.

Термины "гало", "галоген" и "галид", которые могут быть использованы взаимозаменяемо, относятся к заместителям фтор, хлор, бром или йод.

Термин "галоалкил" означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы заменен одинаковыми или различными атомами галогена, в частности атомами фтора. Примеры галогеналкила включают монофтор-, дифтор- или трифторметил, этил или пропил, например, 3,3,3-трифторпропил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фторметил или трифторметил. Термин "пергалоалкил" означает алкильную группу, в которой все атомы водорода алкильной группы заменены одинаковыми или разными атомами галогена. В частности галогеналкил представляет собой трифторметил.

"Циклоалкил" означает одновалентную насыщенную карбоциклическую группу, имеющую моно- или бициклические кольца. Циклоалкильная часть может быть возможно замещена одним или несколькими заместителями. Примеры циклоалкильных остатков включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п., включая их частично ненасыщенные (циклоалкенил) производные.

Термин "гетероциклоалкил" обозначает одновалентную насыщенную или частично ненасыщенную моно- или бициклическую кольцевую систему из 3-9 кольцевых атомов, содержащую 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, а остальные кольцевые атомы представляют собой углерод. В частных вариантах осуществления, гетероциклоалкил представляет собой одновалентную насыщенную моноциклическую кольцевую систему из 4-7 кольцевых атомов, содержащую 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, а остальные кольцевые атомы представляют собой углерод. Примерами моноциклического насыщенного гетероциклоалкила являются азиридинил, оксиранил, азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-тиенил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил, азепанил, диазепанил, гомопиперазинил, или оксазепанил. Примерами бициклического насыщенного гетероциклоалкила являются 8-аза-бицикло[3.2.1]октил, хинуклидинил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 9-азабицикло[3.3.1]нонил, 3-окса-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил или 3-тиа-9-азабицикло[3.3.1]нонил. Примерами частично ненасыщенного гетероциклоалкила являются дигидрофурил, имидазолинил, дигидро-оксазолил, тетрагидро-пиридинил или дигидропиранил.

Если не указано иного, термин "водород" или "гидро" относится к фрагменту атома водорода (Н-), но не H₂.

Если не указано иного, термин "соединение формулы" или «соединения формулы» относится к любому соединению, выбранному из рода соединений, как определено данной формулой (включая любую фармацевтически приемлемую соль или эфир любого такого соединения, если не указано иного).

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Соли могут быть образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., предпочтительно, соляная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, N-ацетилцистеин и т.п. Кроме того, соли могут быть получены путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований включают, без ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния и т.п. Соли, полученные из органических оснований, включают, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиаминовые смолы и т.п.

Соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в виде фармацевтически приемлемых солей. Соединения по настоящему изобретению могут также присутствовать в форме фармацевтически приемлемых сложных эфиров (например, метиловые и этиловые эфиры кислот формулы 1 для применения в качестве пролекарств). Соединения по настоящему изобретению также могут быть сольватированы, например, гидратированы. Сольватация может проводиться в ходе процесса производства или может проводиться, например, вследствие гигроскопических свойств первоначально безводного соединения формулы I (гидратация).

Соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но различаются по природе или последовательности связывания их атомов или расположением их атомов в пространстве, называют "изомеры". Изомеры, которые различаются по расположению атомов в пространстве, называют "стереоизомерами". Диастереомеры представляют собой стереоизомеры с противоположной конфигурацией в одном или более хиральных центрах, которые не являются энантиомерами. Стереоизомеры, имеющие один или более центров асимметрии, которые не являются зеркальными отражениями друг друга, называют "энантиомерами". Когда соединение имеет центр асимметрии, например, если атом углерода связан с четырьмя различными группами, возможна пара энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией его центра или центров асимметрии и описывается R-и S-последовательными правилами Кана, Ингольда и Прелога, или способом, в котором молекула вращает плоскость поляризации света и обозначается как правовращающий или левовращающий (то есть, как (+) или (-)-изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать в виде индивидуального энантиомера или в виде их смеси. Смесь, содержащую равные пропорции энантиомеров называется "рацемической смесью".

Термин "терапевтически эффективное количество" соединения означает количество соединения, которое эффективно для предотвращения, облегчения или улучшения симптомов заболевания или продления срока жизни субъекта, получающего лечение. Определение терапевтически эффективного количества находится в области уровня техники. Терапевтически эффективное количество или дозировка соединения согласно настоящему изобретению могут изменяться в широких пределах и могут быть определены способами, известными из уровня техники. Такая дозировка будет адаптирована к индивидуальным потребностям в каждом частном случае, включая конкретные соединения для введения, способ введения, условия лечения, также как и пациенты, получающие лечение. В общем, в случае орального или парентерального введения взрослым людям с весом приблизительно 70 кг, ежедневная подходящая дозировка должна составлять от приблизительно 10 мг до приблизительно 10000 мг, предпочтительно от приблизительно 200 мг до приблизительно 1000 мг, хотя верхний предел может быть превышен в случае необходимости. Ежедневная доза может водиться в виде одиночной дозы или может быть разделена на несколько приемов, или, в случае для парентерального введения, соединения могут вводиться в виде непрерывной инфузии

Термин "фармацевтически приемлемый носитель" подразумевает включение любых материалов, совместимых с фармацевтическим введением, включая растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и задерживающие всасывание агенты и другие материалы и соединения, совместимые с фармацевтическим введением. За исключением случаев, когда любые обычные среды или средства несовместимы с активным соединением, предполагается их применение в композициях по изобретению. Дополнительные активные соединения могут быть также включены в композиции.

Полезными фармацевтическими носителями для получения композиций настоящего изобретения, могут быть твердые тела, жидкости или газы, соответственно, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, капсул, суппозиториев, порошков, с энтеросолюбильным покрытием или по другому защищенными композициями (например, связывание на ионообменных смолах или упаковка в белково-липидные везикулы), препаратов с замедленным высвобождением, растворов, суспензий, эликсиров, аэрозолей и тому подобное. Носитель может быть выбран из различных масел, в том числе нефти, животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло, и тому подобное. Вода, физиологический раствор, водная декстроза и гликоли, являются предпочтительными жидкими носителями, в частности (при изотонии с кровью) для растворов для инъекций. Например, препараты для внутривенного введения включают стерильные водные растворы активного ингредиента(ов), которые получают путем растворения твердого активного ингредиента(ов) в воде для получения водного раствора, и обеспечение раствора стерильностью. Подходящие фармацевтические эксципиенты включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, тальк, желатин, солод, рис, муку, мел, диоксид кремния, стеарат магния, стеарат натрия, моностеарат глицерина, хлорид натрия, сухое обезжиренное молока, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и т.п. Композиции могут быть помещены в обычные фармацевтические добавки, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажняющие или эмульгирующие агенты, соли для регулирования осмотического давления, буферы и т.п. Подходящие фармацевтические носители и их приготовление описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences под редакцией Е.W. Martin. Такие композиции будут, в любом случае, содержать эффективное количество активного соединения вместе с подходящим носителем, с целью приготовить подходящие лекарственные формы для подходящего введения получателю.

В практике способа настоящего изобретения, терапевтически эффективное количество любого из соединений настоящего изобретения или комбинации любых соединений настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, вводят посредством любого обычного и подходящего способа, известного в данной области, как по отдельности, так и в комбинации. Соединения или композиции, таким образом, могут вводиться перорально (например, в ротовую полость), сублингвально, парентерально (например, внутримышечно, внутривенно или подкожно), ректально (например, с помощью суппозиториев или промывания), трансдермально (например, кожной электропорацией) или ингаляционно (например, аэрозоли), и в форме твердых, жидких или газообразных доз, в том числе таблетки и суспензии. Введение может быть осуществлено в виде единичной дозированной формы с непрерывной терапией или терапией однократной дозы по желанию. Терапевтическая композиция также может быть в виде масляной эмульсии или дисперсии в сочетании с липофильной солью, такой как соль памовой кислоты, или в виде биодеградируемой композиции с замедленным высвобождением для подкожного или внутримышечного введения

Более детально, в настоящем изобретении предложены соединения формулы (I):

где:

Х представляет собой -SO₂- или -С(O)-;

R¹ представляет собой галоген;

R² представляет собой - фенил, незамещенный или моно- или ди-замещенный независимо низшим алкилом, галогеном, алкокси, -SO₂-низшим алкилом или галоалкилом,

- незамещенный гетероарил,

- низший алкил, незамещенный или замещенный незамещенным фенилом или фенилом, замещенным галогеном, NO₂ или NH₂,

- незамещенный циклоалкил,

- незамещенный гетероциклоалкил, или

- NH-фенил, указанный фенил не замещен или замещен галогеном, низшим алкилом, галоалкилом, -SO₂-низшим алкилом или алкокси; и

R³ представляет собой низший алкил или водород,

или их фармацевтически приемлемые соли.

В другом воплощении изобретения предложено соединение формулы (I), где Х представляет собой -SO₂-.

В другом воплощении изобретения предложено соединение формулы (I), где Х представляет собой -С(O)-.

В другом воплощении изобретения предложено соединение формулы (I), где R¹ представляет собой фтор.

В другом воплощении изобретения предложено соединение формулы (I), где Х представляет собой -SO₂- и R² представляет собой фенил, незамещенный или моно- или ди-замещенный независимо низшим алкилом, галогеном, алкокси, -SO₂-низшим алкилом или -CF₃; незамещенный гетероарил; или низший алкил, незамещенный или замещенный незамещенным фенилом или фенилом, замещенным галогеном, NO₂ или NH₂.

В другом воплощении изобретения предложено соединение формулы (I), где Х представляет собой -SO₂- и R² представляет собой незамещенный циклоалкил; незамещенный гетероциклоалкил; или МН-фенил, указанный фенил не замещен или замещен галогеном, низшим алкилом, галоалкилом, -SO₂-низшим алкилом или алкокси.

В другом воплощении изобретения предложено соединение формулы (I), где R² представляет собой фенил, метилфенил, хлорфенил, метансульфонилфенил, дихлорфенил, дифторфенил, трифторметилфенил, бис-трифторметилфенил, метоксифенил, нитрофенил или аминофенил.

В другом воплощении изобретения предложено соединение формулы (I), где R² представляет собой пиридинил.

В другом воплощении изобретения предложено соединение формулы (I), где R² представляет собой метил или метил, замещенный фенилом, хлорфенилом, нитрофенилом или аминофенилом.

В другом воплощении изобретения предложено соединение формулы (I), где R² представляет собой циклопентил.

В другом воплощении изобретения предложено соединение формулы (I), где R² представляет собой пирролидинил.

В другом воплощении изобретения предложено соединение формулы (I), где R² представляет собой -NH-дифторфенил, -NH-дихлорфенил, -NH-хлорфенил, -NH-фенилметокси или -NH-трифторметилфенил.

В другом воплощении изобретения предложено соединение формулы (I), где R³ представляет собой метил.

В другом воплощении изобретения предложено соединение формулы (I), где R³ представляет собой водород.

В другом воплощении изобретения предложено соединение формулы (I), где соединение представляет собой:

[4-(1-бензолсульфонил-пиперидин-4-ил)-6-фтор-нафтален-2-ил]-уксусную кислоту;

{6-фтор-4-[1-(толуол-4-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{6-фтор-4-[1-(пиридин-2-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{6-фтор-4-[1-(пиридин-3-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{6-фтор-4-[1-(пиридин-4-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(3-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(4-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{6-фтор-4-[1-(3-метансульфонил-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(2,4-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(3,5-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(3,5-бис-трифторметил-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

[6-фтор-4-(1-метансульфонил-пиперидин-4-ил)-3-метил-нафтален-2-ил]-уксусную кислоту;

{4-[1-(2,4-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

[6-фтор-3-метил-4-(1-фенилметансульфонил-пиперидин-4-ил)-нафтален-2-ил]-уксусную кислоту;

{6-фтор-4-[1-(2-метокси-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(3-хлор-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(4-хлор-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{6-фтор-3-метил-4-[1-(3-трифторметил-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

[4-(1-циклопентансульфонил-пиперидин-4-ил)-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил]-уксусную кислоту;

{6-фтор-3-метил-4-[1-(пирролидин-1-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{6-фтор-3-метил-4-[1-(2-нитро-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(2-амино-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(2,4-дихлор-бензоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(2,6-дихлор-бензоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(2,5-дифтор-бензоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

[6-фтор-3-метил-4-(1-фенилацетил-пиперидин-4-ил)-нафтален-2-ил]-уксусную кислоту;

{4-[1-(2,6-дифтор-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(2,4-дихлор-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(2-хлор-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{6-фтор-4-[1-(2-метокси-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту; или

{6-фтор-3-метил-4-[1-(3-трифторметил-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил}- уксусную кислоту.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) для применения в качестве терапевтически активного вещества.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) для лечения или профилактики респираторных заболеваний.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) при получении лекарственного средства для лечения или профилактики респираторных заболеваний.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) для лечения или профилактики респираторных заболеваний.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложен способ лечения респираторного заболевания, выбранного из хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), астмы и бронхоспазма, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) нуждающемуся в этом субъекту.

В другом воплощении предложено изобретение, как здесь описано.

Исходные материалы и реагенты, используемые при получении этих соединений, как правило, либо доступны от коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co, или их получают способами, известными специалистам в данной области, следуя методикам, описанным по ссылкам, таким как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40.

Следующие схемы реакций синтеза просто иллюстрируют некоторые способы, которыми могут быть синтезированы соединения по настоящему изобретению, квалифицированными специалистами в данной области техники могут быть сделаны или предложены различные модификации этих реакционных схем со ссылкой на раскрытие сведений содержащихся в настоящем изобретении.

Исходные вещества и промежуточные соединения реакционных схем синтеза могут быть выделены и очищены, если необходимо, с использованием обычных способов, включая, без ограничения, фильтрование, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и т.п.Такие вещества могут быть охарактеризованы обычными параметрами, включая физические константы и спектральные данные.

Если не указано иное, описанные здесь реакции можно проводить в инертной атмосфере при атмосферном давлении в диапазоне реакционных температур от -78°С до примерно 150°С, например, от около 0°С до примерно 125°С, или, обычно, при комнатной температуре (или температуре окружающей среды), например, около 20°С.

Схема 1

Соединения настоящего изобретения формулы XXIV могут быть получены в соответствии со Схемой 1. В этом способе, реакция конденсации Штоббе между замещенными бензальдегидами II и диметилсукцинатом (III) с последующим гидролизом дает ненасыщенные дикислоты IV, которые впоследствии циклизуют с получением соединений VI. Производные нафталена VI затем конвертируют в соответствующие метиловые эфиры VII. Взаимодействие соединения VII с бензилбромидом (VIII), с последующим восстановлением посредством алюмогидрида лития (IX), дает спирты X. Соединения Х затем конвертируют в соответствующие хлорированные промежуточные соединения XIII посредством обработки тетрахлоридом углерода (XI) и трифенилфосфином (XII). Конверсия хлоридов XIII в метиловые эфиры XIV может проводиться посредством катализируемой палладием реакции карбонилирования в метаноле. Гидрогенизация соединений XIV дает фенолы XV, которые подвергают реакции взаимодействия с трифторметансульфоновым ангидридом (XVI) с получением соответствующих трифлатов XVII. Соединения формулы XVII подвергают катализируемому палладием связыванию с винилборонатом XVIII с получением продуктов связывания XIX. Гидрогенизация двойной связи в XIX с получением пиперидинов XX сопровождается расщеплением трет-бутил карбамата с получением вторичных аминов XXI. Сульфонилирование арилсульфонилхлоридами формулы XXII дает сульфониламиды XXIII. Гидролиз метиловых эфиров дает соединения настоящего изобретения формулы XXIV.

На первой стадии, показанной на Схеме 1, ненасыщенные дикислоты IV могут быть получены посредством реакции конденсации Штоббе между пара-замещенными бензальдегидами II и диметилсукцинатом (III). Реакция может проводиться в присутствии основания, такого как метокид натрия, метоксид лития, трет-бутоксид натрия, гидрид натрия или трет-бутоксид калия, в органическом растворителе, таком как метанол, трет-бутанол, толуол, или их смеси, при температуре между комнатной температурой и 90°С в течение нескольких часов (ссылка: Dian, Y. L. et al., Tetrahedron Lett., 32 (1991) 5255).

Циклизация дикарбоновых кислот IV с образованием 4-гидрокси-нафтален карбоновых кислот VI может проводиться в чистой трифторметансульфоновой кислоте (V) при комнатной температуре за несколько часов (Hong, W.P.; Lim, H.N.; Park, H.W.; Lee, K.-J. Bull. Korean Chem. Soc. 26 (2005) 655).

Промежуточные соединения VI могут быть легко конвертированы в 4-гидрокси-нафталенкарбоновой кислоты эфирные промежуточные соединения VII в присутствии каталитического количества концентрированной серной кислоты и метанола при температурах между комнатной температурой и 80°С (или температуре кипения растворителя) в течение нескольких часов. Альтернативно, реакция этерификации может быть проведена в присутствии тионилхлорида и метанола при температурах между 65°С и 80°С (или температуре кипения растворителя) в течение нескольких часов.

Обработка гидроксильных соединений VII бензилбромидом (VIII) приводит к соответствующим бензиловым эфирам. Реакция может быть проведена в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в инертном органическом растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил, или N,N-диметилформамид, при температуре между комнатной температурой и 60°С в течение нескольких часов.

Восстановление вышеупомянутых бензиловых эфиров алюмогидридом лития (IX) дает спирты X. Реакция может быть проведена в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, толуол, или их смеси, при температуре между комнатной температурой и 80°С в течение нескольких часов (ссылка: Chan W.K, etal., J. Med. Chem. 39 (1996) 3756-3768).

Хлоридные промежуточные соединения XIII могут быть получены посредством обработки спиртов Х тетрахлоридом углерода (XII) и трифенилфосфином (XI) в инертном органическом растворителе, таком как толуол, ацетонитрил, дихлорметан, N,N-диметилформамид, или тетрагидрофуран, при температуре между 0 и 120°С в течение нескольких часов (ссылка: Kozhinov, D.V. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 1378-1379).

Превращение промежуточных соединений XIII в метиловые эфиры XIV может проводиться посредством катализируемой палладием реакции карбонилирования в атмосфере монооксида углерода в метаноле. Реакция может быть проведена в присутствии палладиевого катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)дихлорпалладия(II) (Pd(PPh₃)₂Cl₂ при температуре между комнатной температурой и 90°С в течение от 10 минут до нескольких часов (ссылка: Kozhinov, D. V. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 1378-1379).

Гидрогенолиз бензиловых эфиров XIV дает промежуточные соединения XV. Реакция может быть проведена в присутствии 10% палладия на угле при атмосферном давлении (около 1 атм.) водорода, в органическом растворителе, таком как этилацетат, метанол или этанол, при комнатной температуре в течение нескольких часов.

Гидроксильные соединения XV могут быть конвертированы в трифлаты XVII посредством обработки трифторметансульфоновым ангидридом (XVI). Реакция может быть проведена в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, N,N-диметил-4-пиридинамин, 2,6-диметилпиридин, 2,4,6-триметилпиридин, гидрид натрия или карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ или ацетонитрил, при температуре между -78°С и комнатной температуре в течение от 30 минут до нескольких часов (ссылка: Chan W.K. et al., J. Med. Chem. 39 (1996) 3756-3768).

Трифлаты формулы XVII могут быть конвертированы в тетрагидропиридиновые производные формулы XIV посредством проведения катализируемого палладием связывания винилбороната формулы XVIII. Реакция осуществляется в присутствии основания, такого как карбонат натрия или ацетат калия или карбонат калия в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II). Реакция обычно проводится в растворителе, таком как N,N-диметилформамид или смесь N,N-диметилформамида и второго растворителя, такого как метанол, при температуре между приблизительно 60°С и приблизительно 100°С в течение нескольких часов (ссылка: Marsilje, Т.Н. III et al., Заявка на патент США №13/000,999).

Гидрогенизация тетрагидропиридинов XIX дает промежуточные соединения XX. Реакция может быть проведена в присутствии 10% палладия на угле при атмосферном давлении (около 1 атм.) водорода, в органическом растворителе, таком как этилацетат, метанол или этанол, при комнатной температуре в течение нескольких часов.

Удаление трет-бутилкарбаматной защитной группы в соединениях формулы XX, дающее вторичные амины формулы XXI, может быть проведено посредством обработки соединения формулы XX трифторуксусной кислотой в инертном растворителе, таком как дихлорметан при околокомнатной температуре в течение нескольких часов.

Сульфонамиды XXIII обычно получают посредством обработки аминов XXI арилсульфонилхлоридами XXIII в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин в инертном растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран при околокомнатной температуре в течение нескольких часов.

Метиловый эфир в сульфонамидах XXIII можно удалить с получением соединения настоящего изобретения формулы XXIV посредством обработки эфиров гидроксидами щелочных металлов, такими как гидроксид натрия или гидроксид лития, в присутствии воды и органического сорастворителя, такого как тетрагидрофуран или смесь тетрагидрофурана и метанола, при околокомнатной температуре в течение нескольких часов.

Схема 2

Соединение формулы XXVIII может быть получено с использованием любых обычных средств. Один из путей синтеза показан на Схеме 2. В соответствии с этим способом, 4-пиперидонгидрата гидрохлорид (XXV) превращают в трет-бутилкарбамат (XXVI), который трифлируют с получением винилтрифлата XXVII. Катализируемое палладием связывание с бис(пинаколато)дибором дает затем винилборонат (XXVIII).

Конверсия пиперидона XXV в трет-бутилкарбамат XXVI может быть легко проведена посредством обработки XXV ди-трет-бутилдикарбонатом в смеси воды и диоксана в присутствии неорганического основания, такого как карбонат натрия или бикарбонат натрия, при температуре между приблизительно комнатной температурой и приблизительно 70°С в течение нескольких часов.

Кетон XXVI может быть подходяще конвертирован в винилтрифлат XXVII посредством его обработки сильным основанием, таким как диизопропиламид лития (который может быть получен in situ взаимодействием диизопропиламина с н-бутиллитием), и затем обработки получившегося енолата трифлатным реагентом, таким как N-фенилтрифлимид. Реакция инициируется при температуре приблизительно -78°С и затем продолжается при комнатной температуре в течение нескольких часов. Подходящим растворителем является тетрагидрофуран (ссылка: Kettle, J.G. Заявка на патент США №12/094,365).

Винилтрифлат XXVII может быть конвертирован в винилборонат формулы XXVIII посредством его обработки бис(пинаколато)дибором в присутствии основания, такого как ацетат калия, палладиевого катализатора, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладий(II) или его комплекса с дихлорметаном, и возможно дополнительном присутствии лиганда, такого как бис(дифенилфосфино)-ферроцен. Подходящим растворителем является диоксан и реакция обычно проводится при приблизительно 80-90°С в течение нескольких часов.

Соединения настоящего изобретения формулы XXXV (где R¹ является таким, как определено выше для соединений формулы I и R⁴ представляет собой фенил, замещенный фенил, гетероарил, низший алкил, замещенный низший алкил, циклоалкил, или гетероциклоалкил) могут быть получены в соответствии со Схемой 3, данной ниже. В этом способе, взаимодействие 4-йод-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира XXIX с активированным цинком дает пиперидин-4-ил цинковый реагент, который сразу взаимодействует с промежуточным соединением трифлата XXX с получением производных нафталена XXXI. Отщепление трет-бутилкарбамата в соединениях XXXI с получением вторичных аминов XXXII происходит с последующим сульфонилированием сульфонилхлоридами формулы XXXIII (где R⁴ представляет собой фенил, замещенный фенил, гетероарил, низший алкил, замещенный низший алкил, циклоалкил, или гетероциклоалкил) с получением сульфонамидов XXXIV. Гидролиз метилового эфира дает соединения настоящего изобретения формулы XXXV.

Схема 3

На первой стадии, показанной на Схеме 3, взаимодействие 4-йод-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира XXIX с порошком активированного цинка и хлоридом лития может происходить в присутствии 1,2-дибромэтана и хлортриметилсилана. Реакция может проводиться в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран при температурах между 50°С и 60°С в течение приблизительно 1.5 часов. Пиперидин-4-илцинковый реагент, образовавшийся таким образом, может затем взаимодействовать с промежуточным соединением трифлата XXX в присутствии источника палладия, такого как ацетат палладия (II), и фосфинового лиганда, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (S-Phos) при температурах между 60°С и 70°С в течение приблизительно 15 часов.

Депротекция трет-бутилкарбамата в соединениях XXXI с получением вторичных аминов XXXII может происходить в присутствии избытка трифторуксусной кислоты в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре в течение нескольких часов.

Взаимодействие аминов XXXII с сульфонилхлоридами XXXIII с образованием промежуточных соединений метилового эфира XXXIV может происходить в присутствии основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, и инертного растворителя, такого как дихлорметан или тетрагидрофуран. Реакция может проводиться при температурах между 0°С и комнатной температуре в течение реакционного времени между 2 часами и 15 часами.

Гидролиз метилового эфира в соединениях XXXIV с получением соединения настоящего изобретения формулы XXXV может происходить в присутствии основания, такого как гидроксид лития в смеси воды и тетрагидрофурана при температурах между комнатной температурой и температурой кипения растворителя в течение нескольких часов.

Соединения настоящего изобретения формулы XXXVIII (где R¹ является таким, как определено выше для соединений формулы I и R⁵ представляет собой фенил, замещенный фенил, низший алкил или замещенный низший алкил) могут быть получены в соответствии со Схемой 4 ниже. В этом способе, взаимодействие 2-(6-гало-3-метил-4-(пиперидин-4-ил)нафтален-2-ил)уксусной кислоты метилового эфира (XXXII) с хлорангидридами XXXVI (где R⁵ представляет собой фенил, замещенный фенил, низший алкил или замещенный низший алкил) дает амидные производные XXXVII. Гидролиз метилового эфира дает соединения настоящего изобретения формулы XXXVIII.

Схема 4

Взаимодействие 2-(6-гало-3-метил-4-(пиперидин-4-ил)нафтален-2-ил)уксусной кислоты метилового эфира (XXXII) с хлорангидридами XXXVI с получением амидных производных XXXVII может быть проведено в присутствии основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, в течение нескольких часов при комнатной температуре.

Гидролиз метилового эфира в соединениях XXXVII с получением целевых соединений формулы XXXVIII может происходить в присутствии основания, такого как гидроксид лития, в смеси воды и тетрагидрофурана при температурах между комнатной температурой и температурой кипения растворителя в течение нескольких часов.

Соединения настоящего изобретения формулы XLI (где R¹ является таким, как определено выше для соединений формулы I и R⁶ представляет собой фенил или замещенный фенил) могут быть получены в соответствии со Схемой 5 ниже. В этом способе, взаимодействие 2-(6-гало-3-метил-4-(пиперидин-4-ил)нафтален-2-ил)уксусной кислоты метилового эфира (XXXII) с изоцианатами XXXIX (где R⁶ представляет собой фенил или замещенный фенил) дает производные мочевины XL. Гидролиз метилового эфира дает соединения настоящего изобретения формулы XLI.

Схема 5

Взаимодействие 2-(6-гало-3-метил-4-(пиперидин-4-ил)нафтален-2-ил)уксусной кислоты метилового эфира (XXXII) с изоцианатами XXXIX с получением производных мочевины XL может быть проведено в присутствии или отсутствии основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как метанол или метиленхлорид, в течение нескольких часов при температурах между комнатной температурой и температурой кипения растворителя.

Гидролиз метилового эфира в соединениях XL с получением целевых соединений формулы XLI может происходить в присутствии основания, такого как гидроксид лития, в смеси воды и тетрагидрофурана при температурах между комнатной температурой и температурой кипения растворителя в течение нескольких часов.

Соединения настоящего изобретения формул XLIV и XLVI (где R¹ является таким, как определено выше для соединений формулы I) могут быть получены в соответствии со Схемой 6 ниже. В этом способе, взаимодействие 2-(6-гало-3-метил-4-(пиперидин-4-ил)нафтален-2-ил)уксусной кислоты метилового эфира (XXXII) с (2-нитрофенил)-метансульфонилхлоридом XLII дает сульфонамидные проивзодные XLIII. Гидролиз метилэфирной группы в XLIII дает соединение настоящего изобретения формулы XLIV. Восстановление нитрогруппы в соединении XLIII дает промежуточное соединение амина XLV. Гидролиз метилэфирной группы в XLV дает соединение настоящего изобретения формулы XLVI.

Схема 6

Взаимодействие (6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира (XXXII) с (2-нитрофенил)-метансульфонилхлоридом XLII с получением сульфонамидного производного XLIII может быть проведено в присутствии основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ТГФ или метиленхлорид, в течение нескольких часов при температурах между 0°С и комнатной температуре.

Гидролиз метилового эфира в соединениях XLIII с получением целевого соединения формулы XLIV может происходить в присутствии основания, такого как гидроксид лития, в смеси воды и тетрагидрофурана при температурах между комнатной температурой и температурой кипения растворителя в течение нескольких часов.

Восстановление нитрогруппы в соединении XLIII с получением аминового производного XLV может быть проведено в присутствии цинковой пыли и хлорида аммония в смеси метанола и воды в течение нескольких часов при температурах между комнатной температурой и 50°С.

Гидролиз метилового эфира в соединениях XLV с получением соединения по настоящему изобретению формулы XLVI может происходить в присутствии основания, такого как гидроксид лития, в смеси воды и тетрагидрофурана при температурах между комнатной температурой и температурой кипения растворителя в течение нескольких часов.

Нафталеновое промежуточное соединение XXX может быть получено в соответствии со Схемой 7 (Заявка на патент США №12/614,478).

Схема 7

Используя в качестве исходных веществ бензальдегиды II и диметилметилсукцинат XLVII, реакция конденсации Штоббе с последующим основным гидролизом полуэфиров Штоббе дает дикарбоновые кислоты XLVIII. Циклизация соединений XLVIII дает 4-гидрокси-нафталенкарбоновые кислоты XLIX. Этерификация карбоновой кислоты в соединениях XLIX дает эфиры 4-гидрокси-нафталенкарбоновой кислоты L. Защита гидроксигруппы в соединениях L как бензилового эфира дает эфиры 4-бензилокси-нафталенкарбоновой кислоты LI. Восстановление эфирной группы соединений LI дает нафтален-2-илметаноловые соединения LII, которые могут быть трансформированы в хлорметилзамещенные нафталены LIII. Реакция карбонилирования LIII в присутствии метанола дает эфиры 4-бензилокси-нафтилуксусной кислоты LIV. Депротекция бензилового эфира в соединениях LIV приводит к эфирам 4-гидрокси-нафтилуксусной кислоты LV, которые могут быть сульфонилированы с получением трифторметансульфонатных промежуточных соединений XXX.

Реакции конденсации Штоббе альдегидов II с диметилметилсукцинатом XLVII может быть проведен с использованием основания, такого как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, трет-бутанол, толуол, бензол или их смеси, при температурах между комнатной температурой и 80°С в течение от одного часа до нескольких часов (Bloomer, J.L; Stagliano, K.W.; Gazzillo, J.A. J. Org. Chem. 58 (1993) 7906). Получившиеся полуэфирные промежуточные соединения легко могут быть подвергнуты гидролизу с получением промежуточных соединений дикарбоновых кислот XLVIII. Эта реакция может быть проведена в присутствии водного раствора основания, такого как гидроксид натрия или гидроксид лития, в инертном растворителе, таком как толуол, вода, или их смеси, при температуре между комнатной температурой и температурой кипения растворителя в течение нескольких часов.

Циклизация дикарбоновых кислот XLVIII с образованием 4-гидрокси-нафталенкарбоновых кислот XLIX может проводиться в чистой трифторметансульфоновой кислоте при комнатной температуре за несколько часов (Hong, W.P.; Lim, H.N.; Park, H.W.; Lee, K.-J. Bull. Korean Chem. Soc. 26 (2005)655

Промежуточные соединения XLIX могут быть легко конвертированы в 4-гидрокси-нафталенкарбоновой кислоты эфирные промежуточные соединения L в присутствии каталитического количества концентрированной серной кислоты и метанола при температурах между комнатной температурой и 80°С (или температуре кипения растворителя) в течение нескольких часов. Альтернативно, реакция этерификации может быть проведена в присутствии тионилхлорида и метанола при температурах между 65°С и 80°С (или температуре кипения растворителя) в течение нескольких часов.

Получение промежуточных соединений LI может проводиться посредством обработки соединений L бензилхлоридом или бензилбромидом (VIII) в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия или карбонат цезия. Эта реакция может происходить в инертном органическом растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил или N,N-диметилформамид, при температуре между комнатной температурой и 80°С в течение нескольких часов.

Восстановление эфирной группы LI алюмогидридом лития (IX) дает нафтален-2-ил метаноловые соединения LII. Эта реакция может быть проведена в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, толуол, или их смеси, при температуре между 0°С и 80°С в течение нескольких часов.

Хлорметилнафталеновые промежуточные соединения LIIII могут быть получены посредством взаимодействие соединений LII с тетрахлоридом углерода и трифенилфосфином в инертном органическом растворителе, таком как толуол, ацетонитрил, дихлорметан, N,N-диметилформамид, или тетрагидрофуран, при температуре между 0°С и 120°С (или температуре кипения растворителя) в течение нескольких часов.

Конверсия хлоридов LIII в эфиры нафтилуксусной кислоты LIV может проводиться посредством катализируемого палладием карбонилирования при давлении в одну атм. монооксида углерода в присутствии основания, такого как карбонат калия в метаноле и в присутствии или отсутствии сорастворителя, такого как тетрагидрофуран. Это превращение может быть проведено с использованием палладиевого катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий(И), при температуре между комнатной температурой и 90°С в течение 10 минут до нескольких часов (Schoenberg, A.; Bartoletti, I.; Heck, R.F. J. Org. Chem. 39 (1974) 3318).

Удаление бензильной защитной группы в соединениях LIV посредством каталитического гидрогенолиза дает эфиры 4-гидрокси-нафтилуксусной кислоты LV. Эта реакция может быть проведена при атмосферном давлении водорода в присутствии катализатора, такого как 10% палладий на угле или 20% гидроксид палладия на угле, в растворителе, таком как метанол или этанол, при комнатной температуре в течение нескольких часов. Альтернативно, бензиловый эфир может быть удален в присутствии диэтилового эфирата трехфтористого бора. Эта реакция может проводиться в ацетонитриле с использованием йодида натрия в качестве аддитива при температурах между 0°С до комнатной температуры в течение реакционного времени между одним часом и до нескольких часов (Vankar, Y.D.; Rao, Т.J. Chem. Research (S) (1985) 232).

Соединения LV могут быть конвертированы в трифторметансульфонатные эфиры XXX посредством взаимодействия с трифторметансульфоновым ангидридом (XVI) в присутствии аминного основания, такого как пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин. Реакция может проводиться без или в инертном растворителе, таком как дихлорметан, в течение нескольких часов при температурах между 0°С и комнатной температуре.

Примеры

Хотя некоторые варианты осуществления в качестве примеров изображены и описаны здесь, они не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения, а только как иллюстрирующие и характеризующие его. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с использованием соответствующих исходных материалов в соответствии со способами, описанными в основном в настоящем изобретении и/или с помощью способов, доступных специалисту в данной области.

Все реакции с участием чувствительных к воздуху реагентов проводили в инертной атмосфере. Использованные реагенты были получены от коммерческих поставщиков, если не указано иного.

Если не указано иного, флеш-хроматографию проводили с использованием (1) системы Biotage SP1™ и модуля Quad 12/25 Cartridge (от компании Biotage AB), (2) хроматографической системы ISCO CombiFlash® (от компании Teledyne Isco, Inc.), или (3) хроматографической системы Analogix® lntelliFlash280™ (от компании Analogix Inc., дочерней фирмы Varian Inc.). Если не указано иного, использовали следующие марки и размеры пор силикагеля: (1) KP-SIL™ 60 Å, размер частиц: 40-60 микрон (от ккомпании Biotage AB); (2) Силикагель CAS номер: 63231-67-4, размер частиц: 47-60 микрон; или (3) ZCX от компании Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd, размер пор: 200-300 меш или 300-400 меш. Обратно-фазовую препаративную ВЭЖХ проводили с использованием ВЭЖХ системы Waters® Delta-Prep™ 3000 от компании Waters Corporation, используя одну или более следующих колонок: Varian Pursuit® C-18 колонка (10 мкм, 20×150 мм) от компании Varian, Inc., Xbridge™ Prep С₁₈ колонку (5 мкм, OBD™ 20×100 мм) от компании Waters Corporation, или SunFire™ Prep C₁₈ колонку (5 мкм, OBD™ 30×100 мм) от компании Waters Corporation.

Масс-спектрометрия (MS) или масс-спектрометрия высокого разрешения (HRMS) проводилась с использованием Waters® ZQ™ 4000 (от компании Waters Corporation), Waters® Quattro micro™ API (от компании Waters Corporation), Micromass® Platform II (от компании Micromass, подразделении компании Waters Corporation), Bruker® Apex® II FTICR с мганитом 4.7 Тесла (от компании Bruker Corporation), Waters® Alliance® 2795-ZQ™ 2000 (от компании Waters Corporation), или MDS Sciex™ API-2000™n API (от компании MDS Inc.). Масс-спектрометрические данные в основном показывают только родительские ионы, если не указано иного. MS или HRMS данные предоставлены для конкретных промежуточных соединений или соединений, где они приведены. Молекулярные формулы и рассчитанные значения массы показаны для родительских ионов и любых добавляемых или отнимаемых наблюдаемых ионов.

Ядерная магнитная резонансная спектроскопия (NMR) проводилась с использованием ЯМР-спектрометра Varian® Mercury 300 (для ¹H ЯМР спектра, получаемого при 300 МГц), ЯМР-спектрометра Varian® Inova400, ЯМР-спектрометра Bruker® 300 МГц, или ЯМР-спектрометра Bruker® 400 МГц. ¹H ЯМР (NMR) данные представлены для конкретных промежуточных соединений или соединений, где они приведены.

Часть I: Получение исходных веществ и Промежуточных соединений

Получение (6-фтор-4-трифторметансульфонилокси-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира

2-[1-(4-фтор-фенил)-мет-(Е)-илиден]-янтарной кислоты

Раствор 4-фторбензальдегида (1.0 г, 8.05 ммоль) и диметилсукцината (1.41 г, 9.66 ммоль) в трет-бутаноле (2 мл) добавили по каплям в течение 30 минут к кипящей с обратным холодильником смеси трет-бутоксида калия (0.994 г, 8.86 ммоль) в трет-бутаноле (8 мл). Кипячение с обратным холодильником продолжали до тех пор, пока весь исходный материал не использовался по данным ТСХ анализа. Температуру реакции подняли до комнатной температуры, и трет-бутанол удалили под вакуумом. Остаток растворили в 1.0 н. водной HCl (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические экстракты высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением масла. Этот неочищенный продукт растворили в метаноле (10 мл). Водный раствор 2.0 н. NaOH (10 мл) добавили в указанный раствор при комнатной температуре и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Получившуюся суспензию сконцентрировали, и полученный остаток растворили в воде (10 мл). Получившийся раствор промыли этилацетатом (2×10 мл). Водный слой подкислили (рН~2) посредством покапельного добавления концентрированной HCl. Получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические экстракты высушили над безводным сульфатом натрия И сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного остатка. Кристаллизация из смеси эфир/гексан дала 2-[1-(4-фтор-фенил)-мет-(Е)-илиден]-янтарную кислоту (0.74 г, 41%) в виде белого осадка. МС, рассчитанный для C₁₁H₈FO₄ [(М-Н)^-]: 223, наблюдаемый 223.1.

6-фтор-4-гидрокси-нафтален-2-карбоновая кислота

Раствор 2-[1-(4-фтор-фенил)-мет-(Е)-илиден]-янтарной кислоты (0.100 г, 0.44 ммоль) в трифторметансульфоновой кислоте (0.5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Получившуюся смесь осторожно влили в воду со льдом при продолжении перемешивания с получением твердого преципитата, который отфильтровали, промыли водой и высушили под вакуумом с получением 6-фтор-4-гидрокси-нафтален-2-карбоновой кислоты (0.065 г, 71%) в виде желтого осадка. Этот неочищенный продукт был достаточно чистым для использования на следующей стадии без дополнительной очистки.

6-фтор-4-гидрокси-нафтален-2-карбоновой кислоты метиловый эфир

К раствору 6-фтор-4-гидрокси-нафтален-2-карбоновой кислоты (0.500 г, 2.42 ммоль) в МеОН (10 мл) добавили тионилхлорид (0.265 мл, 3.63 ммоль) по каплям при 0°С и получившуюся смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Метанол выпарили при пониженном давлении, и остаток разбавили водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (5 мл) с последующим солевым раствором (5 мл), высушили и сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Колоночная хроматография на силикагеле (5% этилацетат в гексанах) дала 6-фтор-4-гидрокси-нафтален-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (0.150 г, 28%) в виде светло-желтого осадка. МС, рассчитанный для C₁₂H₁₀FO₃ [(М+Н)⁺]: 221, наблюдаемый 221.2.

4-Бензилокси-6-фтор-нафтален-2-карбоновой кислоты метиловый эфир

К раствору 6-фтор-4-гидрокси-нафтален-2-карбоновой кислоты метилового эфира (3.7 г, 16.8 ммоль) в безводном ДМФ (40 мл) добавили K₂CO₃ (3.25 г, 23.5 ммоль), бензилбромид (3.44 г, 20.2 ммоль) и BU₄NI (0.02 д) одновременно при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Смесь разбавили водой (60 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Колоночная хроматография на силикагеле (2%-5% этилацетат в гексанах) дала 4-бензилокси-6-фтор-нафтален-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (4.6 г, 88%) в виде серо-белого осадка. МС, рассчитанный для C₁₉H₁₆FO₃ [(M+H)⁺]: 311, наблюдаемый 311.0.

(4-Бензилокси-6-фтор-нафтален-2-ил)-метанол

К суспензии LiAlH₄ (1.76 г, 46.4 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавили раствор 4-бензилокси-6-фтор-нафтален-2-карбоновой кислоты метилового эфира (4.80 г, 15.5 ммоль) в ТГФ (30 мл) по каплям при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь погасили посредством добавления водного раствора HCl (50%; 50 мл) и получившуюся смесь отфильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (30 мл) с последующим солевым раствором (30 мл), высушили и сконцентрировали под вакуумом с получением (4-бензилокси-6-фтор-нафтален-2-ил)-метанола (3.6 г, 82.2%). Неочищенный продукт был достаточно чистым для использования на следующей стадии без дополнительной очистки.

1-Бензилокси-3-хлорметил-7-фтор-нафтален

К раствору трифенилфосфина (37.2 г, 142 ммоль) в безводном ТГФ (160 мл) добавили CCl₄ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут и добавили (4-бензилокси-6-фтор-нафтален-2-ил)-метанол (20.0 г, 70.8 ммоль) в твердом виде при комнатной температуре в атмосфере азота. Получившийся раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. ТГФ выпарили при пониженном давлении, и оставшееся вещество разбавили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×150 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, 5% этилацетат в гексанах) с получением соединения 1-бензилокси-3-хлорметил-7-фтор-нафталена (19.3 г, 90.6%) в виде белого осадка.

(4-Бензилокси-6-фтор-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метиловый эфир

К перемешанному раствору 1-бензилокси-3-хлорметил-7-фтор-нафталена (19.3 г, 64.2 ммоль) в смеси 2:1 ТГФ-МеОН (300 мл) добавили K₂CO₃ (9.75 г, 70.6 ммоль) и PdCl₂(PPh₃)₂ (2.25 г, 3.2 ммоль) при комнатной температуре. Раствор дегазировали (посредством продувания аргоном в течение 5 минут) и перемешивали красный раствор в атмосфере монооксида углерода (под баллонным давлением) при комнатной температуре в течение ночи. Растворители выпарили при пониженном давлении, и полученный неочищенный остаток разбавили водой (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Хроматография на силикагеле (100-200 меш, 5% этилацетат в гексане) дала (4-бензилокси-6-фтор-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метиловый эфир (18.5 г, 89%) в виде белого осадка. МС, рассчитанный для C₂₀H₁₇FO₃ [(М+Н)⁺]: 325, наблюдаемый 325.2.

(6-фтор-4-гидрокси-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метиловый эфир

К перемешанному раствору (4-бензилокси-6-фтор-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира (18.5 г, 57.0 ммоль) в метаноле (200 мл) добавили 10% палладий на угле (2.78 г). Получившуюся смесь интенсивно перемешивали под баллонным давлением водорода в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали через целит. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Хроматография на силикагеле (10% этилацетат-гексан) дала (6-фтор-4-гидрокси-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метиловый эфир (10.24 г, 76%) в виде белого осадка. МС, рассчитанный для C₁₃H₁₂FO₃ [(M+H)⁺]: 235, наблюдаемый 235.2.

(6-фтор-4-трифторметансульфонилокси-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метиловый эфир

К смеси (6-фтор-4-гидрокси-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира (350 мг, 1.5 ммоль) и трифторметансульфонового ангидрида (506 мг, 1.8 ммоль) в дихлорметане (20 мл), которую охладили до 0°С в ванне со льдом, добавили по каплям пиридин (0.6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов и затем сконцентрировали под вакуумом. Остаток растворили в этилацетате (50 мл). Получившийся раствор промыли водой, 1 н. водной соляной кислотой, водой, и солевым раствором, затем высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили колоночной хроматографией (0-30% этилацетат в гексанах) с получением (6-фтор-4-трифторметансульфонилокси-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира (450 мг, 82%) в виде светло-желтого осадка.

Получение 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

4-Оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

К перемешанному раствору гидрохлорида 4-пиперидонмоногидрата (доступный в компании Sigma-Aldrich; 50 г, 326 ммоль) в 1,4-диоксане (500 мл) добавили раствор бикарбоната натрия (60 г, 714 ммоль) в воде (170 мл), с последующим покапельным добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (97 мл, 422 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, и затем в течение ночи при 70°С. Реакционную смесь сконцентрировали для удаления диоксана, и оставшуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3×500 мл). Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором и затем эвапорировали при пониженном давлении с получением 4-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (60.21 г, 93%) в виде белого осадка, который сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

4-Трифторметансульфонилокси-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Н-бутиллитий (1.9 М; 30.6 мл, 58 ммоль) добавили по каплям к перемешанному раствору диизопропиламина (4.6 мл, 32.6 ммоль) в ТГФ (60 мл) при приблизительно -75°С в атмосфере азота. Температура реакции достигла приблизительно 0°С и смесь перемешивали в течение 1 я при этой температуре. Реакционную смесь охладили до -75°С и добавили раствор 4-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (10.0 г, 50.2 ммоль) в ТГФ. Смесь перемешивали в течение 1 ч при -75°С, и затем добавили N-фенилбис(трифторметансульфонимид) (19.7 г, 55.1 ммоль). Смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и экстракты промыли водой. Органические экстракты высушили над Na₂SO₄, отфильтровали, эвапорировали, и очистили посредством хроматографии на колонке с оксидом алюминия с получением 4-трифторметансульфонилокси-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (8 г, 48%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 5.75 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.60-3.63 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); МС, рассчитанный для C₁₁H₁₇F₃NO₅S [(M+H)⁺] 332, наблюдаемый 332.5.

4-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Смесь 4-трифторметансульфонилокси-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (который может быть получен как описано выше; 900 мг, 2.7 ммоль), бис(пинаколато)дибора (доступный в компании Sigma-Aldrich; 760 мг, 3 ммоль), и ацетата калия (799 мг, 8.1 ммоль) и диоксана (15 мл) дегазировали аргоном в течение 30 мин. Дихлорметановый комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (доступный в компании Sigma-Aldrich; 66.5 мг, 0.08 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (45 мг, 0.08 ммоль) добавили и смесь дегазировали аргоном в течение 10 мин. Смесь нагревали в течение ночи при 80-90°С, дали остыть до комнатной температуры, и затем отфильтровали через целит. Фильтрат эвапорировали при пониженном давлении и остаток очистили колоночной хроматографией с получением 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (500 мг, 60%). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 6.38 (br s, 1H), 3.82-3.90 (m, 2H), 2.05-2.10 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.20 (s, 12H); МС, рассчитанный для C₁₆H₂₉BNO₄ [(M+H)+] 310, наблюдаемый 310.2.

Получение (6-фтор-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли

4-(7-фтор-3-метоксикарбонилметил-нафтален-1-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Безводный карбонат калия (0.40 г, 2.9 ммоль) добавили к перемешанному раствору соединения (6-фтор-4-трифторметансульфонилокси-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира (который может быть получен как описано выше; 0.37 г, 1 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0.30 г, 0.97 ммоль) в безводном ДМФ-МеОН (4:1, 5 мл) в пробирке для работы под давлением. Смесь деоксигенировали посредством барботирования аргоном в течение 15 мин. В атмосфере аргона добавили дихлорметановый комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (доступный в компании Sigma-Aldrich; 80 мг, 0.1 ммоль). Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 ч и затем охладили. Этилацетат (20 мл) добавили и смесь отфильтровали через слой целита. Целит промыли этилацетатом и объединенные фильтраты сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), используя 5% этилацетат/гексаны в качестве элюента, с получением 4-(7-фтор-3-метоксикарбонилметил-нафтален-1-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0.21 г, 54%). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 7.78 (dd, J=6.6, 4.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (dd, J=7.1, 1.1 Hz, 1H),7.21-7.26 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.70-3.76 (m, 7H), 2.45-2.50 (m, 2H), 1.52 (m, 9H); МС, рассчитанный для C₂₃H₂₇FNO₄ [(M+H)⁺] 400, наблюдаемый 400.2.

4-(7-фтор-3-метоксикарбонилметил-нафтален-1-ил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

10% Палладий на угле (0.09 г) добавили к деоксигенированному раствору 4-(7-фтор-3-метоксикарбонилметил-нафтален-1-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (который может быть получен как описано выше; 0.64 г, 1.6 ммоль) в этаноле (30 мл) в пробирке для аппарата Парра. Смесь гидрогенизировали при 60 фунт/кв. дюйм в течение 16 ч и затем отфильтровали через слой целита. Целит промыли этанолом (2×5 мл) и объединенные фильтраты сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), используя 20% этилацетат/гексаны в качестве элюента, с получением 4-(7-фтор-3-метоксикарбонилметил-нафтален-1-ил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0.40 г, 62%) в виде клейкого бесцветного осадка. МС, рассчитанный для C₂₃H₂₉FNO₄ [(М+Н)⁺] 402, наблюдаемый 402.4.

(6-фтор-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусная соль

Трифторуксусную кислоту (2.9 мл, 38 ммоль) добавили при 0°С к перемешанному раствору 4-(7-фтор-3-метоксикарбонилметил-нафтален-1-ил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (который может быть получен как описано выше; 1.05 г, 2.6 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (25 мл) в атмосфере азота. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем растворитель эвапорировали при пониженном давлении. Остаток тритурировали с диэтиловым эфиром (3×5 мл) и высушили под вакуумом с получением (6-фтор-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли (0.80 г, 74%) в виде белого осадка. МС, рассчитанный для C₁₈H₂₁FNO₂ [(M+H)⁺] 302, наблюдаемый 302.4.

Получение (6-фтор-3-метил-4-трифторметансульфонилокси-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира

2-[1-(4-фтор-фенил)-мет-(Е)-илиден]-3-метил-янтарная кислота

К суспензии гидрида натрия (60% в парафиновом масле, 31 г, 775 ммоль) в толуоле (150 мл) добавили раствор 4-фторбензальдегида (30 г, 242 ммоль) и диметилметилсукцината (58 г, 362 ммоль) в толуоле (150 мл) в течение 1 часа при 0°С в атмосфере азота. Реакцию запустили посредством добавления капли метанола при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию погасили медленным добавлением 2.0 н. водного NaOH (300 мл) при 0°С. Получившуюся смесь перемешивали при 110°С в течение 4 часов. Затем смесь охладили до комнатной температуры и водный слой разбавили водой (300 мл) и промыли Et₂O (2×300 мл). Водную фазу охладили в ванне с ледяной водой. Добавление концентрированной HCl сопровождалось экстракцией этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл) с последующим солевым раствором (50 мл). Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали. Остаток кристаллизовали из смеси этилацетат-гексаны с получением 2-[1-(4-фтор-фенил)-мет-(Е)-илиден]-3-метилянтарной кислоты. Вышеуказанную процедуру повторили с использованием отдельного количества 4-фторбензальдегида (30 г, 242 ммоль). Продукты двух реакций объединили с получением 2-[1-(4-фтор-фенил)-мет-(Е)-илиден]-3-метилянтарной кислоты в виде бледно-желтого осадка (28 г, 24% всего). МС, рассчитанный для C₁₂H₁₂FO₄ [(M+H)⁺] 239, наблюдаемый 239.2.

6-фтор-4-гидрокси-3-метил-нафтален-2-карбоновая кислота

Раствор 2-[1-(4-фтор-фенил)-мет-(Е)-илиден]-3-метилянтарной кислоты (28 г, 118 ммоль) в трифторметансульфоновой кислоте (140 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Получившуюся смесь осторожно влили в ледяную воду при продолжении перемешивания с получением твердого преципитата, который отфильтровали, промыли водой и высушили под вакуумом с получением 6-фтор-4-гидрокси-3-метил-нафтален-2-карбоновой кислоты (28 г, >100% неочищенный) в виде желтого осадка. Этот неочищенный продукт-использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС, рассчитанный для C₁₂H₈FO₃ [(M-H)^-] 219, наблюдаемый 218.9.

6-фтор-4-гидрокси-3-метил-нафтален-2-карбоновой кислоты метиловый эфир

К 0°С раствору неочищенной 6-фтор-4-гидрокси-3-метил-нафтален-2-карбоновой кислоты (28 г, приблизительно 118 ммоль) в МеОН (240 мл) добавили концентрированную серную кислоту (18.9 мл, 382 ммоль) по каплям. Реакционную смесь затем нагрели до комнатной температуры и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После этого времени метанол выпарили при пониженном давлении, и неочищенную смесь разбавили этилацетатом. Этот раствор промыли насыщенным водным NaHCO₃. Органическую фазу высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Колоночная хроматография на силикагеле (6% этилацетат-гексан) дала 6-фтор-4-гидрокси-3-метил-нафтален-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (14.8 г, 54%) в виде светло-желтого осадка. МС, рассчитанный для C₁₃H₁₂FO₃ [(М+Н)⁺] 235, наблюдаемый 235.2.

4-Бензилокси-6-фтор-3-метил-нафтален-2-карбоновой кислоты метиловый эфир

К раствору 6-фтор-4-гидрокси-3-метил-нафтален-2-карбоновой кислоты метилового эфира (21.7 г, 92.7 ммоль) в безводном ДМФ (250 мл) добавили K₂CO₃ (17.9 г, 130 ммоль), бензилбромид (13 мл, 111 ммоль) и Bu₄NI (0.250 г) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой, солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением неочищенного продукта, который очистили с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (2-5% этилацетат-гексан) с получением 4-бензилокси-6-фтор-3-метил-нафтален-2-карбоновой кислоты метилового эфира (25.4 г, 84%) в виде серо-белого осадка. МС, рассчитанный для C₂₀H₁₈FO₃ [(M+H)⁺] 325, наблюдаемый 325.1.

(4-Бензилокси-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил)-метанол К суспензии LiAlH₄ (8.8 г, 235 ммоль) в безводном ТГФ (120 мл) добавили раствор 4-бензилокси-6-фтор-3-метил-нафтален-2-карбоновой кислоты метилового эфира (25.4 г, 78.4 ммоль) в ТГФ (180 мл) по каплям при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После этого времени реакционную смесь охладили до 0°С и погасили осторожным добавлением ледяной воды (10 мл) с последующим раствором 15% NaOH (10 мл) и дополнительным количеством воды. Получившийся раствор перемешивали в течение одного часа, затем отфильтровали через воронку из спеченного стекла. Фильтровальную подушечку промыли ТГФ (50 мл). Объединенные фильтраты высушили над Na₂SO₄, отфильтровали, и сконцентрировали с получением (4-бензилокси-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил)-метанола (21.5 г, 92%, неочищенный) в виде белого осадка. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС, рассчитанный для C₁₉H₀FO₂ [(M-H)^-] 295, наблюдаемый 294.9.

1-Бензилокси-3-хлорметил-7-фтор-2-метил-нафтален К раствору трифенилфосфина (41.6 г, 159 ммоль) в безводном ТГФ (190 мл) добавили CCl₄ (59 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут и (4-бензилокси-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил)-метанол (21.5 г, 72.6 ммоль) добавили в твердом виде при комнатной температуре в атмосфере азота. Получившийся раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель выпарили при пониженном давлении, и остаток разбавили водой. Получившуюся смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали, и сконцентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (100-200 меш, 5% этилацетат в гексанах) дала 1-бензилокси-3-хлорметил-7-фтор-2-метил-нафтален (18.5 г, 81%) в виде серо-белого осадка.

(4-Бензилокси-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира

К перемешанному раствору 1-бензилокси-3-хлорметил-7-фтор-2-метил-нафталена (18.5 г, 58.9 ммоль) в смеси ТГФ-метанол (2:3; 500 мл) добавили K₂CO₃ (8.94 г, 64.7 ммоль) и PdCl₂ (PPh₃)₂ (2.06 г, 2.96 ммоль) при комнатной температуре. Раствор дегазировали посредством продувания аргоном в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при баллонном давлении монооксида углерода в течение ночи при комнатной температуре. После этого времени течение реакции контролировали с помощью ТСХ (5% этилацетат в гексанах). Реакционную смесь сконцентрировали и полученный неочищенный остаток разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали с получением неочищенного продукта. Хроматография на силикагеле (100-200 меш, 5% этилацетат-гексаны) дала (4-бензилокси-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метиловый эфир (15.8 г, 80%) в виде бледно-желтого осадка. МС, рассчитанный для C₂₁H₂₀FO₃ [(М+Н)⁺] 339, наблюдаемый 339.0.

(6-фтор-4-гидрокси-3-метил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метиловый эфир

К перемешанному раствору (4-бензилокси-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира (15.8 г, 46.7 ммоль) в МеОН (150 мл) добавили 10% палладий на угле (2.4 г). Получившуюся смесь интенсивно перемешали под баллонным давлением водорода в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали через целит. Фильтрат сконцентрировали с получением неочищенного продукта, который очистили посредством хроматографии на силикагеле (10% этилацетат в гексанах) с получением (б-фтор-4-гидрокси-3-метил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира (9.5 г, 82%) в виде белого осадка. МС, рассчитанный для C₁₄H₁₃FO₃ [(М+Н)+] 249, наблюдаемый 249.1.

(6-фтор-3-метил-4-трифторметансульфонилокси-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метиловый эфир

Светло желтый раствор (6-фтор-4-гидрокси-3-метил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира (который может быть получен как описано выше; 12.2 г, 49.1 ммоль) в метиленхлориде (500 мл) охладили до 0°С с использованием ванны со льдом-ацетоном. Добавили пиридин (5.17 мл, 63.9 ммоль) и затем ангидрид трифтторметансульфоновой кислоты (20.8 г, 73.7 ммоль) добавили по каплям к холодному раствору в течение 40 минут. Получившийся светло-желтый раствор перемешивали в течение двух часов при 0°С перед тем как его нагрели до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 минут при комнатной температуре. Смесь погасили водой (300 мл) и два слоя разделили. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (200 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над безводным MgSO₄ отфильтровали, и сконцентрировали с получением неочищенного продукта в виде светло-желтого осадка. Неочищенный продукт растворили в дихлорметане (~50 мл) с нагреванием и затем смесь разбавили гексанами (~100 мл). Некоторое количество растворителя удалили нагреванием феном. Получившийся светло-коричневый раствор хранили в морозильнике в течение 15 часов. Образовался белый осадок, который собрали с помощью фильтрации и промыли гексанами. После сушки на воздухе был выделен (6-фтор-3-метил-4-трифторметансульфонилокси-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метиловый эфир (14.32 г, 77%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.83 (dd, J=9.03, 5.52 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (dd, J=10.29, 2.51 Hz, 1 H), 7.31 (td, J=8.60, 2.38 Hz, 1H), 3.85 (s,2H), 3.74 (s, 3H).

Получение

(6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира

(4-(7-фтор-3-метоксикарбонилметил-2-метил-нафтален-1-ил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Высушенную в печи 3-горлышковую 50 мл круглодонную колбу, оснащенную 100 мл капельной воронкой, резиновой прокладкой, и L-образным адаптером заполнили цинковой пылью (1.31 г, 20.0 ммоль) и хлоридом лития (848 мг, 20.0 ммоль) в атмосфере азота. Твердые вещества перемешали и смесь нагревали при 171°С в глубоком вакууме в течение 1.5 часов. Колбу охладили до комнатной температуры, заполнили азотом, и к серой смеси добавили безводный тетрагидрофуран (2.0 мл). Реакционную колбу оснастили термометром. В реакционную смесь добавили 1,2-дибромэтан (376 мг, 2.00 ммоль) и суспензию аккуратно нагревали с помощью фена до выделения газа и вспенивания. После завершения выделения газа, смеси дали остыть до 50°С и нагрели снова. Этот процесс повторили три раза для уверенности, что цинковая пыль полностью активировалась. Активированную цинковую пыль обработали хлортриметилсиланом (217 мг, 2.00 ммоль) и суспензию перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Получившуюся смесь обработали раствором 4-йодопиридин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (3.112 г, 10.0 ммоль) в тетрагидрофуране (5.0 мл) при комнатной температуре. После добавления, реакционную смесь нагревали феном до инициации реакции и температуру повысили до 68°С. После охлаждения до 50°С, ее снова нагрели до 60°С (температура масляной бани) и перемешивали в течение 1.5 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили тетрагидрофураном (5 мл) и перемешивание остановили, чтобы дать избытку цинковой пыли осесть в течение трех часов.

В отдельной одногорлышковой 50 мл круглодонной колбе ацетат палладия (II) (112 мг, 0.5 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибиенил (S-Phos) (411 мг, 1 ммоль) объединили с безводным тетрагидрофураном (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. После перемешивания в течение 10 минут при комнатной температуре, раствор (б-фтор-3-метил-4-трифторметансульфонилокси-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира (который может быть получен как описано выше; 1.52 г, 4.00 ммоль) добавили к светлому иззелена-коричневому раствору. Через 2-3 минуты свежеполученное и прозрачное органоцинковое соединение в ТГФ (описанное выше) (~5.0 ммоль) добавили при комнатной температуре. Получившийся светлый иззелена-коричневый раствор перемешивали при 65°С в течение 15 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили насыщенным раствором хлорида аммония. Органическое соединение экстрагировали этилацетатом (3×50 мл) и объединенные экстракты промыли солевым раствором и высушили над безводным сульфатом магния. Фильтрация и концентрирование дали неочищенный продукт, который очистили посредством флеш-хроматографии (150 г ISCO колонка, элюируя 0-50% этилацетат/гексаны) с получением (4-(7-фтор-3-метоксикарбонилметил-2-метил-нафтален-1-ил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1.02 г, 61%) в виде светло-желтого осадка. МС, рассчитанный для C₂₄H₃₁FNO₄ [(М+Н)⁺] 416, наблюдаемый 416.2.

(6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусная соль

К желтому раствору (4-(7-фтор-3-метоксикарбонилметил-2-метил-нафтален-1-ил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (200 мг, 0.48 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили избыток трифторуксусной кислоты (1.1 г, 742 мкл, 9.6 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Получившийся темно-коричневый раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Растворитель удалили под вакуумом и остаток (-270 мг) очистили посредством флеш-хроматографии (40 г колонка ISCO, 0-100% этилацетат/гексаны, затем 20% МеОН/дихлорметан) с получением (6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли в виде светло-желтого осадка (110 мг, 53%). МС, рассчитанный для C₁₉H₂₃FNO₂ [(M+H)⁺] 316, наблюдаемый 316.1.

(6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метиловый эфир

Смесь (6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли (50 мг, 0.116 ммоль) в насыщенном водном бикарбонате натрия (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких минут. Получившийся раствор экстрагировали этилацетатом (2×15 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровали, и сконцентрировали с получением (6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира (36 мг, 97%).

Часть II: Получение некоторых соединений настоящего изобретения

Пример 1

[4-(1-бензолсульфонил-пиперидин-4-ил)-6-фтор-нафтален-2-ил]-уксусная кислота

[4-(1-бензолсульфонил-пиперидин-4-ил)-6-фтор-нафтален-2-ил]-уксусной кислоты метиловый эфир

Диизопропилэтиламин (90 мкл, 0.52 ммоль) добавили к раствору (6-фтор-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли (которая может быть получена как описано выше; 100 мг, 0.24 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл). Фенилсульфонилхлорид (доступный в компании Sigma-Aldrich; 43 мкл, 0.34 ммоль) добавили и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель эвапорировали при пониженном давлении. Воду и этилацетат добавили и органический слой высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с получением [4-(1-бензолсульфонил-пиперидин-4-ил)-6-фтор-нафтален-2-ил]-уксусной кислоты метилового эфира (64 мг, 60%). МС, рассчитанный для C₂₄H₂₅FNO₄S [(М+Н)⁺]: 442, наблюдаемый 442.2.

[4-(1-бензолсульфонил-пиперидин-4-ил)-6-фтор-нафтален-2-ил]-уксусная кислота

К перемешанному раствору [4-(1-бензолсульфонил-пиперидин-4-ил)-6-фтор-нафтален-2-ил]-уксусной кислоты метилового эфира (90 мг, 0.2 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (26 мг, 0.6 ммоль) в воде (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при КТ. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и промыли диэтиловым эфиром (3×5 мл). Промывочную жидкость удалили. Воду (5 мл) добавили к остатку, и смесь подкислили (рН ~2-3) водным раствором соляной кислоты (2 н.) и экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты высушили над Na₂SO₄ и эвапорировали при пониженном давлении с получением [4-(1-бензолсульфонил-пиперидин-4-ил)-6-фтор-нафтален-2-ил]-уксусной кислоты (35 мг, 40%) в виде серо-белого осадка. ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ррт 12.36 (br s, 1Н), 7.92-7.98 (m, 1 Н), 7.88 (d, J=11.2 Hz, 1Н), 7.81 (d, J=7.8 Hz, 2Н), 7.76 (d, J=6.8 Hz, 1Н), 7.65-7.73 (m, 3Н), 7.33-7.42 (m, 2Н), 3.82 (d, J=11.7 Hz, 2Н), 3.71 (s, 2Н), 1.90 (d, J=11.2 Hz, 2Н), 1.69-1.82 (m, 2Н); МС, рассчитанный для C₂₃H₂₃FNO₄S [(М-Н)^-]: 426, наблюдаемый 426.2.

Пример 2

{6-фтор-4-[1-(толуол-4-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

{6-фтор-4-[1-(толуол-4-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

Диизопропилэтиламин (0.6 мл, 3.4 ммоль) добавили при 0°С к раствору (6-фтор-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли (которая может быть получена как описано выше; 150 мг, 0.36 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавили п-толуолсульфонилхлорид (доступный в компании Sigma-Aldrich; 103 мг, 0.54 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель эвапорировали при пониженном давлении. Этилацетат добавили и смесь промыли водным NaHCO₃ (5 мл) и водой (5 мл). Органический слой высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с использованием системы для очистки Biotage, с элюцией 12% этилацетат/гексаны, с получением {6-фтор-4-[1-(толуол-4-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (76 мг, 46%) в виде белого осадка. МС, рассчитанный для C₂₄H₂₅FNO₄S [(М+Н)⁺]: 456, наблюдаемый 456.4.

{6-фтор-4-[1-(толуол-4-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К перемешанному раствору {6-фтор-4-[1-(толуол-4-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (70 мг, 0.2 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (32 мг, 0.76 ммоль) в воде (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при КТ. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и промыли диэтиловым эфиром (3×5 мл). Промывочную жидкость удалили. Добавили воду (5 мл) к остатку и смесь подкислили (рН ~2-3) водным раствором соляной кислоты (2 н.) и экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты высушили над Na₂SO₄ и эвапорировали при пониженном давлении с получением [{6-фтор-4-[1-(толуол-4-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты (52 мг, 77%) в виде серо-белого осадка. ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ppm 12.37 (br s, 1Н), 7.94 (dd, J=8.8, 6.4 Hz, 1Н), 7.88 (d, J=10.3 Hz, 1Н), 7.66-7.73 (m, 3Н), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 2Н), 7.33-7.42 (m, 2 Н), 3.79 (d, J=12.2 Hz, 2Н), 3.71 (s, 2Н), 1.90 (d, J=11.7 Hz, 2Н), 1.69-1.82 (m, 1Н); МС, рассчитанный для C₂₄H₂₅FNO₄S [(М-Н)^-]: 440, наблюдаемый 440.4.

Пример 3

{6-фтор-4-[1-(пиридин-2-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

Пиридин-2-сульфонилхлорид

2-Меркаптопиридин (доступный в компании Sigma-Aldrich; 0.25 г, 2.25 ммоль) добавили к H₂SO₄ (8 мл) и смесь охладили до приблизительно -5°С. Гипохлорит натрия (10% раствор; 17 мл) добавили и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при приблизительно 0°С. Добавили воду (10 мл) и смесь экстрагировали CH₂Cl₂ (3×20 мл). Объединенные органические слои высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении с получением неочищенного пиридин-2-сульфонилхлорида (0.23 г, 58%), который сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

{6-фтор-4-[1-(пиридин-2-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

Диизопропилэтиламин (0.4 мл, 2.3 ммоль) добавили при 0°С к раствору (6-фтор-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли (которая может быть получена как описано выше; 100 мг, 0.24 ммоль) в CH₂Cl₂ (6 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавили раствор пиридин-2-сульфонилхлорида (который может быть получен как описано выше; 213 мг, 1.2 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с использованием системы для очистки Biotage, с элюцией 25% этилацетат/гексаны, с получением {6-фтор-4-[1-(пиридин-2-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (32 мг, 30%) в виде белого осадка. МС, рассчитанный для C₂₃H₂₄FN₂O₄S [(M+H)⁺]: 443, наблюдаемый 443.3.

{6-фтор-4-[1-(пиридин-2-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К перемешанному раствору {6-фтор-4-[1-(пиридин-2-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (30 мг, 0.07 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (14 мг, 0.33 ммоль) в воде (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и промыли диэтиловым эфиром (3х5 мл). Промывочную жидкость удалили. Добавили воду (5 мл) к остатку, и смесь подкислили (рН ~ 2-3) водным раствором соляной кислоты (2 н.) и экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты высушили над Na₂SO₄ и эвапорировали при пониженном давлении с получением {6-фтор-4-[1-(пиридин-2-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты (20 мг, 69%) в виде коричневого осадка. ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ррт 12.38 (br s, 1Н), 8.84 (d, J=3.9 Hz, 1Н) 8.12-8.20 (m, 1Н) 7.85-8.02 (m, 3Н) 7.76 (dd, J=7.6, 4.6 Hz, 1Н) 7.69 (s, 1Н) 7.39 (t, J=8.6 Hz, 1Н) 7.33 (s, 1 н.) 3.91 (d, J=11.7 Hz, 2Н) 3.72 (s, 2 н.) 2.99 (t, J=11.7 Hz, 3Н) 1.89 (d, J=12.7 Hz, 2Н) 1.63-1.78 (m, 2Н); МС, рассчитанный для C₂₂H₂₂FNO₄S [(M+H)⁺]: 429, наблюдаемый 429.2.

Пример 4

{6-фтор-4-[1-(пиридин-3-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

Пиридин-3-сульфонилхлорид

Пентахлорид фосфора (1.57 г, 7.5 ммоль) добавили к перемешанному раствору пиридин-3-сульфоновой кислоты (1.00 г, 6.3 ммоль) в толуоле (5 мл). Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение в течение 16 часов и затем охладили до комнатной температуры. Смесь отфильтровали через целит, и целит промыли бензолом (2×10 мл). Объединенные фильтраты сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного пиридин-3-сульфонилхлорида (0.70 г, 100%), который сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

{6-фтор-4-[1-(пиридин-2-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

Диизопропилэтиламин (0.3 мл, 1.7 ммоль) добавили при 0°С к раствору (6-фтор-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли (которая может быть получена как описано выше; 150 мг, 0.36 ммоль) в CH₂Cl₂ (6 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем добавили раствор пиридин-3-сульфонилхлорида (который может быть получен как описано выше; 320 мг, 1.8 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с использованием системы для очистки Biotage, с элюцией 30% этилацетат/гексаны, с получением {6-фтор-4-[1-(пиридин-3-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (85 мг, 53%) в виде клейкого белого осадка. МС, рассчитанный для C₂₃H₂₄FN₂O₄S [(М+Н)⁺]: 443, наблюдаемый 443.2.

{6-фтор-4-[1-(пиридин-3-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К перемешанному раствору {6-фтор-4-[1-(пиридин-3-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (85 мг, 0.19 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (40 мг, 0.95 ммоль) в воде (1.5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и промыли диэтиловым эфиром (3х5 мл). Промывочную жидкость удалили. Добавили воду (5 мл) к остатку, и смесь подкислили (рН ~2-3) водным раствором соляной кислоты (2 н.) и экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты высушили над Na₂SO₄ и эвапорировали при пониженном давлении с получением {6-фтор-4-[1-(пиридин-3-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты (60 мг, 73%) в виде белого осадка. ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ppm 12.38 (br s, 1Н), 8.87-9.04 (m, 1Н), 8.21 (d, J=7.1 Hz, 1Н), 7.77-7.99 (m, 2Н), 7.68 (br. s., 2Н), 7.35 (br. s., 2Н), 3.91 (d, J=11.6 Hz, 2Н), 3.71 (s, 2Н), 1.96 (d, J=12.1 Hz, 3Н), 1.78 (d, J=11.6 Hz, 3Н); МС, рассчитанный для C₂₂H₂₂FN₂O₄S [(М+Н)⁺]: 429, наблюдаемый 429.2.

Пример 5

{6-фтор-4-[1-(пиридин-4-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

Пиридин-4-сульфонилхлорида

4-Меркаптопиридин (доступный в компании Sigma-Aldrich; 1.10 г, 1 ммоль) добавили к H₂SO₄ (7.5 мл) и смесь охладили до приблизительно -10°С. Газообразный хлор барботировали через раствор в течение 45 минут, и затем медленно добавили карбонат кальция (1.0 г). Реакционную смесь добавили к CHCl₃ (20 мл) и смесь охладили до -10°С. Добавили по порциям дополнительное количество карбоната кальция (7.0 г). Органический слой декантировали и остаток промыли CHCl₃ (2×20 мл). Объединенные органические слои высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении с получением неочищенного пиридин-4-сульфонилхлорида, который сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

{6-фтор-4-[1-(пиридин-4-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

Диизопропилэтиламин (0.3 мл, 1.7 ммоль) добавили при 0°С к раствору (6-фтор-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли (которая может быть получена как описано выше; 100 мг, 0.24 ммоль) в CH₂Cl₂ (6 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавили раствор пиридин-4-сульфонилхлорида (который может быть получен как описано выше; 213 мг, 1.2 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением {6-фтор-4-[1-(пиридин-4-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (45 мг, 42%) в виде оранжевой жидкости. МС, рассчитанный для C₂₃H₂₄FN₂O₄S [(M+H)⁺]: 443, наблюдаемый 443.4.

{6-фтор-4-[1-(пиридин-4-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К перемешанному раствору {6-фтор-4-[1-(пиридин-4-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (который может быть получен как описано выше; 44.5 мг, 0.1 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (20 мг, 0.48 ммоль) в воде (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и промыли диэтиловым эфиром (3×5 мл). Промывочную жидкость удалили. Добавили воду (5 мл) к остатку, и смесь подкислили (рН ~ 2-3) водным раствором соляной кислоты (2 н.) и экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты высушили над Na₂SO₄ и эвапорировали при пониженном давлении с получением {6-фтор-4-[1-(пиридин-4-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты (12 мг) в виде желтого осадка. ЖХМС анализ показал, что чистота этого материала была 42%. МС, рассчитанный для C₂₂H₂₂FN₂O₄S [(М+Н)⁺]:

429, наблюдаемый 429.2.

Пример 6

{4-[1-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

{4-[1-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

Диизопропилэтиламин (0.6 мл, 3.4 ммоль) добавили при 0°С к раствору (6-фтор-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли (которая может быть получена как описано выше; 150 мг, 0.36 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. 2-Хлорбензолсульфонилхлорид (доступный в компании Sigma-Aldrich; 114 мг, 0.54 ммоль) добавили и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель эвапорировали при пониженном давлении. Этилацетат добавили и смесь промыли водным NaHCO₃ (5 мл) и водой (5 мл). Органический слой высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с использованием системы для очистки Biotage, с элюцией 10% этилацетат/гексаны, с получением {4-[1-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (94 мг, 55%) в виде белого осадка. МС, рассчитанный для C₂₄H₂₄ClFNO₄S [(М+Н)⁺]: 476, наблюдаемый 476.2.

{4-[1-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К перемешанному раствору {4-[1-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (90 мг, 0.19 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (40 мг, 0.95 ммоль) в воде (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и промыли диэтиловым эфиром (3×5 мл). Промывочную жидкость удалили. Добавили воду (5 мл) к остатку, и смесь подкислили (рН ~ 2-3) водным раствором соляной кислоты (2 н.) и экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты высушили над Na₂SO₄ и эвапорировали при пониженном давлении с получением {4-[1-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты (40 мг, 46%) в виде серо-белого осадка. ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ррт 12.36 (or. s, 1Н), 8.03 (d, J=7.8 Hz, 1Н), 7.88-7.99 (m, 2Н), 7.67-7.79 (m, 3Н), 7.61 (t, J=8.8 Hz, 1Н), 7.40 (dt, J=8.7, 1.7 Hz, 1Н), 7.35 (s, 1H), 3.88 (d, J=12.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.46 (t, J=11.7 Hz, 1Н), 3.04 (t, J=11.7 Hz, 2Н), 1.88-1.96 (m, 2Н), 1.64-1.79 (m, 2Н); МС, рассчитанный для C₂₃H₂₂ClFNO₄S [(М-Н)^-]: 462, наблюдаемый 462.2.

Пример 7

{4-[1-(3-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

{4-[1-(3-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

Диизопропилэтиламин (0.3 мл, 1.7 ммоль) добавили при 0°С к раствору (6-фтор-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли (которая может быть получена как описано выше; 150 мг, 0.36 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. 3-Хлорбензолсульфонилхлорид (доступный в компании Sigma-Aldrich; 110 мг, 0.52 ммоль) добавили и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель эвапорировали при пониженном давлении. Этилацетат добавили и смесь промыли водным NaHCO₃ (5 мл) и water (5 мл). Органический слой высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с использованием системы для очистки Biotage, с элюцией 10% этилацетат/гексаны, с получением {4-[1-(3-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (97 мг, 56%) в виде белого осадка. МС, рассчитанный для C₂₄H₂₄ClFNO₄S [(М+Н)⁺]: 476, наблюдаемый 476.4.

{4-[1-(3-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К перемешанному раствору {4-[1-(3-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусн6й кислоты метилового эфира (90 мг, 0.19 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (40 мг, 0.95 ммоль) в воде (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при КТ. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и промыли диэтиловым эфиром (3×5 мл). Промывочную жидкость удалили. Добавили воду (5 мл) к остатку, и смесь подкислили (рН ~ 2-3) водным раствором соляной кислоты (2 н.) и экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты высушили над Na₂SO₄ и эвапорировали при пониженном давлении с получением {4-[1-(3-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты (57 мг, 65%) в виде серо-белого осадка. ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ррт 12.34 (or. s, 1H), 7.95 (dd, J=9.0, 6.1 Hz, 1H), 7.84-7.92 (m, 2Н), 7.71-7.83 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 3.83 (d, J=11.2 Hz, 2H), 3.27-3.34 (m, 7H), 2.63 (t, J=11.2 Hz, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 1.69-1.83 (m, 2H); MC, рассчитанный для C₂₃H₂₂ClFNO₄S [(M-H)⁺]: 462, наблюдаемый 462.2.

Пример 8

{4-[1-(4-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

{4-[1-(4-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

Диизопропилэтиламин (0.6 мл, 3.4 ммоль) добавили при 0°С к раствору (6-фтор-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли (которая может быть получена как описано выше; 150 мг, 0.36 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. 4-Хлорбензолсульфонилхлорид (доступный в компании Sigma-Aldrich; 114 мг, 0.54 ммоль) добавили и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель эвапорировали при пониженном давлении. Этилацетат добавили и смесь промыли водным NaHCO₃ (5 мл) и водой (5 мл). Органический слой высушили над Na2S04, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с использованием системы для очистки Biotage, с элюцией 10% этилацетат/гексаны, с получением {4-[1-(4-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (86 мг, 50%) в виде белого осадка. МС, рассчитанный для C₂₄H₂₄ClFNO₄S [(М+Н)⁺]: 476, наблюдаемый 476.4.

{4-[1-(4-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К перемешанному раствору {4-[1-(4-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (80 мг, 0.17 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (35 мг, 0.83 ммоль) в воде (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при КТ. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и промыли диэтиловым эфиром (3×5 мл). Промывочную жидкость удалили. Добавили воду (5 мл) к остатку, и смесь подкислили (рН ~2-3) водным раствором соляной кислоты (2 н.) и экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты высушили над Na₂SO₄ и эвапорировали при пониженном давлении с получением {4-[1-(4-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты (57 мг, 65%) в виде серо-белого осадка. ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ррт 12.27 (br s, 1Н), 7,95 (dd, J=9.0, 6.1 Hz, 1Н), 7.88 (d, J=10.3 Hz, 1Н), 7.76-7.85 (m, 4Н), 7.68 (s, 1Н), 7.34-7.41 (m, 2Н), 3.80 (d, J=11.2 Hz, 2Н), 3.71 (s, 2Н), 2.59 (t, J=11.2 Hz, 2Н), 1.87-1.94 (m, 3Н), 1.73-1.82 (m, 2Н); МС, рассчитанный для C₂₃H₂₀ClFNO₄S [(М-Н)^-]: 460, наблюдаемый 460.3.

Пример 9

{6-фтор-4-[1-(3-метансульфонил-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

{6-фтор-4-[1-(3-метансульфонил-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

Диизопропилэтиламин (0.6 мл, 3.4 ммоль) добавили при 0°С к раствору (6-фтор-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли (которая может быть получена как описано выше; 150 мг, 0.36 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. 3-Метилсульфонилбензолсульфонилхлорид (доступный от компании Matrix Scientific; 138 мг, 0.54 ммоль) добавили и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель эвапорировали при пониженном давлении. Этилацетат добавили и смесь промыли водным NaHCO₃ (5 мл) и водой (5 мл). Органический слой высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с использованием системы для очистки Biotage, с элюцией 20% этилацетат/гексаны, с получением {6-фтор-4-[1-(3-метансульфонил-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (120 мг, 64%) в виде серо-белого осадка. МС, рассчитанный для C₂₅H₂₇FNO₆S₂ [(М+Н)⁺]: 520, наблюдаемый 520.2.

{6-фтор-4-[1-(3-метансульфонил-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К перемешанному раствору {6-фтор-4-[1-(3-метансульфонил-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (115 мг, 0.22 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (46 мг, 1.1 ммоль) в воде (1.5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при KT. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и промыли диэтиловым эфиром (3×5 мл). Промывочную жидкость удалили. Добавили воду (5 мл) к остатку, и смесь подкислили (рН ~ 2-3) водным раствором соляной кислоты (2 н.) и экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты высушили над Na₂SO₄ и эвапорировали при пониженном давлении с получением {6-фтор-4-[1-(3-метансульфонил-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты (90 мг, 80%) в виде серо-белого осадка. ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ppm 12.35 (br s, 1Н), 8.34 (d, J=7.8 Hz, 1Н), 8.23 (s, 1Н), 8.18 (d, J=7.8 Hz, 1Н), 7.98-8.04 (m, 1Н), 7.95 (dd, J=9.3, 6.4 Hz, 1Н), 7.86 (d, J=12.7 Hz, 1Н), 7.69 (s, 1Н), 7.35-7.41 (m, 2Н), 3.87 (d, J=10.3 Hz, 2Н), 3.71 (s, 2Н), 3.39 (s, 3Н), 2.66 (d, J=10.3 Hz, 2Н), 1.89-1.96 (m, 2Н), 1.73-1.83 (m, 1Н); МС, рассчитанный для C₂₄H₂₅FNO₆S₂ [(М-Н)^-]: 506, наблюдаемый 506.2.

Пример 10

{4-[1-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

{4-[1-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

Диизопропилэтиламин (0.6 мл, 3.4 ммоль) добавили при 0°С к раствору (6-фтор-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли (которая может быть получена как описано выше; 150 мг, 0.36 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорид (доступный в компании Sigma-Aldrich; 133 мг, 0.54 ммоль) добавили и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель эвапорировали при пониженном давлении. Этилацетат добавили и смесь промыли водным NаНСО₃ (5 мл) и водой (5 мл). Органический слой высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с использованием системы для очистки Biotage, с элюцией 10% этилацетат/гексаны, с получением {4-[1-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (126 мг, 68%) в виде клейкого серо-белого осадка. МС, рассчитанный для C₂₄H₂₃Cl₂FNO₄S [(М+Н)⁺]: 510, наблюдаемый 510.2.

{4-[1-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К перемешанному раствору {4-[1-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (120 мг, 0.24 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (50 мг, 1.2 ммоль) в воде (1.5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при КТ. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и промыли диэтиловым эфиром (3×5 мл). Промывочную жидкость удалили. Добавили воду (5 мл) к остатку, и смесь подкислили (рН ~ 2-3) водным раствором соляной кислоты (2 н.) и экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты высушили над Na₂SO₄ и эвапорировали при пониженном давлении с получением {4-[1-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты (105 мг, 90%) в виде серо-белого осадка. ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ppm 12.38 (br s, 1H), 7.96-8.01 (m, 2Н), 7.94 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.41 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.91 (d, J=12.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.08 (t, J=11.5 Hz, 2H), 1.90-1.96 (m, 2H), 1.67-1.77 (m, 2Н); МС, рассчитанный для C₂₃H₁₉Cl₂FNO₄S [(М-Н)^-]: 494, наблюдаемый 494.3.

Пример 11

{4-[1-(2,4-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

{4-[1-(2,4-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

Диизопропилэтиламин (0.6 мл, 3.4 ммоль) добавили при 0°С к раствору (6-фтор-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли (которая может быть получена как описано выше; 150 мг, 0.36 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. 2,4-Дихлорбензолсульфонилхлорид (доступный в компании Sigma-Aldrich; 133 мг, 0.54 ммоль) добавили и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель эвапорировали при пониженном давлении. Этилацетат добавили и смесь промыли водным NaHCO₃ (5 мл) и водой (5 мл). Органический слой высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с использованием системы для очистки Biotage, с элюцией 10% этилацетат/гексаны, с получением {4-[1-(2,4-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (120 мг, 65%) в виде клейкого серо-белого осадка. МС, рассчитанный для C₂₄H₂₃Cl₂FNO₄S [(М+Н)⁺]: 510, наблюдаемый 510.2.

{4-[1-(2,4-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К перемешанному раствору {4-[1-(2,4-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (115 мг, 0.23 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (50 мг, 1.2 ммоль) в воде (1.5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при КТ. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и промыли диэтиловым эфиром (3×5 мл). Промывочную жидкость удалили. Добавили воду (5 мл) к остатку, и смесь подкислили (рН ~2-3) водным раствором соляной кислоты (2 н.) и экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты высушили над Na₂SO₄ и эвапорировали при пониженном давлении с получением {4-[1-(2,4-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты (100 мг, 89%) в виде серо-белого осадка. ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ppm 12.35 (br s, 1Н), 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1Н), 7.96-8.00 (m, 2Н), 7.87-7.95 (m, 1Н), 7.68-7.73 (m, 2Н), 7.34-7.44 (m, 2Н), 3.87 (d, J=12.2 Hz, 2Н), 3.72 (s, 2Н), 3.04 (t, J=11.5 Hz, 2Н), 1.89-1.96 (m, 2Н), 1.67-1.78 (m, 2Н); МС, рассчитанный для C₂₃H₁₉Cl₂FNO₄S [(M-H)^-]: 494, наблюдаемый 494.3.

Пример 12

{4-[1-(3,5-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

{4-[1-(3,5-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

Диизопропилэтиламин (0.6 мл, 3.4 ммоль) добавили при 0°С к раствору (6-фтор-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли (которая может быть получена как описано выше; 150 мг, 0.36 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. 3,5-Дихлорбензолсульфонилхлорид (доступный в компании Sigma-Aldrich; 133 мг, 0.54 ммоль) добавили и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель эвапорировали при пониженном давлении. Этилацетат добавили и смесь промыли водным NaHCO₃ (5 мл) и водой (5 мл). Органический слой высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с использованием системы для очистки Biotage, с элюцией 10% этилацетат/гексаны, с получением {4-[1-(3,5-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (78 мг, 42%) в виде клейкого серо-белого осадка. МС, рассчитанный для C₂₄H₂₃Cl₂FNO₄S [(М+Н)⁺]: 510, наблюдаемый 510.2.

{4-[1-(3,5-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К перемешанному раствору {4-[1-(3,5-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (75 мг, 0.15 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (30 мг, 0.7 ммоль) в воде (1.5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и промыли диэтиловым эфиром (3×5 мл). Промывочную жидкость удалили. Добавили воду (5 мл) к остатку, и смесь подкислили (рН ~ 2-3) водным раствором соляной кислоты (2 н.) и экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты высушили над Na₂SO₄ и эвапорировали при пониженном давлении с получением {4-[1-(3,5-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты (60 мг, 82%) в виде серо-белого осадка. ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ррт 12.35 (br s, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 7.86-8.01 (m, 2Н), 7.82 (s, 2Н), 7.69 (s, 1Н), 7.31-7.44 (m, 2Н), 3.85 (d, J=12.2 Hz, 2Н), 3.72 (s, 2Н), 2.62-2.73 (m, 3Н), 1.93 (d, J=12.2 Hz, 2Н), 1.69-1.83 (m, 2Н); МС, рассчитанный для C₂₃H₁₉Cl₂FNO₄S [(M-H)^-]: 494, наблюдаемый 494.2.

Пример 13

{4-[1-(3,5-бис-трифторметил-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

{4-[1-(3,5-бис-трифторметил-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

Диизопропилэтиламин (0.6 мл, 3.4 ммоль) добавили при 0°С к раствору (6-фтор-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли (которая может быть получена как описано выше; 150 мг, 0.36 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. 3,5-бис(трифторметил)бензолсульфонилхлорид (доступный в компании Sigma-Aldrich; 169 мг, 0.54 ммоль) добавили и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель эвапорировали при пониженном давлении. Этилацетат добавили и смесь промыли водным NaHCO₃ (5 мл) и водой (5 мл). Органический слой высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с использованием системы для очистки Biotage, с элюцией 10% этилацетат/гексаны, с получением {4-[1-(3,5-бис-трифторметил-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (87 мг, 42%) в виде серо-белого осадка. МС, рассчитанный для C₂₆H₂₃F₇NO₄S [(М+Н)⁺]: 578, наблюдаемый 578.4.

{4-[1-(3,5-бис-трифторметил-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К перемешанному раствору {4-[1-(3,5-бис-трифторметил-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (80 мг, 0.14 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (30 мг, 0.7 ммоль) в воде (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и промыли диэтиловым эфиром (3×5 мл). Промывочную жидкость удалили. Добавили воду (5 мл) к остатку, и смесь подкислили (рН ~ 2-3) водным раствором соляной кислоты (2 н.) и экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты высушили над Na2S04 и эвапорировали при пониженном давлении с получением {4-[1-(3,5-бис-трифторметил-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты (65 мг, 83%) в виде серо-белого осадка. ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ppm 12.33 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.91-8.01 (m, 1Н), 7.84 (d, J=12.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.31-7.44 (m, 2H), 3.94 (d, J=11.7 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.68 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 1.77 (d, J=8.3 Hz, 2H); MC, рассчитанный для C₂₅H₂₁F₇NO₄S [(M+H)⁺]: 564, наблюдаемый 564.0.

Пример 14

{4-[1-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

{4-[1-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

К раствору (6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира (который может быть получен как описано выше; 108 мг, 0.34 ммоль) и 2-хлорбензолсульфонилхлорида (145 мг, 0.69 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавили избыток N,N-диизопропилэтиламина (179 мкл, 1.0 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Получившемуся светло-коричневому раствору дали медленно нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов, и затем перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавили водой и солевым раствором и органическое соединение экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные экстракты промыли солевым раствором и высушили над безводным сульфатом магния. Фильтрация и концентрирование дали неочищенное коричневое масло, которое очистили посредством флеш-хроматографии (40 г ISCO колонка, элюируя 0-60% этилацетат/гексаны) с получением {4-[1-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (110 мг, 65%) в виде серо-белого осадка. МС, рассчитанный для C₂₅H₂₆ClFNO₄S [(М+Н)⁺] 490, наблюдаемый 490.0.

{4-[1-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К чистому, практически прозрачному раствору {4-[1-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (108 мг, 0.23 ммоль) в ТГФ (8.0 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (106 мг, 4.4 ммоль) в воде (2.0 мл). Смесь нагревали с помощью фена с получением прозрачного раствора. Получившийся раствор перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Растворитель удалили под вакуумом. Остаток разбавили водой (-20 мл) и смесь нейтрализовали 1.0 н. HCl. Образовавшийся белый осадок собрали с помощью фильтрации и промыли водой и гексанами. После сушки на воздухе, {4-[1-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота (93 мг, 87%) была выделена в виде белого осадка. ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ppm 12.42 (br. s, 1Н), 8.07 (d, J=7.53 Hz, 2Н), 783-7.96 (m, 1Н), 7.65-7.82 (m, 3Н), 7.56-7.64 (m, 1Н), 7.28-7.40 (m, 1Н), 3.91 (d, J=11.29 Hz, 4Н), 3.76 (br. s, 3Н), 3.05 (br. s, 2Н), 2.36 (s, 3Н), 1.68 (d, J=12.3 Hz, 2Н). МС, рассчитанный для C₂₄H₂₄ClFNO₄S [(M+H)⁺] 476, наблюдаемый 476.1.

Пример 15

Г6-фтор-4-(1-метансульфонил-пиперидин-4-ил)-3-метил-нафтален-2-ил]-уксусная кислота

[6-фтор-4-(1-метансульфонил-пиперидин-4-ил)-3-метил-нафтален-2-ил]-уксусной кислоты метиловый эфир

К раствору (6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира (который может быть получен как описано выше; 82 мг, 0.26 ммоль) и метансульфонилхлорида (59.6 мг, 0.52 ммоль) в ТГФ (6.0 мл) добавили N,N-диизопропилэтиламин (227 мкл, 1.3 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Получившейся суспензии дали нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов и затем перемешивали в течение 15 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавили водой и солевым раствором, и органическое соединение экстрагировали этилацетатом (2×75 мл). Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором и высушили над безводным MgSO₄, отфильтровали, и сконцентрировали с получением неочищенного коричневого масла, которое очистили посредством флеш-хроматографии (40 г ISCO колонка, элюируя 0-100% этилацетат/гексаны) с получением [6-фтор-4-(1-метансульфонил-пиперидин-4-ил)-3-метил-нафтален-2-ил]-уксусной кислоты метилового эфира (56 мг, 55%) в виде серо-белого осадка. МС, рассчитанный для C₂₀H₂₅FNO₄S [(M+H)⁺] 394, наблюдаемый 393.9.

[6-фтор-4-(1-метансульфонил-пиперидин-4-ил)-3-метил-нафтален-2-ил]-уксусная кислота

К раствору [6-фтор-4-(1-метансульфонил-пиперидин-4-ил)-3-метил-нафтален-2-ил]-уксусной кислоты метилового эфира (51 мг, 0.13 ммоль) в ТГФ (6.0 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (62.1 мг, 2.6 ммоль) в воде (1.5 мл). Получившийся раствор перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Растворитель удалили под вакуумом. Остаток разбавили водой (~20 мл) и нейтрализовали 1.0 н. водной HCl с образованием суспензии. Продукт экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные экстракты промыли солевым раствором, высушили над безводным MgSO₄, отфильтровали, и сконцентрировали с получением неочищенного осадка, который тритурировали дихлорметаном и гексанами. Осадки собрали с помощью фильтрации и промыли гексанами. После сушки на воздухе, [6-фтор-4-(1-метансульфонил-пиперидин-4-ил)-3-метил-нафтален-2-ил]-уксусную кислоту (48 мг, 94%) получили в виде белого осадка. ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ррт 12.4 (br. s, 1Н), 7.91 (dd, J=8.91, 6.65 Hz, 2Н), 7.70 (s, 1Н), 7.36 (t, J=8.41 Hz, 1Н), 3.78 (br. s, 6Н), 2.95 (s, 3Н), 2.26-2.47 (m, 6Н), 1.75 (d, J=12.05 Hz, 2Н). МС, рассчитанный для C₁₉H₂₃FNO₄S [(M+H)⁺] 380, наблюдаемый 380.0.

Пример 16

{4-[1-(2,4-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

{4-[1-(2,4-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

К 0°С раствору (6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира (который может быть получен как описано выше; 110 мг, 0.35 ммоль) и 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорида (171 мг, 0.7 ммоль) в ТГФ (6.0 мл) добавили N,N-диизопропилэтиламин (183 мкл, 1.05 ммоль). Получившемуся светло-желтому раствору дали нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов и затем его перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавили водой и солевым раствором и органическое соединение экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные экстракты промыли солевым раствором и высушили над MgSO₄. Фильтрация и концентрирование дали неочищенный продукт, который очистили посредством флеш-хроматографии (40 г ISCO колонка, элюируя 0-60% этилацетат в гексанах) с получением {4-[1-(2,4-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (119 мг, 65%) в виде серо-белого осадка. МС, рассчитанный для C₂₀H₂₅FNO₄S [(M+H)⁺] 524, наблюдаемый 523.8.

{4-[1-(2,4-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К бесцветному раствору {4-[1-(2,4-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (109 мг, 0.208 ммоль) в ТГФ (8.0 мл) добавили раствор избытка гидроксида лития (100 мг, 4.18 ммоль) в воде (2.0 мл) при комнатной температуре. Получившийся светло-желтый раствор перемешивали в течение 15 часов. Реакционную смесь сконцентрировали и водный раствор разбавили водой, затем нейтрализовали 1.0 н. водным HCl. Получившуюся суспензию экстрагировали этилацетатом (2×40 мл). Объединенные экстракты промыли солевым раствором и высушили над безводным MgSO₄, отфильтровали, и сконцентрировали с получением {4-[1-(2,4-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты (105 мг, 99%) в виде светло-желтого осадка. ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ppm 12.32 (br. s, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.5, 6.8 Hz, 1H), 7.64-7.82 (m, 3H), 7.25-7.39 (m, 1H), 3.82-3.94 (m, 2H), 3.76 (br. s, 2H), 3.47-3.72 (m, 1H), 3.07 (br. s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.09-2.46 (m, 2H), 1.68 (d, J=12.0 Hz, 2H). MC, рассчитанный для C₂₄H₂₃Cl₂FNO₄S [(M+H)⁺] 510, наблюдаемый 510.1.

Пример 17

{4-[1-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил)-уксусная кислота

{4-[1-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

К 0°С раствору (6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли (которая может быть получена как описано выше; 102 мг, 0.237 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (124 мкл, 0.711 ммоль) в метиленхлориде (6.0 мл) добавили 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорид (116 мг, 0.474 ммоль). После перемешивания в течение ~15 минут при 0°С, светло-желтой реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. В течение этого времени, некоторое количество растворителя эвапорировалось. Добавили метиленхлорид (~10 мл) и воду (~25 мл). Получившуюся смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×25 мл). Объединенные экстракты промыли солевым раствором, затем сконцентрировали с получением неочищенного продукта, который очистили элюцией через слой силикагеля (20% этилацетат в гексанах) с получением {4-[1-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (52 мг, 42%) в виде серо-белого осадка. МС, рассчитанный для C₂₅H₂₅Cl₂FNO₄S [(М+Н)⁺]: 524, наблюдаемый 524.0.

{4-[1-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К раствору {4-[1-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (52 мг, 0.099 ммоль) в ТГФ (8.0 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (42.4 мг, 1.0 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. После этого времени, реакционную смесь разбавили водой (~20 мл) и затем подкислили 1.0 н. водной HCl (2 мл). Получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (2×25 мл), затем объединенные экстракты промыли солевым раствором (30 мл). Органическую фазу высушили над безводным MgSO₄, отфильтровали и сконцентрировали с получением {4-[1-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты (47 мг, 93%) в виде желтой пленки. МС, рассчитанный для C₂₄H₂₃Cl₂FNO₄S [(М+Н)⁺: 510, наблюдаемый 510.

Пример 18

{4-[1-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

{4-[1-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

К 0°С раствору (6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли (которая может быть получена как описано выше; 102 мг, 0.237 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (124 мкл, 0.711 ммоль) в метиленхлориде (6.0 мл) добавили 2,6-дихлорбензолсульфонилхлорид (116 мг, 0.47 ммоль). После перемешивания в течение ~25 минут при 0°С, светло-желтой реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 6.5 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. В течение этого времени, некоторое количество растворителя эвапорировалось. Метиленхлорид (~10 мл) и воду (-25 мл) добавили и смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×25 мл). Объединенные экстракты промыли солевым раствором, высушили над безводным MgSO₄, отфильтровали, сконцентрировали, и очистили посредством хроматографии на силикагеле (с элюцией 25% этилацетат/гексаны) с получением {4-[1-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (96 мг, 77%) в виде светло-желтого вещества. МС, рассчитанный для C₂₅H₂₅Cl₂FNO₄S [(М+Н)⁺]: 524, наблюдаемый 524.1.

{4-[1-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К раствору {4-[1-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (96 мг, 0.183 ммоль) в ТГФ (8.0 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (87.6 мг, 2.1 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. После этого времени, реакционную смесь разбавили водой (~20 мл) и затем подкислили 1.0 н. водной HCl (3.66 мл). Получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (2×25 мл), затем объединенные экстракты промыли солевым раствором (30 мл). Органическую фазу высушили над безводным МgSО₄, отфильтровали, и сконцентрировали с получением {4-[1-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты (63 мг, 67%) в виде желтого осадка. МС, рассчитанный для C₂₄H₂₃Cl₂FNO₄S [(М+Н)⁺]: 510, наблюдаемый 510.1.

Пример 19

[6-фтор-3-метил-4-(1-фенилметансульфонил-пиперидин-4-ил)-нафтален-2-ил]-уксусная кислота

[6-фтор-3-метил-4-(1-фенилметансульфонил-пиперидин-4-ил)-нафтален-2-ил]-уксусной кислоты метиловый эфир

К 0°С раствору (6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли (которая может быть получена как описано выше; 102 мг, 0.237 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (124 мкл, 0.711 ммоль) в метиленхлориде (6.0 мл) добавили α-толуолсульфонилхлорид (90.4 мг, 0.474 ммоль). После перемешивания в течение ~10 минут при 0°С, светло-желтой реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. В течение этого времени, некоторое количество растворителя эвапорировалось. Реакционную смесь разбавили водой (~25 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (3×25 мл).Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над безводным MgSO₄, отфильтровали, сконцентрировали, и очистили посредством хроматографии на силикагеле (с элюцией 33% этилацетат/гексаны) с получением [6-фтор-3-метил-4-(1-фенилметансульфонил-пиперидин-4-ил)-нафтален-2-ил]-уксусной кислоты метилового эфира (88 мг, 79%). МС, рассчитанный для C₂₆H₂₉FNO₄S [(М+Н)⁺]: 470, наблюдаемый 470.2.

[6-фтор-3-метил-4-(1-фенилметансульфонил-пиперидин-4-ил)-нафтален-2-ил]-уксусная кислота

К раствору [6-фтор-3-метил-4-(1-фенилметансульфонил-пиперидин-4-ил)-нафтален-2-ил]-уксусной кислоты метилового эфира (82 мг, 0.175 ммоль) в ТГФ (8.0 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (83.8 мг, 2 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. После этого времени, реакционную смесь разбавили водой (~20 мл) и затем подкислили 1.0 н. водной HCl (3.5 мл). Получившийся белый преципитат собрали с помощью вакуумной фильтрации, промыли гексанами, и затем дополнительно высушили под вакуумом с получением [6-фтор-3-метил-4-(1-фенилметан-сульфонил-пиперидин-4-ил)-нафтален-2-ил]-уксусной кислоты (50 мг, 63%). ¹Н NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ppm 12.43 (br.s., 1Н), 7.90 (dd, J=9.03, 6.53 Hz, 1Н), 7.80-8.13 (m, 1Н), 7.69 (s, 1Н), 7.31-7.53 (m, 6Н), 4.49 (br.s., 2Н), 3.66-3.85 (m, 4Н), 3.46-3.57 (m, 1Н), 2.87-3.20 (m, 2Н), 2.41 (br.s., 3Н), 2.13-2.37 (m, 2Н), 1.61-1.71 (m, 2Н). МС, рассчитанный для C₂₅H₂₇FNO₄S [(M+H)⁺]: 456, наблюдаемый 456.2.

Пример 20

{6-Фтор-4-[1-(2-метокси-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

{6-фтор-4-[1-(2-метокси-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

К 0°С раствору (6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли (которая может быть получена как описано выше; 102 мг, 0.237 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (124 мкл, 0.711 ммоль) в метиленхлориде (6.0 мл) добавили 2-метоксибензолсульфонилхлорид (98 мг, 0.474 ммоль). После перемешивания в течение ~10 минут при 0°С, светло-желтой реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. В течение этого времени, некоторое количество растворителя эвапорировалось. Дополнительное количество метиленхлорида добавили. Реакционную смесь разбавили водой (~25 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (3×25 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над безводным МgSО₄, отфильтровали и сконцентрировали. Хроматография на силикагеле (20-33% этилацетат/гексаны) дала {6-фтор-4-[1-(2-метокси-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир (64 мг, 55%). МС, рассчитанный для C₂₆H₂₉FNO₅S [(М+Н)⁺]: 486, наблюдаемый 486.2.

{6-фтор-4-[1-(2-метокси-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К раствору {6-фтор-4-[1-(2-метокси-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (64 мг, 0.132 ммоль) в ТГФ (8.0 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (63.3 мг, 1.5 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. После этого времени, реакционную смесь сконцентрировали. Воду (~20 мл) добавили и смесь подкислили 1.0 н. водной HCl (2.7 мл). Получившийся белый преципитат собрали с помощью вакуумной фильтрации, промыли гексанами, и затем дополнительно высушили под вакуумом с получением {6-фтор-4-[1-(2-метокси-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты (51.5 мг, 83%). ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ppm 12.45 (br. s, 1H), 8.04 (br. s, 1H), 7.85-7.92 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.13 (t, J=8.00 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82-3.92 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 2.82-3.02 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.13-2.32 (m, 1H), 1.60-1.71 (m, 2H). MC, рассчитанный для C₂₅H₂₇FNO₅S [(M+H)⁺]: 472, наблюдаемый 472.2.

Пример 21

{4-[1-(3-хлор-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

{4-[1-(3-хлор-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

К 0°С раствору (6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли (которая может быть получена как описано выше; 102 мг, 0.237 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (124 мкл, 0.711 ммоль) в метиленхлориде (6.0 мл) добавили (3-хлор-фенил)-метансульфонилхлорид (106.7 мг, 0.474 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут, затем ее нагрели до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавили водой. Получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над MgSO₄, отфильтровали, и сконцентрировали. Хроматография на силикагеле (20-25% этилацетат в гексанах) дала {4-[1-(3-хлор-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир (52.4 мг, 44%) в виде бесцветной пленки. MC, рассчитанный для C₂₆H₂₈ClFNO₄S [(M+H)⁺]: 504, наблюдаемый 504.1.

{4-[1-(3-хлор-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К раствору {4-[1-(3-хлор-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (52.4 мг, 0.104 ммоль) в ТГФ (8.0 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (49.8 мг, 2.08 ммоль) в воде (2.0 мл) при комнатной температуре. Получившийся раствор перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. Растворитель эвапорировали. Воду (~25 мл) добавили и смесь подкислили 1.0 н. водной HCl (2.1 мл). Получившийся белый преципитат собрали с помощью фильтрации, промыли водой и гексанами, и высушили в глубоком вакууме. Этот неочищенный продукт дополнительно очистили с использованием препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ с получением {4-[1-(3-хлор-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты (9 мг, 18%) в виде белого осадка. ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ppm 12.44 (br. s, 1Н), 7.95-8.12 (m, 1Н), 7.90 (dd, J=9.03, 6.53 Hz, 1Н), 7.65-7.74 (m, 2Н), 7.55 (s, 1Н), 7.46 (d, J=1.00 Hz, 2Н), 7.36 (t, J=9.00 Hz, 1Н), 4.54 (br. s., 2Н), 4.13 (dd, J=5.52, 3.51 Hz, 1Н), 3.78 (br. s., 4Н), 3.48-3.65 (m, 1Н), 2.91-3.22 (m, 3Н), 2.42 (br. s., 5Н), 1.69 (m, 2Н). МС, рассчитанный для C₂₅H₂₆ClFNO₄S [(M+H)⁺]: 490, наблюдаемый 490.2.

Пример 22

{4-[1-(4-хлор-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

{4-[1-(4-хлор-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

К 0°С раствору (6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли (которая может быть получена как описано выше; 102 мг, 0.237 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (124 мкл, 0.711 ммоль) в метиленхлориде (6.0 мл) добавили (4-хлор-фенил)-метансульфонилхлорид (106.7 мг, 0.474 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут, затем ее нагрели до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение четырех часов. Реакционную смесь разбавили водой (25 мл). Получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Органическую фазу высушили над MgSO₄, отфильтровали, и сконцентрировали. Хроматография на силикагеле (20-25% этилацетат в гексанах) дала {4-[1-(4-хлор-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир (28.5 мг, 24%) в виде бесцветной пленки. МС, рассчитанный для C2₆H₂₈ClFNO₄S [(М+Н)⁺]: 504, наблюдаемый 504.2.

{4-[1-(4-хлор-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К раствору {4-[1-(4-хлор-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (28.5 мг, 0.057 ммоль) в ТГФ (8.0 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (27.3 мг, 1.14 ммоль) в воде (2.0 мл) при комнатной температуре. Получившийся раствор перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. Растворитель эвапорировали. Воду (~25 мл) добавили и смесь подкислили 1.0 н. водной HCl (1.1 мл). Получившийся белый преципитат собрали с помощью фильтрации, промыли водой и гексанами, и высушили в глубоком вакууме. Этот неочищенный продукт дополнительно очистили с использованием препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ с получением {4-[1-(4-хлор-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты (11.2 мг, 40%) в виде белого осадка. ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ppm 12.42 (br. s, 1Н), 7.90 (dd, J=9.00, 6.50 Hz, 1Н), 7.78-8.11 (m, 1Н), 7.69 (s, 1Н), 7.50 (s, 4Н), 7.36 (td, J=9.00, 2.50 Hz, 1Н), 4.53 (br. s, 2Н), 3.64-3.86 (m, 5Н), 2.91-3.19 (m, 3 Н), 2.41 (br. s., 3Н), 2.15-2.35 (br. s, 1Н), 1.61-1.73 (m, 2 Н). МС, рассчитанный для C₂₅H₂₅ClFNO₄S [(M+H)⁺]: 490, наблюдаемый 490.1.

Пример 23

{6-фтор-3-метил-4-[1-(3-трифторметил-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

{6-фтор-3-метил-4-[1-(3-трифторметил-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

К 0°С раствору (6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли (которая может быть получена как описано выше; 102 мг, 0.237 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (124 мкл, 0.711 ммоль) в метиленхлориде (6.0 мл) добавили 3-(трифторметил)бензолсульфонилхлорид (76 мкл, 0.474 ммоль). После перемешивания в течение ~10 минут при 0°С, светло-желтой реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Воду (~25 мл) добавили и смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×30 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над безводным MgSO₄, отфильтровали и сконцентрировали. Хроматография на силикагеле (25-33% этилацетат в гексанах) дала {6-фтор-3-метил-4-[1-(3-трифторметил-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир (104 мг, 84%). МС, рассчитанный для C₂₆H₂₆F₄NO₄S [(М+Н)⁺]: 524, наблюдаемый 524.1.

{6-фтор-3-метил-4-[1-(3-трифторметил-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К раствору {6-фтор-3-метил-4-[1-(3-трифторметил-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (104.2 мг, 0.199 ммоль) в ТГФ (8.0 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (95.3 мг, 2.3 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. После этого времени, реакционную смесь сконцентрировали. Воду (~25 мл) добавили и смесь подкислили 1.0 н. водной HCl (4 мл). Получившийся белый преципитат собрали с помощью вакуумной фильтрации, промыли водой и гексанами, и затем дополнительно высушили под вакуумом с получением {6-фтор-3-метил-4-[1-(3-трифторметил-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты (92.2 мг, 91%). ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ppm 12.43 (br. s, 1H), 8.18-8.20 (m, 1H), 8.16-8.18 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33 (t, J=9.00 Hz, 1H), 3.92 (br. s., 2H), 3.74 (s, 2H), 3.41-3.70 (m, 2H), 2.57-2.84 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.40-2.28 (m, 1H), 1.69 (m, 2H). MC, рассчитанный для C₂₅H₂₂F₄NO₄S [(M-H)^-]: 508, наблюдаемый 508.1.

Пример 24

[4-(1-циклопентансульфонил-пиперидин-4-ил)-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил]-уксусная кислота

[4-(1-циклопентансульфонил-пиперидин-4-ил)-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил]-уксусной кислоты метиловый эфир

К 0°С раствору (6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли (которая может быть получена как описано выше; 102 мг, 0.237 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (124 мкл, 0.711 ммоль) в метиленхлориде (10.0 мл) добавили циклопентансульфонилхлорид (62.5 мкл, 0.474 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 минут, затем ее нагрели до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавили водой (25 мл). Получившуюся смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×30 мл). Органическую фазу высушили над MgSO₄, отфильтровали, и сконцентрировали. Хроматография на силикагеле (33% этилацетат в гексанах) дала [4-(1-циклопентансульфонил-пиперидин-4-ил)-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил]-уксусной кислоты метиловый эфир (64.8 мг, 61%). MC, рассчитанный для C₂₄H₃₁FNO₄S [(М+Н)⁺]: 448, наблюдаемый 448.2.

[4-(1-циклопентансульфонил-пиперидин-4-ил)-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил]-уксусная кислота

К раствору [4-(1-циклопентансульфонил-пиперидин-4-ил)-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил]-уксусной кислоты метилового эфира (64.8 мг, 0.145 ммоль) в ТГФ (8.0 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (69.5 мг, 1.7 ммоль) в воде (2.0 мл) при комнатной температуре. Получившийся раствор перемешивали в течение трех часов в атмосфере азота. Растворитель эвапорировали. Воду (20 мл) добавили и смесь подкислили 1.0 н. водной HCl (3 мл). Получившийся белый преципитат собрали с помощью фильтрации, промыли водой и гексанами, и высушили в глубоком вакууме. Этот неочищенный продукт дополнительно очистили с использованием препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ с получением [4-(1-циклопентан-сульфонил-пиперидин-4-ил)-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил]-уксусной кислоты (19 мг, 30%) в виде белого осадка. ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ppm 12.43 (br. s., 1Н), 7.97-8.17 (m, 1Н), 7.90 (dd, J=9.03, 6.53 Hz, 1Н), 7.69 (s, 1Н), 7.35 (t, J=7.53 Hz, 1Н), 3.78 (br. s., 6Н), 3.11 (br. s., 2Н), 2.42 (br. s., 4Н), 1.96-2.08 (m, 2Н), 1.80-1.93 (m, 2Н), 1.53-1.78 (m, 6Н). МС, рассчитанный для C₂₃H₂₉FNO₄S [(М+Н)+]: 434, наблюдаемый 434.2.

Пример 25

{6-фтор-3-метил-4-[1-(пирролидин-1-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

{6-фтор-3-метил-4-[1-(пирролидин-1-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

К 0°С раствору (6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли (которая может быть получена как описано выше; 102 мг, 0.237 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (124 мкл, 0.711 ммоль) в метиленхлориде (10.0 мл) добавили пирролидин-1-сульфонилхлорид (80.4 мг, 0.474 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 25 минут, и затем нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. В течение этого времени растворитель эвапорировали досуха. Дополнительное количество метиленхлорида (10 мл) добавили утром. Реакционную смесь разбавили водой (25 мл). Получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Органическую фазу высушили над MgSO₄, отфильтровали, и сконцентрировали. Хроматография на силикагеле (33% этилацетат в гексанах) дала {6-фтор-3-метил-4-[1-(пирролидин-1-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир (86.5 мг, 81%). МС, рассчитанный для C₂₃H₃₀FN₂O₄S [(М+Н)⁺]: 449, наблюдаемый 449.2.

{6-фтор-3-метил-4-[1-(пирролидин-1-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К раствору {6-фтор-3-метил-4-[1-(пирролидин-1-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (86.5 мг, 0.193 ммоль) в ТГФ (8.0 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (92.4 мг, 2.2 ммоль) в воде (2.0 мл) при комнатной температуре. Получившийся раствор перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. Растворитель эвапорировали. Воду (20 мл) добавили и смесь подкислили 1.0 н. водной HCI (4 мл). Получившийся белый преципитат собрали с помощью фильтрации, промыли водой и гексанами, и высушили в глубоком вакууме с получением {6-фтор-3-метил-4-[1-(пирролидин-1-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты (55.7 мг, 66%) в виде серо-белого осадка. ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ 12.44 (br. s., 1Н), 8.07 (br. s, 1Н), 7.90 (dd, J=9.0, 6.5 Hz, 1Н), 7.69 (s, 1Н), 7.35 (td, J=8.5, 2.0 Hz, 1Н), 3.78 (br. s., 4Н), 3.22-3.43 (m, 5Н), 3.09 (br. s., 2Н), 2.42 (br. s., 3Н), 1.81-1.97 (m, 4Н), 1.67 (bd, 2Н). МС, рассчитанный для C₂₂H₂₈FN₂O₄S [(M+H)⁺]: 434, наблюдаемый 434.2.

Пример 26

{6-фтор-3-метил-4-[1-(2-нитро-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

{6-фтор-3-метил-4-[1-(2-нитро-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

Светло-коричневый раствор (6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира (который может быть получен как описано выше; 560 мг, 1.78 ммоль) и (2-нитрофенил)метансульфонилхлорида (837 мг, 3.55 ммоль) в ТГФ (30 мл) охладили до 0°С в атмосфере азота и затем добавили N,N-диизопропилэтиламин (930 мкл, 5.34 ммоль). Получившийся светло-коричневый раствор перемешивали в течение 2 часов при 0°С и затем ему дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 36 часов. Реакционную смесь разбавили водой и солевым раствором и органическое соединение экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором и высушили над MgSO₄, отфильтровали, и сконцентрировали. Неочищенный продукт очистили с использованием флеш-хроматографии (120 г колонка ISCO с элюцией 0-60% этилацетат/гексаны) с получением {6-фтор-3-метил-4-[1-(2-нитро-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (645 мг, 71%) в виде светло-желтого осадка. ¹H NMR (400 MHz, Хлороформ-d) δ 8.07-8.1 (m, 1H), 7.85 (br. s, 1H), 7.55 (dd, J=8.8, 6.3 Hz, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.89 (d, J=10.0 Hz, 2H), 3.82 (br. s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.43-3.63 (m, 1H), 2.90 (t,, J=11.5 Hz, 2H), 2.32-2.71 (m, 5H), 1.77 (d,, J=13.8 Hz, 2H). MC, рассчитанный для C₂₆H₂₇FN₂O₆S [(М+Н)⁺] 514, наблюдаемый 515.2.

{6-фтор-3-метил-4-[1-(2-нитро-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К светло-желтому раствору {6-фтор-3-метил-4-[1-(2-нитро-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (100 мг, 0.194 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавили раствор гидроксида лития (93.1 мг, 3.89 ммоль) в воде (1 мл) при комнатной температуре. Получившийся светло-коричневый раствор перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. ТГФ эвапорировали под вакуумом и основный водный слой нейтрализовали 1.0 н. HCl. Получившиеся осадки отфильтровали с помощью фильтровальной бумаги и промыли водой и гексанами. Белый осадок (82 мг) растворили в этилацетате (~5 мл) с нагреванием и смесь разбавили гексанами. В процессе разбавления образовалось некоторое количество преципитата. При охлаждении в холодильнике образовалось дополнительное количество осадка. {6-фтор-3-метил-4-[1-(2-нитро-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты (88 мг, 90%) выделили в виде белого осадка. ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ 12.44 (br. s, 1H), 8.08 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.91, 6.65 Hz, 1H), 7.74-7.86 (m, 3H), 7.64-7.73 (m, 2H), 7.36 (t, J=8.03 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.52-3.90 (m, 7H), 2.42 (br. s, 3H), 1.60-184 (m, 4H). MC, рассчитанный для C₂₅H₂₅FN₂O₆S [(M+H)⁺] 500, наблюдаемый 501.1.

Пример 27

{4-[1-(2-амино-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

{4-[1-(2-амино-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

Смесь {6-фтор-3-метил-4-[1-(2-нитро-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (505 мг, 0.981 ммоль), цинковой пыли (325 меш) (642 мг, 9.82 ммоль), и хлорида аммония (787 мг, 14.7 ммоль, объединили с метанолом (10 мл) и водой (5 мл) в атмосфере азота с получением суспензии. Контролируемое нагревание с помощью фена использовали для введения большего количества исходных веществ в раствор, и добавили дополнительное количество метанола (5 мл). Суспензию перемешивали в течение двух часов, в течение этого времени ЖХМС и ТСХ анализ (1:1 гексан-этилацетат) показал присутствие непрореагировавшего исходного вещества и более полярный продукт. Добавили дополнительные 20 эквивалентов цинковой пыли (1.02 г) и реакционную смесь перемешивали в течение двух часов с небольшим нагреванием с помощью фена в течение этого времени. ТСХ анализ показал, что реакция не завершилась. Дополнительные 30 эквивалентов хлорида аммония (1.4 г) добавили и получившуюся суспензию нагревали до 40-50°С с помощью колбонагревателя. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и цинк отфильтровали и промыли метанолом. Фильтрат сконцентрировали и остаток разбавили водой. Суспензию экстрагировали этилацетатом (2×75 мл) и объединенные экстракты промыли солевым раствором, высушили над MgSO₄, отфильтровали, и сконцентрировали. Флеш-хроматография (80 г ISCO колонка, элюируя 0-70% этилацетат/гексаны) дала {4-[1-(2-амино-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир (385 мг, 81%) в виде белого осадка. МС, рассчитанный для C₂₆H₃₀FN₂O₄S [(М+Н)⁺] 484, наблюдаемый 485.2.

{4-[1-(2-амино-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К раствору {4-[1-(2-амино-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (178 мг, 0.367 ммоль) в ТГФ (8.0 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (176 мг, 7.35 ммоль) в воде (2.0 мл) при комнатной температуре. Получившийся раствор перемешивали в течение 15 часов в атмосфере азота. Растворитель удалили под вакуумом и водный раствор разбавили водой и медленно нейтрализовали 1.0 н. HCl до значения рН между 5 и 6. Получившийся преципитировавшийся осадок собрали с помощью фильтрации и промыли водой и гексанами. После сушки на воздухе, {4-[1-(2-амино-фенилметан-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту (159 мг, 92%) выделили в виде серо-белого осадка. ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ 12.44 (br. s, 1Н), 7.86 (dd, J=8.85, 6.59 Hz, 1Н), 7.61 (s, 1Н), 7.31 (t, J=7.91 Hz, 1Н), 7.18 (d, J=7.35 Hz, 1Н), 6.99-7.12 (m, 2Н), 6.68-6.78 (m, 1Н), 6.53-6.67 (m, 1Н), 5.14 (br. s, 2Н), 4.28-4.51 (m, 4Н), 3.76 (d, J=10.93 Hz, 2Н), 3.61 (br. s, 5Н), 2.41 (br. s, 3Н), 1.66 (d, J=11.49 Hz, 2Н). МС, рассчитанный для C₂₅H₂₆FN₂O₄S [(M-H)^-] 469, наблюдаемый 469.1.

Пример 28

{4-[1-(2,4-дихлор-бензоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

{4-[1-(2,4-дихлор-бензоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

К светло-коричневому осадку (6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира (который может быть получен как описано выше; 110 мг, 0.35 ммоль) и 2,4-дихлорбензоилхлорида (110 мг, 0.53 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили N,N-диизопропилэтиламин (183 мкл, 1.05 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Получившийся светло-коричневый раствор перемешивали в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавили водой и солевым раствором и получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором, высушили над MgSO₄, отфильтровали, и сконцентрировали с получением неочищенного продукта. Флеш-хроматография (40 г ISCO колонка, элюируя 0-60% этилацетат/гексаны) дала {4-[1-(2,4-дихлор-бензоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир (111 мг, 65%) в виде белого осадка. МС, рассчитанный для C₂₆H₂₅Cl₂FNO₃ [(М+Н)⁺] 488, наблюдаемый 488.0.

{4-[1-(2,4-дихлор-бензоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К бесцветному раствору {4-[1-(2,4-дихлор-бензоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (102 мг, 0.21 ммоль) в ТГФ (8.0 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (100 мг, 4.2 ммоль) в воде (2.0 мл) при комнатной температуре. Получившийся бесцветный раствор перемешивали в течение 15 часов. Растворитель удалили и водный раствор после разведения водой нейтрализовали 1.0 н. водной HCl. Получившийся белый преципитат собрали с помощью фильтрации и промыли гексанами. После сушки на воздухе, 62 мг неочищенного продукта выделили в виде белого осадка. Неочищенный продукт растворили в этилацетате (~3 мл) с нагреванием и получившийся раствор разбавили гексанами (~20 мл). Раствор хранили в холодильнике три дня и образовавшийся осадок собрали с помощью фильтрации и промыли гексанами. После сушки на воздухе, {4-[1-(2,4-дихлор-бензоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту (48 мг, 48%) выделили в виде серо-белого осадка. ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ppm 12.42 (br. s, 1Н), 7.85-7.97 (m, 1Н), 7.81 (br. s, 1Н), 7.75 (s, 1Н), 7.69 (s, 1Н), 7.51-7.63 (m, 1Н), 7.41-7.50 (m, 1Н), 7.35 (t, J=8.03 Hz, 1Н), 4.71 (br. s, 1Н), 3.78 (br. s, 4Н), 3.40 (br. s, 2Н), 2.42 (br. s, 3Н), 1.77 (br. s, 2Н), 1.60 (d, J=9.79 Hz, 2Н). МС, рассчитанный для C₂₅H₂₃Cl₂FNO₃ [(М+Н)⁺] 474, наблюдаемый 474.1.

Пример 29

{4-[1-(2,6-дихлор-бензоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

{4-[1-(2,6-дихлор-бензоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

К раствору (6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли (который может быть получен как описано выше; 102 мг, 0.237 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (124 мкл, 0.711 ммоль) в метиленхлориде (10.0 мл) добавили 2,6-дихлорбензоилхлорид (74.4 мг, 0.355 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение трех часов при комнатной температуре. Воду (~25 мл) добавили и смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×25 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над безводным MgSO₄, отфильтровали и сконцентрировали. Хроматография на силикагеле (25% этилацетат в гексанах) дала {4-[1-(2,6-дихлор-бензоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир (100 мг, 86%). ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ppm 7.85-8.20 (m, 1Н), 7.87-7.96 (m, 1Н), 7.71 (s, 1H), 7.55-7.66 (m, 2Н), 7.48 (s, 1H), 7.31-7.40 (m, 1H), 4.67-4.81 (m, 1H), 3.74-3.97 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.02-3.21 (m, 1H), 2.40 (s, 2H), 2.17-2.31 (m, 1H), 1.58-1.84 (m, 2H).

{4-[1-(2,6-дихлор-бензоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К раствору {4-[1 -(2,6-дихлор-бензоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (96 мг, 0.197 ммоль) в ТГФ (8.0 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (94.2 мг, 2.2 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После этого времени, реакционную смесь сконцентрировали. Воду (-20 мл) добавили и смесь подкислили 1.0 н. водной HCl (3.9 мл). Получившийся белый преципитат собрали с помощью вакуумной фильтрации, промыли гексанами, и затем дополнительно высушили под вакуумом до {4-[1-(2,6-дихлор-бензоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты (66 мг, 71%). ¹H NMR (300 MHz, ДМСО-d₆) δ ppm 7.84-7.97 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.55-7.66 (m, 2H), 7.44-7.53 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.69-4.80 (m, 1H), 3.76 (or. s., 2H), 3.32 (br. s., 6Н), 2.43 (s, 2H), 1.57-1.85 (m, 2Н). МС, рассчитанный для C₂₅H₂₃Cl₂FNO₃ [(М+Н)⁺]: 474, наблюдаемый 474.1.

Пример 30

{4-[1-(2,5-дифтор-бензоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

{4-[1-(2,5-дифтор-бензоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

К раствору (6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли (которая может быть получена как описано выше; 102 мг, 0.237 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (124 мкл, 0.711 ммоль) в метиленхлориде (10.0 мл) добавили 2,5-дифторбензоилхлорид (62.7 мг, 0.355 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение трех часов при комнатной температуре. Добавили воду (~25 мл) и смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×25 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над безводным MgSO₄, отфильтровали и сконцентрировали. Хроматография на силикагеле (25% этилацетат в гексанах) дала {4-[1-(2,5-дифтор-бензоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир (73 мг, 68%).

{4-[1-(2,5-дифтор-бензоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К раствору {4-[1-(2,5-дифтор-бензоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (73 мг, 0.160 ммоль) в ТГФ (8.0 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (76.6 мг, 1.8 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После этого времени реакционную смесь сконцентрировали. Воду (~20 мл) добавили и смесь подкислили 1.0 н. водной HCl (3.2 мл). Получившийся белый преципитат собрали с помощью вакуумной фильтрации, промыли гексанами, и затем дополнительно высушили под вакуумом с получением {4-[1-(2,5-дифтор-бензоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты (57.5 мг, 81%). ¹Н NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ppm 12.46 (br. s, 1H), 7.80-8.20 (m, 1H), 7.90 (dd, J=9.00, 6.50 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.31-7.52 (m, 4H), 4.62-4.77 (m, 1H), 3.68-4.08 (m, 4H), 3.48-3.60 (m, 1H), 2.95-3.21 (m, 1H), 2.43 (br. s., 3H), 2.11-2.34 (m, 2H), 1.57-1.82 (m, 2H). MC, рассчитанный для C₂₅H₂₃F₃NO₃ [(М+Н)⁺]: 442, наблюдаемый 442.2.

Пример 31

[6-Фтор-3-метил-4-(1-фенилацетил-пиперидин-4-ил)-нафтален-2-ил]-уксусная кислота

[6-фтор-3-метил-4-(1-фенилацетил-пиперидин-4-ил)-нафтален-2-ил]-уксусной кислоты метиловый эфир

К раствору (6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира трифторуксусной соли (которая может быть получена как описано выше; 102 мг, 0.237 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (124 мкл, 0.711 ммоль) в метиленхлориде (10.0 мл) добавили фенилацетилхлорид (47 мкл, 0.355 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение четырех часов при комнатной температуре. Воду (~25 мл) добавили и смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×25 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над безводным MgSO₄, отфильтровали и сконцентрировали. Хроматография на силикагеле (25-33% этилацетат в гексанах) дала [6-фтор-3-метил-4-(1-фенилацетил-пиперидин-4-ил)-нафтален-2-ил]-уксусной кислоты метиловый эфир (77 мг, 75%). MC, рассчитанный для C₂₇H₂₉FNO₃ [(М+Н)⁺]: 434, наблюдаемый 434.2.

[6-фтор-3-метил-4-(1-фенилацетил-пиперидин-4-ил)-нафтален-2-ил]-уксусная кислота

К раствору [6-фтор-3-метил-4-(1-фенилацетил-пиперидин-4-ил)-нафтален-2-ил]-уксусной кислоты метилового эфира (77 мг, 0.178 ммоль) в ТГФ (8.0 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (74.7 мг, 1.8 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После этого времени, реакционную смесь сконцентрировали. Воду (-20 мл) добавили и смесь подкислили 1.0 н. водной HCl (3.1 мл). Получившийся белый преципитат собрали с помощью вакуумной фильтрации, промыли водой и гексанами, и затем дополнительно высушили под вакуумом с получением [6-фтор-3-метил-4-(1-фенилацетил-пиперидин-4-ил)-нафтален-2-ил]-уксусной кислоты (52.5 мг, 70%). ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ppm 12.5 (br. s, 1Н), 7.88 (dd, J=9.00, 6.50 Hz, 1Н), 7.66 (s, 1Н), 7.46-7.61 (m, 1Н), 7.27-7.43 (m, 5Н), 7.18-7.26 (m, 1Н), 4.48-4.74 (m, 1Н), 4.00-4.20 (m, 1Н), 3.57-3.99 (m, 6Н), 2.65-2.97 (m, 1Н), 2.11-2.46 (m, 3Н), 1.70-2.10 (m, 1Н), 1.42-1.69 (m, 2Н). МС, рассчитанный для C₂₆H₂₇FNO₃ [(М+Н)⁺]: 420, наблюдаемый 420.2.

Пример 32

{4-[1-(2,6-дифтор-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-6-сртор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

{4-[1-(2,6-дифтор-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

К раствору (6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира (который может быть получен как описано выше; 75.5 мг, 0.239 ммоль) в метиленхлориде (8.0 мл) добавили чистый 2,6-дифторфенилизоцианат (74.1 мг, 0.478 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Получившийся светло-коричневый раствор перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавили водой (~20 мл) и получившуюся смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×30 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным водным NaHCO₃, высушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровали, затем сконцентрировали до желтоватой пленки. Хроматография на силикагеле (33% этилацетат в гексанах) дала {4-[1-(2,6-дифтор-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир (95.4 мг, 85%) в виде бесцветной пленки. МС, рассчитанный для C₂₆H₂₆F₃N₂O₃ [(М+Н)⁺]: 471, наблюдаемый 471.2.

{4-[1-(2,6-дифтор-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К раствору {4-[1-(2,6-дифтор-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (95.4 мг, 0.203 ммоль) в ТГФ (8.0 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (97.2 мг, 2.3 ммоль) в воде (2.0 мл) при комнатной температуре. Получившийся раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем, растворитель удалили и остаток объединили с водой (25 мл). Смесь нейтрализовали 1.0 н. HCl. Получившийся белый преципитат собрали с помощью фильтрации и высушили в глубоком вакууме с получением {4-[1-(2,6-дифтор-фенил-карбамоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты (59.2 мг, 64%) в виде белого осадка. ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ppm 12.46 (br. s, 1Н), 8.38 (br. s, 1Н), 7.90 (dd, J=9.00, 6.40 Hz, 1Н), 7.75-7.85 (m, 1Н), 7.65-7.74 (m, 1Н), 7.24-7.42 (m, 2Н), 7.14 (m, 2Н), 4.17-4.38 (m, 2Н), 3.79 (m, 3Н), 2.99-3.24 (m, 2Н), 2.44 (s, 3Н), 2.13-2.36 (m, 1Н), 1.57-1.73 (m, 2Н). МС, рассчитанный для C₂₅H₂₄F₃N₂O₃ [(М+Н)⁺]: 457, наблюдаемый 457.2.

Пример 33

{4-[1-(2,4-дихлор-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-6-Фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

{4-[1-(2,4-дихлор-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

К раствору (6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира (который может быть получен как описано выше; 47.2 мг, 0.150 ммоль) в метаноле (6.0 мл) добавили чистый 2,4-дихлорфенилизоцианат (56.4 мг, 0.300 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Получившийся светло-коричневый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавили водой (-25 мл) и получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным водным NaHCO₃, высушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали до бесцветной пленки. Хроматография на силикагеле (20-25% этилацетат в гексанах) дала {4-[1-(2,4-дихлор-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир (74.8 мг, 99%) в виде бесцветной пленки. МС, рассчитанный для C₂₆H₂₆Cl₂FN₂O₃ [(М+Н)⁺]: 503, наблюдаемый 503.1.

{4-[1-(2,4-дихлор-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К раствору {4-[1-(2,4-дихлор-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (74.8 мг, 0.149 ммоль) в ТГФ (8.0 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (71.4 мг, 1.7 ммоль) в воде (2.0 мл) при комнатной температуре. Получившийся раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Растворитель эвапорировали. Воду (~20 мл) добавили и смесь нейтрализовали 1.0 н. HCl (30 мл). Получившийся белый преципитат собрали с помощью фильтрации и высушили в глубоком вакууме в течение ночи с получением {4-[1-(2,4-дихлор-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты (57.8 мг, 80%) в виде белого осадка. ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ppm 12.5 (br. s, 1Н), 8.46 (br. s, 1Н), 7.90 (dd, J=8.80, 6.50 Hz, 1Н), 7.76-7.86 (m, 1Н), 7.68 (m, 2Н), 7.50 (d, J=8.78 Hz, 1Н), 7.40 (dd, J=8.70, 2.30 Hz, 1Н), 7.30-7.37 (m, 1Н), 4.20-4.32 (m, 2Н), 3.68-3.97 (m, 4Н), 3.02-3.24 (m, 2Н), 2.43 (s, 3Н), 2.16-2.40 (m, 2Н), 1.61-1.70 (m, 2Н). МС, рассчитанный для C₂₅H₂₄Cl₂FN₂CO₃ [(M+H)⁺]: 489, наблюдаемый 489.1.

Пример 34

{4-[1-(2-хлор-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

{4-[1-(2-хлор-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

Раствор (6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира (который может быть получен как описано выше; 153 мг, 0.485 ммоль) в метаноле (6.0 мл) добавили к чистому 1-хлор-2-изоцианатобензолу (81.9 мг, 0.534 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Получившийся светло-коричневый раствор нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение в течение 15 часов, в это время ЖХМС анализ показал значительное присутствие исходного вещества. Кипячение с обратным холодильником продолжили в течение выходных. ЖХМС анализ показал небольшие изменения в прогрессе реакции. В реакционную смесь добавили N,N-диизопропилэтиламин (93.2 мкл, 0.534 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь снова кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. Значительное количество исходных веществ еще осталось. Реакционную смесь разбавили водой (25 мл) и получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные экстракты промыли солевым раствором, высушили над безводным MgSO₄, отфильтровали, и сконцентрировали с получением неочищенного продукта в виде полутвердого вещества (230 мг). Флеш-хроматография (40 г ISCO колонка, элюируя 0-100% этилацетат/гексаны и в конце 25% МеОН/дихлорметан) дала {4-[1-(2-хлор-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир (10.5 мг, 4.6%) в виде вязкого масла. МС, рассчитанный для C₂₆H₂₇ClFN₂O₃ [(М+Н)⁺] 469, наблюдаемый 469.0.

{4-[1-(2-хлор-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

К раствору {4-[1-(2-хлор-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (10 мг, 0.021 ммоль) в ТГФ (2.0 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (10.2 мг, 0.426 ммоль) в воде (0.5 мл) при комнатной температуре. Получившийся раствор перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Растворитель удалили и водный слой нейтрализовали 1.0 н. HCl. Получившийся белый осадок собрали с помощью фильтрации, промыли водой и гексанами, и высушили на воздухе с получением {4-[1-(2-хлор-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты (4.5 мг, 46%) в виде белого осадка. ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ppm 12.42 (br. s, 1Н), 7.9 (dd, J=8.91, 6.65 Hz, 1Н), 7.69 (s, 1Н), 7.48 (d, J=8.03 Hz, 2Н), 7.25-7.42 (m, 3Н), 7.09-7.23 (m, 1Н), 4.27 (d, J=10.79 Hz, 2Н), 3.79 (br. s, 4Н), 2.43 (s, 4Н), 1.65 (d, J=12.05 Hz, 3Н), 1.23 (s, 2Н). MC, рассчитанный для C₂₅H₂₅ClFN₂O₃ [(М+Н)⁺] 455, наблюдаемый 455.0.

Пример 35

{6-фтор-4-[1-(2-метокси-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

{6-фтор-4-[1-(2-метокси-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

К раствору (6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира (который может быть получен как описано выше; 83.6 мг, 0.265 ммоль) в метиленхлориде (8.0 мл) добавили 2-метоксифенилизоцианат (71 мкл, 0.53 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Получившийся светло-коричневый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавили водой (~25 мл) и получившуюся смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×30 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным водным NaHCO₃, высушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали до свтело-желтой пленки. Флеш-хроматография (0-60% этилацетат в гексанах) дала {6-фтор-4-[1-(2-метокси-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир (107.6 мг, 87%) в виде бесцветной пленки. MC, рассчитанный для C₂₇H₃₀FM₂O₄ [(М+Н)⁺]: 465, наблюдаемый 465.3.

{6-фтор-4-[1-(2-метокси-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

К раствору {6-фтор-4-[1 -(2-метокси-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (107.6 мг, 0.232 ммоль) в ТГФ (8.0 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (111.1 мг, 2.6 ммоль) в воде (2.0 мл) при комнатной температуре. Получившийся раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Растворитель эвапорировали. Воду (~25 мл) добавили и смесь подкислили 1.0 н. водной HCl (4.6 мл). Получившийся белый преципитат собрали с помощью фильтрации и высушили в глубоком вакууме с получением {6-фтор-4-[1-(2-метокси-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты (86.4 мг, 83%) в виде белого порошка. ¹H NMR (300 MHz, ДМСО-d₆) δ ppm 12.45 (b. s, 1Н), 7.90 (dd, J=9.23, 6.59 Hz, 1Н), 7.78 (br. s., 1Н), 7.65-7.72 (m, 2Н), 7.35 (t, J=8.01 Hz, 1Н), 6.99-7.06 (m, 2Н), 6.86-6.95 (m, 1Н), 4.23 (m, 2Н), 3.82 (s, 3Н), 3.78 (br. s., 2Н), 3.32 (br. s., 3Н), 3.09 (br. s., 2Н), 2.43 (s, 3Н), 1.66 (m, 2Н). МС, рассчитанный для C₂₆H₂₈FN₂O₄ [(М+Н)⁺]: 451, наблюдаемый 451.2.

Пример 36

{6-фтор-3-метил-4-[1-(3-трифторметил-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота

{6-фтор-3-метил-4-[1-(3-трифторметил-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

К раствору (6-фтор-3-метил-4-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил)-уксусной кислоты метилового эфира (который может быть получен как описано выше; 94 мг, 0.298 ммоль) в метиленхлориде (6.0 мл) добавили трифтор-м-толилизоцианат (82 мкл, 0.596 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Получившийся светло-коричневый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакционную смесь разбавили водой (~25 мл) и получившуюся смесь экстрагировали метиленхлоридом (3×25 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным водным NaHCO₃, высушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали до желто-оранжевой пленки. Хроматография на силикагеле (20-25% этилацетат в гексанах) дала {6-фтор-3-метил-4-[1-(3-трифторметил-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир (97 мг, 65%) в виде бесцветной пленки. МС, рассчитанный для C₂₇H₂₇F₄N₂O₃ [(М+Н)⁺]: 503, наблюдаемый 503.2.

{6-фтор-4-[1-(2-метокси-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир

К раствору {6-фтор-3-метил-4-[1-(3-трифторметил-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты метилового эфира (97 мг, 0.193 ммоль) в ТГФ (8.0 мл) добавили раствор моногидрата гидроксида лития (92.4 мг, 2.2 ммоль) в воде (2.0 мл) при комнатной температуре. Получившийся раствор перемешивали в течение четырех часов в атмосфере азота. Растворитель эвапорировали. Воду (~25 мл) добавили и смесь подкислили 1.0 н. водной HCl (3.9 мл). Получившийся белый преципитат собрали с помощью фильтрации, промыли водой и гексанами, и высушили в глубоком вакууме с получением {6-фтор-3-метил-4-[1-(3-трифторметил-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусной кислоты (65.8 мг, 70%). ¹H NMR (400 MHz, ДМСО-d₆) δ ppm 12.50 (br. s, 1Н), 8.97 (br. s, 1Н), 8.00-8.22 (m, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 7.90 (dd, J=9.10, 6.50 Hz, 1Н), 7.78 (d, J=8.50 Hz, 1Н), 7.66-7.73 (m, 1Н), 7.49 (t, J=8.30 Hz, 1Н), 7.30-7.38 (m, 1Н), 7.28 (d, J=8.30 Hz, 1Н), 4.28-4.36 (m, 2Н), 3.71-3.85 (m, 3Н), 3.01-3.18 (m, 2Н), 2.43 (s, 3Н), 2.17-2.34 (m, 1Н), 1.64-1.73 (m, 2Н). МС, рассчитанный для C₂₆H₂₅F₄N₂O₃ [(М+Н)⁺]: 489, наблюдаемый 489.2.

Пример 37

Активность и применение соединений

Соединения формулы I проявляют полезные фармакологические свойства. Было найдено, что указанные соединения являются антагонистами рецепторов CRTH2 и могут быть полезны при лечении заболеваний и нарушений, ассоциированных с такими рецепторами, таких как астма. Активность соединений по настоящему изобретению в качестве антагонистов рецепторов CRTH2 иллюстрируется следующими биологическими анализами.

Анализ потока кальция с использованием спектрофотометра для чтения планшетов для визуализации флуоресценции (FLIPR)

Условия клеточных культур: клетки СНО-K1, предварительно трансфицированные G-альфа 16, были последовательно трансфицированы рецептором CRTH2 человека и геном устойчивости к неомицину. Во время селекции в 800 мкг/мл G418 (генетицин), отдельный клоны анализировались на экспрессию рецепторов на основании окраски IgG против CRTH2 человека, с последующим анализом их ответа к 13,14-дигидро-15-кето простагландину D₂ (DK-PDG₂) (лиганд) в анализе потока Са²⁺. Положительные клоны затем были клонированы методом серийных разведении. Трансфицированные клетки культивировались в среде Ham's F-12, обогащенной 10% фетальной бычьей сывороткой, 2 мМ глутамином, 100 ед./мл пеницилин/100 мкг/мл струптомицин, 200 мкг/мл гидромицин В, и 800 мкг/мл G418 (генетицин). Клетки собрали в трипсин-ЭДТА (трипсин-этилендиаминтетрауксусная кислота) и подсчитали с использованием реагента ViaCount® (от компании Guava Technologies, Inc. который содержал два ДНК-связывающих красителя, позволяющих пользователю реагента различить жизнеспособные и нежизнеспособные клетки). Объем клеточной суспензии довели до 2.5×10⁵ клеток/мл с помощью полной ростовой среды. Аликвоты по 50 мкл распределили в 384-луночные черные/прозрачные микропланшеты BD Falcon™ (от компании BD Biosciences, подразделения Becton, Dickinson and Company) и микропланшеты поместили в СO₂ инкубатор при 37°С на ночь. На следующий день микропланшеты использовались для анализа.

Загрузка красителя и анализ:

Загрузочный буфер, содержащий краситель (из FLIPR® Calcium 3 Assay Kit от компании Molecular Devices, подразделения MDS Analytical Technologies и MDS Inc.), получили растворением содержимого одной бутылки в 200 мл сбалансированного солевого раствора Хенкса, содержащего 20 мМ HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота) и 2.5 мМ пробенецид. Ростовую среду удалили из клеточных планшет и в каждую лунку добавили 25 мкл сбалансированного солевого раствора Хенкса (HBSS), содержащего 20 мМ HEPES, 0.05% БСА и 2.5 мМ пробенецида, с последующими 25 мкл разведенного красителя с использованием многоканального дозатора. Затем планшеты инкубировали в течение 1 часа при 37°С.

В течение инкубирования, планшеты с тестируемыми соединениями получили добавлением 90 мкп HBSS/20 мМ HEPES/0.005% БСА буфера в 2 мкл серийно разведенных соединений. Для получения серийно разведенных соединений, 20 мМ стоков соединений растворили в 100% ДМСО. Планшеты с серийными разведениями соединений приготовили следующим образом: в лунку #1 поместили 5 мкл соединения, плюс 10 мкл ДМСО. В лунки 2-10 поместили 10 мкл ДМСО. 5 мкл перемешали и поместили из лунки #1 в лунку #2. 1:3 серийные разведения продолжили на 10 стадий. 2 мкл разведенного соединения поместили в две лунки 384 луночного «планшета для анализа» и затем добавили 90 мкл буфера.

После инкубации, как клеточные, так и планшеты «для анализа» поместили в спектрофотометр для чтения планшетов для визуализации флуоресценции (FLIPR^®) и 20 мкл разведенных соединений поместили в клеточные планшеты для FLIPR^®. Затем планшеты инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. Через 1 час инкубирования, планшеты вернули в FLIPR® и добавили 20 мкл 4.5Х концентрированного лиганда в клеточные планшеты. В течение анализа, считывания флуоресценции проводили одновременно для всех 384 лунок клеточного планшета каждые 1.5 секунды. Пять считываний провели для установления стабильной базовой лини, затем 20 мкл образца быстро (30 мкл/сек) и одновременно добавили в каждую лунку клеточного планшета. Проводили непрерывный мониторинг флуоресценции перед, в течение и после добавления образцов в течение общего времени в 100 секунд. Определяли ответы (увеличение пика флуоресценции) в каждой лунке в течение добавления агониста. Первоначальное считывание флуоресценции из каждой лунки, до стимуляции лигандом, использовали в качестве нулевой базовой линии для данных из этой лунки. Ответы выражали в виде % ингибирования по сравнению с буферным контролем. Значения IC₅₀, определяемые как концентрацию соединения, необходимую для 50% ингибирования буферного контроля, рассчитывали наложением данных процента ингибирования для 10 концентраций на сигмоидальную модель доза-ответ (4 параметрическая) с использованием программного обеспечения Genedata Screener® Condoseo [от компании Genedata AG, модель 205, где F(x)=(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))].

Данные активности для тестируемых соединений в вышеупомянутом FLIPR® анализе показаны в Таблице 1 ниже:

Таблица 1
Пример №	FLIPR анализ IC50 (мкМ)
1	0.018
2	0.053
3	0.104
4	1.74
5	0.898
6	0.0025
7	0.095
8	0.042
9	1.15
10	0.0035
11	0.0048
12	0.404
13	1.35

Анализ DK-PGD2-индуцированной продукции ИЛ-13 в клетках Th2

Ингибирование 13,14-дигидро-15-кето простагландин D₂ (DK-PGD₂)-индуцированной продукции ИЛ-13 в клетках Т хелперов типа 2 (Th2) применялось для оценки клеточной эффективности соединений по изобретению.

Культуры клеток Th2 были получены из крови здоровых добровольцев в соответствии со следующим способом. Сначала выделяли периферические моноядерные кровяные клетки (РВМС) из 50 мл свежей крови с помощью центрифугирования на градиенте плотности Ficoll-Hypaque, с последующей очисткой CD4⁺ клеток с использованием набора CD4⁺ Т Cell Isolation Kit II (от компании Miltenyi Biotec Inc.). Из CD4⁺ Т клеток затем выделяли Th2 клетки с помощью культивирования клеток в среде X-VIVO 15® (от компании Cambrex BioScience Walkersville Inc.), содержащей 10% человеческой АВ сыворотки (сыворотка крови типа АВ от компании Invitrogen Corporation), 50 ед/мл рекомбинантного интерлейкина-2 человека (rhlL-2) (от компании PeproTech Inc.) и 100 нг/мл рекомбинантного интерлейкина-4 человека (rhIL-4) (от компании PeproTech Inc.) в течение 7 дней. Th2 клетки выделяли с использованием набора CD294 (CRTH2) MicroBead Kit (от компании Miltenyi Biotec Inc.) и размножали в среде X-VIVO 15®, содержащей 10% человеческой АВ сыворотки и 50 ед/мл rhIL-2 в течение от 2 до 5 недель. В основном, 70%-80% Th2 клеток, использованных в анализе, представляли собой CRTH2-положительные клетки, по данным анализа сортировки флуоресцентно-активированных клеток с использованием антител ВМ16 (как ранее описано), конъюгированных с красителем Alexa Fluor 647.

Для определения эффективности клеточного ингибирования соединения в различных концентрациях инкубировали с 2.5×10⁴ Th2 клеток и 500 нМ DK-PGD2 в течение 4 часов при 37°С в 200 мкл среды X-VIVO 15®, содержащей 10% человеческой АВ сыворотки. Продукцию ИЛ-13 в среду определяли посредством ELISA (твердофазный иммуноферментный анализ) с использованием набора "Instant ELISA™" (от компании Bender MedSystems Inc.) в соответствии с инструкциями производителя. Спонтанная продукция ИЛ-13 Th2 клетками определялась в отсутствии DK-PGD2 стимуляции и значение вычиталось из него в присутствии каждого соединения для процента ингибирования и расчета IC₅₀.

Процент ингибирования продукции интерлейкина 13 (ИЛ-13) для соединений при различных концентрациях рассчитывали в соответствии со следующей формулой, [1-(ИЛ-13 продукция в присутствии соединения)/(ИЛ-13 продукция в присутствии 0.15% ДМСО)]×100. Значение IC₅₀, определяемое как концентрация соединения, необходимая для 50% ингибирования продукции ИЛ-13, рассчитывалась наложением данных процента ингибирования для 7 концентраций на сигмоидальную модель доза-ответ (4 параметрическая) с использованием программного обеспечения XLfit® плагина для Excel [ID Business Solutions Ltd., модель 205, где F(x)=(А+(В-А)/(1+((С/х)^D)))].

Данные активности для соединений настоящего изобретения, протестированных в вышеупомянутом анализе DK-PGD₂-индуцируемой продукции ИЛ-13 показаны в Таблице 2 ниже:

Таблица 2
Пример №	TH2 ИЛ-13 IC50 (мкМ)
14	0.033
15	0.142
16	0.022
17	0.12
18	0.058
19	0.008
20	0.009
21	0.045
22	0.023
23	0.266
24	0.023
25	0.014
26	0.032
27	0.027
28	0.060
29	0.020
30	0.083
31	0.117
32	0.371
33	0.030
34	0.059
35	0.241
36	0.437

Следует понимать, что изобретение не ограничивается конкретными воплощениями изобретения, описанными выше, поскольку вариации конкретных воплощений могут быть сделаны и они попадают под объем прилагаемой формулы изобретения.

1. Соединение формулы (I):

где:

X представляет собой -SO₂- или -С(О)-;

R¹ представляет собой галоген;

R² представляет собой -фенил, незамещенный или моно- или ди-замещенный независимо С₁-С₇-алкилом, галогеном, алкокси, -SO₂-С₁-С₇-алкилом или галоалкилом,

- незамещенный 6-членный гетероарил, содержащий атом N,

- С₁-С₇-алкил, незамещенный или замещенный незамещенным фенилом или фенилом, замещенным галогеном, NO₂ или NH₂,

- незамещенный 5-членный циклоалкил,

- незамещенный 5-членный гетероциклоалкил, содержащий атом N, или

- NH-фенил, указанный фенил не замещен или замещен галогеном, галоалкилом или алкокси; и

R³ представляет собой C₁-С₇-алкил или водород,

или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п. 1, где X представляет собой -SO₂-.

3. Соединение по п. 1, где X представляет собой -С(О)-.

4. Соединение по п. 1, где R¹ представляет собой фтор.

5. Соединение по п. 1, где X представляет собой -SO₂- и R² представляет собой фенил, незамещенный или моно- или ди-замещенный независимо C₁-С₇-алкилом, галогеном, алкокси, -SO₂-C₁-C₇-низшим алкилом или -CF₃; незамещенный 6-членный гетероарил, содержащий атом N; или C₁-C₇-алкил, незамещенный или замещенный незамещенным фенилом или фенилом, замещенным галогеном, NO₂ или NH₂.

6. Соединение по п. 1, где X представляет собой -SO₂-, и R² представляет собой незамещенный 5-членный циклоалкил; незамещенный 5-членный гетероциклоалкил, содержащий атом N.

7. Соединение по п. 1, где R² представляет собой фенил, метилфенил, хлорфенил, метансульфонилфенил, дихлорфенил, дифторфенил, трифторметилфенил, бис-трифторметилфенил, метоксифенил.

8. Соединение по п. 1, где R² представляет собой пиридинил.

9. Соединение по п. 1, где R² представляет собой метил или метил, замещенный фенилом, хлорфенилом, нитрофенилом или аминофенилом.

10. Соединение по п. 1, где R² представляет собой циклопентил.

11. Соединение по п. 1, где R² представляет собой пирролидинил.

12. Соединение по п. 1, где R² представляет собой -NH-дифторфенил, -NH-дихлорфенил, -NH-хлорфенил, -NH-фенилметокси или -NH-трифторметилфенил.

13. Соединение по п. 1, где R³ представляет собой метил.

14. Соединение по п. 1, где R³ представляет собой водород.

15. Соединение по п. 1, где указанное соединение представляет собой:

[4-(1-бензолсульфонил-пиперидин-4-ил)-6-фтор-нафтален-2-ил]-уксусную кислоту;

{6-фтор-4-[1-(толуол-4-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{6-фтор-4-[1-(пиридин-2-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{6-фтор-4-[1-(пиридин-3-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{6-фтор-4-[1-(пиридин-4-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(3-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(4-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{6-фтор-4-[1-(3-метансульфонил-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(2,4-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(3,5-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(3,5-бис-трифторметил-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

[6-фтор-4-(1-метансульфонил-пиперидин-4-ил)-3-метил-нафтален-2-ил]-уксусную кислоту;

{4-[1-(2,4-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

[6-фтор-3-метил-4-(1-фенилметансульфонил-пиперидин-4-ил)-нафтален-2-ил]-уксусную кислоту;

{6-фтор-4-[1-(2-метокси-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(3-хлор-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(4-хлор-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{6-фтор-3-метил-4-[1-(3-трифторметил-бензолсульфонил)-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

[4-(1-циклопентансульфонил-пиперидин-4-ил)-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил]-уксусную кислоту;

{6-фтор-3-метил-4-[1-(пирролидин-1-сульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{6-фтор-3-метил-4-[1-(2-нитро-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(2-амино-фенилметансульфонил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(2,4-дихлор-бензоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(2,6-дихлор-бензоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(2,5-дифтор-бензоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

[6-фтор-3-метил-4-(1-фенилацетил-пиперидин-4-ил)-нафтален-2-ил]-уксусную кислоту;

{4-[1-(2,6-дифтор-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(2,4-дихлор-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{4-[1-(2-хлор-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-6-фтор-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту;

{6-фтор-4-[1-(2-метокси-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил]-3-метил-нафтален-2-ил}-уксусную кислоту; или

{6-фтор-3-метил-4-[1-(3-трифторметил-фенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил-нафтален-2-ил}-уксусная кислота.

16. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики респираторных заболеваний, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-15 и фармацевтически приемлемый носитель.

17. Соединение по любому из пп. 1-15 для применения в качестве терапевтически активного вещества, представляющего собой антагонист CRTH2 рецептора.

18. Применение соединения по любому из пп. 1-15 для лечения или профилактики респираторных заболеваний.

19. Применение соединения по любому из пп. 1-15 при получении лекарственного средства для лечения или профилактики респираторных заболеваний.

20. Соединение по любому из пп. 1-15 для лечения или профилактики респираторных заболеваний.