Взвеси циклоспорина а формы 2



Взвеси циклоспорина а формы 2
Взвеси циклоспорина а формы 2
Взвеси циклоспорина а формы 2
Взвеси циклоспорина а формы 2
Взвеси циклоспорина а формы 2
Взвеси циклоспорина а формы 2
Взвеси циклоспорина а формы 2
Взвеси циклоспорина а формы 2
Взвеси циклоспорина а формы 2
Взвеси циклоспорина а формы 2
Взвеси циклоспорина а формы 2
Взвеси циклоспорина а формы 2
Взвеси циклоспорина а формы 2
Взвеси циклоспорина а формы 2
Взвеси циклоспорина а формы 2
Взвеси циклоспорина а формы 2
Взвеси циклоспорина а формы 2
Взвеси циклоспорина а формы 2
Взвеси циклоспорина а формы 2
Взвеси циклоспорина а формы 2
Взвеси циклоспорина а формы 2
Взвеси циклоспорина а формы 2
Взвеси циклоспорина а формы 2
Взвеси циклоспорина а формы 2
Взвеси циклоспорина а формы 2

Владельцы патента RU 2641963:

АЛЛЕРГАН, ИНК. (US)

Группа изобретений относится к области медицины и представляет собой: глазную взвесь, содержащую циклоспорин А формы 2 и какую-либо среду, где циклоспорин А формы 2 характеризуется следующими пиками при сканировании рентгеновским дифрактометром с излучением Cu Kα, 2θ: 7,5, 8,8, 10,2, 11,3, 12,7, 13,8, 14,5, 15,6 и 17,5; способ приготовления состава циклоспорина, который включает этапы смешивания циклоспорина А формы 2 со средой для образования взвеси; размельчение взвеси; глазную взвесь, содержащую частицы циклоспорина А Формы 2; и среду, в которой средний размер (d90) частиц меньше чем около 10 мкм; способ лечения состояния выбранного из: сидром сухого глаза, блефарит, заболевание мейбомиевой железы, нарушение чувствительности роговицы, аллергический конъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит и птеригий, включающий этап применения к пациенту, имеющему такое состояние, вышеуказанной глазной взвеси. Изобретение обеспечивает новую кристаллическую форму циклоспорина А, за счет чего повышается биодоступность, снижается ощущение инородного тела и достигается большая стабильность. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 18 ил., 2 пр., 2 табл.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

Эта заявка на патент заявляет приоритет предварительной заявки на патент США No. 61/559 866, поданной 15 ноября 2011 года полное содержание которой, включено в этот документ в виде ссылок.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ.

Это изобретение относится к областям нанотехнологии и технологии лекарственных средств.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Циклоспорин A является активным агентом в Restasis®, лекарственном препарате используемом для лечения синдрома "сухого глаза". Циклоспорин A - мало растворим в воде, и поэтому, в настоящее время в фармацевтические составы его вводят, либо путем растворения лекарственной субстанции в масле, чтобы образовалась эмульсия, либо путем смешивания лекарственной субстанции с значительными количествами поверхностно-активных веществ и/или солюбилизаторов, чтобы образовался водный раствор. Изобретатели, изобрели, состав циклоспорина A, использующий новый кристаллический полиморф циклоспорина A, образующий нановзвеси, содержащие частицы циклоспорина со средним размером частиц около 1 микрометра или меньшим (для того, чтобы это число можно было себе представить, средняя толщина человеческого волоса около 100 микрометров).

Нановзвесь циклоспорина A, при доставке местно к глазу, может иметь одно или несколько преимуществ, включая следующие:

- более высокую биодоступность, по сравнению с взвесями, из-за большей площади поверхности при растворении;

- Более длительно удерживаться на глазе благодаря мелким частицам, что ведет к дальнейшему улучшению биодоступности;

- сниженное напряжение при ощущении постороннего тела, или раздражение частицами, тем самым уменьшенное слезотечение и дренаж составов из глаза;

- сниженное содержание поверхностно-активных веществ или солюбилизаторов в составе, улучшающее переносимость и биодоступность.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фигура 1 иллюстрирует распределение частиц циклоспорина A Формы 2 по размерам в нановзвесьях, приготовленных с помощью гомогенизатора высокого давления, по сравнению с взвесями предварительного размельчения.

Фигура 2 иллюстрирует распределение частиц циклоспорина A Формы 2 по размерам в нановзвесях, приготовленных с использованием различных поверхностно-активных веществ или стабилизаторов.

Фигура 3 иллюстрирует распределение частиц по размерам Состава разбавленного в среде содержащей Na КМЦ.

Фигура 4 иллюстрирует средний размер частиц нановзвеси из циклоспорина A Формы 3, по по сравнению с нановзвесью, использующей Форму 2 после размельчения с помощью микрофлюидизатора. Форма 2 образует нановзвесь (размер частиц <1 мкм), в то время, как Форма 3 не образует.

Фигуры 5-13 иллюстрируют результаты, когда четыре различные состава в соответствии с изобретением (подитоженные в таблице 2) и Restasis® применяются на самках NZW (породы Ново Зеландских) кроликов (всего два кролика, по одному составу в глаз) в единичной дозе местного применения:

Фигура 5 иллюстрирует концентрации в роговице.

Фигура 6 подитоживает данные фармакокинетики.

Фигура 7 иллюстрирует концентрации в бульбарной конъюктиве.

Фигура 8 иллюстрирует концентрации в пальпебральной конъюктиве.

Фигура 9 подитоживает данные фармакокинетики для бульбарной конъюктивы и пальпебральной конъюктивы.

Фигура 10 иллюстрирует концентрации в бульбарной конъюктиве.

Фигура 11 иллюстрирует концентрации в пальпебральной конъюктиве.

Фигура 12 иллюстрирует концентрации в слезной железе.

Фигура 13 подитоживает данные фармакокинетики для слезной железы.

Фигура 14 иллюстрирует характеристики диаграмм рентгеновской порошковой дифракции (РПД) CsA в новой кристаллической форме (называемой Формой 2 в настоящем документе), в тетрагональной форме (называемой Формой 1 в настоящем документе), и в орторомбической форме (называемой Формой 3 в настоящем документе).

Фигура 15 иллюстрирует РПД дифрактограмму CsA кристаллической Формы 2.

Фигура 16 иллюстрирует характеристику сорбции/десорбции воды для CsA Формы 2.

Фигура 17 иллюстрирует анализ МДСК CsA Формы 2, извлеченного из 0,04% состава, с 1% PS80.

Фигура 18 иллюстрирует воспроизведенную диаграмму РПД образованную циклоспорином A.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Циклоспорин A

Циклоспорин A (CsA) является циклическим пептидом, имеющим следующую химическую структуру:

Его химическое название: цикло[[(E)-(2S,3R,4R)-3-гидрокси-4-метил-2-(метиламино)-6-октеноил]-L-2-аминобутирил-N-метилглицил-N-метил-L-лейцил-L-валил-N-метил-L-лейцил-L-аланил-D-аланил-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-валил]. Он, также, известен под названиями: «cyclosporine», «cyclosporine A», «ciclosporin», и «ciclosporin А». Он является активным агентом в Restasis® (Allergan, Inc., Ирвин, штат Калифорния), эмульсии, содержащей 0,05% (масса/объем) циклоспорина. Restasis® одобрен в Соединенных Штатах для увеличения выработки слез у пациентов, чье слезовыделение предполагается подавленным из-за глазного воспаления, связанного с высушивающим кератоконъюнктивитом.

Циклоспорин A формы 2

Известно, что Циклоспорин A существует в аморфной форме, в форме жидкого кристалла, тетрагональной кристаллической форме (форма 1), и орторомбической форме (форма 3). Недавно обнаружена новая кристаллическая форма - циклоспорин A формы 2.

РПД диаграмма CsA Формы 2 значительно отличается от тетрагональной формы и орторомбической формы (ФИГ. 14). Главные кристаллические пики для CsA формы 2 появляются в (2θ) при сканировании рентгеновским дифрактометром с таким источником рентгеновского излучения, как излучение Cu Kα, λ=1,54 Å, при 30 кВ /15 мА: 7.5, 8.8, 10.2, 11.3, 12.7, 13.8, 14.5, 15.6 и 17,5 (d-расстояние в кристаллической решетке примерно 11.8, 10.0, 8.7, 7.8, 7.0, 6.4, 6.1, 5.6 и 5.1 - Å, соответственно, Фиг. 15). Эти главные пики, определяются, как уникальные для Формы 2, по отношению к орторомбической, или тетрагональной формам; а также пики с интенсивностью, превышающей фон более чем в 5 раз.

В одном из вариантов реализации, новая кристаллическая форма (Форма 2) CsA является нестехиометрическим гидратом Циклоспорина A. В другом варианте реализации, кристаллическая Форма 2 представлена следующей формулой:

где X это - количество молекул воды, варьирующееся в диапазоне от 0 до 3. В одном из вариантов реализации, X в формуле представляет собой 2.

Форма 2, оказывается кинетически стабильной формой CsA в водных взвесях. Взвеси, содержащие Форму 2, не проявляют превращения в другие известные полиморфные или псевдо морфные формы при хранении. Было установлено, что Форма 1 и аморфная форма превращаются в Форму 2 в присутствии воды.

Определена структура одиночного кристалла гидратной формы CsA Формы 2 и параметры этой кристаллической структуры перечислены в Таблице 2. Эти результаты свидетельствуют о том, что Форма 2 является уникальной, по сравнению с другими известными кристаллическими формами Циклоспорина A.

Асимметричная элементарная ячейка CsA Формы 2 содержит одну молекулу циклоспорина A и две молекулы воды. Возможно, что любые маленькие молекулы, способные образовывать водородную связь с водой, могут играть роль заполнителя объема, что дало бы целый ряд потенциальных структур, начиная от орторомбического дигидрата до искаженного моноклинного дигидрата. РПД диаграмма, рассчитанная из монокристаллической структуры, проиллюстрирована на Фигуре 8 и она соответствует экспериментальной диаграмме проиллюстрированной на Фигуре 2. Эти сопоставляющиеся диаграммы в дальнейшем подтверждают, что Форма 2 является уникальной и чистой кристаллической формой циклоспорина A.

Без ограничения теорией, термогравиметрический анализ, в сочетании с титрованием KF и анализом сорбции десорбции пара (СДП), позволяют предположить, что CsA Формы 2 - является нестехиометрическим гидратом и CsA. Анализ сорбции пара для Циклоспорина Формы 2 показывает, что содержание воды в новой кристаллической форме обратимо зависит от относительной влажности, как проиллюстрировано на Фиг. 16. Аналогично, с тетрагональной формой, эта новая форма CsA подвержена фазовому переходу к жидкому кристаллу, или аморфной форме при 124,4°C перед расплавлением, как проиллюстрировано модулированным дифференциальным калориметрическим анализом (МДСК) (Фигура 17).

Циклоспорин формы 2 может быть получен путем перевода во взвешенное состояние аморфного 0,05% циклоспорина A (масса/объем) в 1% Полисорбате 80, при нагревании раствора до 65°C, выдерживанием его при такой температуре в течение 24 часов, и последующим выделением преципитата вакуумной фильтрацией. В дальнейшем можно использовать этот циклоспорин A Формы 2, полученный таким способом, чтобы вырастить дополнительные количества, используя Циклоспорин A Формы 2 в качестве затравочного кристалла; в этом способе, во взвешенное состояние переводят около 30 г циклоспорина A в раствор 900 мл воды, содержащий 1% (масса/объем) Полисорбата 80, нагревают этот раствор до 65°C, а затем вносят затравку 0,2 г циклоспорина A Формы 2 при температуре 52°C. В дальнейшем этот раствор перемешивают около 22 часов при температуре в пределах от 61°C до 65°C, а затем выделяют образовавшийся преципитат.

Более подробные сведения относящиеся к CsA формы 2, могут быть найдены в Заявке США No. 13/480 710, полное содержимое которой включено в настоящий документ в виде ссылки.

Взвеси Циклоспорина A формы 2

Составы изобретения являются офтальмологически приемлемыми составами Циклоспорина A формы 2. Под "офтальмологически приемлемыми", изобретатели подразумевают, что взвеси приготавливаются таким способом, чтобы быть нераздражающими применительно к глазу млекопитающего, такого, как человек. В одном варианте реализации, фармацевтические составы являются взвесями; то есть, они состоят из частиц циклоспорина A формы 2, со средним размером частиц несколько большим, чем около 1 мкм, диспергированных в жидкой среде. В другом варианте реализации, фармацевтические составы являются нановзвесями; то есть, они состоят из частиц циклоспорина A формы 2, со средним размером частиц несколько меньшим, чем около 1 мкм, диспергированных в жидкой среде. В одном варианте реализации, взвесь содержит циклоспорин A формы 2 с концентрацией от около 0,001% до около 10% (масса/объем). В одном варианте реализации, взвесь содержит циклоспорин A формы 2 с концентрацией от приблизительно 0,001% (масса/объем) до около 0,01%, от около 0,001% (масса/объем) до около 0,04% (масса/объем), от около 0,001% (масса/объем) до около 0,03% (масса/объем), от около 0,001% (масса/объем) до около 0,02% (масса/объем), или от около 0,001% (масса/объем) до около 0,01% (масса/объем). В другом варианте реализации, взвесь содержит циклоспорин A формы 2 с концентрацией от около 0,01% (масса/объем) до около 0,05%, от около 0,01% (масса/объем) до около 0,04% (масса/объем), от около 0,01% (масса/объем) до около 0,03% (масса/объем), от около 0,01% (масса/объем) до около 0,02% (масса/объем), или от около 0,01% (масса/объем) до около 0,01% (масса/объем).

В другом варианте реализации, взвесь содержит циклоспорин A формы 2 с концентрацией от около 0,01% (масса/объем) до около 0,1%, от около 0,1% (масса/объем) до около 0,5% (масса/объем), от около 0,01% (масса/объем) до около 1% (масса/объем), или от около 1% (масса/объем) до около 10%.

Например, составы могут содержать около 0,001% (масса/объем), около 0,002% (масса/объем), около 0,003% (масса/объем), около 0,004% (масса/объем), около 0,005% (масса/объем), около 0,006% (масса/объем), около 0,007% (масса/объем), около 0,008% (масса/объем), около 0,009% (масса/объем), около 0,01% (масса/объем), около 0,015% (масса/объем), около 0,02% (масса/объем), около 0,025% (масса/объем), около 0,03% (масса/объем), около 0,035% (масса/объем), около 0,04% (масса/объем), около 0,045% (масса/объем), около 0,05% (масса/объем), около 0,055% (масса/объем), около 0,06% (масса/объем), около 0,065% (масса/объем), около 0,07% (масса/объем), около 0,075% (масса/объем), около 0,08% (масса/объем), около 0,085% (масса/объем), около 0,09% (масса/объем), около 0,095% (масса/объем), около 0,1% (масса/объем), около 0,15% (масса/объем), около 0,2% (масса/объем), около 0,25% (масса/объем), 0,3% (масса/объем), около 0,35% (масса/объем), около 0,4% (масса/объем), около 0,45% (масса/объем), около 0,5% (масса/объем), около 0,55% (масса/объем), около 0,6% (масса/объем), около 0,65% (масса/объем), около 0,7% (масса/объем), около 0,75% (масса/объем), около 0,8% (масса/объем), около 0,85% (масса/объем), около на 0,9% (масса/объем), около 0,95% (масса/объем), или около 1,0% (масса/объем) циклоспорина A формы 2.

В одном варианте реализации взвесь, содержит поверхностно-активное вещество. В одном варианте реализации, поверхностно-активное вещество, выбирают из полиоксиэтилена (20), сорбитана моноолеата (Polysorbate 80), полиэтилен гликоля 660, гидроксистеарата (Solutol), полиоксиэтилена (40) стеарата Myrj 52 (РОЕ-40-Stearate), Pluronic F68 (Polaxamer 188), полиоксиэтилена сорбитана монолаурата (Polysorbate 20), гликохолата натрия (NaGC). Среда может содержать все эти поверхностно-активные вещества, или один, два, три, четыре или пять из них.

Можно использовать в пределах от около 0,001% (масса/объем) до около 5% (масса/объем) поверхностно-активного вещества. В одном варианте реализации, взвеси содержат от около 0,001% (масса/объем) до около 1% (масса/объем), от около 0,001% (масса/объем) до около 0,1% (масса/объем), от около 0,01% (масса/объем) до около 0,1% (масса/объем), или от около 0,1% (масса/объем) до около 1% (масса/объем) поверхностно-активного вещества. Например, взвеси могут содержать около 0,001% (масса/объем), около 0,002% (масса/объем), около 0,003% (масса/объем), около 0,004% (масса/объем), около 0,005% (масса/объем), около 0,006% (масса/объем), около 0,007% (масса/объем), около 0,008% (масса/объем), около 0,009% (масса/объем), около 0,01% (масса/объем), около 0,02% (масса/объем), около 0,03% (масса/объем), около 0,04% (масса/объем), около 0,05% (масса/объем), около 0,06% (масса/объем), около 0,07% (масса/объем), около 0,08% (масса/объем), около 0,09% (масса/объем), около 0,1% (масса/объем), около 0,2% (масса/объем), 0,3% (масса/объем), около 0,4% (масса/объем), около 0,5% (масса/объем), около 0,6% (масса/объем), около 0,7% (масса/объем), около 0,8% (масса/объем), около 0,9% (масса/объем), около 1% (масса/объем), около 2% (масса/объем), около 3% (масса/объем), около 4% (масса/объем), или около 5% (масса/объем) поверхностно-активного вещества.

При использовании более, чем одного поверхностно-активного вещества, взвесь может содержать равные или различные количества каждого из них.

В дополнение к поверхностно-активным веществам, взвесь может содержать стабилизатор. В одном варианте реализации, стабилизатор, выбирают из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметил целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, поливинилпирролидона, карбоксиметилцеллюлозы, Pemulen®, и Pemulen® TR-2. Pemulen® - являются торговыми названиями сополимеров акриловой кислоты и C10-С30 алкил акрилата с поперечными связями высокого молекулярного веса, производимые компанией Lubrizol Corp. Pemulen® TR-2 - является сополимером C10-30 алкил акрилата, содержащим большее количество гидрофобных групп, чем другие полимеры Pemulen®. Среда может содержать все эти стабилизаторы, или ни одного из них, или может содержать один, два, три, четыре или пять из них.

Можно использовать между около 0,01% (масса/объем) и около 10% (масса/объем) стабилизатора. В одном варианте реализации, взвеси содержат от около 0,01% (масса/объем) до 1% (масса/объем), или от около 0,01% (масса/объем) до 0,1% (масса/объем), или

от около 0,1% (масса/объем) до около 1% (масса/объем) стабилизатора. Например, в взвесь может содержать около 0,01% (масса/объем), около 0,02% (масса/объем), около 0,03% (масса/объем), около 0,04% (масса/объем), около 0,05% (масса/объем), около 0,06% (масса/объем), около 0,07% (масса/объем), около 0,08% (масса/объем), около 0,09% (масса/объем), около 0,1% (масса/объем), около 0,2% (масса/объем), около 0,3% (масса/объем), около 0,4% (масса/объем), около 0,5% (масса/объем), около 0,6% (масса/объем), около 0,7% (масса/объем), около 0,8% (масса/объем), около 0,9% (масса/объем), около 1% (масса/объем), около 2% (масса/объем), около 3% (масса/объем), около 4% (масса/объем), около 5% (масса/объем), около 6% (масса/объем), около 7% (масса/объем), около 8% (масса/объем), около 9% (масса/объем), или около 10% стабилизатора.

При использовании более чем одного поверхностно-активного вещества, взвесь может содержать равные или различные количества каждого из них.

В дополнение к поверхностно-активному веществу, среда может также содержать регулятор тоничности, выбираемый из глицерина, маннитола, дигидрата цитрата натрия, хлорида калия, борной кислоты, и декагидрата бората натрия. Регулятор тоничности прибавляют поскольку нужно достичь желаемого состояния; среда может содержать все эти регуляторы тоничности, или ни одного из них, либо она может содержать один, два, три, четыре или пять из них. В одном варианте реализации, регуляторы тоничности присутствуют в количестве находящемся в пределах от около 0,1% (масса/объем) до около 10% (масса/объем). При использовании более чем одного регулятора тоничности, взвесь может содержать равные или различные количества каждого из них.

Взвесь обычно содержит воду, в количестве, достаточном для того, чтобы обеспечить требуемое pH, тоничность и другие характеристики, которые делали бы взвесь пригодной для применения к глазу.

Способы приготовления взвесей циклоспорина A формы 2.

Составы этого изобретения могут быть приготовлены путем смешивания циклоспорина A формы 2 с соответствующими поверхностно-активными веществами, стабилизаторами и регуляторами тоничности, как описано выше, для образования взвеси. Если требуются мельчайшие частицы Циклоспорина A, то взвесь размельчают используя гомогенизатор высокого давления, например, доступный в продаже у производителя Microfluidics Int'l Corp. Ньютон, штат Массачусетс. Уникальное и удивительное свойство Циклоспорина A Формы 2, заключается в том, что его можно размельчить, если требуется, для получения взвеси с средним размером частиц (d90) менее 1 мкм. Циклоспорин A в такой нановзвеси имеет более высокую биодоступность, по сравнению с другими (макро) взвесями циклоспорина A, из-за большей площади поверхности доступной для растворения; биодоступность в дальнейшем улучшают, поскольку мелкие частицы позволяют Циклоспорину A оставаться в глазу дольше. Меньшие частицы нановзвесей приводят к тому, что для состава снижается вероятность вызывать ощущение постороннего тела, или другие раздражения воспринимаемые субъектом, когда состав закапывают в глаз.

Кроме того, поскольку частицы меньше, они лучше ассоциируют с поверхностно-активными веществам и стабилизаторами, что позволяет использовать их более низкие концентрации.

После того, как взвесь циклоспорина A формы 2 размельчена, ее разбавляют до получения конечного продукта.

Способы лечения

Составы по этому изобретению могут быть применены для лечения любого состояния глаза, для которого известно, что оно подлежит местному лечению циклоспорином A (например, с помощью Restasis®) в упомянутых здесь концентрациях. Например, фармацевтические составы этого изобретения могут быть применены для лечения пациентов, страдающих от синдрома сухого глаза, для лечения блефарита и болезни мейбомиевой железы, для восстановления чувствительности роговицы поврежденной из-за рефрактивной хирургии глаз, для лечения аллергического конъюнктивита, атопического кератоконъюнктивита и весеннего кератоконъюнктивита, для лечения птеригия, воспаления конъюнктивы и роговицы, кератоконъюнктивита, реакции "трансплантат против хозяина", посттрансплантационной глаукомы, трансплантации роговицы, грибкового кератита, поверхностного точечного кератита Тиджэсона, среди прочих состояний.

Международный Симпозиум Сухого Глаза (ССГ) определяет сухой глаз, как " многофакторное заболевание слез и глазной поверхности, проявляющееся симптомами неприятного ощущения, нарушения зрения, и нестабильности слезной пленки с потенциальным повреждением глазной поверхности, сопровождающееся повышением осмотлярности слезной пленки и воспалением глазной поверхности". Оно включает такие состояния, как например, сухой кератоконъюнктивит, вызванный дефицитом слез, или черезмерным испарением слез.

Блефарит является хроническим расстройством вызывающим воспаление переднего и заднего края века, с вовлечением кожи и относящихся к ней структур (волос и сальных желез), слизисто-кожного соединения, и мейбомиевых желез. Он также может влиять на конъюнктиву, слезную пленку, и поверхность роговицы на последних стадиях, и может быть связан с сухим глазом. Блефарит обычно классифицируют как передний или задний блефарит, при этом передний, поражает участок век, несущий ресницы, а задний, главным образом поражает устья мейбомиевых желез.

Заболевание мейбомиевых желез наиболее часто встречается в одной из трех форм: первичный мейбомит, вторичный мейбомит, и мейбомиевая себорея. Мейбомиевая себорея характеризуется избыточной секрецией мейбомиевых желез при отсутствии воспаления (гиперсекреторное заболевание мейбомиевых желез). Первичный мейбомит, в отличие, распознается по застойной и сгущенной секреции мейбомиевых желез(обструктивное гиперсекреторное заболевание мейбомиевой железы). Вторичный мейбомит, представляет локализованный воспалительный ответ, в котором мейбомиевы железы вторично воспалены неоднородным образом, из-за переднего блефарита прилегающего века.

Ослабленная чувствительность роговицы часто случается после рефрактивной хирургии, такой, как субэпителиальный лазерный кератомилез(СКПЛ), ЭПИ-СКПЛ, индивидуальная трансэпителиальная бесконтактная абляция, или другие процедуры, в которых перерезаются роговичные нервы. Ослабленная я чувствительность роговицы может также произойти после вирусной инфекции, вызванной HSV-1, HSV-2 и VZV вирусами. Пациенты с ослабленной роговичной чувствительностью часто жалуются на ощущение сухости глаз, даже если выработка и испарение слез могут быть в норме, означая, что «сухость» у таких пациентов в действительности является формой роговичной невропатии, возникающей, когда роговичные нервы перерезаются хирургически или воспалены после вирусной инфекции.

Аллергический конъюнктивит является воспалением конъюнктивы в результате гиперчувствительности к одному или нескольким аллергенам. Он может быть острым, периодическим, или хроническим. Он случается сезонно, то есть, только в определенное время года, или постоянно, то есть, хронически на протяжении всего года. Симптомы сезонного и постоянного аллергического конъюнктивита, в дополнение к воспалению конъюктивы включают слезотечение, слезоотделение, конъюнктивно васкулярное растяжение, зуд, папиллярная гиперплазия, хемоз, отек века, и выделение из глаза. Выделение может образовывать корку вокруг глаз после ночного сна.

Атопический кератоконъюнктивит является хронической, тяжелой формой аллергических конъюнктивитов, что часто приводит к ослаблению зрения. Симптомы включают зуд, ощущение жжения, боль, покраснение, ощущение инородного тела, световую чувствительность и расплывчатое зрение. Часто, имеют место выделения, особенно при пробуждении после ночного сна; выделения могут быть вязкими, липкими, и слизистыми. Нижняя конъюнктива часто сильнее поражена, чем верхняя конъюнктива. Конъюнктива может изменяться в диапазоне от бледной, отечной и не имеющей особенностей, до имеющей характеристики прогрессирования болезни, включая папиллярную гипертрофию, субэпителиальный фиброз, укорочение свода, трихиаз, заворот века и мадароз. У некоторых пациентов заболевание прогрессирует до точечных эпителиальных эрозий, роговичной неоваскуляризации, и других проявлений поражения роговицы, которые могут ухудшать зрение. Обычно присутствует разрастание бокаловидных клеток в конъюнктиве, образование псевдотубулярного эпителия, и повышенное количество дегранулирующих эозинофилов и мастоцитов в эпителии. Количество CD25+T лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки (HLA-DR.sup.+, HLA-CD1+) значительно увеличено в собственном веществе.

Как атопический кератоконъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит является тяжелой формой аллергического конъюнктивита, но он, как правило, сильнее затрагивает верхнюю конъюнктиву, чем нижнюю. Он проявляется в двух формах. В пальпебральной форме присутствуют квадратные, твердые, жесткие, сплюснутые, тесно упакованные сосочки; в бульбарной (краевой) форме, окружающая конъюнктива становится гипертрофированной и сероватой. Обе формы часто сопровождаются слизистыми выделениями. Может произойти потеря эпителия роговицы, сопровождающаяся болью и светобоязнью, а также могут появиться бляшки в центральных отделах роговицы и точки Трантаса.

ПРИМЕРЫ

Изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами.

Пример 1

Изобретатели приготовили следующие фармацевтические составы:

КМЦ = карбоксиметилцеллюлоза

ГЭЦ = гидроксиэтилцеллюлоза

ГПМЦ = гидроксипропилметилцеллюлоза

ПВП = поливинилпирролидон

qs = в достаточном количестве

Составы таблицы 1, были приготовлены по следующей процедуре:

1. Подготовка концентрированных нановзвесей Циклоспорина А

а. Циклоспорин А был смешан с соответствующей средой для образования взвеси.

Концентрация Циклоспорина А в этой взвеси находится в диапазоне 1-10%.

б. Взвесь Циклоспорина А была размельчена с использованием гомогенизатора высокого давления (Microfluidizer®, производства Microfluidics, Ньютон, МА), или шаровой мельницы до образования нановзвеси такой, что d90<11 мкм.

в. Среды, используемые для приготовления концентрата нановзвеси перечислены в Таблице 1

2. Приготовление конечного продукта

а. Концентрированные нановзвеси приготовленные в шаге - 1 были разбавлены в средах, пригодных для офтальмологического дозирования, чтобы получить конечный продукт с необходимой эффективностью дозы циклоспорина А. Среды, пригодные для разбавления могут содержать буферные растворы, стабилизаторы, гелирующие агенты, и/или разжижитель для получения конечных составов с нужной концентрацией CsA.

б. Фармацевтические композиции составов нановзвесей, приготовленные после разбавления концентратов нановзвесей, перечислены в Таблице 2,

Распределение частиц по размерам в различных составах иллюстрировано на Фигурах 1, 2 и 3.

Фигура 1 иллюстрирует распределение частиц Циклоспорина А Формы 2 по размерам в нановзвесях, приготовленных с помощью гомогенизатора высокого давления, по сравнению с взвесями пердварительного размельчения.

На Фигуре 2 сравнивается распределение частиц Циклоспорина А Формы 2 по размерам в нановзвесьях, приготовленных с использованием различных поверхностно-активных веществ и стабилизаторов.

Фигура 3 иллюстрирует распределение частиц по размерам Состава разбавленного в среде содержащей Na КМЦ. (Таблица-2, среда А). Следует заметить, что никаких изменений в размере частиц не наблюдается в разбавленных составах по прошествии 2 недель, по сравнению с концентратом нановзвеси.

Средний размер частиц Циклоспорина А Формы 3, иллюстрирован на Фигуре 4. Циклоспорин А Формы 2 образует нановзвеси (размер частиц <1 мкм), в то время, как форма 3 не образует.

Эти эксперименты показывают, что Форма 2 равномерно образует нановзвеси с более низким размером частиц, чем какая-либо другая кристаллическая форма CsA. Малый размер частиц нановзвесей формы 2 является преимуществом, по сравнению с другими формами; среди других предпосылок ожидается, что они проявят более высокую биодоступность благодаря большей площади поверхности для растворения, и более длительное удерживание на глазу, а также улучшение физической стабильности.

Пример 2

Изобретатели приготовили нановзвеси Циклоспорина А перечисленные в таблице 2, ниже:

PS80 = полисорбат 80

Изобретатели испытывали указанные выше составы на породе Ново Зеландских (NZW) самок кроликов (два кролика в сумме, по одному составу в каждый глаз) в единичной дозе местного применения. Результаты, кратко изложены но Фигурах 5-13. Они свидетельствуют о том, что состав В1 обеспечивает в 5 раз меньшую дозу циклоспорина (0,01% по сравнению с 0,05%), при этом сохраняя сопоставимое с 0,05% Restasis® воздействие на роговицу, а также улучшает доставку к бульбарной и пальпебральной конъюктиве.

1. Глазная взвесь, содержащая циклоспорин А формы 2 и какую-либо среду, где циклоспорин А формы 2 характеризуется следующими пиками при сканировании рентгеновским дифрактометром с излучением Cu Kα, 2θ: 7,5, 8,8, 10,2, 11,3, 12,7, 13,8, 14,5, 15,6 и 17,5.

2. Глазная взвесь по п. 1, в которой среда содержит по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество и по меньшей мере один стабилизатор.

3. Глазная взвесь по п. 2, в которой циклоспорин присутствует в концентрации от около 0,01% до около 10%.

4. Глазная взвесь по п. 3, в которой среда содержит один, два, три, четыре, пять или шесть поверхностно-активных веществ, каждое из которых выбрано из группы, содержащей полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат, полиэтилен гликоль 660 гидроксистеарат, полиоксиэтилен (40) стеарат, pluronic F68, полиоксиэтилен сорбитан монолаурат, гликохолат натрия.

5. Глазная взвесь по п. 3, в которой среда содержит один, два, три, четыре, пять или шесть поверхностно-активных веществ, каждое из которых выбрано из группы, содержащей полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат в концентрациях от около 0,1% до около 5% (масса/объем), полиэтилен гликоль 660 гидроксистеарат в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем), полиоксиэтилен (40) стеарат в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем), pluronic F68 в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем), полиоксиэтилен сорбитан монолаурат в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем), и гликохолат натрия в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем).

6. Глазная взвесь по п. 4, в которой среда содержит один, два, три или четыре стабилизатора, каждый из которых выбран из группы, содержащей гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, поливинилпирролидон и карбоксиметилцеллюлозу.

7. Глазная взвесь по п. 5, в которой среда содержит один, два, три или четыре стабилизатора, каждый из которых, выбран из группы, содержащей гидроксипропилцеллюлозу в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем), гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем), гидроксиэтилцеллюлозу в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем), и поливинилпирролидон в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем), и карбоксиметилцеллюлозу в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем).

8. Глазная взвесь по п. 7, в которой среда дополнительно содержит один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь или девять ингредиентов, выбираемых из глицерина, маннитола, Pemulen TR-2, дигидрата цитрата натрия, хлорида калия, борной кислоты, декагидрата бората натрия и воды.

9. Глазная взвесь по п. 7, в которой среда в дополнительно содержит один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь или девять ингредиентов, выбираемых из глицерина в концентрации от около 1,0% до около 2,2%, маннитола в концентрации около 0,5%, Pemulen TR-2 в концентрации от около 0,01% до около 0,1%, дигидрата цитрата натрия в концентрации около 0,4%, хлорида калия в концентрации около 0,14%, борной кислоты в концентрации около 0,25%, декагидрата бората натрия в концентрации около 0,41%, и воды.

10. Способ приготовления состава циклоспорина, который включает этапы смешивания циклоспорина А формы 2 со средой для образования взвеси; размельчение взвеси, где циклоспорин А формы 2 характеризуется следующими пиками при сканировании рентгеновским дифрактометром с излучением Cu Kα, 2θ: 7,5, 8,8, 10,2, 11,3, 12,7, 13,8, 14,5, 15,6 и 17,5.

11. Способ по п. 10, в котором взвесь размельчают в пределах от около 10 минут до около 120 минут.

12. Способ по п. 10, в котором взвесь размельчают на протяжении около 60 минут.

13. Глазная взвесь, содержащая частицы циклоспорина А формы 2; и среду, в которой средний размер (d90) частиц меньше чем около 10 мкм, где циклоспорин А формы 2 характеризуется следующими пиками при сканировании рентгеновским дифрактометром с излучением Cu Kα, 2θ: 7,5, 8,8, 10,2, 11,3, 12,7, 13,8, 14,5, 15,6 и 17,5.

14. Глазная взвесь по п. 13, в которой средний размер частиц меньше чем около 1 мкм.

15. Способ лечения состояния, выбранного из: сидром сухого глаза, блефарит, заболевание мейбомиевой железы, нарушение чувствительности роговицы, аллергический конъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит и птеригий, включающий этап применения к пациенту, имеющему такое состояние, глазной взвеси по любому из пп. 1-9, 13 и 14.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к медицине. Описаны биоразлагаемые устройства, такие как имплантаты для контролируемой доставки терапевтических агентов, в частности больших молекул, таких как белки и антитела.

Изобретение относится к области офтальмологии и представляет собой офтальмологическую композицию, предназначенную для введения в силиконовую гидрогелевую контактную линзу, для лечения, предотвращения или смягчения синдрома сухого глаза, где композиция содержит сложный эфир противовоспалительного липоидного медиатора в количестве от приблизительно 0,01% до 5,0% по весу в расчете на общую массу композиции, где противовоспалительный липоидный медиатор представляет собой этиловый эфир альфа-линолевой кислоты и пропиленгликоль, где противовоспалительный липоидный медиатор присутствует в форме сложного эфира.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), обладающему высокой антагонистической активностью по отношению к S1P2 человека, и может применяться для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного S1P2, такого как заболевание, обусловленное сужением сосудов, фиброз и респираторное заболевание.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности, а именно к офтальмической композиции в виде глазных капель, содержащей полиафроновую дисперсию и имеющей вязкость от 1 до 50 Па⋅с при скорости сдвига 1 с-1, где указанная композиция включает неионное, негалогенированное поверхностно-активное вещество, фармацевтически приемлемое масло, выбранное из группы, состоящей из касторового масла, длинноцепочечных триглицеридов, среднецепочечных триглицеридов, минерального масла, силиконов, фосфолипидов, моно- и диглицеридов и смесей двух или более из них, и фармацевтически активный агент – циклоспорин, при этом композиция не содержит фторированное поверхностно-активное вещество.

Группа изобретений относится к области медицины и представляет собой офтальмологический состав, содержащий циклоспорин А формы 2 и какой-либо гидрогель, где циклоспорин А формы 2 характеризуется следующими пиками при сканировании рентгеновским дифрактометром с излучением Cu Кα, 2θ: 7,5, 8,8, 10,2, 11,3, 12,7, 13,8, 14,5, 15,6 и 17,5; а также способ лечения состояния, выбранного из: сидром сухого глаза, блефарит, заболевание мейбомиевой железы, нарушение чувствительности роговицы, аллегрический конъюнктивит, атопический кератоконънюктивит и птеригия, включающий этап применения к пациенту, имеющему такое состояние, указанного состава.

Изобретение относится к способу получения Формы 2 циклоспорина А, которая является кинетически стабильной формой циклоспорина А в водных суспензиях. Способ получения формы 2 циклоспорина А, характеризующейся основными кристаллическими пиками 2θ рентгеновской порошковой дифракторгаммы при 7,5, 8,8, 10,2, 11,3, 12,7, 13,8, 14,5, 15,6 и 17,5, включает стадии: a) приготовление суспензии циклоспорина А в растворителе, содержащем воду и ингредиент, выбранный из группы, состоящей из ацетонитрила, 1,4-диоксана и этанола; b) первый цикл нагревания-охлаждения, включающий нагревание суспензии до температуры от 5 до 50°С, затем охлаждение суспензии до температуры от 1 до 35°С; c) второй цикл нагревания-охлаждения, включающий нагревание суспензии до температуры от 5 до 50°С, затем охлаждение суспензии до температуры от 1 до 35°С и d) третий цикл нагревания-охлаждения, включающий нагревание суспензии до температуры от 5 до 50°С, затем охлаждение суспензии до температуры от 1 до 35°С.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения васкуляризированного бельма роговицы вследствие ожоговой травмы глаза. Для осуществления способа выполняют инсталляцию препарата пептидов в конъюнктивальную полость: с первых по 14-е сутки - шестикратно в течение часа с интервалом между закапываниями 10 минут, далее с 14-х по 30-е сутки - четырехкратно в течение часа с интервалом 20 минут.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для улучшения зрительной функции у субъекта. Для улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего дефицит эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя, вводят первую терапевтическую дозу синтетического производного ретиналя субъекту в форме разделенной дневной дозы в течение периода времени приблизительно от 2 до приблизительно 7 дней.
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения макулярного отека сетчатки. Для осуществления способа выполняют введение пролонгированного кортикостероида дипроспан в субтеноновое пространство.

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой композицию, предназначенную для местного применения для стимуляции рубцевания кожи или слизистых оболочек, содержащую менее чем 1 КОЕ/мл аэробной флоры и не содержащую консервантов, которая в расчете на общую массу композиции содержит: по меньшей мере 0,1 мас.

Изобретения относятся к фармацевтике, в частности к способу изготовления геля, включающего нифедипин и лидокаина гидрохлорид, и полученному гелю, который обеспечивает предотвращение и/или лечение анальных трещин, геморроя, снижению болевых ощущений после геморроидэктомии.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтической композиции для лечения диабета или ожирения, содержащей первый тип гранул и второй тип гранул, в которых указанный первый тип гранул содержит соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты и не содержит пептид GLP-1, и в которых указанный второй тип гранул содержит пептид GLP-1 и не содержит соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, а также относится к способам получения композиции и к их применению в медицине.

Изобретение относится к области нанотехнологии, пищевой промышленности. Описан способ получения нанокапсул сухого экстракта топинамбура в оболочке из пектина.

Изобретение относится в области нанотехнологии, пищевой промышленности и ветеринарной медицины. Описан способ получения нанокапсул бетулина в оболочке из ксантановой камеди.

Изобретение относится к cпособe получения супрамолекулярных гидрогелей, включающему смешение водного раствора L-цистеина с водным раствором ацетата серебра так, чтобы концентрация L-цистеина в смеси составляла от 1,0 до 6,0 мМ, а отношение молярных концентраций ацетата серебра к L-цистеину в смеси находилось в диапазоне от 1,23 до 1,33, где далее смесь оставляют в защищенном от света месте при комнатной температуре на 4 часа для формирования L-цистеин-серебряного раствора, затем смешивают созревший L-цистеин-серебряный раствор с водным раствором сульфата с катионом из ряда Na+, K+, Cu2+, Fe2+, Mg2+, Zn2+, Al3+, Ni2+, Co2+, Mn2+, при концентрации сульфата в смеси в пределах 0,075-0,750 ммоль, через определенное время, зависящее от концентрации сульфата и типа катиона, после чего жидкая система превращается в гель.

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к пероральной пленкообразующей основе, включающей пищевой полимер, растворимый и в воде, и в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный от 9,7 до 20 (кал/см3)1/2, пенообразующее средство, выбранное из гидрокарбонатов натрия, или аммония, или карбонатов натрия, магния, аммония, калия или кальция, и вспомогательное пенообразующее средство, вспенивающееся в присутствии воды и выбранное из L-аскорбиновой кислоты, L-битартрата калия, дигидропирофосфата кальция, дигидропирофосфата динатрия, галактуроновой кислоты, глюкуроновой кислоты, фумарата мононатрия, сульфата алюминия-калия, DL-малата натрия, дигидрофосфата натрия, гидрофосфата дикалия, дигидрофосфата натрия и гидрофосфата динатрия, причем и пенообразующее средство, и вспомогательное пенообразующее средство нерастворимо в указанном органическом растворителе и включено в виде частиц со средним размером от 0,1 до 60 мкм, а также к препарату, включающему лекарственное средство в указанной основе, и к способам их получения.

Изобретение относится к биотехнологии, ветеринарии, медицине и представляет собой способ получения полиэлектролитных микрокапсул с пептидами из эмбриональных тканей птиц, характеризующийся тем, что готовят и первоначально смешивают в соотношении 1:5:1 растворы поликатиона каррагинана с концетрацией 8,0-12,0 мг/мл в буферном растворе с рН 4.7-4.8, пептидов с концетрацией 3,5-4,5 мг/мл и полианиона хитозана с концетрацией 8,0-12,0 мг/мл в буферном растворе с рН 4.7-4.8 с последующим поочередным добавлением растворов полиэлектролитов в соотношении 1:1 до достижения прочного полиэлектролитного комплекса, который перемешивают 30 минут, центрифугируют при 400-500 об/мин 10-15 мин с последующим удалением супернатанта, промывают осадок 0,5 М раствором хлорида натрия и хранят полученные микрокапсулы в виде суспензии или в лиофильно высушенном состоянии при плюс 2-4°C.

Группа изобретений относится к медицине. Описаны биоразлагаемые устройства, такие как имплантаты для контролируемой доставки терапевтических агентов, в частности больших молекул, таких как белки и антитела.
Изобретение относится к области косметологии и дерматологии и представляет собой способ получения композиции для использования в качестве дерматологического наполнителя в косметических и медицинских применениях в форме геля, включающей сшитый первый полимер, необязательно второй полимер, который может быть сшитым или несшитым, и воду, причем первый и второй полимеры выбирают из полисахарида, а способ включает по меньшей мере стадии (i), (ii) и (iv) и необязательно стадию (iii), где стадия (i) заключается в сшивание смеси, включающей в себя первый полимер и воду, стадия (ii) в завершение сшивания после сшивания на стадии (i), стадия (iii) необязательное смешивание продукта, полученного на стадии (ii), со вторым полимером, стадия (iv) заключается в диализе продукта, полученного на стадии (ii) или на стадии (iii), где стадия диализа (iv) включает стадии (iv.1)-(iv.3)(iv.1) экструдирование продукта, полученного на стадии (ii) или (iii), через первое сито и последующее экструдирование экструдированного через первое сито продукта через второе сито, в котором размер отверстий второго сита меньше, чем размер отверстий первого сита; или экструдирование продукта, полученного на стадии (ii) или (iii), через первое сито и последующее экструдирование экструдированного через первое сито продукта через второе сито, и последующее экструдирование экструдированного через второе сито продукта через третье сито, в котором размер отверстий второго сита меньше, чем размер отверстий первого сита, а размер отверстий третьего сита меньше, чем размер отверстий второго сита, где стадия (iv.2) представляет собой заполнение мембраны диализа продуктом, полученным на стадии (iv.1), стадия (iv.3) - обработку заполненной мембраны, полученной на стадии (iv.2), раствором для диализа.

Изобретение относится к области офтальмологии и представляет собой офтальмологическую композицию, предназначенную для введения в силиконовую гидрогелевую контактную линзу, для лечения, предотвращения или смягчения синдрома сухого глаза, где композиция содержит сложный эфир противовоспалительного липоидного медиатора в количестве от приблизительно 0,01% до 5,0% по весу в расчете на общую массу композиции, где противовоспалительный липоидный медиатор представляет собой этиловый эфир альфа-линолевой кислоты и пропиленгликоль, где противовоспалительный липоидный медиатор присутствует в форме сложного эфира.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтической композиции для лечения диабета или ожирения, содержащей первый тип гранул и второй тип гранул, в которых указанный первый тип гранул содержит соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты и не содержит пептид GLP-1, и в которых указанный второй тип гранул содержит пептид GLP-1 и не содержит соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, а также относится к способам получения композиции и к их применению в медицине.

Группа изобретений относится к области медицины и представляет собой: глазную взвесь, содержащую циклоспорин А формы 2 и какую-либо среду, где циклоспорин А формы 2 характеризуется следующими пиками при сканировании рентгеновским дифрактометром с излучением Cu Kα, 2θ: 7,5, 8,8, 10,2, 11,3, 12,7, 13,8, 14,5, 15,6 и 17,5; способ приготовления состава циклоспорина, который включает этапы смешивания циклоспорина А формы 2 со средой для образования взвеси; размельчение взвеси; глазную взвесь, содержащую частицы циклоспорина А Формы 2; и среду, в которой средний размер частиц меньше чем около 10 мкм; способ лечения состояния выбранного из: сидром сухого глаза, блефарит, заболевание мейбомиевой железы, нарушение чувствительности роговицы, аллергический конъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит и птеригий, включающий этап применения к пациенту, имеющему такое состояние, вышеуказанной глазной взвеси. Изобретение обеспечивает новую кристаллическую форму циклоспорина А, за счет чего повышается биодоступность, снижается ощущение инородного тела и достигается большая стабильность. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 18 ил., 2 пр., 2 табл.

Наверх