Фармацевтическая композиция длительного высвобождения, содержащая аспарагинаты



Фармацевтическая композиция длительного высвобождения, содержащая аспарагинаты
Фармацевтическая композиция длительного высвобождения, содержащая аспарагинаты
Фармацевтическая композиция длительного высвобождения, содержащая аспарагинаты
Фармацевтическая композиция длительного высвобождения, содержащая аспарагинаты

 


Владельцы патента RU 2632715:

Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственная фирма "Мiкрoхiм" (UA)
Общество с ограниченной ответственностью "Фармамед" (RU)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается технологии изготовления лекарственного средства для регуляции метаболических процессов, связанных с дефицитом калия и магния в организме. Фармацевтическая композиция длительного высвобождения включает калия аспарагината полугидрат, магния аспарагината дигидрат, матрицеобразующий полимер, представляющий собой полимер Eudragit, этилцеллюлозу, поливинилпирролидон или их комбинации, разрыхляющее вещество, представляющее собой аэросил, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу или гидроксипропилцеллюлозу, антифрикционное вещество, представляющее собой тальк или крахмал, в указанных в формуле изобретения количествах. Композиция выполнена в виде твердой дозированной формы, предпочтительно в форме таблетки. Композиция характеризуется мгновенным началом высвобождения и длительным, пролонгированным поддержанием концентрации действующих веществ в течение 12 часов. Ядро таблетки может быть покрыто оболочкой. Также описан способ получения фармацевтической композиции влажным гранулированием. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств, применяемых в кардиологии и спортивной медицине. Композиция по изобретению обеспечивает сокращение частоты приема лекарственного средства. Технология изготовления является экономически выгодной. 8 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл., 2 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и области медицины и касается технологии изготовления лекарственного средства для регуляции метаболических процессов, связанных с дефицитом калия и магния в организме. Это лекарственное средство может быть использовано в терапии, в частности в кардиологии и спортивной медицине.

Уровень техники

Калий и магний являются основными внутриклеточными ионами. Эти ионы играют существенную роль в регулировании функций организма. Калий участвует в регуляции проведения импульсов по нервным волокнам, мышечного сокращения, работы сердечной мышцы и многое другое. Магний активирует около 300 ферментов в организме, в том числе ферментные системы с участием АТФ. Магний является физиологическим антагонистом кальция и позволяет сдерживать спонтанные сокращения изолированной гладкой и поперечной мускулатуры. Оба иона, калий и магний, поддерживают поляризацию клеточных мембран.

Возникновение дефицита указанных ионов связано с повышенным их выведением из-за заболеваний почек и ЖКТ, применения диуретических средств, злоупотребления алкоголем, и др., а также вследствие снижения потребления калия и магния с пищей.

Следствием дефицита ионов калия и магния в организме являются, в первую очередь, нарушения работы сердечно-сосудистой системы.

В свою очередь аспарагинат способствует проникновению Mg2+ и K+ во внутриклеточное пространство, стимулирует межклеточный синтез фосфатов. Эффекты, наблюдаемые при применении аспарагинатов калия и магния, во многом обусловлены ролью самой аспарагиновой кислоты, регуляторная функция которой проявляется в сопряжении путей метаболизма азотсодержащих соединений посредством передачи азота аминных и амидных групп для синтеза аминокислот, аминосахаров, нуклеотидов, азотсодержащих липидов. Так, механизм действия калия-магния аспарагината при остром инфаркте миокарда связывают с ролью аниона аспарагиновой кислоты как переносчика ионов K+ и Mg2+ во внутриклеточное пространство и его участием в метаболических процессах.

В спортивной практике калия-магния аспарагинат применяется в довольно больших дозах: от 18 до 30 г в сутки. Суточная потребность взрослого организма в калии составляет 3-5 г, а суточная потребность в магнии не менее 400 мг. В настоящее время наблюдается тенденция повышения суточных дозировок аспарагината калия и магния до очень больших величин. Когда количество поступления в организм K+ ниже ежедневной потребности примерно в 70 ммоль (=2737 мг) и когда происходят потери K+ через желудочно-кишечный тракт (например, при рвоте, поносе, свищах), почки (например, при заболеваниях почек, сахарном диабете, диурезе) условно эндокринно (например, при гиперальдостеронизме, минеральном кортикоидексцессе, идиопатическом или фамильярном) или в случае нарушения распределительных процессов со смещением во внутриклеточное пространство (например, диабетическая кома, алкалозы, выделение катехоламинов), может возникнуть гипокалиемия. Недостаточность магния также может возникнуть вследствие недостаточного поступления или усиленной потери (например, при поносах или лечении с применением диуретиков). Так, у гипертоников было установлено в 5% случаев, у алкоголиков в 60%, у диабетиков в 50-75% и у пациентов с Morbus Crohn в 85% случаев содержание магния в сыворотке ниже 0,7 ммоль/л.

Кардиоваскулярно гипокалиемия ведет к изменениям в ЭКГ (уплощение Т-зубца кардиограммы, линии слияния TU, понижение ST, Т-негативирование, удлинение PQ), появление нарушений ритмов сердца (суправентикулярная и вентикулярная экстрасистолы, трепетание и мерцание желудочков) особенно у дигитализированных пациентов(чувствительность к дигитализу). Недостаточность магния сопряжена со множеством разнообразных симптомов, как, например, в сфере ЦНС - состояния беспокойства, нарушения сна и депрессии, в сфере оториноларингологии - резкое падение слуха, шумы в ушах и головокружение, нервно-мышечные нарушения, спазмофилия, приступы мигрени, в области желудочно-кишечного тракта - рвота и судороги, в сфере мускулатуры - мышечные судороги, дрожание и гиперрефлексия, и, в области гинекологии и родовспоможения - склонность к выкидышу, преждевременным родам, преждевременным схваткам, преклампсия, плацентная недостаточность, а также дисменорея и гиперменорея.

Недостаточность калия/магния отражается главным образом на ЦНС и в кардиоваскулярной сфере, а также на многих других системах органов и, более того, имеет метаболические последствия.

Последствия могут быть от тяжелых нарушений общего состояния до угрожающих жизни состояний.

Различная концентрация внутриклеточных и внеклеточных K+ и их изменяемость являются причиной возбудимости нервных и мускульных клеток. Так, потенциал покоя мембраны обусловлен в первую очередь тем, что ионы натрия не могут проникать через мембрану, а ионы калия, напротив, могут. Так как все же принадлежащие K негативно заряженные анионы не могут проникнуть через мембрану клетки, это ведет к "потенциалу равновесия калия" примерно в 90 милливольт.

При появлении электрического возбуждения (потенциала действия) наступает внезапное изменение проницаемости мембраны и ионы натрия - в соответствии с электрическим перепадом - устремляются в клетку и выравнивают имеющийся внутриклеточный отрицательный "анионный потенциал" сначала даже с избытком (деполяризация). Выравненный потенциал поддерживается, однако, благодаря тому, что после этого в клетку еще медленнее направляются ионы Na+, Са++ и Mg++, а потенциал покоя восстанавливается в результате того, что после закрытия каналов натрия происходит отток ионов калия (реполяризация). Оставшийся после этого в избытке Na обменивается при помощи натрий-калиевого насоса на внеклеточный калий.

Чтобы процессы возбуждения протекали нормально, K+ должен иметься в распоряжении в нормальной концентрации. Для этой цели также необходим магний. "Натрий-калиевый" насос функционирует нормально только тогда, когда имеется магний. Если внутриклеточная концентрация магния (1-3 ммоль) снижена, то система Na/K-АТФаза функционирует недостаточно, т.е. отвод Na+ из клетки и подвод K+ в клетку уменьшены и возникает повышенная концентрация Na+ внутри клетки. Это ведет к усиленному процессу обмена Na+/K++. Хотя в результате этого и происходит снижение внутриклеточного Na+, все же имеет место одновременное увеличение внутриклеточной перегрузки Са++ (увеличивается число сокращений, некроз клетки) и возникновение повторных потенциалов (проаритмическое действие). Следовательно, магний в состоянии способствовать нормализации внутриклеточного содержания ионов натрия, калия и кальция, тем самым снижению тонуса сосудов, предотвращению некроза клеток и их электрической стабилизации.

Избыток ионов калия и магния приводит соответственно к гиперкалиемии и гипермагнезиемии. Состоянию гиперкалиемии соответствует содержание в крови калия в количестве 5,5 ммоль/л. Повышение разрушении сложных соединений, в том числе белков и углеводов, и разрушение клеток обычно сопровождаются гиперкалиемией вследствие выхода калия из клеток во внеклеточное пространство. Кроме того, концентрация калия может увеличиваться при нарушениях функции почек и надпочечников.

Гиперкалиемия появляется изменениями со стороны нервно-мышечной, пищеварительной и сердечно-сосудистой систем. Нарушения со стороны нервно-мышечной системы проявляются мышечной слабостью, нарушениями чувствительности, парезами и параличами. Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта проявляются тошнотой и рвотой. Но самыми опасными проявлениями гиперкалиемии являются нарушения сердечной проводимости вплоть до остановки сердца.

Таким образом особенно целесообразно при ишемии и электрической нестабильности подводить необходимое количество ионов K+ и Mg++, т.к. Mg++ способствует попаданию ионов калия в клетку и предотвращению перегрузки клетки ионами Na+ и Са++.

Для регуляции указанных процессов применяют различные препараты калия и магния. Наиболее близкими по составу и терапевтическому действию к предлагаемому препарату являются известные препараты "Панангин" фирмы Гедеон Рихтер, Венгрия (Справочник Видаль, Астра Фарм Сервис, 1997, с. 431), "Аспаркам" фирмы Фармак, Украина (патент UA 14462) в виде растворов для инъекций. Данные препараты содержат в 1 мл 0,04 г магния DL-аспарагината, и 0,045 г калия DL-аспарагината, сорбит и апирогенную воду. А также "Калия магния аспарагинат" (Берлин-Хеми, Германия), представляющий собой раствор для инфузий, содержащий магния DL-аспарагинат, калия DL-аспарагинат, ксилит и апирогенную воду (Справочник Видаль, Астра Фарм Сервис, 1997, с. 240).

Также препараты калия и магния также используются при лечении отравления препаратами наперстянки и другими сердечными гликозидами (Топчий Л.Я. Влияние солей калия и магния аспарагинатов на антигипоксическое действие дигоксина. Фармакология. 1990. С. 308-309).

Это лечение направлено прежде всего на устранение неблагоприятных изменений функций сердца. Помимо отмены препарата или уменьшения его дозы, применяют ряд физиологических антагонистов, которыми и являются вышеуказанные препараты. С учетом того, что сердечные гликозиды вызывают снижение содержания ионов калия в кардиомиоцитах, показано применение препаратов калия (калия хлорид и др.). Вводят их внутрь или внутривенно в таких количествах, чтобы содержание ионов калия в сыворотке крови не превышало обычных величин. Препараты калия используют для предупреждения токсического влияния гликозидов на сердце, особенно нарушений ритма сердечных сокращений. С этой же целью назначают препараты магния (магния оротат), а также панангин (содержит калия аспарагинат и магния аспарагинат) и аналогичные ему по составу таблетки «Аспаркам».

Следует однако учитывать, что вещества, содержание ионов калия в панангине (0,158 калия аспарагината в 1 таблетке) и в таблетках «Аспаркам» (0,175 г калия аспарагината в 1 таблетке), при обычном дозировании этих препаратов недостаточно для устранения токсического действия сердечных гликозидов. Эти препараты широко используются в профилактике и лечении других состояний, обуславливающих возникновение гипокалиемии (Харкевич Д.А., Фармакология. Москва. «Гэотар-Мед». 2004. С. 283, 346).

Препараты калия и магния активно используются как при лечении различных заболеваний (Орлова Н. С.Применение аспаркама и ретаболила у больных хроническим алкоголизмом, осложненных ИБС. Системные и клеточные механизмы адаптации организма к действию повреждающих факторов. 1991. С. 13-14.), при хирургических вмешательствах (Трекова Н.А. Применение раствора калия и магния аспарагинат для поддержания баланса калия и магния при кардиохирургических вмешательствах в условиях искусственного кровообращения. Анестезиология и реаниматология. 2008. - №5. - С. 17-21), так и в их профилактике, в частности при экстремальных состояниях и повышенной физической нагрузке (Боченков А.А. Фармакологическая коррекция аспаркамом функционального состояния летчиков армейской авиации в условиях жаркого климата. Воен.-мед. журн. 1990. №7. С.62-63).

В качестве прототипа нами выбран препарат "Панангин" фирмы Гедеон Рихтер, Венгрия. Согласно инструкции его назначают по 1-2 таблетки 3 раза в сутки. Максимальная суточная доза - по 3 таблетки 3 раза в сутки.

Препарат следует применять после приема пищи, т.к. кислая среда содержимого желудка снижает его эффективность. При приеме внутрь 2-3 таблеток одновременно возможны: со стороны сердечно-сосудистой системы AV-блокада, парадоксальная реакция (увеличение числа экстрасистол).

Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, рвота, диарея, ощущение дискомфорта или жжения в поджелудочной области (у больных анацидным гастритом или холециститом).

Со стороны водно-электролитного баланса: возможны гиперкалиемия (тошнота, рвота, диарея, парестезии), гипермагниемия (покраснение лица, чувство жажды, снижение АД, гипорефлексия, угнетение дыхания, судороги).

Поэтому появилась необходимость в создании нового альтернативного лекарственного препарата, пользующегося широким применением и позволяющего снизить побочные эффекты за счет постепенного высвобождения активных веществ, сокращающего кратность приема и, соответственно, предотвращающего «скачки» концентрации в крови (что, в частности, может быть вызвано нерегулярностью приема) за счет уникально разработанных входящих в лекформу вспомогательных веществ, обеспечивающих поддержание длительной необходимой терапевтической концентрации именно для этих активных и вполне определенных нужных веществ.

Известны различные вспомогательные вещества, используемые в лекарственных формах, в том числе в таблетках (Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств. Харьков. «Издательство НФАУ МЬК-Книга» 2002. Т. 2. стр. 330-332; Ажгихин И.С. Технология лекарств. Москва. «Медицина. 1980. стр. 29-31), однако для достижения необходимого терапевтического окна требуется определенное соотношение действующих веществ и вспомогательных веществ. Разработка такой формы и явилась целью настоящего изобретения.

Вспомогательные вещества - это дополнительные вещества, необходимые для приготовления лекарственного препарата. Создание эффективных лекарственных препаратов требует применения большого числа вспомогательных веществ. До недавнего времени ко вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснились, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия под влиянием разных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и др.

Вспомогательные вещества являются вспомогательными ингредиентами почти всех лекарственных препаратов и при использовании вступают в контакт с органами и тканями организма, поэтому к ним предъявляются определенные требования. При этом необходимо учитывать, что многие вспомогательные вещества поступают от различных предприятий министерств и ведомств (химическая, пищевая промышленности и др.), поэтому требования к вспомогательным веществ должны быть едиными (Марченко С.И. Технология лекарственных форм и галеновых препаратов. Конспект лекций. Одесса. 2002 г. с. 18).

Поэтому разрабатывать новые лекарственные формы надо с особой тщательностью, чтобы также преодолеть лекарственную несовместимость (Марченко С.И. с. 13-18.).

Наиболее распространенной лекарственной формой на сегодняшний день является таблетка.

Как и другие ЛФ, таблетки имеют свои (+) и (-) стороны. К ним (+) качествам таблеткам относятся:

а) полная механизация процесса изготовления, обеспечивающая высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток;

б) точность дозирования лекарственных веществ;

в) портативность таблеток, позволяющая быстро отпустить необходимые большому ЛП и облегчающая работу аптек по транспортировке и хранению;

г) длительная сохранность лекарственных веществ в спрессованном состоянии;

д) маскировка неприятных органолептических свойств (вкус, запах), это достигается наложением оболочек из сахара; какао; шоколада;

е) возможность сочетания лекарственных веществ, несовместимых по их физико-химическим свойствам в др. формах;

ж) локализация действия ЛП, это свойство достигается путем нанесения оболочек специального состава, растворимых в кислой (желудок) или в щелочной (кишечник) среде;

з) пролонгирование действие лекарственных веществ;

и) регулирование последовательного всасывания нескольких лекарственных веществ из таблетки в определенные промежутки времени - создание многослойных таблеток;

к) предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств, достигаемое выпрессовыванием на таблетке надписей.

Наряду с этим таблетки не свободны и от некоторых (вполне устранимых) недостатков:

а) при хранении таблетки могут терять свою распадаемость и цементироваться или, наоборот, разрушаться;

б) с таблетками в организм вводятся вещества, не имеющие терапевтические ценности, иногда вызывающие некоторые побочные явления (например, тальк раздражает слизистую);

в) отдельные ЛП (NaBr и KBr) образуют в зоне растворения высококонцентрированные растворы, которые могут вызывать сильное раздражение слизистых оболочек, недостаток этот устраним, такие таблетки перед приемом измельчают и растворяют в определенном количестве воды;

г) не все больные, особенно дети, могут свободно проглатывать таблетки (Марченко С.И, с. 33).

Также помимо вида лекформы важна скорость ее распадаемости (высвобождения).

Так, скорость высвобождения лекарственного вещества, определяют такие факторы, как природа вспомогательных и растворимость лекарственных веществ, соотношение лекарств и образующих таблетку, оболочку таблетки вспомогательных веществ, пористость таблетки и способ ее получения (Марченко С.И. с. 42).

Задача изобретения заключается в получении фармацевтической композиции, представляющей собой твердую дозированную форму с пролонгированным характером действия активного вещества, которая содержит калия аспарагината гемигидрат, полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров, наполнитель, модификатор высвобождения: матрицеобразующие полимеры, разрыхляющее вещество(ва), антифрикционное вещество; при этом композиция характеризуется мгновенным началом высвобождения и длительным, пролонгированным поддержанием активной концентрации, в течение 12 часов и более.

Цель изобретения состоит в расширении арсенала лекарственных средств, применяемых в терапии, в частности в кардиологии и спортивной медицине, позволяющих обеспечивать мгновенное поступление в кровь активных веществ и создавать их оптимальную концентрацию, характеризующую терапевтическую активность, при уменьшении побочных эффектов за счет определенного состава фармацевтической быстрорастворимой композиции активных (действующих) веществ и вспомогательных компонентов, а также позволяющих поддерживать длительную их концентрацию в крови и обеспечивающих сокращение частоты приема лекарственного препарата, т.е. цель изобретения направлена на оптимизации фармакотерапии, кроме того, разработанная технология изготовления является несложной и недорогой, т.е. экономически выгодной.

В связи с тем, что препараты магния и калия широко используются как в лечении, так и профилактике различных состояний, возникла необходимость в создании новой адекватной формы лекарственного препарата, обеспечивающей, в частности, простоту и удобство в применении.

Предлагаемая согласно изобретению фармацевтическая композиция длительного высвобождения с пролонгированным характером действия активного вещества обеспечивает следующие преимущества по сравнению с препаратом-прототипом за счет разработанных соотношений действующих веществ и вспомогательных компонентов и их нового состава, позволяющих получить вышеперечисленные эффекты.

Раскрытие изобретения

Сущность изобретения

Предлагается фармацевтическая композиция длительного высвобождения, обладающая метаболическим действием и используемая в кардиологии, содержащая смесь калиевой и магниевой солей аспарагиновой кислоты в виде рацематов и/или их изомеров и/или их смеси, которая отличается тем, что представляет собой твердую дозированную форму с пролонгированным характером действия активного вещества, которая содержит ядро; при этом ядро содержит вещества в следующем соотношении, мас.% от общей массы: активные вещества: калия аспарагината гемигидрат, полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве 20-35%, магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве - 20-35%, вспомогательные вещества: в качестве основного - модификатор высвобождения, наполнитель - матрицеобразующий рН-независимый полимер гидрофобный или гидрофильный или рН-зависимый полимер, каждый в отдельности или их смеси - 24,75-41%, и дополнительные вспомогательные вещества: разрыхляющее - 0,75-2,25%, антифрикционное - 0,5-3%, общее количество компонентов в композиции при выборе из каждого диапазона должно быть равно 100%; при этом композиция характеризуется мгновенным началом высвобождения и длительным, пролонгированным поддержанием активной концентрации, в течение 12 часов и более, в том числе в плазме.

Эта фармацевтическая композиция длительного высвобождения наиболее предпочтительно в ядре содержит вещества в следующем соотношении, мас.% от общей массы: активные вещества: калия аспарагината гемигидрат, полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве калия аспарагината гемигидрат, полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве 31-35%, магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве - 29-33%, вспомогательные вещества: в качестве основного - наполнитель - матрицеобразующий рН-независимый полимер гидрофобный или гидрофильный или рН-зависимый полимер, каждый в отдельности или их смеси - 29-33%, и дополнительных вспомогательных веществ: разрыхляющие или разрыхляющее - 0,75-1,25%, антифрикционное вещество - 2-3%; общее количество компонентов в композиции при выборе из каждого диапазона должно быть равно 100%; при этом композиция характеризуется мгновенным началом высвобождения и длительным, пролонгированным поддержанием активной концентрации, в течение 12 часов и более.

Эта фармацевтическая композиция длительного высвобождения наиболее предпочтительно ядро содержит вещества в следующем соотношении, мас.% от общей массы: активные вещества: калия аспарагината полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве калия аспарагината гемигидрат, полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве 31-35%, магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве - 29-33%, вспомогательные вещества: в качестве основного - матрицеобразующий рН-независимый полимер Eudragit RS РО - 29-33%, и дополнительных вспомогательных веществ: аэросил - 0,75-1,25%, тальк - 2-3%. Общее количество компонентов в композиции при выборе из каждого диапазона должно быть равно 100%. При этом композиция характеризуется мгновенным началом высвобождения и длительным, пролонгированным поддержанием активной концентрации, в течение 12 часов и более.

Данная фармацевтическая композиция длительного высвобождения представляет собой твердую дозированную форму - таблетку диаметром 9-15 мм, предпочтительно таблетка имеет диаметр 12 мм.

Фармацевтическая композиция длительного высвобождения представляет собой твердую дозированную форму - таблетку массой 100-2000 мг, предпочтительно представляет собой твердую дозированную форму -таблетку массой 1000 мг.

Фармацевтическая композиция длительного высвобождения может представлять собой композицию, где соотношение компонентов в мг составляет:

калия аспарагинат полугидрат - 332,6 мг

магния аспарагинат дигидрат - 315,0 мг

Eudragit RS РО - 312,4 мг

аэросил - 10 мг

тальк - 30 мг

В указанной фармацевтической композиции длительного высвобождения в качестве магниевой солей аспарагиновой кислоты используют магния ди-(D,L-аспарагинат) и/или магния D,L-аспарагината гидрохлорид; в качестве наполнителя используют матрицеобразующие полимеры, в качестве таких полимеров могут использоваться гидрофобные рН-независимые полимеры: Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit RS, гидрофильные полимеры: этилцеллюлоза; поливинилпирролидон; рН-зависимые полимеры: Eudragit L, Eudragit S, Eudragit E, ацетилфталилцеллюлоза, а также каждый в отдельности полимер или их смеси; в качестве разрыхляющего вещества или разрыхляющих веществ используют гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и их комбинации; в качестве антифрикционнного вещества используют крахмал и/или тальк.

Также предложен способ получения фармацевтической композиции длительного высвобождения с пролонгированным характером действия активного вещества, который включает стадии. В кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают магния аспарагинат дигидрат, калия аспарагинат полугидрат, наполнитель, например, матрицеобразующий полимер Eudragit RS РО, и разрыхляющее вещество, например аэросил, или разрыхляющие вещества. Далее перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 5 минут; затем в смеситель с якорной мешалкой загружают полученную смесь этих полученных сухих компонентов, включают перемешивающее устройство и при перемешивании загружают спирт этиловый (70% в соотношении 1:3) и перемешивают в течение 5-7 минут до получения однородной творожистой массы. Полученную массу гранулируют на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 3 мм при скорости 100-120 об/мин, далее полученный влажный гранулят распределяют тонким слоем, не более 1 см, на противнях, помещают в вакуумный сушильный шкаф и сушат при температуре 35°С с использованием вакуума -0,8 атм в течение 6-8 часов. При этом каждый час гранулят перемешивают. Калибровка гранулята осуществляется на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 2 мм при скорости 180-200 об/мин. Далее в кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают калиброванный гранулят и антифрикционное вещество, например тальк, перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 3 минут. Таблетирование проводят на роторном таблетпрессе с использованием пресс-инструмента овальной формы 20×10 мм.

Также предложена фармацевтическая композиция длительного высвобождения с пролонгированным характером действия активного вещества, обладающая метаболическим действием и используемая в кардиологии, содержащая смесь калиевой и магниевой солей аспарагиновой кислоты в виде рацематов и/или их изомеров и/или их смеси, которая отличается тем, что представляет собой твердую дозированную форму с пролонгированным характером действия активного вещества, которая содержит ядро; при этом ядро содержит вещества в следующем соотношении, мас.% от общей массы: активные вещества: калия аспарагината гемигидрат, полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве 20-35%, предпочтительно 31-35%, магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве - 20-35%, предпочтительно 29-33%, вспомогательные вещества: в качестве основного - модификатор высвобождения, наполнитель - 24,75-41%, предпочтительно 29-33%, и дополнительные вспомогательные вещества: разрыхляющее - 0,75-2,25%, предпочтительно 0,75-1,25%, антифрикционное - 0,5-3%, предпочтительно 2-3%; общее количество компонентов в композиции при выборе из каждого диапазона должно быть равно 100%; при этом композиция характеризуется мгновенным началом высвобождения и длительным, пролонгированным поддержанием активной концентрации, в течение 12 часов и более, в том числе в плазме; помимо этого эта форма покрывается дополнительно пленочной оболочкой на основе связывающего компонента в количестве 40%, антифрикционного компонента - 20%, пигмента - 40%, мас.%, от массы оболочки и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 4±1%. При этом композиция характеризуется практически мгновенным началом высвобождения: через 1-3 минуты и длительным, пролонгированным поддержанием активной концентрации, в течение 12 часов и более, в том числе и в плазме.

Эта фармацевтическая быстрорастворимая композиция представляет собой твердую дозированную форму - таблетку диаметром 9-15 мм, предпочтительно представляет собой твердую дозированную форму - таблетку диаметром 12 мм.

Фармацевтическая быстрорастворимая композиция представляет собой твердую дозированную форму - таблетку массой 100-2000 мг, предпочтительно представляет собой твердую дозированную форму - таблетку массой 500 мг или 1040 мг.

Фармацевтическая композиция может быть такой, где соотношение компонентов в мг составляет: ядро:

калия аспарагинат полугидрат - 332,6 мг

магния аспарагинат дигидрат - 315,0 мг

Eudragit RS РО - 312,4 мг

аэросил - 10 мг

тальк - 30 мг

оболочка таблетки:

гипромеллоза Е6 - 16 мг

тальк - 8 мг

титана диоксид - 16 мг

В указанной фармацевтической композиции длительного высвобождения в качестве магниевой солей аспарагиновой кислоты используют магния ди-(D,L-аспарагинат) и/или магния D,L-аспарагината гидрохлорид; в качестве наполнителя используют матрицеобразующие полимеры, в качестве таких полимеров могут использоваться гидрофобные рН-независимые полимеры: Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit RS, гидрофильные полимеры: этилцеллюлоза, поливинилпирролидон; рН-зависимые полимеры: Eudragit L, Eudragit S, Eudragit E, ацетилфталилцеллюлоза, а также каждый в отдельности полимер или их смеси; в качестве разрыхляющего вещества или разрыхляющих веществ используют гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и их комбинации; в качестве антифрикционнного вещества используют крахмал и/или тальк.

Также в данном изобретении представлен способ получения этой фармацевтической композиции длительного высвобождения с пролонгированным характером действия активного вещества, включающий следующие стадии технологического процесса. В кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают магния аспарагинат дигидрат, калия аспарагинат полугидрат, наполнитель, например матрицеобразующий полимер Eudragit RS РО, и разрыхляющее вещество, например аэросил, или разрыхляющие вещества, перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 5 минут. Затем в смеситель с якорной мешалкой загружают полученную смесь сухих компонентов, включают перемешивающее устройство и при перемешивании загружают спирт этиловый (70% в соотношении 1:3) и перемешивают в течение 5-7 минут до получения однородной творожистой массы. Полученную массу гранулируют на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 3 мм при скорости 100-120 об/мин. Далее полученный влажный гранулят распределяют тонким слоем, не более 1 см, на противнях, помещают в вакуумный сушильный шкаф и сушат при температуре 35°С с использованием вакуума -0,8 атм в течение 6-8 часов. При этом каждый час гранулят перемешивают. Калибровка гранулята осуществляется на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 2 мм при скорости 180-200 об/мин. Далее в кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают калиброванный гранулят и антифрикционное вещество, например тальк. Перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 3 минут. Таблетирование проводят на роторном таблетпрессе с использованием пресс-инструмента овальной формы 20×10 мм. Следующим этапом для покрытия оболочкой в блендере из нержавеющей стали растворяют связывающий компонент (например, гипромеллозу) в 70%-95%-м этиловом спирте в течение 40-50 минут, в полученный раствор при перемешивании всыпают смесь антифрикционного компонента (например, талька) и пигмента (например, диоксида титана), и интенсивно перемешивают в течение 30 минут. Нанесение покрытия проводят в установке для нанесения оболочки на таблетки. Затем включают подачу входящего воздуха в установку. Далее устанавливают температуру входящего воздуха 30-32°С. Затем в барабан установки загружают таблеточные ядра и включают вращение барабана 1-2 об/мин и прогревают в таком режиме таблеточные ядра 30 минут. Затем увеличивают скорость вращения барабана и температуру входящего воздуха и начинают нанесение при параметрах процесса:

скорость вращения барабана - 7-8 об/мин;

расход воздуха для сушки - около 1,5 м3/мин;

температура входящего воздуха - 32-34°С;

давление сжатого воздуха для форсунки - 1,5-2,0 атм;

расход раствора покрытия - 2,5-3,0 мл/мин,

по окончании нанесения просушивают таблетки при той же скорости вращения барабана и температуре в течение 30 минут.

Технический результат

Фармакокинетические преимущества заключаются в увеличении биодоступности за счет расширения окна всасывания.

Также происходит снижение побочного действия на слизистую оболочку желудка, характерного для препаратов-прототипов, за счет оптимального разработанного соотношения действующих веществ и вспомогательных веществ именно такого состава: наполнитель, разрыхляющее или разрыхляющие вещества и антифрикционное, что позволяет также добиться наилучшего высвобождения.

Кроме того, применение именно дигидратной формой магния аспарагината обеспечивает большую стабильность препарата при хранении и снижает за счет этого потерю активности более длительное время.

Обеспечивает увеличение безопасности за счет: меньшего удельного количества вспомогательных веществ в пересчете на массу активных ингредиентов, снижения пиковых нагрузок по концентрации препарата в плазме, и увеличивается биодоступность за счет более эффективной зоны всасывания.

Такая дозированная форма проявляет высокую комплаентность ввиду одно- или двукратного приема (традиционные препараты - 3 раза в день по 1-3 таблетки). Обеспечивает увеличение безопасности за счет меньшего удельного количества вспомогательных веществ в пересчете на массу активных ингредиентов, снижения пиковых нагрузок по концентрации препарата в плазме.

Другой стороной данного изобретения является использование наряду с рацемической смесью энантиомеров аспарагиновой кислоты или вместо нее L-стереоизомера. Применяемые в настоящее время препараты аспаркам, панангин и паматон получены из аспарагиновой кислоты, синтезированной химическим путем, и поэтому представляют собой рацемическую смесь L- и D-стереоизомеров. Вместе с тем известно, что в организме человека могут усваиваться и вовлекаться в биохимические процессы большей частью L-изомеры аминокислот. Исходя из этого биодоступность комплексов калия и магния с L-стереоизомерами аминокислот будет более высокой, чем комплексы с D-стереоизомерам. Выступающие в качестве кислотообразующего остатка L-аминокислоты, являясь эндогенными соединениями, будут обладать более высокой скоростью перераспределения и утилизации в организме. Использование в качестве хелатирующего агента L-аспарагиновой кислоты, а не ее рацемата, будет способствовать более лучшему проникновению ионов калия и магния во внутриклеточное пространство и, как следствие, устранять внутриклеточный дефицит этих катионов и связанные с ним нарушения сердечного ритма. Использование L-стереоизомера аспарагиновой кислоты для получения солей усилит фармакологическое действие по сравнению с традиционными препаратами, для производства которых используется рацемическая смесь D- и L-стереоизомеров или D-изомера.

Пролонгируемое высвобождение действующего вещества достигается с помощью матрицеобразующих полимеров и пленочных покрытий таблетки используют матрицеобразующие полимеры.

В качестве таких полимеров могут использоваться гидрофобные рН-независимые полимеры: Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit RS, гидрофильные полимеры: этилцеллюлоза, поливинилпирролидон; рН-зависимые полимеры: Eudragit L, Eudragit S, Eudragit E, ацетилфталилцеллюлоза, а также каждый в отдельности полимер или их смеси.

Высвобождение активных ингредиентов из матричных таблеток в пищеварительных соках происходит предпочтительно диффузией через поры, несмотря на то, что впоследствии таблетки медленно распадаются. Пока нерастворенное лекарство присутствует в таблетке, его высвобождение происходит с постоянной скоростью, то есть согласно реакции нулевого порядка. Однако когда все лекарство диффузионной клетки растворилось, высвобождение проходит по реакции первого порядка. Согласно Higuchi, высвобождение из матричных частиц происходит пропорционально корню квадратному от t, то есть быстро в начале, а затем более медленно. Для регулировки скорости высвобождения поры на поверхности, через которые активное вещество диффундирует особенно быстро в начальной фазе, закрывают пленочным покрытием. Эти пленки понижают выпускаемую дозу в течение первых двух часов, но они существенно не влияют на дальнейшее высвобождение активного вещества.

Осуществление изобретения

Конкретные примеры осуществления изобретения

Пример 1. Пролонгированные таблетки

калия аспарагинат полугидрат - 332,6 мг

магния аспарагинат дигидрат - 315,0 мг

Eudragit RS РО - 312,4 мг

аэросил - 10 мг

тальк - 30 мг

масса таблетки 1000 мг

Соответственно, калия аспарагинат полугидрат (гемигидрат) - 332,6 мг и магния аспарагинат дигидрат - 315,0 мг являются действующими активными веществами. Eudragit RS РО в количестве 312,4 мг это наполнитель, аэросил - 10 мг представляет собой разрыхляющее вещество, а тальк в количестве 30 мг - антифирикционное вещество.

Количество этих компонентов в данной композиции соответствует заявленному диапазону входящих в нее веществ.

Так, калия аспарагината гемигидрат, полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве 33,26%, магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве - 31,5%, вспомогательные вещества: в качестве основного - модификатор высвобождения, наполнитель - Eudragit RS РО - 31,24%, и дополнительные вспомогательные вещества: разрыхляющее - 1% (аэросил) и антифрикционное - 3% (тальк).

При этом общее количество веществ в пересчете на безводную композицию:

калия аспарагинат - 316 мг

магния аспарагинат - 280 мг

Eudragit RS PO - 310 мг

аэросил - 10 мг

тальк - 30 мг

Способ получения этой фармацевтической композиции длительного высвобождения, содержащей аспарагинаты

В кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают магния аспарагинат дигидрат, калия аспарагинат полугидрат, Eudragit RS РО (наполнитель) и аэросил (разрыхляющее вещество) в соответствующем соотношении в мг. Перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 5 минут.

В смеситель с якорной мешалкой загружают смесь этих полученных сухих компонентов. Включают перемешивающее устройство и при перемешивании загружают спирт этиловый и перемешивают в течение 5-7 минут до получения однородной творожистой массы.

Полученную массу гранулируют на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 3 мм при скорости 100-120 об/мин.

Полученный влажный гранулят распределяют тонким слоем (не более 1 см) на противнях, помещают в вакуумный сушильный шкаф и сушат при температуре 35°С с использованием вакуума -0,8 атм в течение 6-8 часов. Каждый час гранулят перемешивают.

Калибровка гранулята осуществляется на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 2 мм при скорости 180-200 об/мин.

В кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают калиброванный гранулят и тальк (антифрикционное вещество). Перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 3 минут.

Таблетирование проводят на роторном таблетпрессе с использованием пресс-инструмента овальной формы 20×10 мм.

Тест растворения указан на фигуре 1.

Пример 2. Пролонгированные таблетки с оболочкой

калия аспарагинат полугидрат - 332,6 мг

магния аспарагинат дигидрат - 315,0 мг

Eudragit RS РО - 312,4 мг

аэросил - 10 мг

тальк - 30 мг

оболочка таблетки:

гипромеллоза Е6 - 16 мг

тальк - 8 мг

титана диоксид - 16 мг

масса таблетки 1040 г

Соответственно, калия аспарагинат полугидрат (гемигидрат) - 332,6 мг и магния аспарагинат дигидрат - 315,0 мг являются действующими активными веществами. Eudragit RS РО в количестве 312,4 мг - это наполнитель, аэросил - 10 мг представляет собой разрыхляющее вещество, а тальк в количестве 30 мг - антифирикционное вещество.

Количество этих компонентов в данной композиции соответствует заявленному диапазону входящих в нее веществ.

Так, калия аспарагината гемигидрат, полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве 33,26%, магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве - 31,5%, вспомогательные вещества: в качестве основного - модификатор высвобождения, наполнитель - Eudragit RS РО - 31,24%, и дополнительные вспомогательные вещества: разрыхляющее - 1% (аэросил) и антифрикционное - 3% (тальк).

При этом общее количество веществ в пересчете на безводную композицию:

калия аспарагинат - 316 мг

магния аспарагинат - 280 мг

Eudragit RS PO - 310 мг

аэросил - 10 мг

тальк - 30 мг

оболочка таблетки:

гипромеллоза Е6 - 16 мг

тальк - 8 мг

титана диоксид - 16 мг

Пленочная оболочкой создана на основе связывающего компонента (гипромеллозы) в количестве 40%, антифрикционного компонента (талька) - 20%, пигмента (титана диоксида) - 40%, масс %, от массы оболочки и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 4%.

Покрытие добавляет около 0,2 мм в диаметре (толщина покрытия около 100 мкм).

Тест растворения указан на фигуре 2.

Способ получения этой фармацевтической композиции длительного высвобождения с пролонгированным характером действия активного вещества, включающий следующие стадии технологического процесса. В кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают магния аспарагинат дигидрат, калия аспарагинат полугидрат, наполнитель, матрицеобразующий полимер Eudragit RS РО, и разрыхляющее вещество аэросил, перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 5 минут. Затем в смеситель с якорной мешалкой загружают полученную смесь сухих компонентов, включают перемешивающее устройство и при перемешивании загружают спирт этиловый (70% в соотношении 1:3) и перемешивают в течение 5-7 минут до получения однородной творожистой массы. Полученную массу гранулируют на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 3 мм при скорости 100-120 об/мин. Далее полученный влажный гранулят распределяют тонким слоем, не более 1 см, на противнях, помещают в вакуумный сушильный шкаф и сушат при температуре 35°С с использованием вакуума -0,8 атм в течение 6-8 часов. При этом каждый час гранулят перемешивают. Калибровка гранулята осуществляется на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 2 мм при скорости 180-200 об/мин. Далее в кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают калиброванный гранулят и тальк (антифрикционное вещество). Перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 3 минут. Таблетирование проводят на роторном таблетпрессе с использованием пресс-инструмента овальной формы 20×10 мм. Следующим этапом для покрытия оболочкой в блендере из нержавеющей стали растворяют гипромеллозу (связывающий компонент) в 70% этиловом спирте в течение 40-50 минут, в полученный раствор при перемешивании всыпают смесь талька (антифрикционного компонента) и диоксида титана (пигмента), и интенсивно перемешивают в течение 30 минут. Нанесение покрытия проводят в установке для нанесения оболочки на таблетки. Затем включают подачу входящего воздуха в установку. Далее устанавливают температуру входящего воздуха 30-32°С. Затем в барабан установки загружают таблеточные ядра и включают вращение барабана 1-2 об/мин и прогревают в таком режиме таблеточные ядра 30 минут. Затем увеличивают скорость вращения барабана и температуру входящего воздуха и начинают нанесение при параметрах процесса:

скорость вращения барабана - 7-8 об/мин;

расход воздуха для сушки - около 1,5 м3/мин;

температура входящего воздуха - 32-34°С;

давление сжатого воздуха для форсунки - 1,5-2,0 атм;

расход раствора покрытия - 2,5-3,0 мл/мин,

по окончании нанесения просушивают таблетки при той же скорости вращения барабана и температуре в течение 30 минут.

Тест растворения показан на фигуре 2.

В качестве установки для нанесения оболочки на таблетки может быть использован лабораторный коутер.

Лабораторный коутер

Сфера применения: данная машина предназначена для покрытия таблеток, пилюль, гранул и другой продукции сахарной глазурью, органическим пленочным покрытием, водорастворимым покрытием.

Применяется в лабораториях для производства малых и особо малых опытных партий.

Машина высокоэффективна, экономична, безопасна, соответствует нормам GMP.

Особенности машины:

1. Каждая модель может комплектоваться рабочими емкостями (барабанами) различного размера по выбору заказчика. Выбор барабанов по требуемой загрузке в диапазоне от 0.2 кг до 13 кг.

2. Все технологические параметры контролируются автоматические при помощи PLC (температура входящего и отходящего воздуха, скорость воздушного потока, скорость вращения емкости, скорость работы перильстатического насоса, температура продукта).

3. Система контроля температур, которая контролирует температуру входящего воздуха и определяет время и продолжительность подачи покрывающего раствора в камере. Этим обеспечивается стабильность процесса и качество покрытия.

4. Удобство смены емкостей, на что требуется около 5 минут.

5. Положение распылительных форсунок можно в любое время отрегулировать, а также при необходимости можно их заменить. Регулировка давления распыления удобна, имеется устройство для предотвращения образования капель.

6. Оснастка для разной производительности имеет распылительные форсунки с отверстиями разного диаметра. Давление распыления отражается на экране, имеется функция прекращения распыления раствора при давлении ниже установленного.

7. Полностью герметичная модульная конструкция, удобная в чистке.

8. Программируемая система контроля процесса (возможны ручная регулировка, тонкая регулировка, редактирование программы).

Таким образом, изобретение обеспечивает получение эффективного лекарственного средства, обладающего мгновенным или практически мгновенным растворением и быстрым достижением терапевтически активной концентрации, расширяет арсенал лекарственных средств.

Все фармацевтические быстрорастворимые композиции с заявленным диапазоном мас.% входящих в нее компонентов обладают мгновенным или почти мгновенным, через 1-3 минуты, началом высвобождения и длительным, пролонгированным поддержанием терапевтически активной концентрации, в течение 12 часов и более, высокой безопасностью применения, экономически выгодны и значительно расширяют диапазон лекарственных средств, представляющих собой твердую дозированную форму длительного высвобождения с пролонгированным характером высвобождения действующего вещества.

1. Фармацевтическая композиция длительного высвобождения, обладающая метаболическим действием и используемая в кардиологии, содержащая смесь калиевой и магниевой солей аспарагиновой кислоты, характеризующаяся тем, что представляет собой твердую дозированную форму с пролонгированным характером действия активного вещества, которая содержит ядро, включающее калия аспарагината полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров, матрицеобразующий полимер, представляющий собой полимер Eudragit, этилцеллюлозу, поливинилпирролидон или их комбинации, разрыхляющее вещество, представляющее собой аэросил, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу или гидроксипропилцеллюлозу, антифрикционное вещество, представляющее собой тальк или крахмал; при этом ядро содержит компоненты в следующем соотношении, мас. % от общей массы ядра, активные вещества:

калия аспарагината полугидрат в виде рацемата и/или изомеров - 20-35%,

магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров - 20-35%,

вспомогательные вещества: в качестве основного -

указанный матрицеобразующий полимер - 24,75-41%,

и дополнительные вспомогательные вещества:

указанное разрыхляющее вещество - 0,75-2,25%,

указанное антифрикционное вещество - 0,5-3%,

при этом композиция характеризуется мгновенным началом высвобождения и длительным, пролонгированным поддержанием активной концентрации действующих веществ в течение 12 часов.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что наиболее предпочтительно ядро содержит вещества в следующем соотношении, мас. % от общей массы ядра, активные вещества:

калия аспарагината полугидрат в виде рацемата и/или изомеров - 31-35%,

магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров - 29-33%,

вспомогательные вещества: в качестве основного -

указанный матрицеобразующий полимер - 29-33%,

и дополнительные вспомогательные вещества:

указанное разрыхляющее вещество - 0,75-1,25%,

указанное антифрикционное вещество - 2-3%.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что наиболее предпочтительно ядро содержит вещества в следующем соотношении, мас. % от общей массы ядра, активные вещества:

калия аспарагината полугидрат в виде рацемата и/или изомеров - 31-35%,

магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров - 29-33%,

вспомогательные вещества: в качестве основного -

указанный матрицеобразующий полимер Eudragit RS РО - 29-33%,

и дополнительные вспомогательные вещества:

аэросил - 0,75-1,25%,

тальк - 2-3%.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что представляет собой твердую дозированную форму - таблетку диаметром 9-15 мм и массой 100-2000 мг.

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что предпочтительно таблетка имеет диаметр 12 мм и массу 1000 мг.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая отличается тем, что в качестве магниевой соли аспарагиновой кислоты используют магния ди-(D,L-аспарагинат) и/или магния D,L-аспарагината гидрохлорид.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая отличается тем, что в качестве матрицеобразующих полимеров используют гидрофобные рН-независимые полимеры: Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit RS, Eudragit RS РО, гидрофильные полимеры: этилцеллюлоза; поливинилпирролидон; рН-зависимые полимеры: Eudragit L, Eudragit S, Eudragit E, ацетилфталилцеллюлоза, а также каждый в отдельности полимер или их смеси.

8. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая отличается тем, что в качестве разрыхляющего вещества или разрыхляющих веществ используют гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, аэросил и их комбинации.

9. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая отличается тем, что в качестве антифрикционнного вещества используют крахмал, тальк.

10. Способ получения фармацевтической композиции длительного высвобождения, по любому из пп. 1-9, который включает стадии: в кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают магния аспарагинат дигидрат, калия аспарагинат полугидрат, матрицеобразующие полимеры: гидрофобные рН-независимые полимеры, гидрофильные полимеры; рН-зависимые полимеры и разрыхляющее вещество, перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 5 минут; затем в смеситель с якорной мешалкой загружают полученную смесь сухих компонентов, включают перемешивающее устройство и при перемешивании загружают спирт этиловый 70% в соотношении 1:3 и перемешивают в течение 5-7 минут до получения однородной творожистой массы; полученную массу гранулируют на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 3 мм при скорости 100-120 об/мин, далее полученный влажный гранулят распределяют тонким слоем, не более 1 см, на противнях, помещают в вакуумный сушильный шкаф и сушат при температуре 35°С с использованием вакуума -0,8 атм в течение 6-8 часов, при этом каждый час гранулят перемешивают; калибровка гранулята осуществляется на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 2 мм при скорости 180-200 об/мин; далее в кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают калиброванный гранулят и антифрикционное вещество, перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 3 минут; таблетирование проводят на роторном таблетпрессе с использованием пресс-инструмента овальной формы 20×10 мм.

11. Фармацевтическая композиция длительного высвобождения, обладающая метаболическим действием и используемая в кардиологии, представляющая собой таблетку, которая включает компоненты в следующем соотношении, мг:

калия аспарагинат полугидрат - 332,6,

магния аспарагинат дигидрат - 315,0,

Eudragit RS РО - 312,4,

аэросил – 10,

тальк - 30,

при этом композиция характеризуется мгновенным началом высвобождения и длительным, пролонгированным поддержанием активной концентрации действующих веществ в течение 12 часов.

12. Способ получения фармацевтической композиции длительного высвобождения по п. 11, который включает стадии: в кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают магния аспарагинат дигидрат, калия аспарагинат полугидрат, матрицеобразующий полимер гидрофобный рН-независимый полимер Eudragit RS РО и аэросил, перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 5 минут; затем в смеситель с якорной мешалкой загружают полученную смесь сухих компонентов, включают перемешивающее устройство и при перемешивании загружают спирт этиловый 70% в соотношении 1:3 и перемешивают в течение 5-7 минут до получения однородной творожистой массы; полученную массу гранулируют на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 3 мм при скорости 100-120 об/мин, далее полученный влажный гранулят распределяют тонким слоем, не более 1 см, на противнях, помещают в вакуумный сушильный шкаф и сушат при температуре 35°С с использованием вакуума -0,8 атм в течение 6-8 часов, при этом каждый час гранулят перемешивают; калибровка гранулята осуществляется на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 2 мм при скорости 180-200 об/мин; далее в кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают калиброванный гранулят и тальк, перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 3 минут; таблетирование проводят на роторном таблетпрессе с использованием пресс-инструмента овальной формы 20×10 мм.

13. Фармацевтическая композиция длительного высвобождения, обладающая метаболическим действием и используемая в кардиологии, содержащая смесь калиевой и магниевой солей аспарагиновой кислоты, характеризующаяся тем, что представляет собой твердую дозированную форму с пролонгированным характером действия активного вещества, которая содержит ядро, включающее калия аспарагината полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров, матрицеобразующий полимер, представляющий собой полимер Eudragit, этилцеллюлозу, поливинилпирролидон или их комбинации, разрыхляющее вещество, представляющее собой аэросил, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу или гидроксипропилцеллюлозу, антифрикционное вещество, представляющее собой тальк или крахмал; при этом ядро содержит компоненты в следующем соотношении, мас. % от общей массы ядра, активные вещества:

калия аспарагината полугидрат в виде рацемата и/или изомеров - 20-35%,

магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров - 20-35%,

вспомогательные вещества: в качестве основного -

указанный матрицеобразующий полимер - 24,75-41%,

и дополнительные вспомогательные вещества:

указанное разрыхляющее вещество - 0,75-2,25%,

указанное антифрикционное вещество - 0,5-3%,

и покрывается дополнительно пленочной оболочкой, включающей связывающее вещество, представляющее собой гипромеллозу, натрия альгинат или альгиновую кислоту, антифрикционное вещество, представляющее собой тальк, и пигмент, взятые в следующем соотношении мас. % от массы оболочки:

Указанное связывающее вещество 40
Тальк 20
пигмент 40,

при этом оболочка увеличивает массу таблетки на 4±1%, и композиция характеризуется практически мгновенным началом высвобождения - через 1-3 минут и длительным, пролонгированным поддержанием активной концентрации действующих веществ в течение 12 часов.

14. Фармацевтическая композиция длительного высвобождения по п. 2, отличающаяся тем, что покрывается дополнительно пленочной оболочкой, включающей связывающее вещество, представляющее собой гипромеллозу, натрия альгинат или альгиновую кислоту, антифрикционное вещество, представляющее собой тальк, и пигмент, взятые в следующем соотношении мас. % от массы оболочки:

Указанное связывающее вещество 40
Тальк 20
пигмент 40,

при этом оболочка увеличивает массу таблетки на 4±1%, и композиция характеризуется практически мгновенным началом высвобождения - через 1-3 минут и длительным, пролонгированным поддержанием активной концентрации действующих веществ в течение 12 часов.

15. Фармацевтическая композиция по п. 13, отличающаяся тем, что представляет собой твердую дозированную форму - таблетку диаметром 9-15 мм и массой 100-2000 мг.

16. Фармацевтическая композиция по п. 15, отличающаяся тем, что предпочтительно представляет собой твердую дозированную форму - таблетку диаметром 12 мм и массой 1040 мг.

17. Фармацевтическая композиция по п. 13, которая отличается тем, что в качестве магниевой соли аспарагиновой кислоты используют магния ди-(D,L-аспарагинат) и/или магния D,L-аспарагината гидрохлорид.

18. Фармацевтическая композиция по п. 13, которая отличается тем, что в качестве матрицеобразующих полимеров используют гидрофобные рН-независимые полимеры: Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit RS, Eudragit RS РО, гидрофильные полимеры: этилцеллюлоза; поливинилпирролидон; рН-зависимые полимеры: Eudragit L, Eudragit S, Eudragit E, ацетилфталилцеллюлоза, а также каждый в отдельности полимер или их смеси.

19. Фармацевтическая композиция по п. 13, которая отличается тем, что в качестве разрыхляющего вещества или разрыхляющих веществ используют гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, аэросил и их комбинации.

20. Фармацевтическая композиция по п. 13, которая отличается тем, что в качестве антифрикционнного вещества используют крахмал, тальк.

21. Способ получения фармацевтической композиции длительного высвобождения по любому из пп. 13-20, включающий стадии технологического процесса: в кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают магния аспарагинат дигидрат, калия аспарагинат полугидрат, матрицеобразующий рН-независимый полимер гидрофобный или гидрофильный или рН-зависимый полимер, каждый в отдельности или их смеси и разрыхляющее вещество, перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 5 минут; затем в смеситель с якорной мешалкой загружают полученную смесь сухих компонентов, включают перемешивающее устройство и при перемешивании загружают спирт этиловый 70% в соотношении 1:3 и перемешивают в течение 5-7 минут до получения однородной творожистой массы; полученную массу гранулируют на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 3 мм при скорости 100-120 об/мин, далее полученный влажный гранулят распределяют тонким слоем, не более 1 см, на противнях, помещают в вакуумный сушильный шкаф и сушат при температуре 35°С с использованием вакуума -0,8 атм в течение 6-8 часов, при этом каждый час гранулят перемешивают; калибровка гранулята осуществляется на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 2 мм при скорости 180-200 об/мин; далее в кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают калиброванный гранулят и антифрикционное вещество, перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 3 минут; таблетирование проводят на роторном таблетпрессе с использованием пресс-инструмента овальной формы 20×10 мм; следующим этапом для покрытия оболочкой в блендере из нержавеющей стали растворяют связывающее вещество в 70-95% этиловом спирте в течение 40-50 минут, в полученный раствор при перемешивании всыпают смесь антифрикционного вещества и пигмента, и интенсивно перемешивают в течение 30 минут, нанесение покрытия проводят в установке для нанесения оболочки на таблетки; включают подачу входящего воздуха в установку; устанавливают температуру входящего воздуха 30-32°С, затем в барабан установки загружают таблеточные ядра и включают вращение барабана 1-2 об/мин; прогревают в таком режиме таблеточные ядра 30 минут; затем увеличивают скорость вращения барабана и температуру входящего воздуха и начинают нанесение при параметрах процесса:

скорость вращения барабана - 7-8 об/мин;

расход воздуха для сушки - около 1,5 м3/мин;

температура входящего воздуха - 32-34°С;

давление сжатого воздуха для форсунки - 1,5-2,0 атм;

расход раствора покрытия - 2,5-3,0 мл/мин,

по окончании нанесения просушивают таблетки при той же скорости вращения барабана и температуре в течение 30 минут.

22. Фармацевтическая композиция длительного высвобождения, обладающая метаболическим действием и используемая в кардиологии, представляющая собой таблетку, которая включает компоненты в следующем соотношении, ядро, мг:

калия аспарагинат полугидрат - 332,6,

магния аспарагинат дигидрат - 315,0,

Eudragit RS РО - 312,4,

аэросил – 10,

тальк – 30,

оболочка таблетки:

гипромеллоза Е6 – 16,

тальк – 8,

титана диоксид - 16,

при этом композиция характеризуется практически мгновенным началом высвобождения - через 1-3 минут и длительным, пролонгированным поддержанием активной концентрации действующих веществ в течение 12 часов.

23. Способ получения фармацевтической композиции длительного высвобождения по п. 22, включающий стадии технологического процесса: в кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают магния аспарагинат дигидрат, калия аспарагинат полугидрат, матрицеобразующий полимер гидрофобный рН-независимый полимер Eudragit RS РО и аэросил, перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 5 минут; затем в смеситель с якорной мешалкой загружают полученную смесь сухих компонентов, включают перемешивающее устройство и при перемешивании загружают спирт этиловый 70% в соотношении 1:3 и перемешивают в течение 5-7 минут до получения однородной творожистой массы; полученную массу гранулируют на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 3 мм при скорости 100-120 об/мин, далее полученный влажный гранулят распределяют тонким слоем, не более 1 см, на противнях, помещают в вакуумный сушильный шкаф и сушат при температуре 35°С с использованием вакуума -0,8 атм в течение 6-8 часов, при этом каждый час гранулят перемешивают; калибровка гранулята осуществляется на вертикальном грануляторе через сетку с ячейкой 2 мм при скорости 180-200 об/мин; далее в кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают калиброванный гранулят и тальк, перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 3 минут; таблетирование проводят на роторном таблетпрессе с использованием пресс-инструмента овальной формы 20×10 мм; следующим этапом для покрытия оболочкой в блендере из нержавеющей стали растворяют гипромеллозу в 70% этиловом спирте в течение 40-50 минут, в полученный раствор при перемешивании всыпают смесь талька и титана диоксида и интенсивно перемешивают в течение 30 минут, нанесение покрытия проводят в установке для нанесения оболочки на таблетки; включают подачу входящего воздуха в установку; устанавливают температуру входящего воздуха 30-32 С, затем в барабан установки загружают таблеточные ядра и включают вращение барабана 1-2 об/мин; прогревают в таком режиме таблеточные ядра 30 минут; затем увеличивают скорость вращения барабана и температуру входящего воздуха и начинают нанесение при параметрах процесса:

скорость вращения барабана - 7-8 об/мин;

расход воздуха для сушки - около 1,5 м3/мин;

температура входящего воздуха - 32-34°С;

давление сжатого воздуха для форсунки - 1,5-2,0 атм;

расход раствора покрытия - 2,5-3,0 мл/мин,

по окончании нанесения просушивают таблетки при той же скорости вращения барабана и температуре в течение 30 минут.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается изготовления лекарственного средства для регуляции метаболических процессов, связанных с дефицитом калия и магния в организме.

Изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают способностью ингибировать активность неприлизина (NEP). В формуле I R1 выбирают из Н, -С1-8алкила, -C1-6алкилен-ОС(О)R10, -СН2-пиридинила, -(СН2)2-пиридинила и ; R10 выбирают из -C1-6алкила, -O-C1-6алкила и -CH(R15)-NHC(О)O-C1-6алкила; R14 представляет собой -C1-6алкил; R15 представляет собой -СН(СН3)2; R2 представляет собой -OR21 или -CH2OR21; и R3 представляет собой Н или -СН3; где R21 представляет собой Н; или R2 взят вместе с R3 с образованием -СН2-СН2-; Z выбирают из -СН- и -N-; R4 выбирают из Н, -C1-8алкила, -С1-3алкилен-O-С1-8алкила, -C1-3алкилен-С6-10арила, -[(СН2)2О]1-3СН3 и ; R44 представляет собой -C1-6алкил; а равно 0 или 1; R5 выбирают из галогена, -СН3, -CF3 и -CN; b равно 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R6 независимо выбирают из галогена, -ОН, -СН3, -ОСН3, -CN и -CF3, причем каждая алкильная группа в R1 и R4 необязательно замещена 1-8 атомами фтора и метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами.

Изобретение относится к медицине, в частности к неврологии, и может быть использовано для иммунокоррекции при хронической ишемии головного мозга. Способ иммунокоррекции включает введение 250 мг/сут 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината («Мексикор») 5 дней внутривенно и 7 инъекций по 6 мг внутримышечно азоксимера бромида («Полиоксидоний») каждые 48 часов.

Изобретение относится к дипептидному пролекарству общей формулы (I),которое можно применять для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. 3 н.п.

Изобретение относится к области фармацевтики. Описана фармацевтическая композиция для предотвращения и лечения сердечно-сосудистых нарушений.

Группа изобретений относится к кардиологии. Предложено применение 4-[(2-{(2R)-2-((1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановой кислоты, или её соли, её клатратного комплекса с циклодекстрином для получения средства 1) для лечения диастолической сердечной недостаточности и/или облегчения симптома; 2) для лечения сердечной недостаточности, при которой ослабляется диастолическая функция; 3) для улучшения диастолической функции левого желудочка; 4) для улучшения расширения левого желудочка; 5) для селективного улучшения диастолической функции левого желудочка; 6) для лечения или улучшения диастолической функциональной недостаточности; 7) для лечения или улучшения диастолической дисфункции.

Изобретение относится к новому 9-бензил-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазолу (I) и его фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены производные имидазобензимидазола, обладающие свойством разрушителей поперечных сшивок гликированных белков.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где кольцо А представляет собой возможно замещенную фенильную группу, где возможный заместитель представляет собой фтор или метокси; кольцо В представляет собой возможно замещенную фенильную группу, где возможный заместитель выбран из метокси, 1 или 2 атомов фтора, -CH2CN, -О-СН2-С3циклоалкила, изопропокси; изоксазола (который может быть замещен 1 или 2 метильными группами), -О-CH2-CN и -O-СН2-С(O)ОН; X представляет собой связь или -СН2О-; Y представляет собой -CH2O-; Z представляет собой связь или -(CR5R6)-; L представляет собой -СО2Н; R1 представляет собой OR7; R2 представляет собой кольцо, выбранное из группы, состоящей из С3-С12 циклоалкила, С6арилконденсированногоС3-С6 циклоалкила, и возможно замещенного С6 арила, причем каждый возможный заместитель выбран из метила, фтора, метокси, циано и метансульфонила; каждый R3, R4, R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, CN, ОН, CONH2, С1-С12 алкила, С2-С12 алкинила, С6 арила и возможно замещенного C1-C18 гетероарила, выбранного из изоксазола, причем изоксазол может быть замещен 1 или 2 метильными группами, или любые два из R3, R4, R5 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать возможно замещенный С3-циклоалкил или двойную связь между атомами, к которым они присоединены; R7 выбран из группы, состоящей из Н, возможно замещенного С1-С12 алкила, причем возможные заместители выбраны из 3 атомов фтора или -N(СН3)2 или фенила, С2-С12 алкенила, С3-С12 циклоалкила и С6 арила; r равен 1; или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому водному составу 2-иминобиотина, имеющему рН от 3 до 7 и содержащему 1 мг/мл или более 2-иминобиотина и от 2,5 до 40% замещенного бета-циклодекстрина, при этом указанный замещенный бета-циклодекстрин выбран из сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина (SBE-CD) и гидроксипропил-бета-циклодекстрина.

Изобретение относится к биарил- или гетероциклическим биарилзамещенным производным циклогексена формулы I, его стереоизомеру или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой -Н или -C1-С3алкил; R2 представляет собой -C1-С3алкил; каждый из R3, R4, R5 и R6 представляет собой независимо -Н, галоген, -NO2, -C1-С3алкил или -OC1-С3алкил; R7 представляет собой -Н, -(C=O)OR8 или –С(О)-NR11R12; R8 представляет собой -Н или -C1-С3алкил; R11 и R12 представляют собой, каждый независимо, -Н или -C1-С3алкил или могут образовывать 4-6-членный неароматический цикл, где неароматический цикл может содержать гетероатом N и от 0 до 1 гетероатома О, и один или несколько -Н в неароматическом цикле могут быть замещены галогеном или -ОН; каждый из А1, А2 и А3 представляет собой независимо N или CR9, где, если А2 или А3 представляет собой N, А1 представляет собой CR9; R9 представляет собой -Н, галоген, -C1-С3алкил или -OC1-С3алкил; В представляет собой N или CR10; R10 представляет собой -Н, галоген, -OC1-С3алкил или -(С=O)OR8; при условии, что один или несколько атомов Н в -C1-С3алкиле или -OC1-С3алкиле могут быть замещены -F или -СН3, и, если R7 представляет собой -Н, В представляет собой CR10 и R10 представляет собой -(C=O)OR8, и, если R7 не является -Н, R10 не может представлять собой -(C=O)OR8.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается изготовления лекарственного средства для регуляции метаболических процессов, связанных с дефицитом калия и магния в организме.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается водно-гелевого состава инверсного агониста VDR, имеющего водобарьерные свойства, для лечения заболеваний, связанных с VDR, где инверсный агонист VDR представляет собой поликосанол, состав содержит поликосанол в виде наночастиц в концентрации 0,5-1 мас.%, водорастворимый полимер - карбопол в концентрации 0,5-3 мас.%, воду, состав является наногелем.

Изобретение относится к способам получения азометинов на основе α-аминопиридина и замещенных бензальдегидов со структурной формулой где R означает м-NO2, о-ОН группы, реакцию проводят при температуре 75-80°С в течение 2,5 часов.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где один из А1 и А2 представляет собой -NR9-, а другой представляет собой -СН2-; R1 представляет собой галоген; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород, галоген; R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6-циклоалкил; R6 представляет собой галоген; R7 представляет собой водород; R8 представляет собой водород, галоген, С1-С6-алкокси, гало-С1-С6-алкокси или замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой пиридинил, пиразолил, где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкила; и R9 представляет собой водород, С1-С6-алкил, гало-С1-С6-алкил, формил или С1-С6-алкоксикарбонил.

Изобретения касаются способа получения липопротеинового комплекса, использования совокупности полученных липопротеиновых комплексов в получении фармацевтической композиции и применении для лечения и/или предупреждения дислипидемических расстройств.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к мутеинам белка липокалина, а также к полученным на их основе специфично связывающимся терапевтическим или диагностическим белкам, направленным против гепсидина, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к соединению для снижения экспрессии mRNA аполипопротеина (а) и белка apo(a) у животного, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к хиназолин-4-оновым соединениям формулы (I’) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибирования дезубихитинирующего фермента.

Группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначена для повышения неспецифической резистентности организма и обмена веществ у мясных цыплят. Заявленный состав включает левамизол в качестве иммуномодулятора, янтарную кислоту как биологически активное соединение, водорастворимые соли железа, меди, цинка, кобальта и воду при следующем соотношении компонентов, мас.

Настоящее изобретение относится к полициклическим производным, представленным соединением общей формулы (I), где А представляет собой -О-; L представляет собой -О-; кольцо В представляет собой фенил; R1, R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкила, где алкил возможно замещен гидроксилом; R4 выбран из группы, состоящей из С3-12циклоалкила, гетероциклила и гетероарила, таких как , где циклоалкил, гетероциклил или гетероарил каждый возможно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, нитро, алкила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5 и -S(O)mR5; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, С3-12 циклоалкила, где алкил, циклоалкил каждый возможно замещен гидроксилом; m представляет собой 2; n представляет собой 0; р представляет собой 0 или 1 и q представляет собой 2, 3 или 4, или его рацематам, энантиомерам, диастереомерам и их смеси, и его фармацевтически приемлемым солям, а также к способам его получения, содержащим его фармацевтическим композициям и его применению в качестве терапевтических средств, в частности в качестве агониста GPR40, и к способам лечения и профилактики заболеваний, подобных диабету, метаболическому синдрому и т.д.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается изготовления лекарственного средства для регуляции метаболических процессов, связанных с дефицитом калия и магния в организме.
Наверх