Фармацевтические композиции замещенных хиназолинонов
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к твердым фармацевтическим композициям с немедленным высвобождением для перорального применения и их применению для лечения или предотвращения сердечно-сосудистого заболевания, метаболического синдрома, воспалительного заболевания, болезни Альцгеймера, диабета или ракового заболевания, а также к способам лечения или предотвращения указанных заболеваний. Композиция по настоящему изобретению содержит активный ингредиент, выбранный из ряда замещенных хиназолинонов и их фармацевтически приемлемых солей, стереоизомеров, гидратов или таутомеров, и дополнительно содержит от приблизительно 10 масс.% до приблизительно 85 масс.% микрокристаллической целлюлозы; приблизительно 4,0 масс.% натрия крахмала гликолята; приблизительно 0,5 масс.% стеарата магния; и приблизительно 2,5 масс.% коллоидного диоксида кремния; и приготовлена для перорального введения и немедленного высвобождения. Группа изобретений обеспечивает создание новых составов, увеличивающих биодоступность замещенных хиназолинонов при сохранении стабильности, а также возможность лечения и предотвращения вышеназванных заболеваний. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.
[001] Данные эпидемиологических исследований показывают обратную зависимость между уровнем циркулирующего в крови холестерина липопротеинов высокой плотности (Х-ЛПВП) и частотой возникновения клинически значимого атеросклероза. Повышение уровня Х-ЛПВП в сыворотке крови на каждый 1 мг/дл связано с уменьшением риска сердечно-сосудистых заболеваний на 2-3%, а при снижении уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (Х-ЛПНП) на 1% риск возникновения коронарной болезни сердца (КБС) снижается на 2% (Gordon et al. (1997) Am. J. Med. 62, 707-714). Экспериментальные данные также подтверждают защитное действие Х-ЛПВП против сердечно-сосудистых заболеваний. Например, у субъектов с низким уровнем Х-ЛПВП введение гемифиброзила приводит к увеличению уровня X-ЛПВП на 6% и соответствующему снижению риска возникновения коронарной болезни сердца на 22% (Rubins et al. (1999) N. Engl. J. Med. 341, 410-418). Исследования генетических заболеваний, связанных с низким уровнем Х-ЛПВП из-за пониженной экспрессии Аполипопротеина А1 (АроА-1), также демонстрируют связь между повышенным риском коронарной болезни сердца и низким уровнем Х-ЛПВП.
[002] Обнаружено, что Х-ЛПВП оказывает противоатерогенное действие за счет опосредования обратного транспорта холестерина (ОТХ), при котором холестерин из периферических тканей транспортируется в печень. Кроме того, Х-ЛПВП также оказывает противовоспалительное и антиоксидантное действие и способствует фибринолизу. Частицы Х-ЛПВП препятствуют окислению липопротеинов низкой плотности (ЛНП), что является важным начальным этапом активации захвата холестерина артериальными макрофагами. Х-ЛПВП существует в двух основных формах, одна из которых содержит и Алипопротеин A-I (ApoA-I), и Алипопротеин А-II (АроА-II), а другая форма содержит ApoA-I и не содержит АроА-II (Schultz et al. (1993) Nature 365, 762-764). Кардиозащитное действие Х-ЛПВП в основном, но не полностью, обусловлено ApoA-I.
[003] Согласно клиническим и экспериментальным данным выработка ApoA-I является одним из важнейших определяющих факторов для уровня циркулирующего Х-ЛПВП. Например, люди, страдающие наследственной гиперальфалипопротеинемией (повышенным уровнем ApoA-I), оказываются защищены от атеросклероза, тогда как люди с недостаточным уровнем ApoA-I (гипоальфалипопротеинемия) демонстрируют раннее развитие сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, различные практические манипуляции для увеличения выработки ApoA-I связаны со сниженной атерогенностью. Например, ApoA-I человека обладает защитным действием в моделях на трансгенных животных (Shah et al. (1998) Circulation 97, 780-785; Rubin et al. (1991) Nature 353, 265-267), и лечение с применением ApoA-IMilano предотвращает атеросклеротические повреждения и приводит к регрессии атеросклеротических бляшек у пациентов-людей (Nissen et al. (2003) JAMA 290, 2292-2300). Дополнительные направления исследований показывают, что АроА-I играет важную роль в активизации обратного транспорта холестерина, уменьшении оксидативного стресса, увеличении активности параоксаназы, усилении антикоагулятивной активности и усилении противовоспалительной активности (Andersson (1997) Curr. Opin. Lipidol. 8, 225-228). Соответственно, ApoA-I представляет собой перспективную мишень для терапевтического воздействия.
[004] Доступные в настоящее время лекарственные агенты, увеличивающие концентрацию АроА-1 в плазме крови, например, рекомбинантный АроА-1 или ApoA-I-подобные пептиды, имеют потенциальные недостатки с точки зрения, например, стабильности при хранении, доставки активного вещества и периода полужизни в условиях in vivo. Таким образом, низкомолекулярные соединения, которые активируют выработку эндогенного АроА-I, такие как, например, активаторы экспрессии АроА-I, являются очень перспективными в качестве новых лекарственных агентов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
[005] Один из классов соединений, которые способствуют предотвращению различных заболеваний, включая рак и сердечно-сосудистые заболевания, представляет собой полифенолы. Полифенолы присутствуют в большинстве пищевых продуктов и напитков растительного происхождения и являются наиболее распространенными пищевыми антиоксидантами (Scalbert & Williamson (2000) J. Nutr. 130, 2073S-2085S). Однако защитные свойства полифенолов не полностью реализуются в связи с их низкой биодоступностью (Manach et al. (2005) Am. J. Clin. Nutr. 81, 230S-242S), недостатком клинической значимости в различных опубликованных исследованиях указанных веществ (Williamson & Manach (2005) Am. J. Clin. Nutr. 81, 243S-255S) и вредным воздействием в дозировках с более высокой концентрацией. Например, распространенным и доступным источником ресвератола, хорошо известного стильбенового полифенола, является красное вино (Wu et. al. (2001) Int. J. Mol. Med. 8, 3-17). Однако красное вино нельзя употреблять в терапевтически эффективных количествах ежедневно из-за множества документально подтвержденных вредных воздействий чрезмерного употребления алкоголя. В отсутствие алкоголя ресвератол действует лучше и безопаснее.
[006] Ряд клинических исследований на людях, затрагивающих антиоксидантное действие различных полифенолов в различных продуктах питания и напитках, не смогли продемонстрировать однозначного положительного влияния в отношении первичных клинических результатов, таких как оксидативный стресс, липемия и воспаление (Williamson & Manach (2005) Am. J. Clin. Nutr. 81, 243S-255S). Например, из последних двенадцати интервенционных исследований с использованием различных источников полифенола в шести не было продемонстрировано действия на параметры липидов, и в шести было показано улучшение липидных параметров (Manach (2005) Curr. Opin. Lipidol. 16, 77-84). Такие недостаточные данные ограничивают потенциальное применение полифенолов, несмотря на многие их эффективные свойства.
[007] Применение полифенолов, встречающихся в природе, в качестве потенциальных лекарственных средств, также затруднено в связи с их неспособностью достигать эффективных уровней в организме, частично вследствие низкой биодоступности (Manach ef al. (2005) Am. J. Clin. Nutr. 81, 230S-242S). Биодоступность каждого конкретного полифенола сильно различается (от 1-26%) у различных людей. Также такое различие наблюдается при введении различных полифенолов одному и тому же человеку вследствие различий во всасывании, метаболизме и скорости экскреции. Например, сообщалось, что полифенолы-флавоноиды, такие как кверцетин, при пероральном введении всасываются в кишечнике менее чем на 1% (Gugler ef al. (1975) Eur. J. Clin. Pharm. 9, 229-234). Кроме того, известно, что некоторые метаболиты полифенолов негативно влияют на биологическую активность исходных соединений (Manach et al. (2005) Am. J. Clin. Nutr. 81, 230S-242S). Такие метаболиты часто отличаются от исходных соединений по токсичности, эффективности и длительности пребывания в плазме крови. Другим ограничивающим фактором является низкая растворимость многих полифенолов, ограничивающая потенциальные способы введения. Эти и другие факторы осложняют определение соответствующих дозировок полифенолов, встречающихся в природе, нарингенина или ресвератола, для применения для лечения человека.
[008] Таким образом, в настоящее время существует потребность в разработке полифенол-подобных соединений в качестве лекарственных агентов для лечения и предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний и связанных заболеваний, в частности, заболеваний, связанных с обменом холестерина и липидов, таких как, например, атеросклероз. В связи с этим одной из задач настоящего изобретения является обеспечение соединений, активирующих экспрессию ApoA-I. Кроме того, указанные соединения могут характеризоваться более благоприятными фармакологическими свойствами, чем полифенолы, встречающиеся в природе.
[009] Раковые заболевания представляют собой группу заболеваний, вызванных нарушением регуляции пролиферации клеток. Цель терапевтического лечения заключается в том, чтобы снизить количество раковых клеток путем ингибирования клеточной репликации или индуцирования дифференциации или гибели раковых клеток, однако в медицине до сих пор существует неудовлетворенная потребность в получении более эффективных терапевтических агентов. В раковых клетках накапливаются генетические и эпигенетические изменения, изменяющие рост клеток и метаболизм с целью стимулирования клеточной пролиферации и повышенной устойчивости к программируемой гибели клеток, или апоптозу. Некоторые из указанных изменений включают инактивацию генов-супрессоров опухолевого роста, активацию онкогенов, а также изменения регуляции структуры хроматина. Watson, Cancer Discovery 1:477-480 (2011); Morin et al., Nature 476:298-303 (2011).
[010] В настоящее время описаны многие модификации жетонов в хроматине, включая ацитилирование множества остатков лизина в гистонах Н3 и Н4. Peserico and Simone, J. Biomed. Biotechnol. 2011:371832 (2011). Ацетилирование гистона регулируется ацетилазами (гистонацетилтрансферазами - HAT), а также дезацетилазами (HDAC), и были разработаны низкомолекулярные ингибиторы HDAC, нацеленные на рак. Hoshino and Matsubara, Surg. Today 40:809-815 (2010). Ацетилирование гистона регулирует экспрессию при участии белковых комплексов, которые связываются непосредственно с ацетилированным лизином посредством бромодоменов. Sanchez and Zhou, Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 12(5):659-665 (2009). Одно из таких семейств белков, бромодоменовые и экстратерминальные (BET) белки, включает Brd2, Brd3, Brd4, и BrdT, каждый из которых содержит два спаренных бромодомена, которые могут независимо связываться с ацетилированными лизинами. Wu and Chiang, J. Biol. Chem. 282(18):13141-13145 (2007). Белки BET оказывают некоторое влияние на транскрипцию при участии основного позитивного транскрипционного фактора элонгации (p-TEFb), который стимулирует элонгацию транскрипции посредством фосфорилирования С-концевого домена РНК полимеразы II и приводит к повышенной экспрессии генов, ускоряющих рост, таких как, например, с-Myc ген и общеизвестная мишень для лечения рака Aurora В. Filippakopoulos et al., Nature 468:1067-1073 (2010).
[011] Молекулы, связывающиеся с белками BET и предотвращающие их связывание с хроматином, ингибируют транскрипцию и препятствуют клеточной репликации, что целесообразно при лечении рака и других состояний. Например, было показано, что белки BET могут вытесняться из хроматина низкомолекулярными ингибиторами, такими как, например, JQ1, I-BET, и I-BET151, которые специфично конкурируют с ацетил-лизин-связывающим «карманом» бромодоменов BET белка, таким образом препятствуя элонгации транскрипции их целевых генов. Filippakopoulos et al. (2010); Nicodeme et al., Nature 468:1119-1123 (2010); Dawson et al., Nature 478:529-533 (2011).
[012] Ингибирование взаимодействия «бромодомен - BET-промотор» приводит к последовательному снижению транскрипции и уровней белка. Это приводит к задержке клеток в фазе клеточного цикла и обширному апоптозу в различных лейкемических и лимфомных линиях клеток. Mertz et al., PNAS 108(40):16669-16674 (2011). Семейство прото-онкогенов Myc family (c-myc, l-myc, n-myc) активируются в 25-35% всех видов рака человека. Vita and Henrickson, Seminars in Cancer Biol. 16:318-330 (2006). Мышиные модели рака, обусловленные повышенной экспрессией c-myc, свидетельствуют о том, что временное ингибирование экспрессии c-myc может вызывать регрессию опухоли, гибель клеток, и в некоторых случаях рака, таких как лейкемия, полную регрессию заболевания. Soucek et al., Nature 455:679-683 (2008). Отсутствие четкого лиганд-связывающего домена у c-myc сильно осложняет разработку ингибитора; таким образом, необходимо разрабатывать альтернативные принципы нацеливания c-myc. Delmore et al., Cell 146:904-917 (2011). Мышиная модель интенсивной медуллобластомы человека, характеризующаяся повышенной экспрессией c-myc, показывает, что ингибиторы BET могут применяться для лечения myc-амплифицированной медуллобластомы. Kawauchi et al., Cancer Cell 21:168-180 (2012); Pei et al., Cancer Cell 21:155-167 (2012). Подобным образом, ингибирование n-myc посредством интерференции РНК значительно снижало рост опухоли в мышиных моделях нейробластомы. Jiang et al., Biochem. Biophs. Res. Commun. 410:364-370 (2011). Подобная роль предполагалась для l-myc в линиях клеток мелкоклеточной карциномы легких с применением антисмысловых олигонуклеотидов для ингибирования амплификации l-myc. Dosaka-Akita et al., Cancer Res. 55:1559-1564 (1995). Таким образом, ингибиторы BET перспективны в качестве эффективных лекарственных средств для лечения различных типов рака.
[013] В действительности, малые молекулы, нацеленные на бромодомены членов семейства BET, показали перспективность для применения в терапевтических целях для лечения рака. См, например, Dawson et al. (2011), где описано, что низкомолекулярные ингибиторы семейства BET имеют значительную эффективность против гибридных линий клеток недифференцированного лейкоза (MLL) мыши и человека в начале задержки клеток в фазе клеточного цикла и апоптоза. Их механизм действия заключается в селективной отмене миграции Brd3/4 в хроматин. Ингибитор BET JQ1 демонстрировал перспективную противоопухолевую активность в мышиных моделях ксенотрансплантата срединной карциномы NUT (ядерных белков в семенниках) (NMC), очень редкой, но летальной формы рака. Рост опухолевых клеток NMC обусловлен перемещением гена Brd4 к гену nutlin 1. Filippakopoulos et al., (2010). JQ1 также демонстрировал потенциальное антипролиферативное действие в случае множественной миеломы, связанной с задержкой клеточного цикла и клеточным старением. Delmore et al. (2011).
[014] Предполагается, что ингибиторы BET также могут быть перспективны в качестве лекарственных средств для лечения других типов рака. Например, предполагается, что в случае острой миелоидной лейкемии (AML) Brd4 замедляет экспрессию туе и дальнейшее развитие заболевания. Zuber et al., Nature 478:524-8 (2011). Более того, инактивация Brd4 приводит к быстрой и резкой даун-регуляции транскрипции прото-онкогенов с-myc и n-myc в клеточных линиях, в которых они амплифицированы. Dawson et al. (2011); Delmore et al. (2011); Zuber et al. (2011); Mertz et al. (2011). Таким образом, лечение опухолей, в которых активирован с-myc, ингибитором BET приводит к регрессии опухоли посредством инактивирования транскрипции с-myc. Также предполагается, что ингибиторы BET применимы для лечения множественной миеломы, поскольку SET-домен множественной миеломы (MMSET), участвующий в течении этого заболевания, также связывается с белками BET. Dawson et al. (2011).
[015] Предполагается, что помимо лечения рака ингибиторы BET обладают противовоспалительными и иммуномодуляторными свойствами. Lamotte et al., Bioorganic & Med. Chem. Letters (February 24, 2012); Prinjha et al., Trends Pharmacol. Sci. 33(3):146-153 (2012). Ингибиторы BET: I-BET и I-BET151 снижают экспрессию IL-6 в условиях in vivo. Было показано, что I-BET обеспечивает защиту против эндотоксического шока, вызванного липополисахаридами, и бактериальной инфекции, и также было показано, что I-BET151 подавляет бактериальное воспаление и инфекцию в модели на мышах. NIcodeme et al. (2010); Lamotte et al. (2012). Кроме того, ингибиторы BET могут модулировать ответы на вирусные и бактериальные инфекции, включая ВИЧ, вирусы герпеса и папилломы.
[016] В настоящем изобретении предложен состав с немедленным высвобождением, содержащий:
(i) соединение формулы I в качестве активного ингредиента
или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, гидрат или таутомер, где:
каждый из R1 и R3 независимо выбран из алкокси, алкила, и водорода;
каждый из R6 и R8 независимо выбран из алкокси, алкила, галогена, и водорода;
R7 выбран из алкокси, алкила, простого эфира, водорода, и гидроксила; или
два соседних заместителя, выбранные из R1, R3, R6, R7, R8, совместно образуют группу, выбранную из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклила;
при условии, что если R1 представляет собой водород, то R3 представляет собой алкокси;
при условии, что если R3 представляет собой водород, то представляет собой алкокси; и
при условии, что если R7 выбран из алкила, гидроксила, и алкокси, то по меньшей мере один из R6 и R8 независимо выбран из алкила или алкокси;
(ii) по меньшей мере одно скользящее вещество; и
(iii) по меньшей мере один разрыхлитель.
[017] Важные факторы, которые необходимо учитывать при производстве твердого фармацевтического состава, включают сохранение химических и физических свойств активного ингредиента, усиление биодоступности, удобство введения и стабильность состава в целом. Необходимо, чтобы состав в каждом случае был основан на свойствах активного/лекарственного вещества, при этом обеспечивая баланс таких факторов, как разложение, растворение, размер частиц, размер единичной дозированной формы, сочетаемость компонентов и стабильность (см, например, The Pharmaceutical Codex, Principles and Practice of Pharmaceutics. Ed: Walter Lund; 2008, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Lippincott Williams & Wilkins, 2010, Pharmaceutical Dosage forms: Tablets. Vol 1, 2. Eds: Liberman, Lachman and Schwartz. 2d edition).
[018] Распад и растворение являются предварительными этапами перед всасыванием, и эффективность указанных этапов может влиять на биодоступность активного/лекарственного вещества. На растворимость, а соответственно, и на скорость растворения слабых кислот и оснований влияет pH среды желудочно-кишечного тракта. Для соединений, растворимость которых снижается в нейтральных и щелочных средах, как например, в тонком кишечнике, и увеличивается при pH среды желудка, быстрые распад и растворение в кислотной желудочной среде может оказаться критичным при всасывании в тонком кишечнике (Principles of Drug Absorption, Michael Mayersohn. In Modern Pharmaceutics: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 72, edited by James Swarbrick).
[019] Многие активные соединения, включая соединения Формулы I, характеризуются низкой растворимостью в воде, что снижает их способность всасываться через желудочно-кишечный тракт. Трудность при работе с плохо растворимыми в воде соединениями заключается в том, что улучшить растворимость, не снижая при этом стабильности соединения, очень сложно, в связи с чем их срок хранения снижается ниже приемлемого уровня. Гидрофобность соединений формулы I может изменяться в случае, если они содержат ионизируемые основные заместители, такие как амины и/или амиды, при этом при пероральном дозировании обеспечивается повышение растворимости и всасывание из кислой желудочной среды. Однако из-за растущего градиента pH в отделах желудочно-кишечного тракта (pH от 3 до 7), возможность растворения и всасывания зависит от скорости растворения. В результате, если указанные соединения не растворились в соответствующей желудочной среде, то всасывание и биодоступность их в тонком кишечнике будут снижены или потеряны. Таким образом, любая увеличенная биологическая активность, полученная посредством замещенных соединений формулы I, содержащих ионизируемые основные заместители, нереализуема из-за сниженной растворимости в тонком кишечнике, что ведет к снижению общей эффективности и терапевтического действия активного лекарственного вещества.
[020] Поскольку было обнаружено, что соединения формулы I регулируют экспрессию Аро-AI, и была представлена корреляция между повышенной экспрессией Аро-AI и лечением или предотвращением сердечно-сосудистых заболеваний или заболеваний, связанных с обменом липидов или холестерина, то в настоящее время существует необходимость в разработке твердых фармацевтических составов, содержащих замещенные хиназолиноны, такие как описанные в настоящей заявке, причем указанные фармацевтические составы повышают растворимость хиназолинонового лекарственного вещества, имеют подходящую биодоступность, удобны для введения и стабильны при хранении в течение длительного времени.
[021] В настоящем изобретении предложены новые твердые фармацевтические составы, содержащие соединения формулы I, определенной выше, и способы их получения. Составы согласно настоящему изобретению стабильны и характеризуются улучшенными профилями распада и растворения соединения формулы I, и повышенной биодоступностью лекарственного вещества. В настоящем изобретении в том числе предложены способы применения фармацевтических составов согласно настоящему изобретению, подходящих для регулирования экспрессии аполипопротеина A-I (ApoA-I) и в качестве ингибиторов BET, для лечения или предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний или нарушений, связанных с обменом липидов или холестерина, включая, например, метаболический синдром, воспалительное заболевание, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, диабет и рак. Раковые заболевания, подходящие для лечения или предотвращения с помощью способов согласно настоящему изобретению, включают раковые заболевания, чувствительные к соединениям, связывающимся с бромодоменами семейства белков BET, включая срединную карциному NUT; раковые заболевания, для которых характерна повышенная экспрессия с-myc, включая, но не ограничиваясь указанными, лимфому Беркитта, острую миелоидную лейкемию, множественную миелому, интенсивную медуллобластому человека; раковые заболевания, для которых характерна повышенная экспрессия n-myc; и раковые заболевания, которые основаны на участии p-TEFb для регулирования активированных онкогенов, таких как, например, NOTCH 1.
[022] Используемый в настоящей заявке термин «активный ингредиент» относится к соединению Формулы I. Указанные соединения могут быть приготовлены согласно способам, описанным в заявке на патент США No. 11/670,238 (патент США 8,053,440), заявке на патент США No. 12/490,877 (Патент США 8,114,995), и Предварительной заявке США No. 61/635,726, поданной 19 апреля 2012 года, полностью включенным в настоящую заявку посредством ссылки.
[023] Тире ("-"), не соединяющее две буквы или два символа, используется для обозначения положения прикрепления заместителя. Например, -CONH2 присоединяется через атом углерода.
[024] Выражение «единичная дозированная форма», используемое в настоящей заявке, относится к физически отдельной единице фармацевтического состава, подходящей для лечения субъекта. Общая масса отдельной единичной дозированной формы определяется сложением масс всех компонентов единичной дозированной формы и не включает массу какого-либо покрытия(й), которое может быть нанесено на единичную дозированную форму, или капсулы, которая может быть заполнена единичной дозированной формой. Общая масса отдельной единичной дозированной формы используется как основа для расчета массовых процентов каждого из компонентов, входящих в состав единичной дозированной формы.
[025] Используемое в настоящей заявке сокращение «% масс.» означает массовый процент, как процент от общей массы.
[026] Термин «приблизительно» подразумевает примерно, ориентировочно, грубо или около. В случае, если термин «приблизительно» употребляется совместно с областью числовых значений, он изменяет указанную область значений, расширяя верхнюю и нижнюю границы указанных числовых значений. В целом, подразумевается, что термин «приблизительно» изменяет указанное значение на отклонение ≤10% как в положительную, так и в отрицательную сторону.
[027] Соединения Формулы I могут существовать в форме таутомеров. Это означает, что описание любого активного ингредиента, т.е. соединения Формулы I включают все таутомерные формы соединения, даже если представлена только одна таутомерная структура или указано название только одного соединения. Например, нужно понимать, что любое описание активного ингредиента A, представленного ниже, в равной степени представляет таутомерные структуры B и C, и наоборот, отдельно или в смеси.
[028] Термин «гидрат», используемый в настоящей заявке, относится к кристаллической форме соединения Формулы I, включающей стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды.
[029] Термин «алкокси», используемый в настоящей заявке, относится к алкильной группе, присоединенной к кислороду (-О-алкил-). «Алкокси»-группы также включают алкенильные группы, присоединенные к кислороду («алкенилокси») или алкинильные группы, присоединенные к кислороду («алкинилокси»). Примерные алкокси-группы включают, но не ограничиваются указанными, группы, содержащие алкильную, алкенильную или алкинильную группу, содержащую 1-22, 1-8, или 1-6 атомов углерода, обозначенные в настоящей заявке как (C1-C22)алкокси, (C1-C8)алкокси, и (C1-C6)алкокси, соответственно. Примерные алкокси-группы включают, но не ограничиваются указанными, метокси и этокси.
[030] Термин «алкил», используемый в настоящей заявке, относится к насыщенному линейному или разветвленному углеводороду, такому как линейная ил разветвленная группа, содержащая 1-22, 1-8, или 1-6 атомов углерода, обозначенные в настоящей заявке как (C1-C22)алкил, (C1-C8)алкил, и (C1-C6)алкил, соответственно. Примерные алкильные группы включают, но не ограничиваются указанными, метил, этил, пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, t-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил.
[031] Термин «арил», используемый в настоящей заявке, относится к моно-, би-, или другим мульти-карбоциклическим, ароматическим кольцевым системам. Арильная группа может быть необязательно сконденсирована с одним или более кольцами, выбранными из: арилов, циклоалкилов и гетероциклилов. Арильные группы соединений, применяемых в составах согласно настоящему изобретению, могут быть замещены группами, выбранными из алкокси, арилокси, алкила, алкенила, алкинила, амида, амино, арила, арилалкила, карбамата, карбокси, циано, циклоалкила, сложного эфира, простого эфира, формила, галогена, галогеналкила, гетероарила, гетероциклила, гидроксила, кетона, нитро, фосфата, сульфида, сульфинила, сульфонила, сульфоновой кислоты, сульфонамида и тиокетона. Примерные арильные группы включают, но не ограничиваются указанными, фенил, толил, антраценил, флуоренил, инденил, азуленил и нафтил, а также бензо-конденсированные карбоциклические остатки, такие как 5,6,7,8-тетрагидронафтил. Примерные арильные группы также включают, но не ограничиваются указанными, моноциклическую ароматическую кольцевую систему, в которой кольцо содержит 6 атомов углерода, обозначенную в настоящей заявке как «(C6)арил».
[032] Термин «циклоалкил», используемый в настоящей заявке, относится к насыщенной или ненасыщенной циклической, бициклической или соединенной мостиковой связью бициклической углеводородной группе, состоящей из 3-12 атомов углерода или из 3-8 атомов углерода, обозначенной в настоящей заявке как «(C3-C8)циклоалкил», происходящее от циклоалкана. Примерные циклоалкильные группы включают, но не ограничиваются указанными, циклогексаны, циклогексены, циклопентаны и циклопентены. Циклоалкильные группы могут быть замещены алкокси, арилокси, алкилом, алкенилом, алкинилом, амидом, амино, арилом, арилалкилом, карбаматом, карбокси, циано, циклоалкилом, сложным эфиром, простым эфиром, формилом, галогеном, галогеналкилом, гетероарилом, гетероциклилом, гидрокси, кетоном, нитро, фосфатом, сульфидом, сульфинилом, сульфонилом, сульфоновой кислотой, сульфонамидом и тиокетоном. Циклоалкильные группы могут быть сконденсированы с другими насыщенными или ненасыщенными циклоалкильными группами, арильными группами или гетероарильными группами.
[033] Термин «простой эфир» относится к структуре-R|O-Rm-, где R| и Rm могут независимо представлять собой алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклил и простой эфир. Простой эфир может быть присоединен к основной группе молекулы через R| или Rm. Примерные простые эфиры включают, но не ограничиваются указанными, алкоксиалкильную и алкоксиарильную группы. Простые эфиры также включают полиэфиры, например, в случае, когда один или оба из R| и Rm представляют собой простые эфиры.
[034] Термины «гало» и «галоген» взаимозаменяемы и относятся к F, Cl, Br или I.
[035] Термин «гетероарил», используемый в настоящей заявке, относится к моно-, би- или другой мульти-карбоциклической, ароматической кольцевой системе, содержащей один или более гетероатомов, например, 1-3 гетероатома, таких как азот, кислород или сера. Гетероарилы могут быть замещены одним или более заместителями, включающими алкокси, арилокси, алкил, алкенил, алкинил, амид, амино, арил, арилалкил, карбамат, карбокси, циано, циклоалкил, сложный эфир, простой эфир, формил, галоген, галогеналкил, гетероарил, гетероциклил, гидроксил, кетон, нитро, фосфат, сульфид, сульфинил, сульфонил, сульфоновая кислота, сульфонамид и тиокетон. Гетероарилы также могут быть сконденсированы с неароматическими кольцами. Наглядные примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются указанными, пиридинил, пиридазинил, пиримидил, пиразил, триазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, (1,2,3)- и (1,2,4)-триазолил, пиразинил, пиримидил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, фурил, фенил, изоксазолил и оксазолил. Примерные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются указанными, моноциклическое ароматическое кольцо, причем кольцо содержит 2-5 атомов углерода и 1-3 гетероатома, обозначенное в настоящей заявке как «(C2-C5)гетероарил».
[036] Термины «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический», используемые в настоящей заявке, относятся к насыщенному или ненасыщенному 3-, 4-, 5-, 6-, или 7-членному кольцу, содержащему один, два или три гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Гетероциклы могут быть ароматическими (гетероарилы) или неароматическими. Гетероциклы могут содержать один или более заместителей, включающих алкокси, арилокси, алкил, алкенил, алкинил, амид, амино, арил, арилалкил, карбамат, карбокси, циано, циклоалкил, сложный эфир, простой эфир, формил, галоген, галогеналкил, гетероарил, гетероциклил, гидроксил, кетон, нитро, фосфат, сульфид, сульфинил, сульфонил, сульфоновая кислота, сульфонамид и тиокетон. Гетероциклы также включают бициклические, трициклические и тетрациклические группы, в которых любой из указанных выше гетероциклических колец сконденсирован с одним или двумя кольцами, независимо выбранными из арила, циклоалкила и гетероцикла. Примерные гетероциклы включают акридинил, бензимидазолил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, биотинил, циннолин, дигидрофурил, дигидроиндолил, дигидропиранил, дигидротиенил, диатиазолил, фурил, гомопиперидинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индолил, изохинолил, изотиазолидинил, изотиазолил, изоксазолидинл, изоксазолил, морфолинил, оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолидинил, пиразинил, пиразолил, пиразолинил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пиримидил, пирролидинил, пирролидин-2-оил, пирролинил, пирролил, хинолинил, хиноксалоил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолил, тетрагидропиранил, тетрагидрохинолил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, тиоморфолинил, тиопиранил и триазолил.
[037] «Алкильные» группы могут быть замещены или прерваны или разветвлены по меньшей мере одной группой, выбранной из алкокси, арилокси, алкила, алкенила, алкинила, амида, амино, арила, арилалкила, карбамата, карбокси, циано, циклоалкила, сложного эфира, простого эфира, формила, галогена, галогеналкила, кетона, гетероарила, гетероциклила, гидроксила, нитро, фосфата, сульфида, сульфинила, сульфонила, сульфоновой кислоты, сульфонамида, тиокетона, уреида и N. Заместители могут быть разветвлены с образованием замещенного или незамещенного гетероцикла или циклоалкила.
[038] «Алкокси» группы могут быть замещены или прерваны или разветвлены по меньшей мере одной группой, выбранной из алкокси, арилокси, алкила, алкенила, алкинила, амида, амино, арила, арилалкила, карбамата, карбонила, карбокси, циано, циклоалкила, сложного эфира, простого эфира, формила, галогена, галогеналкила, гетероарила, гетероциклила, гидроксила, кетона, нитро, фосфата, сульфида, сульфинила, сульфонила, сульфоновой кислоты, сульфонамида, тиокетона, уреида и N. Заместители могут быть разветвлены с образованием замещенного или незамещенного гетероцикла или циклоалкила.
[039] Термин «фармацевтически приемлемая соль(и)» относятся к солям кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях формулы I. Соединения формулы I, имеющие основную природу, способны образовывать широкий ряд солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые можно применять для приготовления фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот с такими основными соединениями, представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислот, т.е. соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, включая, но не ограничиваясь указанными, сульфат, цитрат, малат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентисинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензенсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (т.е., 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)). Соединения формулы I, содержащие аминоостаток, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами, в дополнение к кислотам, указанным выше. Соединения формулы I, имеющие кислотную природу, способны образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных или щелочноземельных металлов, и, в частности, соли кальция, магния, натрия, лития, цинка, калия и железа.
[040] Соединения формулы I могут содержать один или более хиральных центров и/или двойных связей, и, таким образом, могут существовать в виде стереоизомеров, таких как геометрические изомеры, энантиомеры и диастереомеры. Термин «стереоизомеры», используемый в настоящей заявке, включает в себя все геометрические изомеры, энантиомеры или диастереомеры. Указанные соединения могут быть обозначены символами «R» или «S», в зависимости от конфигурации заместителей вокруг стереогенного атома углерода. Соединения формулы I включают стереоизомеры и их смеси. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры. Смеси энантиомеров и диастереомеров могут быть обозначены как «(±)» согласно номенклатуре, но специалист в области техники поймет, что структура может содержать скрытый хиральный центр.
[041] Отдельные стереоизомеры соединений формулы I могут быть синтезированы из коммерчески доступного начального сырья, содержащего ассиметрические или стереогенные центры, или путем приготовления рацемической смеси, а далее методами резолюций, хорошо известным специалистам в области техники. Указанные методы резолюций включают, но не ограничиваются указанными (1) присоединение смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному веществу, разделение полученной смеси диастереомеров путем рекристаллизации или хроматографии и выделение оптически чистого продукта из вспомогательного вещества, (2) образование соли, включающей оптически активный расщепляющий агент, или (3) прямое разделение смеси оптических энантиомеров на колонках для хиральной хроматографии. Смеси стереоизомеров также можно расщеплять на стереоизомерные компоненты хорошо известными в области техники способами, включающими, но не ограничивающимися указанными, хиральную газовую хроматографию, хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию, кристаллизацию соединения в виде хирального комплекса соли и/или кристаллизацию соединения в виде хирального растворителя. Стереоизомеры также могут быть получены из стериометрически-чистых промежуточных соединений, реагентов и катализаторов, хорошо известными способами ассиметрического синтеза.
[042] Соединения формулы I могут также существовать в форме геометрических изомеров или их смесей, обусловленных расположением в определенном порядке заместителей вокруг углерод-углерод двойной связи или расположением заместителей вокруг карбоциклического кольца. Заместители, расположенные вокруг углерод-углерод двойной связи, обозначаются как «Z» или «Е» конфигурация, причем обозначения «Z» и «Е» используются в соответствии с номенклатурой IUPAC. Если не указано иное, структуры, содержащий двойную связь, включают и E и Z изомеры.
[043] Заместители, расположенные при двойной связи углерод-углерод, также могут быть обозначены как «цис-» и «транс-», где «цис-» означает, что заместители расположены по одну сторону двойной связи, а «транс» означает, что заместители расположены по разные стороны двойной связи. Расположение заместителей в определенном порядке вокруг карбоциклического кольца также обозначается «цис-» или «транс-». Обозначение «цис-» означает, что заместители расположены по одну сторону от плоскости кольца, а обозначение «транс-» означает, что заместители расположены по разные стороны плоскости кольца. Смеси соединений формулы I, где заместители расположены по обе стороны от плоскости кольца, обозначаются «цис/транс».
[044] Один примерный вариант реализации настоящего изобретения представляет собой фармацевтический состав, содержащий в качестве активного ингредиента соединение формулы I, где:
каждый из R1 и R3 независимо выбран из алкокси, алкила и водорода;
каждый из R6 и R8 независимо выбран из алкила, алкокси и водорода;
R7 выбран из алкила, гидроксила и алкокси;
при условии что в случае, когда R1 представляет собой водород, то R3 представляет собой алкокси;
при условии, что в случае, когда R3 представляет собой водород, то R1 представляет собой алкокси; и
при условии, что в случае, когда R7 выбран из алкила, гидроксила и алкокси, то по меньшей мере один из R6 и R8 независимо выбран из алкила или алкокси.
[045] В одном из вариантов реализации составы согласно изобретению содержат в качестве активного ингредиента соединение формулы I, где:
каждый из R1 и R3 представляет собой алкокси;
каждый из R6 и R8 представляет собой алкил;
и R7 выбран из алкокси, замещенного гидроксилом.
[046] В конкретных вариантах реализации составы согласно изобретению содержат в качестве активного ингредиента соединение формулы I, где:
каждый из R1 и R3 представляет собой метокси;
каждый из R6 и R8 представляет собой метил; и
R7 выбран из алкокси, замещенного гидроксилом.
[047] В конкретных вариантах реализации составы согласно настоящему изобретению содержат активный ингредиент, где R7 выбран из гидроксила и алкокси, замещенного гидроксилом. В других вариантах реализации изобретения R7 представляет собой гидроксил, замещенный алкокси. В дополнительных вариантах реализации изобретения R7 представляет собой 2-гидроксиэтокси.
[048] В некоторых вариантах реализации изобретения активный ингредиент представляет собой 2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3H)-он или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, гидрат или таутомер.
[049] В других вариантах реализации изобретения активный ингредиент представляет собой хлористоводородную соль 2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3H)-он или его стереоизомер или таутомер.
[050] В других вариантах реализации составы согласно изобретению содержат активный ингредиент, выбранный из:
2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)хиназолин-4(3H)-она;
2-(3-хлор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3H)-она;
2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксифенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3H)-она;
2-(4-гмдрокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3H)-она;
2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметилхиназолин-4(3H)-она;
2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5-метоксихиназолин-4(3H)-она; и
2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3-метилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3H)-она, или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, гидрат или таутомер.
[051] В конкретных вариантах реализации изобретения константа диссоциации (pKa) соответствующей кислоты активного ингредиента формулы I составляет менее 3. В некоторых вариантах реализации изобретения размер частиц активного ингредиента ранжируется в диапазоне приблизительно 1-250 микрон, приблизительно 1-100 микрон или приблизительно 1-10 микрон.
[052] В конкретных вариантах реализации составы согласно настоящему изобретению стабильны в течение длительного периода времени. Например, в некоторых вариантах реализации изобретения составы стабильны в течение по меньшей мере двух лет.
[053] В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одно скользящее вещество, содержится в составах согласно настоящему изобретению в количестве 1-10% масс., или 2-4% масс., или 2.5% масс. В некоторых вариантах реализации изобретения указанное скользящее вещество представляет собой коллоидный диоксид кремния, такой как, например, Cab-O-Sil.
[054] По меньшей мере один разрыхлитель содержится в составах согласно настоящему изобретению в количестве приблизительно 0-25% масс, приблизительно 4-25% масс., приблизительно 0-10% масс., приблизительно 0-8% масс., приблизительно 1-8% масс., приблизительно 2-5% масс., приблизительно 2-4% масс. или приблизительно 4% масс. В некоторых вариантах реализации изобретения по меньшей мере один разрыхлитель содержится в количестве от приблизительно 4% масс до приблизительно 25% масс. Подходящие разрыхлители включают, например, порошкообразную целлюлозу, силикат кальция, кросповидон, альгинат кальция, метилцеллюлозу, хитозан, карбоксиметилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, карбоксиметилкрахмал, альгинат натрия, натрия крахмал гликолят (например, ExploTab), прежелатинизированный крахмал и их смеси. См, например, The Pharmaceutical Codex, Principles and Practice of Pharmaceutics. Ed: Walter Lund; 2008.
[055] В конкретных вариантах реализации составы согласно настоящему изобретению содержат активный ингредиент формулы I, коллоидный диоксид кремния и по меньшей мере один разрыхлитель, выбранный из натрия крахмала гликолята, кроскармеллозы натрия и их смесей.
[056] В конкретных вариантах реализации изобретения коллоидный диоксид кремния содержится в количестве приблизительно 2,5% масс. и каждый из натрия крахмала гликолята и кроскармеллозы натрия содержится в количестве от приблизительно 4% масс. до приблизительно 25% масс. соответственно.
[057] В других вариантах реализации изобретения коллоидный диоксид кремния содержится в количестве приблизительно 2,5% масс. и натрия крахмала гликолят содержится в количестве приблизительно 4% масс.
[058] Кроме активного ингредиента, по меньшей мере одного скользящего вещества и по меньшей мере одного разрыхлителя составы могут содержать один или более разбавителей или наполнителей. В некоторых вариантах реализации изобретения наполнитель/разбавитель содержится в количестве до 85% масс., или приблизительно 16-65% масс., или приблизительно 20-45% масс. Подходящие наполнители/разбавители включают, например, микрокристаллическую целлюлозу, маннитол, этил целлюлозу, сорбитол, крахмал, сахарозу, фосфат кальция, порошкообразную целлюлозу, силифицированную микрокристаллическую целлюлозу и их смеси.
[059] В некоторых вариантах реализации изобретения наполнитель/разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу. В конкретных вариантах реализации изобретения микрокристаллическая целлюлоза представляет собой Avicel PH-301.
[060] Указанные составы могут дополнительно содержать одно или более смазывающих веществ. В некоторых вариантах реализации изобретения указанное смазывающее вещество содержится в количестве приблизительно 0-2% масс., приблизительно 0-1% масс. или приблизительно 0,5% масс. Подходящие смазывающие вещества включают, например, стеарат магния, стеариновую кислоту, натрий стеарил фумарат, глицерил бегенат, гидрогенизированное растительное масло, стеарат цинка, стеарат кальция, стеарат сахарозы, поливиниловый спирт, лаурил сульфат магния и их смеси. В некоторых вариантах реализации изобретения смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
[061] Составы согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать поверхностно активное вещество. В некоторых вариантах реализации изобретения поверхностно активное вещество содержится в количестве приблизительно 0-5% масс., приблизительно 0-3% масс. или приблизительно 1% масс. Подходящие поверхностно активные вещества включают, например, лаурил сульфат натрия, додецил сульфат натрия, полисорбаты (такие как Tween 20 и Tween 80), полоксамеры (такие как Poloxamer 188), глицерил моноолеат и их смеси. В некоторых вариантах реализации изобретения поверхностно активное вещество представляет собой Poloxamer 188, лаурил сульфат натрия и их смеси.
[062] В примерном варианте реализации изобретения фармацевтический состав содержит активный ингредиент формулы I, 10-85% микрокристаллической целлюлозы, 1-8% натрия крахмала гликолята, 0,5-2% стеарата магния, 1-10% коллоидного диоксида кремния, 0-2% лаурил сульфата натрия и 0-25% кроскармеллозы натрия.
[063] В других вариантах реализации изобретения состав содержит активный ингредиент формулы I, 10-85% микрокристаллической целлюлозы, 4% натрия крахмала гликолята, 0,5% стеарата магния и 2,5% коллоидного диоксида кремния.
[064] В конкретных вариантах реализации изобретения состав содержит активный ингредиент формулы I, 10-85% микрокристаллической целлюлозы, 4% натрия крахмала гликолята, 25% кроскармеллозы натрия, 0,5% стеарата магния и 2,5% коллоидного диоксида кремния.
[065] В примерном варианте реализации состав согласно настоящему изобретению содержит:
(i) приблизительно 10-12% масс. 2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3H)-она;
(ii) приблизительно 82-83% масс. Avicel PH 301;
(iii) приблизительно 2,5% масс. коллоидного диоксида кремния;
(iv) приблизительно 4% масс. натрия крахмала гликолята; и
(v) приблизительно 0,5% масс. стеарата магния.
[066] В альтернативном варианте реализации изобретения хлористоводородная соль 2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3H)-он в указанном составе может быть заменена на 2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3H)-он.
[067] В другом примерном варианте реализации состав согласно изобретению содержит:
(i) приблизительно 20-22% масс. 2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3H)-она;
(ii) приблизительно 70-72% масс. Avicel PH 301;
(iii) приблизительно 2,5% масс. коллоидного диоксида кремния;
(iv) приблизительно 4% масс. натрия крахмала гликолята; и
(v) приблизительно 0,5% масс. стеарата магния.
[068] В альтернативном варианте реализации изобретения хлористоводородная соль 2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3H)-она в указанном составе может быть заменена на 2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3H)-он.
[069] В другом примерном варианте реализации состав согласно настоящему изобретению содержит:
(i) приблизительно 31-33% масс. 2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3H)-она;
(ii) приблизительно 60-62% масс. Avicel PH 301;
(iii) приблизительно 2,5% масс. коллоидного диоксида кремния;
(iv) приблизительно 4% масс. натрия крахмала гликолята; и
(v) приблизительно 0,5% масс. стеарата магния.
[070] В альтернативном варианте реализации хлористоводородная соль 2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3H)-она в указанном составе может быть заменена на 2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3H)-он.
[071] В другом примерном варианте реализации состав согласно настоящему изобретению содержит:
(i) приблизительно 41-43% масс. 2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3H)-она;
(ii) приблизительно 50-51% масс. Avicel PH 301;
(iii) приблизительно 2,5% масс. коллоидного диоксида кремния;
(iv) приблизительно 4% масс. натрия крахмала гликолята; и
(v) приблизительно 0,5% масс. стеарата магния.
[072] В альтернативном варианте реализации изобретения хлористоводородная соль 2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3H)-она в указанном составе может быть заменена на 2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3H)-он.
[073] В другом примерном варианте реализации состав согласно настоящему изобретению содержит:
(i) приблизительно 10-12% масс. 2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3H)-она или его хлористоводородной соли;
(ii) приблизительно 56-57% масс. Avicel PH 301;
(iii) приблизительно 2,5% масс. коллоидного диоксида кремния;
(iv) приблизительно 4% масс. натрия крахмала гликолята;
(v) приблизительно 0,5% масс. стеарата магния; и
(vi) приблизительно 25% масс. кроскармеллозы натрия.
[074] В альтернативном варианте реализации хлористоводородная соль 2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3H)-она в указанном составе может быть заменена на 2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3H)-он.
[075] В другом примерном варианте реализации, состав согласно изобретению содержит:
(i) приблизительно 42-43% масс. 2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметилхиназолин-4(3H)-он или его хлористоводородной соли;
(ii) приблизительно 24-25% масс. Avicel PH 301;
(iii) приблизительно 2.5% масс. коллоидного диоксида кремния;
(iv) приблизительно 4% масс. натрия крахмала гликолята; (v) приблизительно 0.5% масс. стеарата магния;
(vi) приблизительно 25% масс. кроскармеллозы натрия; и
(vii) приблизительно 1% масс. лаурил сульфата натрия.
[076] В альтернативном варианте реализации изобретения хлористоводородная соль 2-(4-(2-гидроксиэокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3H)-она в указанном составе может быть заменена на 2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3H)-он.
[077] Физическую и химическую стабильность состава можно анализировать общепринятым путем, например, путем измерения времени распадения и растворения, влагосодержания, или исследования активного ингредиента или продуктов распада после хранения при различных температурах и относительной влажности в течение различных отрезков времени.
[078] Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению могут быть введены в любом количестве, эффективном для лечения заболевания. Точное требуемое количество индивидуально для каждого субъекта в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести заболевания и/или нарушения, конкретного активного ингредиента, способа его введения и т.п. В одном аспекте фармацевтические составы представлены в виде пероральной единичной дозированной формы для простоты введения и однородности дозирования. Однако необходимо понимать, что общий объем суточного применения фармацевтического состава согласно настоящему изобретению должно определяться лечащим врачом в соответствии с результатами клинической оценки.
[079] Конкретная эффективная доза для каждого конкретного субъекта зависит от ряда факторов, включающих например, заболевание, подвергаемое лечению и степень тяжести заболевания; активность конкретного соединения, содержащегося в составе; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион питания субъекта; время введения и скорость экскреции конкретного входящего в состав соединения; длительность лечения; лекарственные средства, применяемые в комбинации или соответствии с конкретным соединением, содержащимся в составе, и тому подобные факторы, хорошо известные в области медицины.
[080] В некоторых вариантах реализации изобретения единичная дозированная форма содержит 25-150 мг фармацевтического активного ингредиента. В некоторых вариантах реализации изобретения единичная дозированная форма содержит приблизительно 25, 50, 75, 100 или 150 мг фармацевтического активного ингредиента.
[081] В одном варианте реализации настоящего изобретения предложены фармацевтические составы в виде твердых пероральных фармацевтических дозированных форм. Примеры твердых пероральных фармацевтических дозированных форм включают, например, таблетки, капсулы, пилюли, порошки и гранулы. В определенных вариантах реализации настоящего изобретения фармацевтический состав представлен в форме капсулы. Несмотря на то, что составы согласно настоящему изобретению описаны в виде капсул, как примерных дозированных форм, другие дозированные формы также включены в объем настоящего изобретения.
[082] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения общая масса состава, наполняющего капсулы, составляет от 100 до 500 мг на одну капсулу. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения общая масса состава, наполняющего капсулы, составляет приблизительно 200-250 мг на одну капсулу; и в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения общая масса состава, наполняющего капсулы, составляет приблизительно 230 мг на одну капсулу.
[083] Термин «сердечно-сосудистое заболевание», используемый в настоящей заявке, относится к заболеваниям и нарушениям сердца и сердечно-сосудистой системы. Примерные сердечно-сосудистые заболевания, включающие заболевания, связанные с обменом липидов и холестерина, включают, но не ограничиваются указанными, острый коронарный синдром, ангина, атеросклероз, каротидный атеросклероз, цереброваскулярное расстройство, церебральный инфаркт, острая сердечная недостаточность, врожденный порок сердца, ишемическая болезнь сердца, коронарная болезнь артерий, стабилизация бляшек в коронарных артериях, дислипидемия, дислипопротеинемия, дисфункция эндотелия, наследственная гиперхолестеринемия, наследственная комбинированная гиперлипидемия, гипоальфалипопротеинемия, гипертриглицеридемия, гипербеталипопротеинемия, гиперхолестеринемия, гипертензия, гиперлипидемия, перемежающаяся хромота, ишемия, ишемически-реперфузионное повреждение, ишемическая болезнь сердца, сердечная ишемия, метаболический синдром, мульти-инфарктная деменция, инфаркт миокарда, ожирение, заболевание периферических сосудов, реперфузионное повреждение, рестеноз, атеросклероз почечных артерий, ревматический порок сердца, инсульт, тромботическое расстройство, транзиторная ишемическая атака и нарушения липопротеинов, связанные с болезнью Альцгеймера, ожирение, сахарный диабет, синдром X, импотенция, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и воспалительные заболевания.
[084] Нарушения и состояния, связанные с «сахарным диабетом», как определено в настоящей заявке, относятся к хроническому метаболическому расстройству(вам), вызванному абсолютной или относительной недостаточностью инсулина, включая, но не ограничиваясь указанными, гипергликемию, гиперинсулинемию, гиперлипидемию, резистентность к инсулину, нарушение обмена глюкозы, ожирение, диабетическую ретинопатию, макулярную дегенерацию, катаракту, диабетическую нефропатию, гломерулосклероз, диабетическую нейропатию, эректильную дисфункцию, предменструальный синдром, сосудистый рестеноз, язвенный колит, заболевания кожи и связанных тканей, изъязвление стопы, метаболический ацидоз, артрит, остеопороз и нарушение толерантности к глюкозе.
[085] В конкретных вариантах реализации изобретения раковое заболевание, подвергаемое лечению, представляет собой срединную карциному. В некоторых вариантах реализации изобретения указанное раковое заболевание характеризуется активацией или повышенной экспрессией с-myc. В других вариантах реализации изобретения указанное раковое заболевание характеризуется активацией или повышенной экспрессией n-myc. В конкретных вариантах реализации изобретения раковое заболевание представляет собой лимфому Беркитта, острую миелогенную лейкемию, множественную миелому или интенсивную медуллобластому человека. В некоторых вариантах реализации изобретения указанное раковое заболевание основано на участии p-TEFb для регулирования активированных онкогенов, таких как, например, NOTCH1. В некоторых вариантах реализации изобретения раковое заболевание, подходящее для лечения или предотвращения с помощью способов согласно настоящему изобретению, выбрано из группы, состоящей из гематологических, эпителиальных опухолей, включая рак легкого, молочной железы или толстого кишечника, срединной карциномы, мезенхимальных опухолей, опухолей печени, почек и неврологических опухолей.
[086] В конкретных вариантах реализации изобретения введение соединения формулы I или формулы II или его таутомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли или гидрата млекопитающему, страдающему от ракового заболевания, вызывает апоптоз раковых клеток вследствие снижения экспрессии антиапоптотического гена Bcl2. Таким образом, в некоторых вариантах реализации изобретения предложен способ лечения или предотвращения заболевания или расстройства у млекопитающего, положительный результат которого обусловлен увеличением дифференциации или гибели клеток, или снижением клеточной пролиферации, включающий введение соединения формулы I или формулы II или их таутомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли или гидрата.
[087] Далее изобретение пояснено с помощью следующих неограничивающих примеров.
Примеры
[088] 2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3H)-он (Соединение 1) готовили согласно способам синтеза, описанным в заявках на патенты США Nos. 11/670,238 и 12/490,877, включенных в настоящую заявку посредством ссылки.
[089] Капсулы, содержащие составы согласно настоящему изобретению, могут быть получены с помощью любой подходящей методики и устройства. Как правило, взвешивали соответствующее количество активного фармацевтического ингредиента и, необязательно, натрия крахмала гликолята, и переносили в V-образный смеситель или бункерный смеситель и перемешивали в течение, например, приблизительно 2 минут при скорости вращения приблизительно 25 об/мин. Коллоидный оксид кремния и приблизительно 1/3 желательного количества наполнителя/разбавителя, такого как микрокристаллическая целлюлоза, просеивали и добавляли в тот же V-образный смеситель и перемешивали все ингредиенты в течение приблизительно 4 минут при скорости вращения приблизительно 25 об/мин.
[090] Смазывающее вещество, такое как стеарат магния, просеивали через сито с размером отверстий 30 меш и переносили в V-образный смеситель, содержащий остальные ингредиенты. Полученный в результате состав перемешивали в течение приблизительно 3 минут при скорости вращения приблизительно 25 об/мин.
[091] Распадение капсул регулировали визуально в течение первых 5 минут при проведении анализа растворимости, когда наблюдается разрыв капсулы для высвобождения и диспергирования смешанного состава из капсульной оболочки. Анализ растворимости проводили с помощью мешалки USP II лопастного типа при скорости вращения 50 и/или 75 об/мин в 0.1 N HCl при 37°C. Профиль растворимости составов определяли путем отбора проб активного фармацевтического ингредиента, высвобожденного из состава в растворитель, в часто повторяющиеся моменты времени, такие как 5, 10, 15, 30, 45, 60 и 90 мин. Содержание лекарственного вещества в образцах оценивали с помощью ВЭЖХ и составляли профиль растворимости. В указанных экспериментах верхний порог профиля растворимости включал те составы, которые показывали >85% высвобождения лекарственного вещества в течение 30 минут или менее, при скорости вращения лопастей 75 об/мин. Меньшую скорость вращения лопастей (50 об/мин) применяли для установления различий в показателях растворимости похожих составов.
[092] Неоднократно готовили составы с различной массовой долей активных фармацевтических ингредиентов, принимая во внимание такие факторы, как, например, количество вспомогательных веществ, плотность смеси, стабильность и масштабируемость. Следующие составы обеспечивали более высокие уровни содержания лекарственного вещества и большую плотность, что привело к увеличению возможностей производства, снижению воздействия неактивных ингредиентов на субъектов. Кроме того, комбинация двух или более разрыхлителей в сочетании с высокими уровнями скользящего вещества (например, диоксида кремния) улучшало профили распадения и растворимости.
Состав F3 (25 мг/капсула)
Состав F3’’ (100 мг/капсула)
[093] Из представленных выше составов D4 содержит меньше всего активных ингредиентов, и соответственно, наибольшие уровни содержания лекарственного вещества и плотность, таким образом, снижая излишнее воздействие на неактивные ингредиенты. Профили растворимости выше приведенных составов представлены в Таблице 1.
[094] Таким образом, в настоящем описании предложено в том числе техническое решение существующей проблемы разработки составов, увеличивающих биодоступность соединений Формулы I, при сохранении стабильности и времени полужизни указанных соединений. Вследствие известной способности соединений Формулы I регулировать экспрессию АроА-1, а также действовать как ингибиторы BET, описанные выше составы с немедленным высвобождением также обеспечивают способ лечения и предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний и расстройств, связанных с обменом липидов или холестерина, включая, например, метаболический синдром, воспалительное заболевание, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, диабет и раковые заболевания.
1. Фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент, выбранный из:
2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)хиназолин-4(3Н)-она;
2-(3-хлор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3Н)-она;
2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксифенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3Н)-она;
2-(4-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3Н)-она;
2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметилхиназолин-4(3Н)-она;
2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5-метоксихиназолин-4(3Н)она;
2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3-метилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3Н)-она; и
2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3Н)-она;
и их фармацевтически приемлемых солей, стереоизомеров, гидратов или таутомеров;
причем фармацевтическая композиция дополнительно содержит:
(i) от приблизительно 10% масс. до приблизительно 85% масс. микрокристаллической целлюлозы;
(ii) приблизительно 4,0% масс. натрия крахмала гликолята;
(iii) приблизительно 0,5% масс. стеарата магния; и
(iv) приблизительно 2,5% масс. коллоидного диоксида кремния;
при этом общее количество компонентов не превышает 100% масс.;
и при этом фармацевтическая композиция приготовлена для перорального введения и немедленного высвобождения.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что активный ингредиент выбран из 2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3Н)-она и его хлористоводородной соли; и
где активный ингредиент присутствует:
(a) в количестве от приблизительно 10% масс. до приблизительно 12% масс. и состав дополнительно содержит:
(i) от приблизительно 82% масс. до приблизительно 83% масс. микрокристаллической целлюлозы;
(ii) приблизительно 2,5% масс. коллоидного диоксида кремния;
(iii) приблизительно 4,0% масс. натрия крахмала гликолята; и
(iv) приблизительно 0,5% масс. стеарата магния;
(b) в количестве от приблизительно 20% масс. до приблизительно 22% масс. и состав дополнительно содержит:
(i) от приблизительно 70% масс. до приблизительно 72% масс. микрокристаллической целлюлозы;
(ii) приблизительно 2,5% масс. коллоидного диоксида кремния;
(iii) приблизительно 4,0% масс. натрия крахмала гликолята; и
(iv) приблизительно 0,5% масс. стеарата магния;
(c) в количестве от приблизительно 31% масс. до приблизительно 33% масс. и состав дополнительно содержит:
(i) от приблизительно 60% масс. до приблизительно 62% масс. микрокристаллической целлюлозы;
(ii) приблизительно 2,5% масс. коллоидного диоксида кремния;
(iii) приблизительно 4,0% масс. натрия крахмала гликолята; и
(iv) приблизительно 0,5% масс. стеарата магния;
или
(d) в количестве от приблизительно 41% масс. до приблизительно 43% масс. и состав дополнительно содержит:
(i) от приблизительно 50% масс. до приблизительно 51% масс. микрокристаллической целлюлозы;
(ii) приблизительно 2,5% масс. коллоидного диоксида кремния;
(iii) приблизительно 4,0% масс. натрия крахмала гликолята; и
(iv) приблизительно 0,5% масс. стеарата магния.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что активный ингредиент представляет собой хлористоводородную соль 2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3Н)-она.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что размер частиц активного ингредиента варьируется в интервале от приблизительно 1 до приблизительно 250 микрон, от приблизительно 1 до приблизительно 100 микрон или от приблизительно 1 до приблизительно 10 микрон.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что состав в виде капсулы содержит от приблизительно 25 до приблизительно 150 мг активного фармацевтического ингредиента.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что единичная дозированная форма выбрана из приблизительно 25, приблизительно 50, приблизительно 75, приблизительно 100 или приблизительно 150 мг активного фармацевтического ингредиента.
7. Способ лечения или предотвращения сердечно-сосудистого заболевания, метаболического синдрома, воспалительного заболевания, болезни Альцгеймера или диабета, включающий введение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-6.
8. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-6 для лечения или предотвращения сердечно-сосудистого заболевания, метаболического синдрома, воспалительного заболевания, болезни Альцгеймера или диабета у человека, нуждающегося в этом.
9. Способ лечения или предотвращения ракового заболевания, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, выбранный из:
2-(4-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3Н)-она;
2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5-метоксихиназолин-4(3Н)-она;
2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3-метилфенил)-5,7-диметоксиназолин-4(3Н)-она;
2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3Н)-она;
и их фармацевтически приемлемых солей, стереоизомеров, гидратов или таутомеров;
где фармацевтическая композиция дополнительно содержит:
(i) от приблизительно 10% масс. до приблизительно 85% масс. микрокристаллической целлюлозы;
(ii) приблизительно 4,0% масс. натрия крахмала гликолята;
(iii) приблизительно 0,5% масс. стеарата магния; и
(iv) приблизительно 2,5% масс. коллоидного диоксида кремния;
при этом общее количество компонентов не превышает 100% масс.; и
при этом фармацевтическая композиция приготовлена для перорального введения и немедленного высвобождения.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что активный ингредиент выбран из 2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3Н)-она и его хлористоводородной соли; и
где активный ингредиент присутствует:
(а) в количестве от приблизительно 10% масс. до приблизительно 12% масс. и состав дополнительно содержит:
(i) от приблизительно 82% масс. до приблизительно 83% масс. микрокристаллической целлюлозы;
(ii) приблизительно 2,5% масс. коллоидного диоксида кремния;
(iii) приблизительно 4,0% масс. натрия крахмала гликолята; и
(iv) приблизительно 0,5% масс. стеарата магния;
(b) в количестве от приблизительно 20% масс. до приблизительно 22% масс. и состав дополнительно содержит:
(i) от приблизительно 70% масс. до приблизительно 72% масс. микрокристаллической целлюлозы;
(ii) приблизительно 2,5% масс. коллоидного диоксида кремния;
(iii) приблизительно 4,0% масс. натрия крахмала гликолята; и
(iv) приблизительно 0,5% масс. стеарата магния;
(c) в количестве от приблизительно 31% масс. до приблизительно 33% масс. и состав дополнительно содержит:
(i) от приблизительно 60% масс. до приблизительно 62% масс. микрокристаллической целлюлозы;
(ii) приблизительно 2,5% масс. коллоидного диоксида кремния;
(iii) приблизительно 4,0% масс. натрия крахмала гликолята; и
(iv) приблизительно 0,5% масс. стеарата магния;
или
(d) в количестве от приблизительно 41% масс. до приблизительно 43% масс. и состав дополнительно содержит:
(i) от приблизительно 50% масс. до приблизительно 51% масс. микрокристаллической целлюлозы;
(ii) приблизительно 2,5% масс. коллоидного диоксида кремния;
(iii) приблизительно 4,0% масс. натрия крахмала гликолята; и
(iv) приблизительно 0,5% масс. стеарата магния.
11. Применение фармацевтической композиции для лечения или предотвращения ракового заболевания у человека, нуждающегося в этом, где фармацевтическая композиция содержит активный ингредиент, выбранный из:
2-(4-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3Н)-она;
2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5-метоксихиназолин-4(3Н)-она;
2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3-метилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3Н)-она;
2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3Н)-она;
и их фармацевтически приемлемых солей, стереоизомеров, гидратов или таутомеров;
где фармацевтическая композиция дополнительно содержит:
(i) от приблизительно 10% масс. до приблизительно 85% масс. микрокристаллической целлюлозы;
(ii) приблизительно 4,0% масс. натрия крахмала гликолята;
(iii) приблизительно 0,5% масс. стеарата магния; и
(iv) приблизительно 2,5% масс. коллоидного диоксида кремния;
при этом общее количество компонентов не превышает 100% масс.;
и при этом фармацевтическая композиция приготовлена для перорального введения и с немедленным высвобождением.
12. Применение по п. 11, где активный ингредиент выбран из 2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил)-5,7-диметоксихиназолин-4(3Н)-она и его хлористоводородной соли; и где активный ингредиент присутствует:
(a) в количестве от приблизительно 10% масс. до приблизительно 12% масс. и состав дополнительно содержит:
(i) от приблизительно 82% масс. до приблизительно 83% масс. микрокристаллической целлюлозы;
(ii) приблизительно 2,5% масс. коллоидного диоксида кремния;
(iii) приблизительно 4,0% масс. натрия крахмала гликолята; и
(iv) приблизительно 0,5% масс. стеарата магния;
(b) в количестве от приблизительно 20% масс. до приблизительно 22% масс. и состав дополнительно содержит:
(i) от приблизительно 70% масс. до приблизительно 72% масс. микрокристаллической целлюлозы;
(ii) приблизительно 2,5% масс. коллоидного диоксида кремния;
(iii) приблизительно 4,0% масс. натрия крахмала гликолята; и
(iv) приблизительно 0,5% масс. стеарата магния;
(c) в количестве от приблизительно 31% масс. до приблизительно 33% масс. и состав дополнительно содержит:
(i) от приблизительно 60% масс. до приблизительно 62% масс. микрокристаллической целлюлозы;
(ii) приблизительно 2,5% масс. коллоидного диоксида кремния;
(iii) приблизительно 4,0% масс. натрия крахмала гликолята; и
(iv) приблизительно 0,5% масс. стеарата магния;
или
(d) в количестве от приблизительно 41% масс. до приблизительно 43% масс. и состав дополнительно содержит:
(i) от приблизительно 50% масс. до приблизительно 51% масс. микрокристаллической целлюлозы;
(ii) приблизительно 2,5% масс. коллоидного диоксида кремния;
(iii) приблизительно 4,0% масс. натрия крахмала гликолята; и
(iv) приблизительно 0,5% масс. стеарата магния.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция приготовлена в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка или гранулы.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция приготовлена в виде капсулы.
15. Фармацевтическая композиция по п. 13, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция приготовлена в виде таблетки.
