Линза, содержащая низкомолекулярные и высокомолекулярные полиамиды
Изобретение относится к способу изготовления контактной линзы. Способ включает дозированную подачу в форму для литья реакционной смеси, содержащей силиконовый компонент, низкомолекулярный полиамид, не содержащий реакционно-способной группы, имеющий средневесовую молекулярную массу менее 200000, высокомолекулярный полиамид, имеющий средневесовую молекулярную массу более 200000, и менее чем приблизительно 15% вес. разбавителя, отверждение реакционной смеси внутри формы для литья с образованием контактной линзы, удаление контактной линзы из формы для литья без участия жидкости, и экстрагирование контактной линзы с использованием водных растворов. Изобретение обеспечивает получение контактной линзы, обладающей повышенным комфортом и смачиваемостью. 20 з.п. ф-лы, 18 табл., 17 пр.
Смежные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США № 61/663720, поданной 25 июня 2012 г. и озаглавленной «ЛИНЗА, СОДЕРЖАЩАЯ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ И ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПОЛИАМИДЫ», содержание которой включено в настоящую заявку путем ссылки.
Область применения изобретения
Настоящее изобретение относится к контактной линзе, обладающей повышенным комфортом и смачиваемостью во время последующих применений.
Предпосылки создания изобретения
Контактные линзы применяются в коммерческих масштабах для улучшения зрения с 1950-х годов. Первые контактные линзы изготавливали из твердых материалов. Несмотря на то, что такие линзы используются и сейчас, они подходят не всем пациентам в связи с первоначальным дискомфортом и низкой кислородной проницаемостью. Дальнейшие разработки в данной области привели к созданию мягких контактных линз на основе гидрогелей, которые пользуются сегодня большой популярностью. Многие пользователи находят мягкие линзы более удобными; благодаря повышенному уровню комфорта пользователи мягких контактных линз могут носить свои линзы дольше, чем пользователи жестких контактных линз.
Поскольку многие мягкие контактные линзы используются многократно, существует потребность в повышении комфорта и смачиваемости во время последующих применений. Настоящее изобретение связано с открытием, при котором в контактную линзу встраивают по меньшей мере один низкомолекулярный полиамид. Часть этого полиамида будет высвобождаться изнутри линзы на поверхность линзы во время ношения, а также в раствор для хранения линз между применениями, таким образом повышая комфорт и смачиваемость линзы во время последующих применений.
Изложение сущности изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу изготовления контактной линзы, включающему стадии:
(i) дозированной подачи в форму для литья реакционной смеси, содержащей (i) по меньшей мере один силиконовый компонент, (ii) по меньшей мере один низкомолекулярный полиамид, имеющий средневесовую молекулярную массу менее 200000, (iii) по меньшей мере один высокомолекулярный полиамид, имеющий средневесовую молекулярную массу более 200000, и (iv) менее чем приблизительно 15% вес. разбавителя, причем указанный низкомолекулярный полиамид не содержит реакционно-способной группы;
(ii) отверждения указанной реакционной смеси внутри указанной формы для литья с образованием указанной контактной линзы; и
(iii) удаления указанной контактной линзы из указанной формы для литья без жидкости.
Другие особенности и преимущества настоящего изобретения станут понятными из подробного описания настоящего изобретения и формулы изобретения.
Подробное описание настоящего изобретения
Предполагается, что специалист в данной области, основываясь на данном описании, сможет использовать настоящее изобретение в его самом полном объеме. Следующие специфические варианты осуществления могут рассматриваться лишь в качестве примеров и ни в коей мере не ограничивают остальную часть описания изобретения.
Все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, если только не указано иное, имеют общепринятое значение, понятное любому специалисту в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Кроме того, все публикации, заявки на патент, патенты и другие материалы, упоминаемые в настоящем документе, включены в настоящий документ путем отсылки.
Определения
Используемый в настоящем документе термин «линза» относится к офтальмологическим устройствам, размещенным в или на глазу. Термин «линза» включает, помимо прочего, мягкие контактные линзы, жесткие контактные линзы, интраокулярные линзы и накладные линзы.
Используемый в настоящем документе термин «реакционная смесь» относится к смеси компонентов (как химически активных, так и неактивных), которые смешивают и подвергают воздействию условиям полимеризации с образованием гидрогелей и линз согласно настоящему изобретению. Реакционная смесь содержит реакционно-способные компоненты, такие как мономеры, макромеры, форполимеры, поперечносшивающие агенты и инициаторы, а также добавки, такие как смачивающие агенты, разделительные агенты, красители, пигменты, светопоглощающие соединения, такие как УФ-поглотители, и фотохромные соединения, любой из которых может быть реакционно-способным или нереакционно-способным, но способен удерживаться в пределах полученной линзы, а также фармацевтические и нутрицевтические соединения, а также любые разбавители. Следует понимать, что в состав реакционной смеси может входить широкий спектр добавок в зависимости от типа изготавливаемой линзы и ее назначения.
Концентрации компонентов реакционной смеси приведены в процентах по весу от всех компонентов реакционной смеси, исключая любые разбавители. Концентрации разбавителей, при их использовании, приведены в процентах по весу от количества всех компонентов в реакционной смеси и разбавителей.
Используемый в настоящей заявке термин «реакционно-способные группы» относится к группам, способным к реакциям свободнорадикальной и/или ионной полимеризации.
Используемый в настоящем документе термин «полимеризуемый» означает, что соединение содержит по меньшей мере одну полимеризуемую функциональную группу, такую как акрилатная, метакрилатная, акриламидная, метакриламидная, N-виниллактамовая, N-виниламидная и стирильная функциональные группы. Термин «неполимеризуемый» означает, что соединение не содержит ни одной такой полимеризуемой функциональной группы.
Используемый в настоящем документе термин «гидрофобный» означает, что соединение(-я)/мономер(-ы) является(-ются) нерастворимым(-и) в смеси 10 весовых частей с 90 весовыми частями воды, а термин «гидрофильный» означает, что соединение(-я)/мономер(-ы) является(-ются) растворимым(-и) в смеси 10 весовых частей с 90 весовыми частями воды. Растворимость вещества оценивают при 20°C.
Используемый в настоящем документе термин «алкил» относится к углеводородной группе из 1-20 атомов углерода, если не указано иное.
Силиконовый компонент
Силиконсодержащий компонент (или силиконовый компонент) представляет собой компонент, содержащий по меньшей мере одну группу [-Si-O-Si] в мономере, макромере или форполимере. В одном варианте осуществления содержание Si и связанного с ним O в силиконсодержащем компоненте составляет более 20 процентов по весу, в том числе более 30 процентов по весу от общей молекулярной массы силиконсодержащего компонента. Подходящие силиконсодержащие компоненты включают способные к полимеризации функциональные группы, такие как акрилат, метакрилат, акриламид, метакриламид, N-виниллактам, N-виниламид и стирильные функциональные группы. Примеры силиконсодержащих компонентов, которые могут быть использованы в данном изобретении, можно найти в патентах США №№ 3808178; 4120570; 4136250; 4153641; 4740533; 5034461; 5962548; 5998498; и 5070215, а также в европейском патенте № 080539.
Подходящие силиконсодержащие компоненты включают соединения формулы I
,
Формула I
где:
R1 независимо выбирают из реакционно-способных групп, одновалентных алкильных групп или одновалентных арильных групп, причем любая из перечисленных химических групп может дополнительно содержать функциональные группы, выбираемые из гидрокси, амино, окса, карбокси, алкилкарбокси, алкокси, амидо, карбамата, карбоната, галогена или их комбинаций; а одновалентные силоксановые цепи содержат 1-100 повторяющихся звеньев Si-O и могут дополнительно содержать функциональные группы, выбираемые из алкила, гидрокси, амино, окса, карбокси, алкилкарбокси, алкокси, амидо, карбамата, галогена или их комбинаций;
где b = 0-500 (например, 0-100; например 0-20), где предполагается, что при значении b, отличном от 0, b является распределением, вершина которого равна заявленному значению; и
причем по меньшей мере один R1 содержит реакционно-способную группу, а в некоторых вариантах осуществления от одного до трех R1 содержат реакционно-способные группы.
Не имеющие ограничительного характера примеры свободнорадикальных реакционно-способных групп включают (мет)акрилаты, стирилы, винилы, виниловые эфиры, C1-6 алкил(мет)акрилаты, (мет)акриламиды, C1-6 алкил(мет)акриламиды, N-виниллактамы, N-виниламиды, C2-12 алкенилы, C2-12 алкенилфенилы, C2-12 алкенилнафтилы, C2-6 алкенилфенил-C1-6 алкилы, O-винилкарбаматы и O-винилкарбонаты. Не имеющие ограничительного характера примеры катионных реакционных групп включают винилэфирные или эпоксидные группы и их смеси. В одном варианте осуществления свободнорадикальные реакционно-способные группы включают (мет)акрилат, акрилокси, (мет)акриламид и их смеси.
Подходящие одновалентные алкильные и арильные группы включают незамещенные одновалентные C1-C16 алкильные группы, C6-C14 арильные группы, такие как замещенные и незамещенные метил, этил, пропил, бутил, 2-гидроксипропил, пропоксипропил, полиэтиленоксипропил, их комбинации и т.п.
В одном варианте осуществления b равно нулю, один R1 представляет собой реакционно-способную группу и по меньшей мере 3 R1 выбраны из одновалентных алкильных групп, имеющих от одного до 16 атомов углерода, и в другом варианте осуществления из одновалентных алкильных групп, имеющих от одного до 6 атомов углерода, и еще в одном варианте осуществления один R1 представляет собой реакционно-способную группу, два R1 представляют собой триалкилсилоксанильные группы и остальные R1 представляют собой метильную, этильную или фенильную группу, и в дополнительном варианте осуществления один R1 представляет собой реакционно-способную группу, два R1 представляют собой триалкилсилоксанильные группы и остальные R1 представляют собой метильные группы. Не имеющие ограничительного характера примеры силиконовых компонентов данного варианта осуществления включают пропеновую кислоту, -2-метил-,2-гидрокси-3-[3-[1,3,3,3-тетраметил-1-[(триметилсилил)окси]-1-дисилоксанил]пропокси]пропиловый эфир (SiGMA; структура в формуле II),
Формула II
2-гидрокси-3-метакрилоксипропилоксипропил-трис(триметилсилокси)силан, 3-метакрилоксипропил-трис(триметилсилокси)силан (TRIS), 3-метакрилоксипропил-бис(триметилсилокси)метилсилан и 3-метакрилоксипропилпентаметилдисилоксан.
В другом варианте осуществления b находится в диапазоне от 2 до 20, от 3 до 20, от 3 до 16, от 3 до 15 или в некоторых вариантах осуществления - от 3 до 10; по меньшей мере один концевой R1 представляет собой реакционно-способную группу, а остальные R1 выбраны из одновалентных алкильных групп, имеющих от 1 до 16 атомов углерода, и в другом варианте осуществления - из одновалентных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода. Еще в одном варианте осуществления b находится в диапазоне от 3 до 15, один концевой R1 содержит реакционно-способную группу, другой концевой R1 содержит одновалентную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, а остальные R1 содержат одновалентные алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода. Не имеющие ограничительного характера примеры силиконовых компонентов в данном варианте осуществления включают полидиметилсилоксан (ММ 400-2000 или 400-1600) с концевой моно-(2-гидрокси-3-метакрилоксипропил)пропилэфирной группой) (OH-mPDMS; структура в формуле III),
Формула III
полидиметилсилоксаны (молекулярная масса (ММ) 800-1000) с концевыми монометакрилоксипропильной и моно-н-бутильной группами (mPDMS, структура в формуле IV).
Формула IV
В другом варианте осуществления силиконовый компонент содержит бис-метакрилат полидиметилсилоксана с боковыми гидроксильными группами, такими как соединения C2, C4 или R2, описанные в заявке на патент США № 2004/0192872, или как в примерах XXV, XXVIII или XXXII в патенте США № 4259467, полимеризуемые полисилоксаны с боковыми гидрофильными группами, такими, как описанные в US6867245. В некоторых вариантах осуществления боковые гидрофильные группы представляют собой гидроксиалкильные группы и полиалкиленовые эфирные группы или их комбинации. Полимеризуемые полисилоксаны могут также содержать фторуглеродные группы. Пример показан как структура B3.
В другом варианте осуществления b находится в диапазоне от 5 до 400 или от 10 до 300, оба концевых R1 содержат реакционно-способные группы, а остальные R1 независимо выбраны из одновалентных алкильных групп, имеющих от 1 до 18 атомов углерода, которые могут иметь эфирные связи между атомами углерода и могут дополнительно содержать галоген.
В другом варианте осуществления от одного до четырех R1 содержат винилкарбонат или карбамат формулы V:
,
Формула V
где Y обозначает O-, S- или NH-; R обозначает водород или метил; и q равен 0 или 1.
Силиконсодержащие винилкарбонатные или винилкарбаматные мономеры конкретно включают: 1,3-бис[4-(винилоксикарбонилокси)бут-1-ил]тетраметилдисилоксан; 3-(винилоксикарбонилтио)пропил-[трис(триметилсилокси)силан]; 3-[трис(триметилсилокси)силил]пропилаллилкарбамат; 3-[трис(триметилсилокси)силил]пропилвинилкарбамат; триметилсилилэтилвинилкарбонат; триметилсилилметилвинилкарбонат и соединение формулы VI
Формула VI
Если необходимы биомедицинские устройства с модулями упругости менее приблизительно 200, только один R1 должен содержать реакционно-способную группу и не более двух из остальных R1 должны содержать одновалентные силоксановые группы.
Другим подходящим силиконсодержащим макромером является соединение формулы VII (где x+y представляет собой число в диапазоне от 10 до 30), образованное при реакции фторэфира, полидиметилсилоксана с концевой гидроксильной группой, изофорондиизоцианата и изоцианатоэтилметакрилата.
Формула VII
Другие компоненты, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают компоненты, описанные в WO 96/31792, такие как макромеры, содержащие полисилоксановые, простые полиалкиленэфирные, диизоцианатные, полифторированные углеводородные, простые полифторэфирные и полисахаридные группы. Другой класс подходящих силиконсодержащих компонентов включает в себя силиконсодержащие макромеры, полученные методом полимеризации с переносом группы (GTP), такие как макромеры, описанные в патентах США №№ 5314960, 5331067, 5244981, 5,371,147 и 6367929. В патентах США №№ 5321108, 5387662 и 5539016 описаны полисилоксаны с полярной фторированной привитой или боковой группой, имеющей атом водорода при концевом дифторзамещенном атоме углерода. В заявке на патент США № 2002/0016383 описаны гидрофильные силоксанилметакрилаты, содержащие эфирные и силоксанильные мостиковые группы, и пригодные для поперечной сшивки мономеры, содержащие полиэфирные и полисилоксанильные группы. Любой из приведенных выше полисилоксанов также можно использовать в качестве силиконсодержащего компонента в рамках настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, когда требуется получить модуль упругости менее приблизительно 827,4 кПа (приблизительно 120 фунтов на квадратный дюйм), большая часть массовой доли используемых при изготовлении линз силиконсодержащих компонентов должна содержать только одну полимеризуемую функциональную группу («монофункциональный силиконсодержащий компонент»). В этом варианте осуществления для обеспечения необходимого баланса между кислородной проницаемостью и модулем упругости предпочтительно, чтобы содержание всех компонентов, имеющих более одной полимеризуемой функциональной группы («многофункциональных компонентов»), составляло не более 10 ммоль/100 г реакционно-способных компонентов и предпочтительно не более 7 ммоль/100 г реакционно-способных компонентов.
В одном варианте осуществления силиконовый компонент выбирают из группы, состоящей из полидиалкилсилоксана с концевыми монометакрилоксипропильной и моно-н-алкильной группами; бис-3-акрилокси-2-гидроксипропилоксипропилполидиалкилсилоксана; полидиалкилсилоксанов с концевой метакрилоксипропильной группой; полидиалкилсилоксана с концевыми моно-(3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)пропильной и моноалкильной группами; и их смесей.
В одном варианте осуществления силиконовый компонент выбирают из полидиметилсилоксанов с концевой монометакрилатной группой; бис-3-акрилокси-2-гидроксипропилоксипропилполидиалкилсилоксана; и полидиалкилсилоксана с концевыми моно-(3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)пропильной и монобутильной группами; и их смесей.
В одном варианте осуществления средняя молекулярная масса силиконового компонента составляет от приблизительно 400 до приблизительно 4000 дальтон.
Силиконсодержащий(-ие) компонент(-ы) может(могут) присутствовать в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 95% вес., а в некоторых вариантах осуществления - от приблизительно 10 до приблизительно 80, а в других вариантах осуществления - от приблизительно 20 до приблизительно 70% вес. от общего содержания реакционно-способных компонентов в реакционной смеси (например, за исключением разбавителей).
Нереакционно-способные полиамиды
Реакционная смесь/линза содержит по меньшей мере один низкомолекулярный полиамид и по меньшей мере один высокомолекулярный полиамид, причем низкомолекулярный гидрофильный полиамид не содержит реакционно-способных групп. В одном варианте осуществления по меньшей мере один низкомолекулярный полиамид и по меньшей мере один высокомолекулярный полиамид являются гидрофильными. В одном варианте осуществления высокомолекулярный гидрофильный полиамид не содержит реакционно-способных групп. Примеры таких полиамидов включают, помимо прочего: полилактамы, такие как поливинилпирролидон (ПВП); полиакриламиды, такие как полидиметилакриламид (ПДМА), полидиэтилакриламид (ПДЭА) и поли-N-изопропилакриламид; и поливинилметилацетамид (ПВМА); поливинилацетамид, полиакриламид; и их сополимеры. Подходящие сомономеры включают акриловую кислоту, метакриловую кислоту, 2-гидроксиэтилметакрилат, реакционные мономеры полиэтиленгликоля, их комбинации и т.п.
Под низкомолекулярным полиамидом подразумевается полиамид, имеющий средневесовую молекулярную массу (ММ) менее 200000 (например, менее 100000; например менее 70000). Примеры низкомолекулярных полиамидов включают, помимо прочего, ПВП K30, ПВП K15 и ПВП K12. Под высокомолекулярным полиамидом подразумевается полиамид, имеющий средневесовую молекулярную массу более 200000 (например, более 400000; например более 700 000). Примеры высокомолекулярных полиамидов включают, помимо прочего, ПВП K70, K80, K85, K90 и K120. Подобные низкомолекулярные и высокомолекулярные ПВП доступны для приобретения у компаний International Specialty Products (г. Уэйн, штат Нью-Джерси, США) и BASF Corporation (г. Маунт Олив, штат Нью-Джерси, США). Для ПВП средневесовая молекулярная масса может быть определена по значению K данного ПВП (т.е при помощи таблиц, установленных в публикации Y. Kirsh, Water Soluble Poly-N-Vinylamides, с. 76; John Wiley & Sons, 1998г.).
По меньшей мере один низкомолекулярный полиамид может присутствовать в широком количественном диапазоне в зависимости от конкретного баланса требуемых характеристик. В одном варианте осуществления количество по меньшей мере одного низкомолекулярного полиамида составляет по меньшей мере от приблизительно 1% до приблизительно 15% вес., а в другом варианте осуществления от приблизительно 3 до приблизительно 10% вес. относительно реакционно-способных компонентов (за исключением разбавителей).
По меньшей мере один высокомолекулярный полиамид может присутствовать в широком количественном диапазоне в зависимости от конкретного баланса требуемых характеристик. В одном варианте осуществления количество по меньшей мере одного высокомолекулярного полиамида составляет от приблизительно 3% до приблизительно 20% вес., а в другом варианте осуществления от приблизительно 3 до приблизительно 15% вес. относительно реакционно-способных компонентов (за исключением разбавителей).
В одном варианте осуществления соотношение по меньшей мере одного низкомолекулярного полиамида и по меньшей мере одного высокомолекулярного полиамида составляет от приблизительно 1:5 до приблизительно 5:1, в другом варианте осуществления от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:1.
Гидрофильный компонент
В одном варианте реакционная смесь/линза может также содержать по меньшей мере один реакционно-способный гидрофильный компонент. В одном варианте осуществления гидрофильным компонентом может быть любой из известных гидрофильных мономеров, подходящих для использования в изготовлении гидрогелей.
Один класс подходящих гидрофильных мономеров включает мономеры, содержащие акрил или винил. Такие гидрофильные мономеры могут сами использоваться как поперечносшивающие агенты, однако там, где используются гидрофильные мономеры, имеющие больше одной, способной к полимеризации функциональной группы, их концентрация должна быть ограничена в соответствии с описанным выше для получения контактной линзы, имеющей необходимый модуль упругости.
Термины «винилового типа» и «винилсодержащие» по отношению к мономерам обозначают мономеры, содержащие виниловую группировку (Y-CH=CH2, где Y не является карбониловой группой (C=O)) и способные полимеризоваться.
Гидрофильные винилсодержащие мономеры, которые могут быть внедрены в реакционные смеси/гидрогели/линзы настоящего изобретения, включают в себя, помимо прочего, такие мономеры, как N-виниламиды, N-виниллактамы (например, N-винилпирролидон или NVP), N-винил-N-метилацетамид, N-винил-N-этилацетамид, N-винил-N-этилформамид, N-винилформамид и предпочтительно NVP.
Мономеры «акрилового типа» или «содержащие акрил» - это мономеры, содержащие акриловую группу: (CH2=CRCOX), где R представляет собой H или CH3, X представляет собой O или N, которые, как известно, также легко полимеризуются, например N,N-диметилакриламид (ДМА), 2-гидроксиэтилметакрилат (ГЭМА), глицеринметакрилат, 2-гидроксиэтилметакриламид, полиэтиленгликольмонометакрилат, метакриловая кислота, их смеси и тому подобное.
Другие гидрофильные мономеры, которые могут применяться в настоящем изобретении, включают, помимо прочего, полиоксиэтиленполиолы, имеющие одну или более концевых гидроксильных групп, замещенных функциональными группами, содержащими полимеризуемую двойную связь. Примеры таких мономеров включают полиэтиленгликоль, этоксилированный алкилглюкозид и этоксилированный бисфенол A, прореагировавший с одним или более молярными эквивалентами замыкающей группы, такой как изоцианатоэтилметакрилат (IEM), метакриловый ангидрид, метакрилоил хлорид, винилбензоилхлорид и т.п., с образованием полиэтиленполиола, имеющего одну или более концевых полимеризуемых олефиновых групп, связанных с полиэтиленполиолом через соединительные фрагменты, такие как карбамат или эфирные группы. Примеры включают, помимо прочего, монометакрилат монометилового эфира полиэтиленгликоля (ММ = 475) (mPEG 475).
Другие примеры таких мономеров включают гидрофильные винилкарбонатные или винилкарбаматные мономеры, раскрытые в патенте США № 5070215, и гидрофильные оксазолиновые мономеры, раскрытые в патенте США № 4910277. Другие подходящие гидрофильные мономеры будут очевидны специалисту в данной области.
В одном варианте осуществления гидрофильный компонент содержит по меньшей мере один гидрофильный мономер, например ДМА, ГЭМА, глицеринметакрилат, 2-гидроксиэтилметакриламид, NVP, N-винил-N-метилакриламид, полиэтиленгликольмонометакрилат и их комбинации. В другом варианте осуществления гидрофильные мономеры включают по меньшей мере один из ДМА, ГЭМА, NVP и N-винил-N-метилакриламида, а также их смесей. В другом варианте осуществления гидрофильный мономер содержит ДМА и/или ГЭМА.
Гидрофильный(-ые) компонент(-ы) (например, полиэтиленгликоль или другой(-ие) гидрофильный(-ые) мономер(-ы), такой как ДМА или ГЭМА) может присутствовать в широком количественном диапазоне в зависимости от конкретного баланса требуемых характеристик. В одном варианте осуществления содержание гидрофильного компонента составляет до приблизительно 60% вес., например от приблизительно 5 до приблизительно 40% вес.
Инициатор полимеризации
В реакционную смесь может быть включен один или более инициаторов полимеризации. Примеры инициаторов полимеризации включают, помимо прочего, такие соединения, как лаурилпероксид, бензоилпероксид, изопропилперкарбонат, азобисизобутиронитрил и т.п., которые производят свободные радикалы при умеренно повышенных температурах, и фотоинициирующие системы, такие как ароматические альфа-гидроксикетоны, алкоксиоксибензоины, ацетофеноны, ацилфосфиноксиды, бисацилфосфиноксиды, третичный амин плюс дикетон, их смеси и т.п. Примерами фотоинициаторов являются 1-гидроксициклогексилфенилкетон, 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-он, бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилпентилфосфиноксид (DMBAPO), бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (IRGACURE 819), 2,4,6-триметилбензилдифенилфосфиноксид и 2,4,6-триметилбензоилдифенилфосфиноксид, бензоинметиловый эфир и комбинация камфорохинона и этил-4-(N,N-диметиламино)бензоата. Коммерчески доступные системы инициаторов видимого света без ограничений включают IRGACURE 819, IRGACURE 1700, IRGACURE 1800, IRGACURE 1850 (все производства компании Ciba Specialty Chemicals) и инициатор Lucirin TPO (производства компании BASF). Коммерчески доступные УФ-фотоинициаторы включают Darocur 1173 и Darocur 2959 (Ciba Specialty Chemicals). Эти и другие фотоинициаторы, которые могут быть использованы, описаны в справочнике Photoinitiators for Free Radical Cationic & Anionic Photopolymerization, том 3, 2-е издание, J.V. Crivello & K. Dietliker; под ред. G. Bradley; John Wiley and Sons; г. Нью-Йорк; 1998 г.
Инициатор полимеризации используется в реакционной смеси в эффективных количествах для инициации фотополимеризации реакционной смеси, в том числе от приблизительно 0,1 до приблизительно 2% вес. Полимеризацию реакционной смеси можно инициировать с помощью надлежащего выбора уровня нагрева или света в видимой или УФ-области или других способов, в зависимости от используемого инициатора полимеризации. Альтернативно инициацию можно проводить без фотоинициатора, с помощью, например, электронного пучка. Однако при использовании фотоинициатора предпочтительными инициаторами являются бисацилфосфиноксиды, такие как бис(2,4,6-триметилбензоил)фенилфосфиноксид (IRGACURE 819) или комбинация 1-гидроксициклогексилфенилкетона и бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4,4-триметилпентилфосфиноксида (DMBAPO), и в другом варианте осуществления способ инициации полимеризации выполняют путем активации видимым светом. Предпочтительным инициатором является бис(2,4,6-триметилбензоил)фенилфосфиноксид (IRGACURE 819).
Другие компоненты
К числу других компонентов, которые могут находиться в реакционной смеси, используемой для изготовления линз по настоящему изобретению, относятся, помимо прочего, компоненты, улучшающие совместимость (как те, которые упоминаются в патентных заявках США номер 2003/162862 и US2003/125498), вещества, поглощающие ультрафиолетовое излучение, медицинские вещества, антимикробные соединения, сополимеризуемые и неполимеризуемые краски, сополимеризуемые и неполимеризуемые фотохромные вещества, ионные мономеры или компоненты, поверхностно-активные вещества, разделительные агенты, реакционно-способные красители, пигменты, их комбинации и т.п. В одном варианте осуществления общее содержание всех дополнительных компонентов может составлять до приблизительно 20% вес.
Разбавители
В одном варианте осуществления реакционно-способные компоненты (например, силиконсодержащие компоненты, гидрофильные мономеры, смачивающие агенты и/или другие компоненты) смешивают вместе с добавлением или без добавления разбавителя для формирования реакционной смеси. В одном варианте осуществления реакционная смесь содержит менее пятнадцати процентов по весу одного или более разбавителей, менее пяти процентов по весу одного или более разбавителей, менее одного процента по весу одного или более разбавителей или не содержит разбавителей.
В одном варианте осуществления, в котором используется разбавитель, разбавитель имеет полярность, достаточную для придания растворимости неполярным компонентам реакционной смеси в условиях проведения реакции. Один из способов характеристики полярности разбавителей по настоящему изобретению предусматривает использование параметра растворимости Хансена, δp. В некоторых вариантах осуществления δp ниже приблизительно 10 и предпочтительно ниже приблизительно 6. Подходящие разбавители дополнительно описаны в заявке на патент США № 20100280146 и патенте США № 6020445.
В другом варианте осуществления выбранные разбавители являются разрешенными для офтальмологического использования по меньшей мере в низких концентрациях. Так в одном варианте осуществления разбавитель разрешен для офтальмологического использования в концентрациях до 5% вес. в растворе для хранения, а в некоторых вариантах осуществления - до 1% вес. в растворе для хранения.
Классы подходящих разбавителей включают, помимо прочего, спирты, имеющие от 2 до 20 атомов углерода, амиды, имеющие от 10 до 20 атомов углерода и являющиеся производными первичных аминов, эфиры, полиэфиры, кетоны, имеющие от 3 до 10 атомов углерода, и карбоновые кислоты, имеющие от 8 до 20 атомов углерода. С увеличением количества атомов углерода может быть также увеличено количество полярных фрагментов для обеспечения необходимого уровня смешиваемости с водой. В некоторых вариантах осуществления предпочтительными являются первичные и третичные спирты. Предпочтительные классы включают спирты, имеющие от 4 до 20 атомов углерода, и карбоновые кислоты, имеющие от 10 до 20 атомов углерода.
В одном варианте осуществления разбавители выбраны из 1,2-октандиола, трет-амилового спирта, 3-метил-3-пентанола, декановой кислоты, 3,7-диметил-3-октанола, метилового эфира трипропиленгликоля (TPME), 1,2-пропандиола, глицерина, полиэтиленгликоля, имеющего молекулярную массу от приблизительно 200 до приблизительно 30 000, метиловых эфиров глюкозы, таких как полимеры марки Glucam, бутоксиэтилацетата, их смесей и т.п.
В одном варианте осуществления разбавители выбирают из разбавителей, которые имеют некоторую степень растворимости в воде. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере приблизительно три процента разбавителя смешивают с водой. Примеры растворимых в воде разбавителей включают, помимо прочего, 1-октанол, 1-пентанол, 1-гексанол, 2-гексанол, 2-октанол, 3-метил-3-пентанол, 2-пентанол, трет-амиловый спирт, трет-бутанол, 2-бутанол, 1-бутанол, 2-метил-2-пентанол, 2-этил -1-бутанол, этанол, 3,3-диметил-2-бутанол, декановую кислоту, октановую кислоту, додекановую кислоту, 1-этокси-2-пропанол, 1-трет-бутокси-2-пропанол, EH-5 (поставляемый компанией Ethox Chemicals), 2,3,6,7-тетрагидрокси-2,3,6,7-тетраметилоктан, 9-(1-метилэтил)-2,5,8,10,13,16-гексаоксагептадекан, 3,5,7,9,11,13-гексаметокси-1-тетрадеканол, их смеси и т.п.
Подходящие диапазоны для компонентов настоящего изобретения приведены в таблице ниже.
| Компонент | Концентрация (% вес.) |
| Силиконовый компонент | 10-95, 10-80, 20-70 |
| Гидрофильный компонент | 0-60, 5-40 |
| Высокомолекулярный полиамид | 3-20; 3-15 |
| Низкомолекулярный полиамид | 1-15; 3-10 |
| Прочее | 0-20 |
| Разбавитель | <15, <10, <5, <1, 0 |
Следует понимать, что количество компонентов в каждом варианте осуществления составляет в сумме 100. Также диапазоны можно совмещать в любой комбинации.
Отверждение полимера/гидрогеля и изготовление линз
Реакционная смесь, отвечающая настоящему изобретению, может быть отверждена путем проведения любого известного процесса отливки из реакционной смеси в рамках изготовления линз, включая центробежное литье и отливку в неподвижную форму. Способы центробежного литья описаны в патентах США №№ 3408429 и 3660545, а способы отливки в неподвижную форму описаны в патентах США №№ 4113224 и 4197266. В одном варианте осуществления линзы, соответствующие настоящему изобретению, формируются путем непосредственного отливания гидрогелей в форму, что экономично и позволяет точно контролировать окончательную форму гидратированных линз. Для осуществления этого способа реакционную смесь помещают в форму, выполненную в виде желаемой готовой гидрогелевой детали, и подвергают воздействию, при котором мономер полимеризуется, и получившийся полимер имеет приблизительно такую форму, что и желаемое готовое изделие.
В одном варианте осуществления линзы извлекаются или разблокируются из формы для литья сухими, чтобы сохранить низкомолекулярный полиамид в линзе. Сухое извлечение или разблокировка достигается без приведения линз в контакт с текучей средой или жидкостью. Подходящие способы сухого извлечения включают быстрое охлаждение линзы и формы для литья линзы или приложение механической силы, такое как постукивание, скручивание или нажатие на форму для литья линзы.
В одном варианте осуществления после полимеризации и разблокировки линзу подвергают экстрагированию для удаления непрореагировавших компонентов, после чего линзу извлекают из формы для литья линзы. Экстрагирование может проводиться с использованием обычных экстрагирующих жидкостей, таких как органические растворители, в том числе спирты, или может проводиться с использованием водных растворов. При использовании экстрагирования объем экстрагента и время экстрагирования контролируются, чтобы сохранить низкомолекулярный полиамид в линзе. Например, объем экстрагента может быть ограничен до менее приблизительно 5 мл на линзу, а в некоторых вариантах осуществления - менее приблизительно 1 мл на линзу. Помимо этого, экстракционный раствор может содержать до 5% вес. низкомолекулярного полиамида, чтобы уменьшить степень экстрагирования низкомолекулярного полиамида, содержащегося в линзе.
Линзы могут быть стерилизованы известными способами, в том числе, помимо прочего, автоклавированием.
Способы испытаний
Белковый раствор:
Слезоподобную жидкость (TLF) использовали для измерений абсорбции белков. TLF изготовляли путем растворения компонентов в количествах, приведенных в таблице ниже, в фосфатно-солевом буферном растворе (PBS), дополненном бикарбонатом натрия в количестве 1,37 г/л.
| Таблица. Композиция слезоподобной жидкости (TLF) | ||
| Компоненты | Композиция (мг/мл) | Происхождение |
| Белки и гликопротеины | ||
| Лизоцим | 1,85 | Белок куриного яйца |
| Лактоферрин | 2,1 | Коровье молозиво |
| Гамма-глобулины | 0,3 | Бычья плазма |
| Липокалин | 1,3 | Молочный липокалин (β-лактоглобулин) из коровьего молока |
| Кислый гликопротеин | 0,05 | Бычья плазма |
| Муцины | 0,15 | Бычьи подчелюстные железы |
| (Альбумин, Fn1, Vn2 и другие компоненты, присутствующие в слезах в очень низких концентрациях (нг)) | 0,1% | Бычья сыворотка |
| Липиды | ||
| Холестериллинолеат | 0,024 | |
| Линалилацетат | 0,021 | |
| Триолеин | 0,016 | |
| Олеиновая кислота | 0,012 | |
| Ундециленовая кислота | 0,0032 | |
| Холестерин | 0,0016 | |
| Глюкоза | 0,1 |
|
1Fn: Фибронектин 2Vn: Витронектин |
Абсорбцию липокалина измеряли следующим образом. Раствор липокалина содержал B-лактоглобулин (липокалин) из коровьего молока (Sigma, L3908), растворенный в фосфатно-солевом буферном растворе в концентрации 2 мг/мл с добавлением 1,37 г/л бикарбоната натрия и 0,1 г/л D-глюкозы. Для каждого образца испытывали по три линзы с каждым из белковых растворов, а еще три линзы испытывали с PBS в качестве контрольного раствора. Испытываемые линзы промокали стерильной марлей, чтобы удалить упаковочный раствор, и асептически переносили с помощью стерильного пинцета в стерильный 24-луночный культуральный планшет (одна линза на лунку), каждая лунка содержала 2 мл раствора лизоцима. Каждую линзу полностью погружали в раствор. Для использования в целях контроля в одну лунку без контактной линзы помещали 2 мл раствора лизоцима.
Планшеты, содержащие линзы, и контрольный планшет, содержащий только белковый раствор и линзы в PBS, были запечатаны с использованием парафильма, чтобы предотвратить испарение и обезвоживание, затем их поместили в орбитальный шейкер и инкубировали при температуре 35°C с перемешиванием со скоростью 100 оборотов в минуту в течение 72 часов. После окончания 72-часового периода инкубации линзы промыли 3-5 раз путем погружения линз в 3 (три) отдельных флакона, содержащих приблизительно по 200 мл PBS. Линзы промокали бумажной салфеткой для удаления избытка раствора PBS и переносили в стерильные конические пробирки (1 линзу на пробирку), каждая пробирка содержала объем PBS, определенный на основании оценки абсорбции лизоцима, предполагаемого на основании композиции каждой линзы. Концентрация лизоцима в каждой испытываемой пробирке должна находиться в пределах диапазона альбуминовых стандартов в соответствии с описанием производителя (от 0,05 до 30 мкг). Образцы с известным уровнем абсорбции лизоцима ниже 100 мкг на линзу разводили 5 раз. Образцы с известным уровнем абсорбции лизоцима выше 500 мкг на линзу (например, линзы с этафилконом А) разводили 20 раз.
Для образцов из примера 9, сравнительного примера 2 и для линз из балафилкона брали аликвоты PBS объемом 1 мл, для линз из материала этафилкон А брали аликвоты объемом 20 мл. Каждую контрольную линзу обрабатывали таким же образом, только лунки планшетов содержали PBS вместо растворов лизоцима или липокалина.
Уровни абсорбции лизоцима и липокалина определяли способом «на линзе» с использованием бицинхониновой кислоты, используя набор реагентов QP-BCA (Sigma, QP-BCA) и следуя предписанной производителем процедуре (приготовление стандартов описано в инструкции к набору), и рассчитывали путем вычитания оптической плотности, измеренной для находившихся в PBS линз (фон) из оптической плотности, измеренной для линз, находившихся в растворе лизоцима.
Оптическую плотность измеряли на считывающем устройстве для микропланшетов Synergy II, способном измерять оптическую плотность на длине волны 562 нм.
Абсорбцию муцина определяли при помощи следующего способа и раствора. Раствор муцина, содержащий муцины из бычьих поднижнечелюстных желез (Sigma, тип M3895 1-S), растворили в концентрации 2 мг/мл в фосфатном буферном растворе (Sigma, D8662) с добавлением бикарбоната натрия в концентрации 1,37 г/л и D-глюкозы в концентрации 0,1 г/л.
Для каждого образца испытывали по три линзы с раствором муцина, а еще три линзы испытывали с PBS в качестве контрольного раствора. Испытываемые линзы промокали стерильной марлей, чтобы удалить упаковочный раствор, и асептически переносили с помощью стерильного пинцета в стерильный 24-луночный культуральный планшет (одна линза на лунку), каждая лунка содержала 2 мл раствора муцина. Каждую линзу полностью погружали в раствор. Контрольные линзы были подготовлены при помощи PBS, использованного в качестве раствора для пропитывания вместо липокалина.
Планшеты с линзами, погруженными в раствор муцина, а также планшеты, содержащие контрольные линзы, погруженные в PBS, заклеивали парафильмом для защиты от испарения и обезвоживания, помещали в орбитальный шейкер и инкубировали при температуре 35°C с перемешиванием со скоростью 100 оборотов в минуту в течение 72 часов. После окончания 72-часового периода инкубации линзы промыли 3-5 раз путем погружения линз в 3 (три) отдельных флакона, содержащих приблизительно по 200 мл PBS. Линзы промокали бумажной салфеткой для удаления избытка раствора PBS и переносили в стерильный 24-луночный планшет, каждая лунка которого содержала 1°мл раствора PBS.
Абсорбцию муцина определяли способом «на линзе» с использованием бицинхониновой кислоты, используя набор реагентов QP-BCA (Sigma, QP-BCA) и следуя предписанной производителем процедуре (приготовление стандартов описано в инструкции к набору), и рассчитывали путем вычитания оптической плотности, измеренной для находившихся в PBS линз (фон) из оптической плотности, измеренной для линз, погруженных в раствор муцина. Оптическую плотность измеряли на считывающем устройстве для микропланшетов Synergy II, способном измерять оптическую плотность на длине волны 562 нм.
Смачиваемость измеряют путем измерения динамического угла смачивания, или DCA, обычно при температуре 23 +3°C и относительной влажности приблизительно 45 +5%, с боратным буферным физиологическим раствором с помощью весов Вильгельми. С помощью микровесов Вильгельми измеряют силу смачивания между поверхностью линзы и боратным буферным физиологическим раствором при погружении в раствор или вытаскивании из раствора образца в виде полоски, вырезанной из центральной части линзы, со скоростью 100 микрон/с. Для расчетов используют следующее выражение:
F = γpcosθ или θ = cos-1(F/γp),
где F - сила смачивания, γ - поверхностное натяжение исследуемой жидкости, p - периметр выпукло-вогнутого образца и θ - угол смачивания. Как правило, в эксперименте по динамическому смачиванию измеряется два угла смачивания: угол смачивания при натекании и при оттекании. Угол смачивания при натекании получают в той части эксперимента по смачиванию, когда образец погружается в исследуемую жидкость, именно эти величины и приводятся в настоящем документе. Произведено по пять измерений для каждой композиции линз, и представлено среднее значение.
Кислородную проницаемость (Dk) измеряли полярографическим способом согласно общему описанию в стандарте ISO 18369-4:2006, но со следующими отличиями. Измерения проводят в среде, содержащей 2,1% кислорода. Подобную среду создают путем установки на испытательную камеру входных патрубков для азота и воздуха и настройки их на соответствующий расход газа, например 1800 мл/мин азота и 200 мл/мин воздуха. Величину t/Dk рассчитывают с использованием скорректированных концентраций кислорода. Использовали боратный буферный физиологический раствор. Измеряли темновой ток, используя чистую увлажненную азотную среду вместо применения линз ММА. Линзы не промакивали перед измерением. Вместо линз переменной толщины использовали четыре линзы с постоянной толщиной, наложенные друг на друга в области измерения. Измеряли отношение L/Dk для 4 образцов, имеющих значительно различающуюся толщину, и строили график зависимости полученного отношения от толщины линзы. Обратная величина углового коэффициента полученной зависимости представляет собой предварительную кислородную проницаемость Dk анализируемого образца. Если предварительная кислородная проницаемость Dk анализируемого образца составляет менее 90 Барреров, тогда к предварительным значениям L/Dk применяют граничную коррекцию (1+(5,88(CT в см))). Если предварительная кислородная проницаемость Dk анализируемого образца составляет более 90 Барреров, тогда к предварительным значениям L/Dk применяют граничную коррекцию (1+(3,56(CT в см))). Для скорректированных значений L/Dk для 4 образцов строили график зависимости от толщины. Обратная величина углового коэффициента полученной зависимости представляет собой кислородную проницаемость Dk образца. Вместо плоского датчика использовали изогнутый датчик. Измеренные значения Dk приводятся в Баррерах.
Содержание воды
Содержание воды измерялось следующим образом: испытываемые линзы выдерживали в растворе для хранения в течение 24 часов. Каждую из трех испытываемых линз извлекают из упаковочного раствора с помощью аппликатора с губчатым наконечником и помещают на впитывающие салфетки, которые были смочены упаковочным раствором. С салфеткой контактируют обе стороны линзы. С помощью пинцета испытываемые линзы помещают в чашку весов и взвешивают. Описанным выше образом готовят и взвешивают еще два комплекта испытываемых образцов. Чашку взвешивают по три раза, и в качестве массы влажной линзы берут среднее значение по результатам данных измерений.
Массу в сухом состоянии измеряют, поместив чашку весов с образцом на 30 минут в вакуумный термостат, предварительно нагретый до 60°C. Проводят вакуумизацию до уровня давления по меньшей мере 10,2 миллиметра (0,4 дюйма) рт. ст. Вакуумный клапан и насос выключают, линзы сушат в течение четырех часов. Открывают продувочный клапан для восстановления в термостате атмосферного давления. Чашки извлекают и взвешивают. Содержание воды рассчитывают следующим образом:
Масса во влажном состоянии = общая масса чашки весов и линзы во влажном состоянии - масса чашки весов
Масса в сухом состоянии = общая масса чашки весов и линзы в сухом состоянии - масса чашки весов
Среднее и стандартное отклонение содержания воды рассчитывается для образцов, описанных в отчете.
Модуль упругости измеряют с помощью траверсной головки разрывной испытательной машины с постоянной скоростью движения, оснащенной датчиком напряжения, опущенным до исходной стандартной высоты образца. Подходящей испытательной машиной является Instron, модель 1122. Образец в форме «собачьей кости», имеющий длину 1,326 сантиметра (0,522 дюйма), ширину «ушка» 0,701 см (0,276 дюйма) и ширину «шейки» 0,541 см (0,213 дюйма), устанавливают в зажимы и растягивают с постоянной скоростью натяжения 5,1 см/мин (2 дюйма/мин) до разрыва. Измеряют исходную длину образца (Lo) и длину образца при разрыве (Lf). Произведено по двенадцать измерений для каждой композиции, и представлено среднее значение. Модуль растяжения измеряется на начальном линейном фрагменте кривой нагрузка/растяжение. Относительное удлинение = [(Lf - Lo)/Lo] × 100.
Примеры
Приведенные примеры не ограничивают настоящее изобретение. Они предназначены только для предложения способа практического использования настоящего изобретения. Специалисты в области линз, а также в других областях, смогут найти и другие способы практического использования настоящего изобретения. В примерах, приведенных ниже, используются следующие сокращения:
| ДМА | N,N-диметилакриламид |
| ГЭМА | 2-гидроксиэтилметакрилат |
| IRGACURE 819 | бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид |
| Norbloc | 2-(2'-гидрокси-5-метакрилилоксиэтилфенил)-2H-бензотриазол |
| OH-Mpdms | полидиметилсилоксан с концевыми моно-(3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)пропильной и монобутильной группами (ММ = 612 г/моль) |
| ПВП | поли(N-винилпирролидон) (с указанными значениями K) |
| TEGDMA | тетраэтиленгликольдиметакрилат |
| acPDMS 1000 | бис-3-акрилокси-2-гидроксипропилоксипропилполидиметилсилоксан (ММ = 1000) |
| CGI1850 | смесь 1-гидроксициклогексилфенилкетона и бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилпентилфосфиноксида в соотношении 1:1 по массе |
| mPEG 475 | монометакрилат монометилового эфира полиэтиленгликоля (ММ = 475) |
Пример 1. Изготовление гидрогелевой контактной линзы
Из компонентов реакционных смесей мономеров из таблицы 1 составили смеси без разбавителя. Смеси приготовили в янтарных банках и вращали их с периодическим нагреванием до 45°C до достижения полного растворения. Реакционные смеси мономеров дегазировали под вакуумом, а затем заполняли азотом с давлением 760 мм рт. ст. в течение 15 минут. Линзы подвергали фотоотверждению с использованием элементов формы для литья и условий отверждения, приведенных в таблице 2. Когда линзы подвергались отверждению, на базовую кривизну сверху помещали кварцевые пластинки для улучшения обрезания граней и центрирования. Поддоны с элементами формы для литья, заполненными реакционными смесями мономеров, размещали на зеркальной поверхности для отверждения.
Элементы формы для литья разделяли механически и линзы оставались преимущественно в передней кривизне Zeonor. Линзы извлекали из передней кривизны путем приложения механического усилия к внешней поверхности пластиковых частей (например, слегка постукивая по передней кривизне молотком) при комнатной температуре. Линзы выглядели слегка жесткими и ломкими после извлечения.
| Таблица 1 | ||
| Компонент | Образец 1 |
Образец 2 |
| OH-mPDMS ДМА ГЭМА TEGDMA acPDMS 1000 ПВП K30 ПВП K90 CGI 1850 |
55,00 14,00 10,00 0,50 0,00 12,00 8,00 0,50 |
54,00 14,00 10,00 0,00 1,50 12,00 8,00 0,50 |
| Таблица 2 | |
| Бокс с азотом для отверждения Уровень кислорода Интенсивность видимого света (TL03) Температура Доза RRM Время отверждения |
<0,5% 5-6 мВ/см2 55-60°C 100 мкл 15 минут |
| Элементы формы для литья Передняя кривизна Базовая кривизна |
Zeonor Полипропилен |
После сухого извлечения линзы разделили на 2 набора и выщелачивали/обрабатывали посредством водного или органического способа, чтобы сравнить удержание ПВП. В водном способе линзы помещали в 500 мл деионизированной воды при 90-95°C на 20 минут, затем проводили 1 замену с 500 мл деионизированной воды при 90-95°C на 10 минут перед переносом в виалы для линз с 2 мл раствора для хранения и последующей стерилизации. В органическом способе линзы помещали в стеклянную банку с 400 мл смеси 70:30 изопропанол : деионизированная вода. Банку вращали в течение 30 минут, а затем заменяли растворитель (70:30 изопропанол : деионизированная вода) и вращали еще 30 минут. Растворитель сливали и линзы приводили в равновесие в следующей последовательности:
(i) 400 мл 50:50 изопропанола и деионизированной воды, вращали 8 минут;
(ii) 400 мл 25:75 изопропанола и деионизированной воды, вращали 8 минут;
(iii) 400 мл деионизированной воды, вращали 8 минут;
(iv) замена 400 мл деионизированной воды;
(v) приведение к равновесию в растворе для хранения.
Линзы переносили в стеклянные виалы, содержащие 2 мл раствора для хранения, а затем стерилизовали.
Пример 2. Анализ общего содержания азота
Анализ содержания азота проводили на обработанных линзах с целью определения процентного включения ПВП K30. Процентное включение азота определяли следующим способом. Линзы сушили и подвергали сжиганию в кислороде. Полученные диоксид углерода, вода и азот измерялись по теплопроводности с помощью элементного анализатора Carlo Erba и сравнивались непосредственно с известными стандартами. Результаты рассчитаны по среднему из четырех контрольных стандартов (анализу четырех образцов между контрольными стандартами).
Полученные данные, приведенные в таблице 3, указывают, что, несмотря на то, что после органической обработки сохраняется значительное количество ПВП, извлеченное количество является запасом ПВП, доступным для высвобождения с течением времени.
| Таблица 3 | |||
| Образец | % N (по весу) до обработки | % N (по сухому весу) после обработки | % включения |
| 1 водный | 4,32 | 4,25 | 98,38 |
| 2 водный | 4,35 | 4,28 | 98,39 |
| 1 органический | 4,32 | 3,69 | 85,42 |
| 2 органический | 4,35 | 3,79 | 87,13 |
Пример 3. Физические свойства
Содержание воды, процент мутности, модуль упругости и относительное удлинение измеряли для стерилизованных линз. Полученные данные, приведенные в таблице 4, указывают на значительно более высокий уровень мутности, полученный для линз, прошедших органическую обработку.
| Таблица 4 | |||||
| Образец | % воды | % мутности (относи-тельно CSI) | Динамический угол смачивания (DCA), угол смачивания при натекании |
Механические свойства | |
| Модуль упругости (кПа (фунтов на квадратный дюйм)) | Относительное удлинение | ||||
| 1 водный | 44,4 (0,3) | 16,63 (1,38) | 90 (16) | н/и | н/и |
| 2 водный | 43,8 (0,4) | 15,37 (1,83) | 83 (13) | н/и | н/и |
| 1 органический | 45,0 (0,5) | 155,68 (10,32) | 73 (8) | 863,9 кПа (29 кПа) 125,3 (4,2) |
205,3 (99,4) |
| 2 органический | 43,5 (0,2) | 124,32 (5,83) | 79 (10) | 1019 кПа (63,4 кПа) 147,8 (9,2) |
149,3 (41,5) |
Пример 4. Составы, содержащие mPEG 475 в качестве гидрофильного компонента с различными отношениями K30 и K90
Смеси, содержащие mPEG 475 в качестве гидрофильного компонента и различные комбинации K30 и K90, были приготовлены, как показано в таблице 5, в соответствии с примером 1. Кроме того, процент OH-mPDMS был уменьшен, а процент ГЭМА был увеличен по сравнению с образцами из таблицы 1. Далее линзы были произведены, извлечены из формы и подвергнуты обработке водным способом в соответствии с примером 1.
| Таблица 5 | ||||
| Компонент | Образец 3 | Образец 4 | Образец 5 | Образец 6 |
| OH-mPDMS mPEG 475 ГЭМА TEGDMA Norbloc ПВП K90 ПВП K30 Irgacure 819 |
40,00 10,00 25,25 0,50 2,00 10,00 12,00 0,25 |
40,00 17,00 20,25 0,50 2,00 10,00 10,00 0,25 |
40,00 19,00 20,25 0,50 2,00 10,00 8,00 0,25 |
40,00 21,00 20,25 0,50 2,00 10,00 6,00 0,25 |
Полученные линзы были прозрачными/без разделения фаз после отверждения и выглядели достаточно пластичными без признаков физических повреждений. При механическом извлечении линзы наблюдались заметные трудности (линза прилипла к передней кривизне), что указывает на высокий уровень пластичности или текучести. Линзы были прозрачными/без разделения фаз в растворе для хранения перед автоклавированием и были мутными/имели разделение фаз после автоклавирования.
Пример 5. Физические свойства
Содержание воды, процент мутности, модуль упругости и относительное удлинение измеряли для стерилизованных линз образца 3. Полученные данные приведены в таблице 6 и указывают на значительный уровень мутности.
| Таблица 6 | ||||
| % воды | % мутности (относительно CSI) |
Динамический угол смачивания (DCA), угол смачивания при натекании |
Механические свойства | |
| Модуль упругости (кПа (фунтов на квадратный дюйм)) | Относительное удлинение | |||
| 47,0 (0,2) | 152 (5) | н/и | 894,9 кПа (43,4) 129,8 (6,3) |
322,1 (36,6) |
Пример 6. Введение acPDMS 1000 для образования автоклавированных линз без фазового разделения
Смеси для образцов 5 и 6 (которые ранее приводили к получению линз с фазовым разделением после автоклавирования) были смешаны заново с acPDMS 1000 в качестве компонента системы поперечной сшивки вместо ГЭМА. Эти смеси показаны в таблице 7 как образцы 7 и 8. Смеси были обработаны в соответствии с описанием в примере 1. Кроме того, линзы были произведены, извлечены из формы и подвергнуты обработке водным способом в соответствии с примером 1.
| Таблица 7 | |||
| Компонент | Образец 7 | Образец 8 | Образец 9 |
| OH-mPDMS acPDMS 1000 mPEG 475 ДМА ГЭМА TEGDMA Norbloc ПВП K90 ПВП K30 Irgacure 819 |
40,00 2,00 21,00 0,00 18,25 0,50 2,00 10,00 6,00 0,25 |
40,00 2,00 19,00 0,00 18,25 0,50 2,00 10,00 8,00 0,25 |
40,00 2,00 0,00 19,00 18,25 0,50 2,00 10,00 8,00 0,25 |
Полученные линзы были прозрачными/без разделения фаз после отверждения. Дополнительно оказалось, что линзы из образцов 7 и 8 имеют высокий уровень пластичности, тогда как линзы из образца 9 были очень хрупкими. При механическом извлечении линзы наблюдались заметные трудности (линза прилипла к передней кривизне) для образцов 7 и 8. Линзы были прозрачными/без разделения фаз в растворе для хранения перед автоклавированием и были прозрачными/без разделения фаз после автоклавирования, что указывает на то, что acPDMS 1000 оказывает значительный эффект, приводящий к снижению мутности или фазового разделения.
Пример 7. Физические свойства
Содержание воды, процент мутности, модуль упругости и относительное удлинение измеряли для стерилизованных линз из образцов 7-9. Полученные данные приведены в таблице 8 и указывают на получение прозрачных линз без разделения фаз. Кроме того, все линзы имели очень хорошую смачиваемость и характеризовались низким уровнем упругости.
| Таблица 8 | ||||||
| Образец | % воды | % мутности (относительно CSI) |
Динамический угол смачивания (DCA), угол смачивания при натекании |
Dk (граничная коррекция) |
Механические свойства | |
| Модуль упругости (фунтов на квадратный дюйм) | Относительное удлинение | |||||
| 7 | 47,7 (0,0) | 15 (1) |
a51 (14) b50 (11) c48 (6) d62 (12) |
75 | 897,7 кПа (40 кПа) 130,2 (5,8) | 159,9 (32,7) |
| 8 | 47,9 (0,1) | 21 (0) |
a51 (7) b50 (3) c48 (3) d51 (9) |
н/и | 850,8 кПа (61,4 кПа) 123,4 (8,9) |
159,5 (31,2) |
| 9 | 45,5 (0,1) | н/и | a51 (8) | 59 | 983,9 кПа (49,6 кПа) 142,7 (7,2) | 226,8 (34,0) |
|
aИзмеряли сразу после резервуара для хранения bПриведение к равновесию в среде DCA, 3 ч. cПриведение к равновесию в среде DCA, 24 ч. dПриведение к равновесию в среде DCA, 48 ч. |
Пример 8. Регулирование соотношения mPEG 475 и ДМА для оптимального извлечения линз
Используя образец 8 в качестве основного состава, добавляли ДМА в количестве 3%, 6% и 9% за счет снижения содержания mPEG 475, как показано для образцов в таблице 9. Это делалось в целях настройки вязкоупругих свойств отвержденных линз с использованием низких концентраций ДМА, так чтобы механическое извлечение линзы из передней кривизны было приемлемым и в то же время достигалась оптимальная степень полимеризации. Смеси были обработаны в соответствии с описанием в примере 1. Кроме того, линзы были произведены, извлечены из формы и подвергнуты обработке водным способом в соответствии с примером 1.
| Таблица 9 | |||
| Компонент | Образец 10 | Образец 11 | Образец 12 |
| OH-mPDMS acPDMS 1000 mPEG 475 ДМА ГЭМА TEGDMA Norbloc ПВП K90 ПВП K30 Irgacure 819 |
40,00 2,00 16,00 3,00 18,25 0,50 2,00 10,00 8,00 0,25 |
40,00 2,00 13,00 6,00 18,25 0,50 2,00 10,00 8,00 0,25 |
40,00 2,00 10,00 9,00 18,25 0,50 2,00 10,00 8,00 0,25 |
Полученные линзы были прозрачными/без разделения фаз после отверждения. При механическом извлечении линзы наблюдались заметные трудности (линза прилипла к передней кривизне) для образца 10. Оказалось, что линзы для образцов 11 и 12 имеют приемлемый уровень пластичности, и они были без труда извлечены механическим способом.
Пример 9. Физические свойства
Содержание воды, процент мутности, модуль упругости и относительное удлинение измеряли для стерилизованных линз из образцов с 10 по 12. Полученные данные приведены в таблице 10.
| Таблица 10 | ||||||
| Образец | % воды | % мутности (относительно CSI) |
Динамический угол смачивания (DCA), угол смачивания при натекании |
Dk |
Механические свойства | |
| Модуль упругости (фунтов на квадрат-ный дюйм) | Относительное удлинение | |||||
| 10 | 46,4 (0,2) | 11 (1) | 55 (6) | 75 | 1049,4 кПа (63,4 кПа) 152,2 (9,2) |
129,6 (33,9) |
| 11 | 47,7 (0,3) | 19 (1) | н/и | н/и | 1088,7 кПа (59,3 кПа) 157,9 (8,6) |
149,7 (26,2) |
| 12 | 47,5 (0,2) | 20 (1) | н/и | 64 | 1047,3 кПа (86,9 кПа) 151,9 (12,6) |
164,4 (41,8) |
Пример 10. Снижение значения модуля упругости
Смеси, содержащие комбинацию K30 и K90 и различные соотношения поперечносшивающих агентов (acPDMS 1000:TEGDMA), смешивали в соответствии с примером 1, как показано в таблице 11. Кроме того, линзы были произведены и извлечены из формы в соответствии с примером 1. Линзы после сухого извлечения помещали непосредственно в индивидуальные виалы для линз, содержащие 3 мл раствора для хранения, а затем стерилизовали.
| Таблица 11 | ||||||||
| Компонент | Образ ец 13 |
Образ ец 14 |
Образ ец 15 |
Образ ец 16 |
Образ ец 17 |
Образ ец 18 |
Образ ец 19 |
Образ ец 20 |
| OH-mPDMS acPDMS 1000 mPEG 475 ДМА ГЭМА TEGDMA Norbloc ПВП K90 ПВП K30 Irgacure 819 |
38,00 2,00 10,00 11,00 18,25 0,50 2,00 10,00 8,00 0,25 |
38,00 2,00 13,00 8,00 18,25 0,50 2,00 10,00 8,00 0,25 |
38,00 2,00 13,00 8,25 18,25 0,25 2,00 10,00 8,00 0,25 |
38,00 2,00 13,00 8,50 18,25 0,00 2,00 10,00 8,00 0,25 |
38,00 2,00 13,00 6,00 18,50 0,25 2,00 12,00 8,00 0,25 |
38,00 2,00 13,00 8,00 16,75 0,00 2,00 12,00 8,00 0,25 |
38,00 2,00 14,00 7,00 16,75 0,00 2,00 12,00 8,00 0,25 |
38,00 2,00 14,00 7,00 16,75 0,00 2,00 10,00 10,00 0,25 |
Полученные линзы были прозрачными/без разделения фаз после отверждения, имели приемлемый уровень пластичности и хорошо извлекались из передней кривизны с приложением механического усилия.
Пример 11. Физические свойства
Содержание воды, процент мутности, модуль упругости и относительное удлинение измеряли для стерилизованных линз из образцов с 13 по 20. Полученные данные приведены в таблице 12 и указывают на значительно меньший модуль упругости по сравнению с образцами из таблицы 10.
| Таблица 12 | ||||||
| Образец | % воды | % мутности (относительно CSI) |
Динамический угол смачивания (DCA), угол смачивания при натекании |
Dk |
Механические свойства | |
| Модуль упругости (фунтов на квадратный дюйм) | Относительное удлинение | |||||
| 13 | 49,5 (0,2) | 10 (0) | н/и | 60 | 923,2 кПа (67,6 кПа) 133,9 (9,8) |
162,9 (24,7) |
| 14 | 49,5 (0,2) | 10 (1) | н/и | 60 | 892,9 кПа (51 кПа) 129,5 (7,4) | 127,7 (31,6) |
| 15 | 51,5 (0,3) | 16 (4) | н/и | 63 | 779,1 кПа (60 кПа) 113,0 (8,7) | 202,3 (27,5) |
| 16 | 52,3 (0,2) | 18 (0) | 61 (7) | 62 | 690,9 кПа (60 кПа) 100,2 (8,7) | 204,7 (25,5) |
| 17 | 50,3 (0,2) | 9 (1) | н/и | 62 | 878,4 кПа (51 кПа) 127,4 (7,4) | 186,4 (45,4) |
| 18 | 54,5 (0,0) | 25 (1) | 51 (12) | 65 | 564 кПа (33,8 кПа) 81,8 (4,9) | 261,9 (55,0) |
| 19 | 54,4 (0,2) | 22 (1) | 55 (11) | 63 | 572,3 кПа (89,6 кПа) 83,0 (13,0) | 243,8 (42,8) |
| 20 | 54,3 (0,1) | 20 (2) | 52 (6) | 65 | 604 кПа (35,2 кПа) 87,6 (5,1) | 258,7 (43,6) |
Пример 12. Выделенное количество ПВП
Стерилизованные линзы из образцов 16 и 18 испытывали на выделение ПВП в раствор для хранения (боратный буферный физиологический раствор). Для каждого лота открывали 2 виалы и переносили линзы с помощью пластиковых щипцов в новую виалу, содержащую 3 мл свежего раствора для хранения. Виалу закрывали крышкой и помещали в шейкер с возвратно-поступательным движением платформы, работающий на средней скорости в условиях окружающей среды. Через 1 час линзы переносили в новую виалу, содержащую 3 мл свежего раствора для хранения, и встряхивали в течение 2 часов. Данная процедура повторялась для формирования образцов в моменты времени, приведенные в таблице 13. Образцы анализировали на содержание ПВП с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии с электрораспылительной ионизацией (ВЭЖХ/МС ЭРИ).
Разделение ПВП было достигнуто посредством обращенно-фазовой хроматографии с использованием следующих условий хроматографического разделения:
Колонка: Polymer Labs PLRP-S полистирол/дивинилбензол,
50×4,6 мм × 5 мкм, 100 A
Температура колонки: 50°C
Объем введенного образца: 50 мкл
Скорость потока: 1 мл/минута
Подвижная фаза: Элюент A: ацетонитрил с 0,1% трифторуксусной кислоты
Элюент B: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты
Элюент C: изопропанол с 0,1% трифторуксусной кислоты
Градиент подвижной фазы для анализа был следующим:
| Время (мин) | %A | %B | %C |
| 0,0 | 22 | 78 | 0 |
| 1,0 | 22 | 78 | 0 |
| 11,0 | 70 | 30 | 0 |
| 11,1 | 50 | 0 | 50 |
| 14,0 | 50 | 0 | 50 |
| 14,1 | 22 | 78 | 0 |
| 17 | 22 | 78 | 0 |
Определение ПВП было достигнуто с помощью МС ЭРИ с 80% индуцированной столкновениями диссоциации (ИСД) в источнике, с регистрацией ионов с отношением массы к заряду (m/z), равным 86 (ПВП).
Данные о совокупном выделении ПВП из образцов 16 и 18 приведены в таблице 13 и демонстрируют выделение в пределах 24 часов.
| Таблица 13 | ||
| Образец 16 | Образец 18 | |
| Время (ч) | Совокупное выделение, мкг/линза | Совокупное выделение, мкг/линза |
| 1,00 | 76,02 | 18,63 |
| 2,00 | 79,11 | 21,18 |
| 4,50 | 89,29 | 32,65 |
| 6,00 | 92,93 | 36,60 |
| 8,50 | 99,10 | 45,87 |
| 12,00 | 107,84 | 57,67 |
| 24,00 | 139,17 | 100,53 |
Пример 13. Оптимизация соотношения mPEG 475:ДМА для желательного сухого извлечения
Смеси, содержащие комбинацию из K30 и K90, были составлены в соответствии с примером 1, как показано в таблице 14. Кроме того, линзы были произведены и извлечены сухим способом в соответствии с примером 1. Целью этого исследования было определить характер чувствительности отверждения и свойств состава к изменениям соотношения PEG:ДМА в попытке оптимизировать свойства с учетом обработки.
Уровень пластичности или текучести повышался с повышением уровня mPEG 475, что приводило к повышению уровня сложности в части механического извлечения при комнатной температуре. Самый высокий уровень сложности был достигнут для образца 21, в котором приблизительно 60% линз оставались прилипшими к передней кривизне Zeonor при приложении механического усилия. Уровень хрупкости повышался с повышением уровня ДМА, что приводило к значительному повышению числа линз, извлеченных при приложении механического усилия к передней кривизне. Для образца 28 100% линз были извлечены из передней кривизны посредством приложения механического усилия при комнатной температуре. Однако значительное число линз обладало физическими дефектами, такими как трещины или изломы и краевые сколы, вероятно, в связи с высокой степенью хрупкости. Наилучший выход, т. е. максимальное число извлеченных линз с минимальным числом физических дефектов, был получен для образцов 24, 25 и 26.
Следует отметить, что все исследования сухого извлечения/механического извлечения проводились при комнатной температуре, а температура обладает значительным влиянием на вязкоупругие свойства отвержденных линз. Поэтому температуру можно использовать для влияния на поведение линз при извлечении.
Охлаждение линз с высокими уровнями mPEG 475 (образцы 21, 22 и 23) ниже комнатной температуры привело бы к увеличению вязкости и уровня хрупкости линз, что, вероятно, привело бы к значительному улучшению выходов, полученных для сухого извлечения/механического извлечения.
Тогда как нагревание линз с высокими уровнями ДМА (образцы 27 и 28) выше комнатной температуры привело бы к снижению вязкости и уровня хрупкости линз, что, вероятно, привело бы к значительному снижению числа физических дефектов и, следовательно, к улучшению выходов, полученных для сухого извлечения / механического извлечения.
| Таблица 14 | ||||||||
| Компонент | Образец 21 | Образец 22 | Образец 23 | Образец 24 | Образец 25 | Образец 26 | Образец 27 | Образец 28 |
| OH-mPDMS acPDMS 1000 mPEG 475 ДМА ГЭМА TEGDMA Norbloc ПВП K90 ПВП K30 Irgacure 819 |
40,00 2,00 19,00 0,00 18,25 0,50 2,0 10,00 8,00 0,25 |
40,00 2,00 18,00 1,00 18,25 0,50 2,0 10,00 8,00 0,25 |
40,00 2,00 16,00 3,00 18,25 0,50 2,00 10,0 8,0 0,25 |
40,00 2,00 13,00 6,00 18,25 0,50 2,00 10,00 8,00 0,25 |
40,00 2,00 10,00 9,00 18,25 0,50 2,00 10,00 8,00 0,25 |
40,00 2,00 6,00 13,00 18,25 0,50 2,00 10,00 8,00 0,25 |
40,00 2,00 3,00 16,00 18,25 0,50 2,00 10,00 8,00 0,25 |
40,00 2,00 0,00 19,00 18,25 0,50 2,00 10,00 8,00 0,25 |
Пример 14. Влияние соотношения ПВП K30:K90 на характеристики линзы
Смеси, содержащие комбинацию из K30 и K90, были составлены в соответствии с примером 1, как показано в таблице 15. Кроме того, линзы были произведены и извлечены из формы в соответствии с примером 1. Линзы после сухого извлечения переносили непосредственно в блистерные упаковки из полипропилена объемом 1 мл, содержащие 995 мкл раствора для хранения (с 50 м. д. метилцеллюлозы), термогерметизировали с помощью покрытой пропиленом алюминиевой фольги и затем стерилизовали автоклавированием. Целью этого исследования являлась оценка влияния соотношения K30:K90 на физические свойства, параметры, биометрический профиль и содержание выщелачиваемых мономеров линз.
| Таблица 15 | ||||
| Компонент | Образец 29 | Образец 30 | Образец 31 | Образец 32 |
| OH-mPDMS acPDMS 1000 mPEG 475 ДМА ГЭМА Синий ГЭМА Norbloc ПВП K90 ПВП K30 Irgacure 819 |
38,00 2,00 13,00 8,00 16,73 0,02 2,00 12,00 8,00 0,25 |
38,00 2,00 13,00 8,00 16,73 0,02 2,00 10,00 10,00 0,25 |
38,00 2,00 13,00 8,00 16,73 0,02 2,00 8,00 12,00 0,25 |
38,00 2,00 13,00 8,00 16,73 0,02 2,00 6,00 14,00 0,25 |
Пример 15. Физические характеристики линз
Линзы из примера 14 исследовали для определения физических характеристик. Как показано для образцов с 29 по 32 в таблице 16, для исследованных соотношений K90:K30 наблюдались сопоставимые характеристики линз. Все линзы были очень прозрачными и хорошо смачиваемыми, с низким модулем упругости, и общие характеристики линз являлись подходящими для хорошей клинической эффективности. Кроме того, показатели преломления линз измеряли в течение пяти последовательных дней после того, как стерилизованные линзы хранились при комнатной температуре в течение приблизительно 1 недели. Данные в таблице 16 демонстрируют, что показатели преломления всех линз оставались по существу постоянными со дня 1 до дня 5, что указывает на то, что линзы очень быстро пришли в равновесное состояние.
| Таблица 16 | ||||
| Свойство | Образец 29 | Образец 30 | Образец 31 | Образец 32 |
| Содержание воды, % | 54,8 (0,3) | 54,4 (0,1) | 54,3 (0,1) | 53,9 (0,3) |
| Мутность, % от CSI | 15 (1) | 17 (0) | 17 (0) | 18 (0) |
| Показатель преломления, день 1 | 1,4013 | 1,4026 | 1,4034 | 1,4038 |
| Показатель преломления, день 2 | 1,4016 | 1,4022 | 1,4033 | 1,4037 |
| Показатель преломления, день 3 | 1,4015 | 1,4026 | 1,4040 | 1,4045 |
| Показатель преломления, день 4 | 1,4024 | 1,4030 | 1,4033 | 1,4043 |
| Показатель преломления, день 5 | 1,4019 | 1,4033 | 1,4038 | 1,4040 |
| Неподвижная капля | 74,00 (3,61) | 70,67 (7,51) | 66,33 (4,51) | 71,33 (4,16) |
| Dk (граничная коррекция) | 63,0 | 67,9 | 68,6 | 66,8 |
| Модуль упругости, фунтов на квадратный дюйм | 523,3 кПа (42,1 кПа) 75,9 (6,1) | 535,7 кПа (22,1 кПа) 77,7 (3,2) | 615 кПа (40,7 кПа) 89,2 (5,9) | 490,2 кПа (26,2 кПа) 71,1 (3,8) |
| Относительное удлинение, % | 187,9 (67,1) | 207,3 (66,0) | 214,5 (52,2) | 210,8 (76,7) |
Измерения неподвижной капли проводили с использованием прибора KRUSS DSA-100 TM при комнатной температуре, используя деионизированную воду в качестве тестового раствора. Линзы для испытания (3-5/образец) промывали в дистиллированной воде для удаления переносящихся остатков раствора для хранения. Каждая испытываемая линза была помещена на промокательную безворсовую салфетку, которая была смочена раствором для хранения. Обе стороны линзы вступали в контакт с салфеткой, чтобы удалить поверхностную воду без сушки линзы. Для надлежащего выравнивания линзы помещали углублением вниз на выпуклую поверхность пластиковых форм для контактных линз. Пластиковую форму и линзу помещали в держатель прибора для измерения неподвижной капли, обеспечивая надлежащее центрирование центрального шприца и соответствие шприца данной жидкости. На конце шприца была сформирована капля из дистиллированной воды от 3 до 4 мкл при помощи DSA-100, программного обеспечения для анализа формы, обеспечивающих потом отсутствие капли жидкости на линзе. Падение было проведено ровно на поверхности линзы при помощи перемещения иглы вниз. Игла была снята сразу после выдачи капли. Капле давали прийти в равновесное состояние на поверхности линзы в течение 5-10 секунд, после чего вычисляли угол смачивания на основе измеренного угла смачивания между изображением капли и поверхностью линзы.
Пример 16. Влияние соотношения ПВП K30:K90 на биометрический профиль линз
Абсорбцию белка, муцина и липокалина измеряли с использованием описанных здесь процедур. Полученные данные приведены в таблице 17 и указывают на незначительные различия. Кроме того, полученные уровни соответствуют линзам с хорошей клинической эффективностью.
| Таблица 17 | ||||
| Свойство | Образец 29 | Образец 30 | Образец 31 | Образец 32 |
| Общая абсорбция белка (мкг/линза) | 7,85 (0,63) | 7,71 (0,25) | 7,75 (0,32) | 7,70 (0,40) |
| Абсорбция муцина (мкг/линза) | 5,26 (0,08) | 5,26 (0,12) | 5,23 (0,02) | 5,15 (0,04) |
| Абсорбция липокалина (мкг/линза) | 3,71 (0,18) | 3,49 (0,15) | 3,75 (0,31) | 3,70 (0,40) |
Пример 17. Влияние соотношения ПВП K30:K90 на уровни выщелачивания
Четыре линзы из примера 14 (образцы 29-32) исследовали на выщелачивание мономеров с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ-УФ, используя описанный ниже метод. Данные для образцов с 29 по 32 приведены в таблице 18, при этом уровни выщелачиваемых мономеров были ниже предела дискретизации.
10 блистерных упаковок открыли и перенесли линзы на безворсовую промокательную бумагу. Линзы слегка промакивали и переносили в стеклянный сцинтилляционный флакон. Добавляли 5 мл метанола и подвергали содержимое флакона воздействию ультразвука при комнатной температуре в течение 30 минут. Образцы были приготовлены в трех экземплярах, и экстракты анализировали посредством ВЭЖХ-УФ при следующих условиях:
Колонка: Agilent Eclipse Plus C18, 75×4,6 мм×1,8 мкм
Температура колонки: 25°C
Объем введенного образца: 10 мкл
Скорость потока: 1 мл/минута
Подвижная фаза: Элюент A: вода с 0,05% ортофосфорной кислоты
Элюент B: ацетонитрил с 0,05% ортофосфорной кислоты
Элюент C: изопропанол с 0,1% трифторуксусной кислоты
Градиент подвижной фазы для анализа ДМА, ГЭМА, mPEG 475 и Norbloc был следующим:
| Время (мин) | %A | %B | %C |
| 0,0 | 97 | 3 | 0 |
| 4,0 | 97 | 3 | 0 |
| 20 | 0 | 100 | 0 |
| 30 | 0 | 100 | 0 |
| 31 | 97 | 3 | 0 |
| 35 | 97 | 3 | 0 |
Градиент подвижной фазы для анализа OH-mPDMS был следующим:
| Время (мин) | %A | %B | %C |
| 0,0 | 0 | 90 | 10 |
| 5 | 0 | 90 | 10 |
| 8 | 0 | 30 | 70 |
| 11 | 0 | 30 | 70 |
| 12 | 0 | 90 | 10 |
| 17 | 0 | 90 | 10 |
Результаты испытаний приведены в таблице 18.
| Таблица 18 | ||||
| Компонент | Образец 29 | Образец 30 | Образец 31 | Образец 32 |
| ДМА | < 3 мкг/г | < 3 мкг/г | < 3 мкг/г | < 3 мкг/г |
| ГЭМА | < 3 мкг/г | < 3 мкг/г | < 3 мкг/г | < 3 мкг/г |
| mPEG 475 | < 78 мкг/г | < 78 мкг/г | < 78 мкг/г | < 78 мкг/г |
| Norbloc | < 3 мкг/г | < 3 мкг/г | < 3 мкг/г | < 3 мкг/г |
| OH-mPDMS (n=4) | < 78 мкг/г | < 78 мкг/г | < 78 мкг/г | < 78 мкг/г |
Подразумевается, что хотя настоящее изобретение описано подробно в настоящем документе, приводимое выше описание предназначено для иллюстрации и не ограничивает область применения настоящего изобретения, которая определяется в прилагаемых пунктах формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации входят в объем формулы изобретения.
1. Способ изготовления контактной линзы, включающий стадии:
(i) дозированной подачи в форму для литья реакционной смеси, содержащей (i) по меньшей мере один силиконовый компонент, (ii) по меньшей мере один низкомолекулярный полиамид, имеющий средневесовую молекулярную массу менее 200000, (iii) по меньшей мере один высокомолекулярный полиамид, имеющий средневесовую молекулярную массу более 200000, и (iv) менее чем приблизительно 15% вес. разбавителя, причем указанный низкомолекулярный полиамид не содержит реакционно-способной группы;
(ii) отверждения указанной реакционной смеси внутри указанной формы для литья с образованием указанной контактной линзы;
(iii) удаления указанной контактной линзы из указанной формы для литья без участия жидкости; и
(iv) экстрагирования указанной контактной линзы с использованием водных растворов.
2. Способ по п. 1, в котором указанный по меньшей мере один низкомолекулярный полиамид имеет средневесовую молекулярную массу менее 100000.
3. Способ по п. 1, в котором указанный по меньшей мере один высокомолекулярный полиамид имеет средневесовую молекулярную массу более 400000.
4. Способ по п. 2, в котором указанный низкомолекулярный полиамид представляет собой поливинилпирролидон.
5. Способ по п. 3, в котором указанный высокомолекулярный полиамид представляет собой поливинилпирролидон.
6. Способ по п. 4, в котором указанный высокомолекулярный полиамид представляет собой поливинилпирролидон.
7. Способ по п. 6, в котором указанный низкомолекулярный полиамид выбирают из группы, состоящей из ПВП K30, ПВП K15, ПВП K12 и их смесей.
8. Способ по п. 6, в котором указанный высокомолекулярный полиамид выбирают из группы, состоящей из ПВП K60, ПВП K80, ПВП K85, ПВП K90 и ПВП K120.
9. Способ по п. 7, в котором указанный высокомолекулярный полиамид выбирают из группы, состоящей из ПВП K60, ПВП K80, ПВП K85, ПВП K90 и ПВП K120.
10. Способ по п. 1, в котором указанные реакционно-способные компоненты содержат менее 5% вес. одного или более разбавителей.
11. Способ по п. 1, в котором соотношение указанного по меньшей мере одного низкомолекулярного полиамида и указанного по меньшей мере одного высокомолекулярного полиамида составляет от приблизительно 1:5 до приблизительно 5:1.
12. Способ по п. 1, в котором указанная линза содержит по меньшей мере 1% вес. указанного низкомолекулярного полиамида.
13. Способ по п. 1, в котором указанная линза содержит по меньшей мере от 3% вес. указанного высокомолекулярного полиамида.
14. Способ по п. 1, в котором указанный высокомолекулярный полиамид не содержит реакционно-способной группы.
15. Способ по п. 1, в котором указанные реакционные компоненты дополнительно содержат по меньшей мере один полиэтиленгликоль.
16. Способ по п. 15, в котором указанный по меньшей мере один полиэтиленгликоль представляет собой mPEG475.
17. Способ по п. 1, в котором указанный силиконовый компонент выбирают из соединений формулы I
где
R1 независимо выбирают из реакционно-способных групп, одновалентных алкильных групп или одновалентных арильных групп, причем любая из перечисленных химических групп может дополнительно содержать функциональные группы, выбираемые из гидрокси, амино, окса, карбокси, алкилкарбокси, алкокси, амидо, карбамата, карбоната, галогена или их комбинаций; а одновалентные силоксановые цепи содержат 1-100 повторяющихся звеньев Si-О и могут дополнительно содержать функциональные группы, выбираемые из алкила, гидрокси, амино, окса, карбокси, алкилкарбокси, алкокси, амидо, карбамата, галогена или их комбинаций;
где b = от 0 до 500, причем подразумевается, что при значении b, отличном от 0, b является распределением, вершина которого равна заявленному значению; и
где по меньшей мере один R1 содержит реакционно-способную группу.
18. Способ по п. 1, в котором по меньшей мере один силиконовый компонент выбирают из группы, состоящей из полидиалкилсилоксана с концевыми монометакрилоксипропильной и моно-н-алкильной группами; бис-3-акрилокси-2-гидроксипропилоксипропилполидиалкилсилокеана;
полидиалкилсилоксана с концевой метакрилоксипропильной группой; полидиалкилсилоксана с концевыми моно-(3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)пропильной и моноалкильной группами; и их смесей.
19. Способ по п. 1, в котором указанный по меньшей мере один силиконовый компонент выбирают из полидиметилсилоксанов с концевой монометакрилатной группой; бис-3-акрилокси-2-гидроксипропилоксипропилполидиалкилсилоксана; и полидиалкилсилоксана с концевыми моно-(3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)пропильной и монобутильной группами; и их смесей.
20. Способ по п. 1, в котором указанный по меньшей мере один силиконовый компонент содержит полидиалкилсилоксан с концевыми моно-(3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)пропильной и монобутильной группами.
21. Способ по п. 1, в котором указанную линзу высвобождают из формы для литья сухой.
