Тетрациклиновая композиция

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины, а именно к лекарственному препарату для внутривенного введения или водорастворимому твердому препарату, содержащим 7-диметиламинотетрациклин и катион магния при молярном соотношении катиона магния к тетрациклину более 3:1, а также к способам их приготовления, наборам для приготовления водного раствора для внутривенного введения и использованию препаратов для лечения или предотвращения бактериальной инфекции. Группа изобретений обеспечивает возможность получения лекарственного препарата, содержащего 7-диметиламинотетрациклин и катион магния, в виде раствора с возможностью его использования для инъекций. 11 н. и 49 з.п. ф-лы, 7 ил., 36 табл., 14 пр.

 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка претендует на приоритет перед предварительной заявкой США №61/392304, поданной 12 октября 2010 года, и предварительной заявкой США №61/334,106, поданной 12 мая 2010 года, содержание которых полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к тетрациклиновым препаратам и методам их приготовления и использования. Некоторые варианты осуществления изобретения включают тетрациклин с избытком двухвалентного или трехвалентного катиона.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Тетрациклины используются в качестве антибиотиков широкого спектра действия для лечения различных бактериальных инфекций, таких как инфекции дыхательных путей, синусов, среднего уха, мочевыводящих путей и кишечника и могут использоваться для лечения гонореи, особенно у пациентов, страдающих аллергией на Р-лактамы и макролиды. Тетрациклины препятствуют синтезу белка грамм-положительных и грамм-отрицательных бактерий, предотвращая связывание аминоацил-тРНК с рибосомой. Тетрациклины обладают скорее бактериостатическим действием (предотвращают рост бактерий), а не бактерицидным (убивают бактерии).

Тетрациклины быстро распадаются с образованием эпитетрациклина, ангидротетрациклина, эпиангидротетрациклина и других продуктов распада. После распада тетрациклины имеют небольшое терапевтическое значение, так как продукты распада не обладают терапевтически полезной активностью. Распад начинается сразу же после попадания антибиотика в раствор и продолжается до достижения равновесия концентраций антибиотика и эпимеров. Точка равновесия зависит от температуры и уровня pH, при этом больше эпимеров образуется при более высоких температурах и более низком уровне pH. Окисление и другие побочные реакции вызывают дальнейший распад. Таким образом, тетрациклины в своей активной форме присутствуют в ограниченных количествах в водных средах. Более того продукты распада тетрациклинов токсичны и могут вызывать синдром Фанкони, потенциально опасное заболевание, влияющее на функцию проксимальных канальцев в нефронах почек.

Необходимо обеспечить персонал больницы гибкостью и преимуществами, включающими в себя более долгое время смешивания и разбавления без необходимости замораживания, чтобы, например, фармацевт мог приготовить раствор за день до его использования. Кроме того, часто после стихийных бедствий, таких как ураганы, землетрясения или цунами, доступ к холодильному оборудованию может быть затруднен, а также его может осложнять отсутствие электричества. Стабильные тетрациклиновые препараты могли бы храниться в виде растворов без необходимости разбавления и с возможностью использования в ингаляторах или небулайзерах для амбулаторного применения.

Кроме того, некоторые тетрациклины могут вызывать тетрациклин-индуцированный гемолиз, который может быть причиной венозного флебита в месте инъекции при внутривенном введении, приводящего к раздражению и потенциально снижающего объем переносимой инфузии. Таким образом, необходимы такие тетрациклиновые препараты, которые снижают частоту гемолиза.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к тетрациклиновым препаратам и методам их приготовления и использования. Некоторые варианты осуществления изобретения включают тетрациклин с избытком двухвалентного или трехвалентного катиона.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают лекарственные препараты. В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственные препараты включают водный раствор миноциклина и двухвалентный или трехвалентный катион, в котором молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к миноциклину составляет более 2:1 и в котором раствор не включает фармацевтически приемлемое масло и который пригоден для внутривенного введения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственные препараты включают водный раствор миноциклина и двухвалентный или трехвалентный катион, в котором молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к миноциклину составляет более 2:1 и в котором раствор имеет pH более 4 и менее 5 и который пригоден для внутривенного введения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственные препараты включают водный раствор антибиотика 7-диметиламино-тетрациклина и двухвалентный или трехвалентный катион, в котором молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к антибиотику 7-диметиламино-тетрациклину составляет более 3:1 и в котором раствор не включает фармацевтически приемлемое масло, глюконат или соединение с содержанием пиридина, имеет pH более 2 и менее 7 и который пригоден для внутривенного введения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор не включает полиоксиэтиленовое гидрогенизованное касторовое масло.

В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор не включает антиоксидант.

В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор не включает соединение с содержанием пиридина.

В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор не включает никотинамид.

В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор не включает спирт.

В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор не включает глицерин.

В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор не включает полиэтиленгликоль.

В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор не включает глюконат.

В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор не включает пирролидоновое соединение.

В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор не включает водорастворимое анестезирующее средство местного действия.

В некоторых вариантах осуществления изобретения водорастворимым анестезирующим средством местного действия является прокаин.

В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор не включает мочевину.

В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор не включает лактозу.

В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор не включает дегидратирующее вещество. В некоторых вариантах осуществления изобретения дегидратирующее вещество выбирается из группы, содержащей этилацетат, ангидрид уксусной кислоты, абсолютный спирт, этилацетат, ангидрид уксусной кислоты и их смесь.

В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор имеет pH менее 7. В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор имеет pH менее 6. В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор имеет pH менее 5.

В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор имеет pH более 2 и менее 7. В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор имеет pH более 4 и менее 7. В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор имеет pH более 4 и менее 6. В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор имеет pH более 4 и менее 5.

В некоторых вариантах осуществления изобретения молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к миноциклину составляет более 3:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к миноциклину составляет более 5:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к миноциклину составляет более 8:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к миноциклину составляет более 10:1.

В некоторых вариантах осуществления изобретения осмоляльность раствора составляет менее 500 мосмоль/кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения осмоляльность раствора составляет менее 400 мосмоль/кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения осмоляльность раствора составляет менее 350 мосмоль/кг.

В некоторых вариантах осуществления изобретения концентрация миноциклина составляет не менее 1 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления изобретения концентрация миноциклина составляет не менее 5 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления изобретения концентрация миноциклина составляет не менее 10 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор включает сульфат магния. В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор включает оксид магния. В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор включает ацетат магния. В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор включает хлорид магния

В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор включает буфер. В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор включает ацетат.

В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор включает основание. В некоторых вариантах осуществления изобретения основание включает NaOH.

В некоторых вариантах осуществления изобретения катион выбирается из железа, меди, цинка, марганца, никеля, кобальта, алюминия, кальция, магния и галлия. В некоторых вариантах осуществления изобретения катион выбирается из магния, кальция и цинка. В некоторых вариантах осуществления изобретения катион - магний.

В некоторых вариантах осуществления изобретения 7-диметиламино-тетрациклин выбирается из миноциклина, РТК796 и глицилциклина. В некоторых вариантах осуществления изобретения глицилциклин - тигециклин. В некоторых вариантах осуществления изобретения 7-диметиламино-тетрациклин - миноциклин. В некоторых вариантах осуществления изобретения 7-диметиламино-тетрациклин - РТК796.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают лекарственные препараты с содержанием миноциклина 10 мг/мл, MgCl2 и NaOH, где молярное отношение Mg к миноциклину составляет 5:1, а уровень pH более 4,5 и менее 5,5.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают лекарственные препараты с содержанием миноциклина 10 мг/мл, MgSO4 и ацетата натрия, где молярное отношение Mg к миноциклину составляет 5:1, уровень pH более 4,5 и менее 5,5, а осмоляльность более 275 мосмоль/кг и менее 375 мосмоль/кг.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают лекарственные препараты с содержанием миноциклина 10 мг/мл и Mg(C2H3O2)2, где молярное отношение Mg к миноциклину составляет 5:1, а уровень pH более 4,5 и менее 5,5.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают лекарственные препараты с содержанием миноциклина 10 мг/мл, MgSO4 и NaOH, где молярное отношение Mg к миноциклину составляет 5:1, уровень pH более 4,5 и менее 5,5, а осмоляльность более 150 мосмоль/кг и менее 250 мосмоль/кг.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают лекарственные препараты с содержанием тигециклина 5 мг/мл, MgSO4 и NaOH, где молярное отношение Mg к тигециклину составляет 5:1, а уровень pH более 5,5 и менее 6,5.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают лекарственные препараты с содержанием тигециклина 5 мг/мл, MgSO4 и NaOH, где молярное отношение Mg к тигециклину составляет 12:1, а уровень pH более 5,5 и менее 6,5.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают лекарственные препараты с содержанием тигециклина 5 мг/мл, MgSO4 и NaOH, где молярное отношение Mg к тигециклину составляет 5:1, а уровень pH более 5,5 и менее 6,5.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают лекарственные препараты с содержанием тигециклина 5 мг/мл, MgCl2 и NaOH, где молярное отношение Mg к тигециклину составляет 12:1, а уровень pH более 5,5 и менее 6,5.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают лекарственные препараты, предназначенные для местного применения, с содержанием тигециклина 5 мг/мл, MgSO4 и NaOH, где молярное отношение Mg к тигециклину составляет 5:1, а уровень pH более 6,0 и менее 7,0.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают лекарственные препараты, предназначенные для местного применения, с содержанием тигециклина 5 мг/мл, MgSO4 и NaOH, где молярное отношение Mg к тигециклину составляет 12:1, а уровень pH более 6,0 и менее 7,0.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают лекарственные препараты, предназначенные для местного применения, с содержанием тигециклина 5 мг/мл, CaCl2 и NaOH, где молярное отношение Са к тигециклину составляет 5:1, а уровень pH более 6,0 и менее 7,0.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают лекарственные препараты, предназначенные для местного применения, с содержанием тигециклина 5 мг/мл, CaCl2 и NaOH, где молярное отношение Са к тигециклину составляет 12:1, а уровень pH более 6,0 и менее 7,0.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают водорастворимые твердые препараты с содержанием миноциклина или его соли и соли с содержанием двухвалентного или трехвалентного катиона.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают водорастворимые твердые препараты с содержанием антибиотика 7-диметиламино-тетрациклина или его соли и соли с содержанием двухвалентного или трехвалентного катиона, где молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к антибиотику 7-диметиламино-тетрациклину составляет более 3:1, и препарат не содержит глюконат или соединение с содержанием пиридина.

В некоторых вариантах осуществления изобретения молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к миноциклину составляет более 1:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к миноциклину составляет более 2:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к миноциклину составляет более 3:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к миноциклину или антибиотику 7-диметиламино-тетрациклину составляет более 5:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к миноциклину или антибиотику 7-диметиламино-тетрациклину составляет более 8:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к миноциклину или антибиотику 7-диметиламино-тетрациклину составляет более 10:1.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают лиофильные препараты.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соль - сульфат магния.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соль - хлорид кальция.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соль включает ацетат натрия.

В некоторых вариантах осуществления изобретения препарат включает NaOH.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соль выбирается из хлорида магния, бромида магния, сульфата магния, хлорида кальция, бромида кальция, сульфата кальция, хлорида цинка, хлорида галлия, яблочнокислого магния, лимоннокислого магния, ацетата магния, лимоннокислого кальция, ацетата цинка и лимоннокислого цинка.

В некоторых вариантах осуществления изобретения препарат не содержит антиоксидант.

В некоторых вариантах осуществления изобретения препарат не содержит соединение с содержанием пиридина. В некоторых вариантах осуществления изобретения препарат не содержит никотинамид.

В некоторых вариантах осуществления изобретения препарат не содержит глюконат.

В некоторых вариантах осуществления изобретения 7-диметиламино-тетрациклин выбирается из миноциклина, РТК796 и глицилциклина. В некоторых вариантах осуществления изобретения глицилциклин - тигециклин. В некоторых вариантах осуществления изобретения 7-диметиламино-тетрациклин - миноциклин. В некоторых вариантах осуществления изобретения 7-диметиламино-тетрациклин - РТК796.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают методы приготовления лекарственного препарата, включающие растворение любого из водорастворимых препаратов, представленных в данной заявке, в воде для образования раствора.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают методы приготовления лекарственного препарата, включающие растворение 7-диметиламино-тетрациклина в растворе с содержанием двухвалентного или трехвалентного катиона.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают методы приготовления лекарственного препарата, включающие растворение 7-диметиламино-тетрациклина в растворе с содержанием двухвалентного или трехвалентного катиона, регулирование уровня pH раствора и лиофилизацию препарата.

В некоторых вариантах осуществления изобретения 7-диметиламино-тетрациклин выбирается из миноциклина, РТК796 и глицилциклина. В некоторых вариантах осуществления изобретения глицилциклин - тигециклин.

В некоторых вариантах осуществления изобретения уровень pH раствора регулируется до значения менее 6. В некоторых вариантах осуществления изобретения уровень pH раствора регулируется до значения менее 5.

В некоторых вариантах осуществления изобретения уровень pH раствора регулируется до значения более 2 и менее 7. В некоторых вариантах осуществления изобретения уровень pH раствора регулируется до значения более и менее 7. В некоторых вариантах осуществления изобретения уровень pH раствора регулируется до значения более 4 и менее 6. В некоторых вариантах осуществления изобретения уровень pH раствора регулируется до значения более 4 и менее 5.

В некоторых вариантах осуществления изобретения для регулирования уровня pH добавляют кислоту. В некоторых вариантах осуществления изобретения кислота - HCl.

В некоторых вариантах осуществления изобретения для регулирования уровня pH добавляют основание. В некоторых вариантах осуществления изобретения основание - NaOH.

В некоторых вариантах осуществления изобретения регулирование уровня pH заключается в образовании буфера. В некоторых вариантах осуществления изобретения для получения буфера добавляют ацетат натрия.

В некоторых вариантах осуществления изобретения двухвалентный или трехвалентный катион выбирается из железа, меди, цинка, марганца, никеля, кобальта, алюминия, кальция, магния и галлия. В некоторых вариантах осуществления изобретения катион выбирается из магния, кальция и цинка. В некоторых вариантах осуществления изобретения катион - магний.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают наборы, в которых в первом контейнере содержится растворитель, представляющий собой водный раствор двухвалентного или трехвалентного катиона, а во втором - твердый препарат, растворимый в растворителе, где в качестве твердого препарата используется миноциклин в таком количестве, чтобы молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к миноциклину было более 2:1.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают наборы, в которых в первом контейнере содержится растворитель, представляющий собой водный раствор двухвалентного или трехвалентного катиона, а во втором - твердый препарат, растворимый в растворителе, в котором в качестве твердого препарата используется 7-диметиламино-тетрациклин в таком количестве, чтобы молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к антибиотику 7-диметиламино-тетрациклину было более 3:1.

В некоторых вариантах осуществления изобретения растворитель включает кислоту. В некоторых вариантах осуществления изобретения кислота - HCl.

В некоторых вариантах осуществления растворитель включает основание. В некоторых вариантах осуществления изобретения основание - NaOH.

В некоторых вариантах осуществления изобретения растворитель включает буфер. В некоторых вариантах осуществления изобретения растворитель включает ацетат натрия.

В некоторых вариантах осуществления изобретения уровень pH растворителя более 6 и менее 8.

В некоторых вариантах осуществления изобретения двухвалентный или трехвалентный катион выбирается из железа, меди, цинка, марганца, никеля, кобальта, алюминия, кальция, магния и галлия. В некоторых вариантах осуществления изобретения катион выбирается из магния, кальция и цинка. В некоторых вариантах осуществления изобретения катион - магний.

В некоторых вариантах осуществления изобретения молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к миноциклину составляет более 3:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к миноциклину или антибиотику 7-диметиламино-тетрациклину составляет более 5:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к миноциклину или антибиотику 7-диметиламино-тетрациклину составляет более 8:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к миноциклину или антибиотику 7-диметиламино-тетрациклину составляет более 10:1.

В некоторых вариантах осуществления изобретения 7-диметиламино-тетрациклин выбирается из миноциклина, РТК796 и глицилциклина. В некоторых вариантах осуществления изобретения глицилциклин - тигециклин. В некоторых вариантах осуществления изобретения 7-диметиламино-тетрациклин - миноциклин. В некоторых вариантах осуществления изобретения 7-диметиламино-тетрациклин - РТК796.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают методы лечения или предотвращения бактериальной инфекции у пациента, включающие введение любого из представленных в данной заявке препаратов пациенту внутривенно.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают методы лечения или предотвращения бактериальной инфекции у пациента, включающие введение лекарственного препарата, приготовленного согласно любому из методов приготовления лекарственных препаратов, представленных в данной заявке, пациенту внутривенно.

В некоторых вариантах осуществления изобретения внутривенное введение включает введение менее 200 мл препарата.

В некоторых вариантах осуществления изобретения внутривенное введение включает введение препарата менее чем за 60 минут.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают методы лечения или предотвращения бактериальной инфекции у пациента, включающие применение любого из представленных в данной заявке препаратов пациентом местно.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают методы лечения или предотвращения бактериальной инфекции у пациента, включающие применение лекарственного препарата, приготовленного согласно любому из методов приготовления лекарственных препаратов, представленных в данной заявке, пациентом местно.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают препараты, содержащие тигециклин и двухвалентный или трехвалентный катион, в которых молярное отношение данного двухвалентного или трехвалентного катиона к тигециклину составляет более 1:1.

В некоторых вариантах осуществления изобретения тигециклин и двухвалентный или трехвалентный катион содержатся в водном растворе.

В некоторых вариантах осуществления изобретения молярное отношение данного двухвалентного или трехвалентного катиона к тигециклину составляет более 3:1.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 представлен график процентного значения гемолиза эритроцитов кролика, инкубированных с различными концентрациями миноциклина в различных растворах к гемолизу в воде. pH растворов миноциклина с двухвалентными катионами был отрегулирован до значения 5,85.

На фиг.2 представлен график процентного значения гемолиза эритроцитов кролика, инкубированных с различными концентрациями миноциклина в различных растворах к гемолизу в воде

На фиг.3 представлен график гемолиза эритроцитов кролика, вызванного миноциклином, изготовленным с различной пропорцией MgSO4.

На фиг.4 представлен график гемолиза эритроцитов кролика, вызванного миноциклином, изготовленным с различной пропорцией MgCl2.

На фиг.5 представлен график гемолиза эритроцитов кролика, вызванного миноциклином, изготовленным с различной пропорцией CaCl2.

На фиг.6 представлен график накопления миноциклина васкулярными эндотелиальными клетками человека при различных концентрациях двухвалентного катиона.

На фиг.7 представлен график накопления миноциклина васкулярными эндотелиальными клетками человека при различных концентрациях двухвалентного катиона.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Настоящее изобретение относится к тетрациклиновым препаратам и методам их приготовления и использования. Некоторые варианты осуществления изобретения включают тетрациклин с избытком катиона металла. В некоторых вариантах осуществления изобретения препараты повысили стабильность в отношении окислительного разложения и эпимеризации. Поэтому некоторые такие препараты более стабильны при растворении, лиофилизации, восстановлении и/или разбавлении, чем другие препараты. Некоторые варианты осуществления изобретения также представляют препараты с более низким уровнем гемолиза, вызванного действием тетрациклина, и возникающего в результате флебита.

Неожиданно было обнаружено, что частота случаев гемолиза, вызванного действием тетрациклина, может быть существенно снижена путем изобретения тетрациклина с двухвалентными или трехвалентными катионами. В некоторых вариантах осуществления изобретения высокое молярное отношение двухвалентных или трехвалентных катионов к антибиотикам из группы тетрациклинов существенно снижает частоту случаев гемолиза.

Также было неожиданно обнаружено, что стабильность водных растворов тетрациклинов можно значительно повысить путем добавления двухвалентных или трехвалентных катионов. В некоторых вариантах осуществления изобретения стабильность водных растворов тетрациклинов увеличивается при более высоком молярном отношении двухвалентных или трехвалентных катионов к тетрациклину. Действительно, было обнаружено, что некоторые такие растворы стабильны в течение нескольких недель при температуре 37°С.

В некоторых препаратах растворимость антибиотика тетрациклина снижается в водном растворе с многовалентным катионом. Неожиданно было обнаружено, что увеличение молярного отношения многовалентного катиона к таким антибиотикам группы тетрациклинов может повысить растворимость тетрациклина. Соответственно в некоторых вариантах осуществления изобретения, описанных в данной заявке, представлены растворы тетрациклина с улучшенной растворимостью.

Препараты

Некоторые варианты осуществления изобретения включают препараты с содержанием антибиотика группы тетрациклинов или его соли вместе с двухвалентным или трехвалентным катионом. Тетрациклины включают семейство структурно родственных препаратов, которые могут обладать активностью антибиотика широкого спектра действия. Примерами тетрациклинов могут служить Тетрациклин, Хлортетрациклин, Окситетрациклин, Демеклоциклин, Доксициклин, Лимециклин, Меклоциклин, Метациклин, Миноциклин, Ролитетрациклин, Миноциклин, Тигециклин, Хлороциклин, Глицилциклины, Аминометилциклины, ТР434 и РТК796 (также известный как BAY 73-7388 и МК2764). Структура ТР434 представлена ниже:

В одном из вариантов осуществления изобретения антибиотик группы тетрациклинов выбирается из группы, состоящей из тетрациклина, окситетрациклина, доксициклина, хлороциклина, миноциклина, глицилциклинов и аминометилциклинов. В одном из вариантов осуществления изобретения тетрациклин - глицилциклин. В одном из вариантов осуществления изобретения глицилциклин - тигециклин. В одном из вариантов осуществления изобретения тетрациклин - аминометилциклин. В одном из вариантов осуществления изобретения аминометилциклин - РТК796, также известный как BAY 73-7388 и МК2764. В другом варианте осуществления изобретения тетрациклин выбирается из группы, состоящей из тетрациклина, миноциклина, тигециклина и РТК796. В одном из вариантов осуществления изобретения антибиотик группы тетрациклинов - тетрациклин. В одном из вариантов осуществления изобретения тетрациклин - миноциклин. В одном из вариантов осуществления изобретения тетрациклин - тигециклин. В еще одном варианте осуществления изобретения тетрациклин - РТК796. Некоторые варианты осуществления изобретения включают соль антибиотика группы тетрациклинов.

В некоторых вариантах осуществления изобретения антибиотик группы тетрациклинов - 7-диметиламино-тетрациклин. 7-диметиламино-тетрациклины содержат дополнительный замещающий атом диметиламина в положении 7 ядра четырехчленного кольца. Положение 7 обозначено на следующей пронумерованной структуре миноциклина:

Примеры 7-диметиламино-тетрациклинов включают миноциклин, глицилциклин (например, тигециклин) и РТК796. Примерные структуры таких соединений:

Миноциклин:

,

Тигециклин:

, и

РТК796:

.

В данном контексте глицилциклины - 7-диметиламино-тетрациклины с N-алкилглициламидо боковой цепью в положении 9 ядра четырехчленного кольца.

В некоторых вариантах осуществления изобретения антибиотик 7-диметиламино-тетрациклин имеет следующую структуру:

или его таутомеры, где:

R1 выбирается из Н, -(CH2)nNHC(O)(CH2)nR10 и -(CH2)nR10, где каждое значение n - независимое целое число от 0 до 3 и

R10 выбирается из -NH-C1_8алкил, -NH-C1_8циклоалкил и сатурированного 4-7-членного гетероцикла с одним атомом азота. И если соединяющий атом R10 - углерод, то атом азота в некоторых случаях замещается C1-C4алкил;

Y - CR2 или N; и

R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 выбираются отдельно из Н, -ОН, галогена и C1-4алкила; или

в некоторых случаях R1 и R2 вместе образуют 6-членное арильное или гетероарильное кольцо, в некоторых случаях замещаемое одной или двумя группами, независимо выбранными из Н, R1, -ОН, галогена и С1-4алкила.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из R3, R4, R3, R6, R7, R8 и R9 - водород.

В данном контексте «алкил» относится к молекуле с прямой или разветвленной цепью с содержанием только углерода и водорода. Алкилы могу иметь любую степень сатурации. Примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и тербутил.

В данном контексте «циклоалкил» относится к кольцу или системе колец, содержащей только углерод в основе кольца. Циклоалкилы могут включать одно или более конденсированных колец или колец с внутренним мостиком. Циклоалкилы могу иметь любую степень сатурации при условии, что как минимум одно кольцо не ароматическое. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогесенил.

В данном контексте «гетероцикл» относится к кольцу или системе колец, содержащей не менее одного гетероатома в основе кольца. Гетероциклы могут включать одно или более конденсированных колец или колец с внутренним мостиком. Гетероциклы могу иметь любую степень сатурации при условии, что как минимум одно кольцо не ароматическое. Примеры включают пирролидин, пиперидин, пиперазин и морфолино.

В данном контексте «арил» относится к ароматическому кольцу или системе колец, содержащей только углерод в основе кольца. Арилы могут включать одно или более конденсированных колец. Примеры включают фенил и нафтил.

В данном контексте «гетероарил» относится к ароматическому кольцу или системе колец, содержащей не менее одного гетероатома в основе кольца. Гетероарилы могут включать одно или более конденсированных колец. Примеры включают имидазол, оксазол, пиридин и хинолин.

Некоторые препараты включают не менее одного многовалентного катиона. Многовалентные катионы включают двухвалентные и трехвалентные катионы, например, катионы металлов. Катионы металлов включают обычные катионы многовалентных металлов. В некоторых вариантах осуществления изобретения катионы металлов включают железо, медь, цинк, марганец, никель, кобальт, алюминий, кальций, магний и галлий.

Некоторые препараты включают соль, которая содержит катион. В одном из вариантов осуществления изобретения соли - неорганические соли металлов, и они могут включать безводные, водные и сольватированные формы солей. В другом варианте осуществления изобретения соли - органические соли металлов и включают в том числе безводные, водные и сольватированные формы солей. В одном из вариантов осуществления изобретения анион в неорганических солях металлов может включать хлористые, бромистые соли, соли оксидов и соли серной кислоты. В одном из вариантов осуществления изобретения органические соли металлов - те соли, в которых анион соли выбирается из перечня, обычно рассматриваемого как безопасный, в том числе и таких солей, как соли уксусной, лимонной, глюконовой и яблочной кислоты. Подходящие анионы также можно найти в источнике Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. В некоторых вариантах осуществления изобретения препарат может включать более одного типа катионов металлов. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения анионы для каждой соли металлов могут быть одинаковыми. В другом варианте осуществления изобретения анионы для каждой соли металлов разные. В другом варианте осуществления изобретения катион металла включен в препараты, представленные в данной заявке, как разные соли одного и того же катиона. В одном из вариантов осуществления изобретения все соли металлов неорганические. В другом варианте осуществления изобретения все соли металлов органические. В еще одном варианте осуществления изобретения соли металлов - сочетание органических и неорганических солей.

Примеры неорганических солей металлов, которые могут быть включены в препараты, представленные в данной заявке, включают хлорид магния (включая гексагидрат), бромид магния, сульфат магния (включая гептагидрат), оксид магния, хлорид кальция, бромид кальция, сульфат кальция, хлорид цинка и хлорид галлия. Примеры неорганических солей металлов, которые могут быть включены в препараты, представленные в данной заявке, включают яблочнокислый магний, глюконат магния, лимоннокислый магний, уксуснокислый магний (включая тригидрат), глюконат кальция, лимоннокислый кальций, глюконат цинка, уксуснокислый цинк и лимоннокислый цинк. Описанные соли включают как безводные, так и водные их формы.

Некоторые препараты, представленные в данной заявке, включают тетрациклин и двухвалентный или трехвалентный катион, например, катион металла с определенным молярным отношением двухвалентного или трехвалентного катиона к тетрациклину. Например, некоторые варианты осуществления изобретения включают препараты, содержащие тетрациклин и двухвалентный или трехвалентный катион, где молярное отношение указанного двухвалентного или трехвалентного катиона к тетрациклину составляет более, чем примерно 1:1. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к тетрациклину составляет более чем примерно 2:1, более чем примерно 3:1, более чем примерно 4:1, более чем примерно 5:1, более чем примерно 6:1, более чем примерно 7:1, более чем примерно 8:1, более чем примерно 9:1, более чем примерно 10:1, более чем примерно 11:1, более чем примерно 12:1, более чем примерно 13:1, более чем примерно 14:1, более чем примерно 15:1, более чем примерно 16:1, более чем примерно 17:1, более чем примерно 18:1, более чем примерно 19:1, более чем примерно 20:1, более чем примерно 21:1, более чем примерно 22:1, более чем примерно 23:1, более чем примерно 24:1, более чем примерно 25:1, более чем примерно 26:1, более чем примерно 27:1, более чем примерно 28:1, более чем примерно 29:1 и более чем примерно 30:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения молярное отношение составляет более чем примерно 35:1, более чем примерно 40:1, более чем примерно 45:1 и более чем примерно 50:1.

В некоторых таких вариантах осуществления изобретения молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к тетрациклину составляет примерно от 1:1 до примерно 30:1, примерно от 5:1 до примерно 30:1, примерно от 10:1 до примерно 30:1, и примерно от 20:1 до примерно 30:1. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к тетрациклину составляет примерно от 1:1 до примерно 50:1, примерно от 5:1 до примерно 50:1, примерно от 10:1 до примерно 50:1 и примерно от 20:1 до примерно 50:1.

В некоторых вариантах осуществления изобретения относительное количество катионов металлов, присутствующих в препаратах изобретения - количество более 1:1 катиона металла: стехиометрический состав тетрациклина для каждого катиона металла. В одном из вариантов осуществления изобретения молярное отношение катиона металла к тетрациклину варьируется от 5:1 до 100:1. В другом варианте осуществления изобретения молярное отношение катиона металла к тетрациклину варьируется от 5:1 до 50:1. В еще одном варианте осуществления изобретения молярное отношение катиона металла к тетрациклину варьируется от 5:1 до 30:1. В одном из вариантов осуществления изобретения молярное отношение катиона металла к тетрациклину варьируется от 5:1 до 10:1. В одном из вариантов осуществления изобретения молярное отношение катиона металла к тетрациклину варьируется от 10:1 до 20:1. В одном из вариантов осуществления изобретения молярное отношение катиона металла к тетрациклину варьируется от 10:1 до 15:1. В одном из вариантов осуществления изобретения молярное отношение катиона металла к тетрациклину составляет 5:1. В одном из вариантов осуществления изобретения молярное отношение катиона металла к тетрациклину составляет 10:1. В одном из вариантов осуществления изобретения молярное отношение катиона металла к тетрациклину составляет 12:1. В одном из вариантов осуществления изобретения молярное отношение катиона металла к тетрациклину составляет 15:1. В одном из вариантов осуществления изобретения молярное отношение катиона металла к тетрациклину составляет 20:1. В одном из вариантов осуществления изобретения молярное отношение катиона металла к тетрациклину составляет 30:1.

Некоторые препараты помимо двухвалентного или трехвалентного катиона включают карбогидраты. Подходящие карбогидраты - те, которые могут снижать разрушение тетрациклина как минимум в одной твердой форме, приготовленной как минимум в одной pH среде по сравнению с твердой формой тетрациклина, приготовленной в той же pH среде с недостаточным количеством карбогидратов. В одном из вариантов осуществления изобретения pH среда варьируется от 3,0 до примерно 7,0, например, pH примерно от 4,0 до примерно 6,5, примерно от 5,0 до примерно 6,5 и примерно от 5,5 до примерно 6,5. В одном из вариантов осуществления изобретения как минимум одна твердая форма выбирается из порошков и лиофилизированных таблеток тетрациклина. В другом варианте осуществления изобретения карбогидраты - те, которые могут снижать разрушение тетрациклина в растворе, приготовленном как минимум в одной pH среде по сравнению с раствором тетрациклина, приготовленного в такой же pH среде с недостаточным количеством подходящих карбогидратов. В одном из вариантов осуществления изобретения pH среда варьируется от 3,0 до примерно 7,0, например, pH примерно от 4,0 до примерно 6,5, примерно от 5,0 до примерно 6,5 и примерно от 5,5 до примерно 6,5.

Подходящие карбогидраты включают моно- и дисахариды, например, моносахарид или дисахарид альдоза. Примерами подходящих карбогидратов служат в том числе безводные, водные и сольватированные формы соединений, такие как трегалоза, лактоза, манноза, сахароза и глюкоза. В одном из вариантов осуществления изобретения карбогидрат - дисахарид. В другом варианте осуществления изобретения дисахарид - трегалоза, лактоза или сахароза. В еще одном варианте осуществления изобретения карбогидрат - лактоза, включающая свои различные формы, такие как безводная лактоза, моногидрат лактозы или любая другая водная или сольватированная форма лактозы. В одном из вариантов осуществления изобретения карбогидрат - трегалоза, включающая свои различные формы, такие как безводная треналоза, трегалозы дигидрат или любая другая водная или сольватированная форма трегалозы.

В одном из вариантов осуществления изобретения используемый подходящий карбогидрат - лактозы моногидрат, а молярное отношение тигециклина к лактозы моногидрату в лиофилизированном порошке или таблетках составляет от 1:0,2 до примерно 1:5. В другом варианте осуществления изобретения молярное отношение тигециклина к лактозы моногидрату составляет примерно от 1:1,6 до примерно 1:3,3.

Некоторые препараты включают антиоксидант.Антиоксиданты могут использоваться с целью предотвращения или снижения окисления тетрациклинов либо в растворе, либо в твердой форме. Примерами антиоксидантов служат аскорбиновая кислота, лимонная кислота, трегалоза, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, матабисульфит натрия, d,1-α-токоферол и гентизиновая кислота.

Следует принимать во внимание, что препараты, представленные в данной заявке, могут включать аэрозоли, жидкости и твердые препараты. Твердые препараты могут включать, например, лиофилизированные препараты, такие как порошки, таблетки и другие подобные препараты. Такие твердые препараты могут быть водорастворимыми, чтобы их можно было использовать для приготовления водных растворов. Жидкости могут включать растворы или суспензии, которые могут быть приготовлены из твердых препаратов. Жидкости включают растворы, которые могут быть приготовлены перед производственными процедурами, такими как лиофилизация. В одном из вариантов осуществления изобретения раствор может храниться в течение нескольких часов до лиофилизации в целях обеспечения большей производственной гибкости. Жидкости также включают растворы, приготовленные путем разбавления для приема пациентом. Некоторые препараты включают растворы, приготовленные из лиофилизированного порошка или таблеток, например, путем разбавления физиологическим раствором или другими фармацевтически приемлемыми растворителями. Фармацевтически приемлемые растворители - те растворители, которые представлены в Американской фармакопее, в том числе такие как вода для инъекций, физиологический раствор, лактированный раствор Рингера для инъекций или раствор декстрозы. Некоторые препараты включают растворы, полученные путем разбавления растворов, разбавленных фармацевтически приемлемыми растворителями для использования в пакетах для внутривенного вливания.

В некоторых вариантах осуществления изобретения уровень pH жидкого препарата, представленного в данной заявке, такого как водный раствор, составляет примерно от 2,0 до примерно 8,0, примерно от 2,5 до примерно 7,5. В некоторых вариантах осуществления изобретения уровень pH препарата составляет примерно от 3,0 до примерно 7,0, примерно от 3,5 до примерно 6,5, примерно от 4,0 до примерно 6,5, примерно от 4,0 до примерно 6,0, примерно от 4,5 до примерно 6,0, примерно от 4,5 до примерно 5,5, примерно от 5,0 до примерно 5,5, примерно от 5,5 до примерно 6,5, примерно от 3,5 до примерно 4,5. В некоторых вариантах осуществления изобретения pH раствора составляет менее 7, менее 6, менее 5, менее 4, менее 3 и менее 2. В некоторых вариантах осуществления изобретения pH раствора составляет более 2 и менее 7, более 4 и менее 7, более 4 и менее 6 и более 4 и менее 5.

В некоторых вариантах осуществления изобретения осмоляльность жидких препаратов, таких как водные растворы, может составлять примерно от 300 мосмоль/кг до примерно 500 мосмоль/кг, примерно от 325 мосмоль/кг до примерно 450 мосмоль/кг, примерно от 350 мосмоль/кг до примерно 425 мосмоль/кг или примерно от 350 мосмоль/кг до примерно 400 мосмоль/кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения осмоляльность препарата составляет более, чем примерно 300 мосмоль/кг, примерно 325 мосмоль/кг, примерно 350 мосмоль/кг, примерно 375 мосмоль/кг, примерно 400 мосмоль/кг, примерно 425 мосмоль/кг, примерно 450 мосмоль/кг, примерно 475 мосмоль/кг или примерно 500 мосмоль/кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения осмоляльность жидких препаратов может составлять примерно от 200 мосмоль/кг до примерно 1250 мосмоль/кг. В другом варианте осуществления изобретения осмоляльность составляет примерно от 250 мосмоль/кг и примерно до 1050 мосмоль/кг. В другом варианте осуществления изобретения осмоляльность составляет примерно от 250 мосмоль/кг и примерно до 750 мосмоль/кг. В другом варианте осуществления изобретения осмоляльность составляет примерно от 350 мосмоль/кг и примерно до 500 мосмоль/кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения осмоляльность раствора составляет менее 500 мосмоль/кг, 450 мосмоль/кг, 400 мосмоль/кг, 350 мосмоль/кг или 300 мосмоль/кг.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают водный раствор, содержащий тетрациклин с концентрацией не менее 1 мг/мл, 5 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 35 мг/мл, 40 мг/мл, 45 мг/мл или 50 мг/мл.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают водный раствор, содержащий буфер, такой как ацетатный буфер (например, представленный в виде ацетата натрия), где концентрация ацетата составляет не менее 0,01 М, 0,02 М, 0,03 М, 0,04 М, 0,05 М, 0,1 М, 0,15 М, 0,20 М, 0,25 М, 0,30 М, 0,35 М, 0,40 М, 0,45 М, 0,50 М, 0,55 М, 0,60 М, 0,65 М, 0,70 М, 0,75 М, 0,80 М, 0,85 М, 0,90 М или 0,95 М.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают водный раствор, содержащий соль, включающую двухвалентный или трехвалентный катион, такую как магниевая соль (например, хлорид магния или сульфат магния) с концентрацией не менее 0,01 М, 0,02 М, 0,03 М, 0,04 М, 0,05 М, 0,1 М, 0,15 М, 0,20 М, 0,25 М, 0,30 М, 0,35 М, 0,40 М, 0,45 М, 0,50 М, 0,55 М, 0,60 М, 0,65 М, 0,70 М, 0,75 М, 0,80 М, 0,85 М, 0,90 М или 0,95 М.

В одном из вариантов осуществления изобретения концентрация проникающих ионов жидких препаратов, таких как водные растворы, составляет примерно от 30 мМ до примерно 300 мМ. В другом варианте осуществления изобретения, концентрация проникающих ионов составляет от 50 мМ до 200 мМ. В другом варианте осуществления изобретения проникающий ион выбирается из перечня, включающего хлорид и бромид. В другом варианте осуществления изобретения проникающий ион - хлорид. В другом варианте осуществления изобретения проникающий ион - бромид.

В некоторых вариантах осуществления изобретения препараты на основе водных растворов содержат буфер. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения раствор содержит ацетат. В некоторых вариантах осуществления изобретения препараты на основе водных растворов содержат основание, такое как NaOH. В некоторых вариантах осуществления изобретения препараты на основе водных растворов содержат кислоту, такую как HCl.

Предполагается, что в некоторых вариантах осуществления изобретения разбавленные растворы могут храниться в разбавленном виде при комнатной температуре до дальнейшего разбавления для проведения инъекций или для местного применения. В некоторых вариантах осуществления изобретения время хранения при комнатной температуре после разбавления значительно дольше, чем у обычных препаратов. В некоторых вариантах осуществления изобретения могут появляться примеси, например, в пакетах для внутривенного вливания. Для приготовления примеси достаточное количество разбавленного раствора смешивается в пакете для внутривенного вливания с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как физиологический раствор или раствор декстрозы, такой как 5DW.

Концентрацию примесей может легко определить специалист в данной области. Время для образования примеси в разбавленных растворах из препаратов может быть значительно дольше, чем время для ранее описанных препаратов. Время хранения примесей при комнатной температуре может также быть значительно дольше, чем для имеющихся препаратов. После перемешивания раствор тетрациклина готов к применению пациентом или к введению пациенту. Примесь может применяться самостоятельно либо вместе с другим лекарственным средством или препаратом.

В некоторых вариантах осуществления изобретения препарат не содержит фармацевтически приемлемое масло. В некоторых вариантах осуществления изобретения масло может относиться к углеводородному соединению, жидкому при комнатной температуре и нерастворимому в воде. Примерами фармацевтически приемлемого масла служат полиоксиэтиленовые гидрогенизованные касторовые масла, такие как гидрогенизованное касторовое масло PEG-40 и PEG-50. Еще фармацевтически приемлемые масла включают оливковое масло, кунжутное, соевое, сафлоровое масло, хлопковое, кукурузное, подсолнечное, арахисовое, кокосовое масло и омега-3 полиненасыщенное масло.

В некоторых вариантах осуществления изобретения препарат не включает соединение с содержанием пиридина. В одном из вариантов осуществления изобретения соединение с содержанием пиридина никотинамид.

Несмотря на то, что некоторые варианты осуществления изобретения включают глюконат (например, соль глюконовой кислоты двухвалентного или трехвалентного катиона металла), другие варианты осуществления изобретения включают препараты, которые не содержат глюконат.

В некоторых вариантах осуществления изобретения препарат не включает безводный тетрациклин растворяющий сорастворитель. Такие повышающие растворимость растворители могут включать масло, соединение с содержанием пиридина и глюконат, описанный выше.

Несмотря на то, что некоторые варианты осуществления изобретения включают антиоксидант, другие варианты осуществления изобретения включают препараты, которые антиоксидант не содержат (например, sodium or натрия или магния формальдегид сульфоксилат; сульфит натрия, метабисульфит или бисульфит; сульфид натрия; альфа-тиоглицерин (также известный как тиоглицеррин); и тиосорбитол).

Другие различные варианты осуществления изобретения включают препараты, которые не содержат один или более спиртов (например, многоатомный спирт, такой как пропиленгликоль, этиленгликоль), глицерин, полиэтиленгликоль, соединение с содержанием пирролидона, водорастворимое анестезирующее средство местного действия (например, прокаин, тетракаин), мочевину, лактозу или дегидратирующее средство (например, этилацетат, ангидрид уксусной кислоты, абсолютный этиловый спирт, этилацетат, ангидрид уксусной кислоты и их смесь).

Некоторые варианты осуществления изобретения включают препараты, содержащие 7-диметиламино-тетрациклин и катион. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения 7-диметиламино-тетрациклин-миноциклин. В некоторых вариантах осуществления изобретения миноциклин-миноциклин HCl. В некоторых вариантах осуществления изобретения катион содержит Mg2+. В некоторых вариантах осуществления изобретения препараты включают соль, выбранную из MgCl2 (например, MgCl2.6H2O), MgSO4 (например, MgSO4.7H2O) и магния ацетата (например, Mg(CH3COO)2.3H2O). В некоторых вариантах осуществления изобретения молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к миноциклину составляет более 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 или 10:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к миноциклину составляет более 10:1, 20:1, 30:1, 40:1 или 50:1. Некоторые варианты осуществления изобретения включают буфер. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения буфер включает NaOH или ацетат натрия (например, NaCH3COO.3H2O).

Некоторые препараты включают миноциклин и MgCl2.6H2O с молярным отношением магния к миноциклину примерно 5:1 в основании с содержанием NaOH. Некоторые такие варианты осуществления изобретения пригодны для внутривенного вливания.

Некоторые препараты включают миноциклин и MgSO4.7H2O с молярным отношением магния к миноциклину примерно 5:1 в буфере NaCH3COO.3H2O с уровнем pH в диапазоне 4,5-5,5 и осмоляльностью в диапазоне примерно 275-375 мосмоль/кг. Некоторые такие препараты могут быть приготовлены как водные растворы, так и лиофилизированными. Как будет заключено специалистом в данной области, уровень pH разбавленного раствора может быть в диапазоне 4,5-5,5, а осмоляльность - в диапазоне примерно 275-375 мосмоль/кг. Некоторые такие варианты осуществления изобретения пригодны для внутривенного вливания.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают миноциклин и Mg(CH3COO)2.3H2O с молярным отношением магния к миноциклину примерно 5:1 без добавления буфера. Некоторые такие варианты осуществления изобретения пригодны для внутривенного вливания.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают миноциклин и MgSO4.7H2O с молярным отношением магния к миноциклину примерно 5:1 в основании с содержанием NaOH с уровнем pH в диапазоне 5,5-6,5. Некоторые такие препараты могут быть приготовлены как водные растворы, так и лиофилизированными. Как будет заключено специалистом в данной области, уровень pH разбавленного раствора может быть в диапазоне 5,5-6,5. Некоторые такие варианты осуществления изобретения пригодны для внутривенного вливания.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают тигециклин и MgSO4.7H2O с молярным отношением магния к миноциклину примерно 5:1 в буфере с содержанием NaOH с уровнем pH в диапазоне 5,5-6,5. Некоторые варианты осуществления изобретения включают тигециклин и MgSO4.7H2O с молярным отношением магния к миноциклину примерно 12:1 в основании с содержанием NaOH с уровнем pH в диапазоне 5,5-6,5. Некоторые такие препараты могут быть приготовлены как водные растворы, так и лиофилизированными. Как будет заключено специалистом в данной области, уровень pH разбавленного раствора может быть в диапазоне 5,5-6,5. Некоторые такие варианты осуществления изобретения пригодны для внутривенного вливания.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают тигециклин и MgCl2.6H2O с молярным отношением магния к миноциклину примерно 5:1 в буфере с содержанием NaOH с уровнем pH в диапазоне 5,5-6,5. Некоторые варианты осуществления изобретения включают тигециклин и MgCl2.6H2O с молярным отношением магния к миноциклину примерно 12:1 в основании с содержанием NaOH с уровнем pH в диапазоне 5,5-6,5. Некоторые такие препараты могут быть приготовлены как водные растворы, так и лиофилизированными. Как будет заключено специалистом в данной области, уровень pH разбавленного раствора может быть в диапазоне 5,5-6,5. Некоторые такие варианты осуществления изобретения пригодны для внутривенного вливания.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают тигециклин и MgSO4.7H2O с молярным отношением магния к миноциклину примерно 5:1 в буфере с содержанием NaOH с уровнем pH в диапазоне 6,0-7,0. Некоторые варианты осуществления изобретения включают тигециклин и MgSO4.7H2O с молярным отношением магния к миноциклину примерно 12:1 в основании с содержанием NaOH с уровнем pH в диапазоне 6,0-7,0. Некоторые такие препараты могут быть приготовлены как водные растворы, так и лиофилизированными. Как будет заключено специалистом в данной области, уровень pH разбавленного раствора может быть в диапазоне 6,0-7,0. Некоторые такие варианты осуществления изобретения пригодны для местного применения. Некоторые такие препараты включают тигециклин со стабильностью более 90%, 95% или 98% в течение не менее 30 дней. Некоторые варианты осуществления изобретения включают препараты, содержащие дополнительный компонент, такой как бензалконий хлорид, стероид, такой как гидрокортизон, дексаметазон, тонзония бромид, тилоксапол, антисептическое средство, такое как борная кислота, консервант, такой как бензалконий хлорид.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают тигециклин и CaCl2.6H2O с молярным отношением кальция к миноциклину примерно 5:1 в основании с содержанием NaOH с уровнем pH в диапазоне 6,0-7,0. Некоторые варианты осуществления изобретения включают тигециклин и CaCl2.6H2O с молярным отношением кальция к миноциклину примерно 12:1 в основании с содержанием NaOH с уровнем pH в диапазоне 6,0-7,0. Некоторые такие препараты могут быть приготовлены как водные растворы, так и лиофилизированными. Как будет заключено специалистом в данной области, уровень pH разбавленного раствора может быть в диапазоне 6,0-7,0. Некоторые такие варианты осуществления изобретения пригодны для местного применения. Некоторые такие препараты включают тигециклин со стабильностью более 90%, 95% или 98% в течение не менее 30 дней. Некоторые варианты осуществления изобретения включают препараты, содержащие дополнительный компонент, такой как бензалконий хлорид, стероид, такой как гидрокортизон, дексаметазон, тонзония бромид, тилоксапол, антисептическое средство, такое как борная кислота, консервант, такой как бензалконий хлорид.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают лекарственные препараты, содержащие водный раствор миноциклина и двухвалентный или трехвалентный катион, в котором молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к миноциклину составляет более 2:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения молярное отношение двухвалентного или трехвалентногокатиона к миноциклину составляет более чем примерно 3:1, более чем примерно 5:1, более чем примерно 8:1, более чем примерно 10:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения двухвалентный или трехвалентный катион выбирается из железа, меди, цинка, марганца, никеля, кобальта, алюминия, кальция, магния и галлия. В отдельных вариантах осуществления изобретения двухвалентный или трехвалентный катион выбирается из магния, кальция и цинка. В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор включает сульфат магния и/или оксид магния. В отдельных вариантах осуществления изобретения препарат пригоден для внутривенного вливания.

Многие варианты осуществления изобретения включают лекарственный препарат, содержащий водный раствор антибиотика 7-диметиламино-тетрациклина и двухвалентный или трехвалентный катион, в котором молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к антибиотику тетрациклину составляет более 3:1, и раствор не содержит масло, глюконат или соединение с содержанием пиридина, имеет pH более 2 и менее 7 и пригоден для внутривенного вливания. В некоторых вариантах осуществления изобретения 7-диметиламино-тетрациклин выбирается из миноциклина, РТК796 и глицилциклинов (например, тигециклина).

Некоторые варианты осуществления изобретения включают водорастворимый твердый препарат, содержащий миноциклин или его соль и соль, включающую двухвалентный или трехвалентный катион. В некоторых вариантах осуществления изобретения молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к миноциклину составляет более чем примерно 1:1, более чем примерно 2:1, более чем примерно 3:1, более чем примерно 5:1, более чем примерно 8:1, более чем примерно 10:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения соль выбирается из хлорида магния, бромида магния, сульфата магния, хлорида кальция, бромида кальция, сульфата кальция, хлорида цинка, хлорида галлия, яблочнокислого магния, глюконата магния, лимоннокислого магния, глюконата кальция, лимоннокислого кальция, глюконата цинка, ацетата цинка и лимоннокислого цинка. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения соль - сульфат магния. В некоторых вариантах осуществления изобретения препарат включает ацетат натрия. В некоторых вариантах осуществления изобретения препарат не включает антиоксидант, соединение с содержанием пиридина (например, никотинамид) или глюконат.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают водорастворимые твердые препараты, содержащие антибиотик 7-диметиламино-тетрациклин и соль, включающую двухвалентный или трехвалентный катион, где молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к антибиотику тетрациклину составляет более 3:1, а препарат не содержит глюконат или соединение с содержанием пиридина. В некоторых вариантах осуществления изобретения 7-диметиламино-тетрациклин выбирается из миноциклина, глицилциклинов (например, тигециклина) и РТК796.

В некоторых вариантах осуществления изобретения водорастворимые препараты, описанные выше, имеют лиофильную форму.

Методы приготовления

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают методы приготовления препаратов, представленных в данной заявке. Некоторые такие методы включают соединение антибиотика тетрациклина и двухвалентный или трехвалентный катион. Некоторые методы включают изменение уровня pH препаратов. В некоторых методах изменение уровня pH представляет собой регулирование pH с помощью pH регулирующего реактива. Примерами pH регулирующих реактивов являются хлористоводородная кислота, гентизиновая кислота, молочная, лимонная, уксусная, фосфорная кислота, гидроксид натрия, бикарбонат натрия и карбонат натрия. В некоторых вариантах осуществления изобретения pH регулирующие реактивы включают любую фармацевтически приемлемую кислоту, основание или буфер, которые могут регулировать уровень pH раствора антибиотика тетрациклина/катиона металла до значения примерно от 3,0 до примерно 7,0, примерно от 4,0 до примерно 5,0, примерно от 5,0 до 6,0, примерно от 5,5 до 6,5, примерно от 6,0 до 6,5 или примерно от 4,2 до 4,8. В некоторых вариантах осуществления изобретения кислота, основание или буфер используются для регулирования уровня pH раствора антибиотика тетрациклина/катиона металла до значения менее 7, 6, 5 или 4. В некоторых вариантах осуществления изобретения кислота, основание или буфер используются для регулирования уровня pH раствора антибиотика тетрациклина/катиона металла до значения более 2 и менее 7, более 4 и менее 7, более 4 и менее 6 и более 4 и менее 5. Примерами таких кислот служат в том числе хлористоводородная кислота, содержащая 1,0 N HCl, гентизиновая кислота, молочная, лимонная, уксусная и фосфорная кислота. Примеры приемлемых буферов включают в качестве компонентов сукцинаты и ацетат. Примеры оснований включают в том числе водные растворы гидроксида натрия, содержащего 1,0 N NaOH, бикарбонат натрия и карбонат натрия.

Препараты изобретения можно готовить с помощью нескольких приемлемых методов. Например, соли металлов растворяются в воде, и в данный раствор добавляется антибиотик тетрациклин. Либо сначала растворяется антибиотик, а затем в раствор добавляется соль металла. Затем регулируется pH раствора с помощью кислоты, основания или буфера. Затем в растворе растворяются другие вспомогательные вещества, такие как антиоксидант или карбогидрат. После этого полученный раствор может использоваться непосредственно для лечения или высушиваться досуха для получения лиофилизированного порошка или таблеток для дальнейшего растворения.

В другом примере антибиотик тетрациклин может быть смешан с солями металлов и другими вспомогательными веществами, и оставшаяся смесь может быть растворена в воде. После регулирования pH раствора он может использоваться непосредственно для лечения или высушиваться досуха для получения лиофилизированного порошка или таблеток.

Лиофилизация растворов, описанная в данной заявке, может проводиться любыми фармацевтически приемлемыми способами. После лиофилизации препараты изобретения можно хранить в условиях инертного газа, например азота, с целью замедления процесса разложения.

Антибиотик тетрациклин, используемый в различных методиках приготовления, может иметь любую твердую форму тетрациклина, достаточно хорошо растворимую в воде. Такие твердые формы включают полиморфы тетрациклина кристаллической структуры, аморфные формы и соли.

Один вариант осуществления изобретения для приготовления миноциклин-содержащего лекарственного препарата включает растворение миноциклина и соли, содержащей двухвалентный или трехвалентный катион, в воде для образования раствора и регулирование уровня pH раствора до значения менее 7, менее 6, менее 5, менее 4 или менее 3. В некоторых вариантах осуществления изобретения уровень pH раствора регулируется до значения более, чем примерно 2 и менее, чем примерно 7, более, чем примерно 4 и менее, чем примерно 7 или более, чем примерно 4 и менее, чем примерно 6. В некоторых вариантах осуществления изобретения регулирование уровня pH включает добавление основания, например, NaOH. В некоторых вариантах осуществления изобретения регулирование уровня pH включает образование буфера. В некоторых вариантах осуществления изобретения образование буфера достигается путем добавления ацетата натрия.

Многие варианты осуществления изобретения для методов приготовления миноциклин-содержащего лекарственного препарата включает растворение миноциклина в растворе с содержание двухвалентного или трехвалентного катиона и регулирование уровня pH раствора до значения менее 7.

В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор 7-диметиламино-тетрациклина может быть приготовлен путем добавления 7-диметиламино-тетрациклина, водного раствора двухвалентной или трехвалентной соли для достижения определенного молярного отношения двухвалентной или трехвалентной соли к 7-диметиламино-тетрациклину. Уровень pH раствора можно отрегулировать до определенного значения с помощью буфера, кислоты или основания. Осмоляльность раствора можно отрегулировать до определенного значения. Раствор можно лиофилизировать. Лиофилизированный раствор можно разбавить растворителем, таким как вода.

В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор 7-диметиламино-тетрацикина может быть приготовлен путем добавления 7-диметиламино-тетрациклина к кислоте, например, HCl. Раствор можно лиофилизировать. Лиофилизированный раствор можно разбавить растворителем с содержанием двухвалентной или трехвалентной соли для достижения определенного молярного отношения двухвалентной или трехвалентной соли к 7-диметиламинотетрациклину. Растворитель может содержать кислоту, основание или буфер, например, ацетат натрия, для получения определенного значения pH раствора.

[0162] В некоторых вариантах осуществления изобретения миноциклин может содержаться в буфере с содержанием MgSO4 при pH 5. Раствор можно лиофилизировать. Лиофилизат можно растворить в водном растворителе. В некоторых вариантах осуществления изобретения миноциклин может быть растворен в водном растворе с содержанием HCl, MgSO4 и ацетата натрия. Раствор можно лиофилизировать. В некоторых вариантах осуществления изобретения миноциклин может быть растворен в водном растворе с содержанием HCl. Раствор можно лиофилизировать. Лиофилизат может быть растворен в водном растворе. В некоторых вариантах осуществления изобретения восстановленный раствор может не содержать Mg.

Наборы

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают наборы, содержащие препарат, описанный в данной заявке. Некоторые наборы включают контейнер одноразового пользования с содержанием препарата, описанного в данной заявке. В набор контейнера одноразового пользования входят ампулы, флаконы и другие подобные средства. Контейнер одноразового пользования может включать лиофилизированный препарат, описанный в данной заявке. Некоторые наборы включают растворитель для восстановления лиофилизированных препаратов или лечебных препаратов, описанных в данной заявке.

В некоторых вариантах осуществления изобретения препараты могут быть приготовлены для применения одной дозы. В данном варианте осуществления изобретения растворы лиофилизированы в отдельных флаконах объемом 20 мл. После лиофилизации флаконы закрываются любой приемлемой пробкой. Затем закрытые пробкой флаконы транспортируются для дальнейшего использования. При необходимости флаконы можно восстанавливать путем добавления достаточного количества растворителя для достижения необходимой концентрации тетрациклина. Концентрацию восстановленных растворов может легко определить специалист в данной области. Может использоваться любой фармацевтически приемлемый растворитель. Такие растворители включают в том числе воду, 0,9% физиологический раствор, лактированный раствор Рингера для инъекций и растворы декстрозы, содержащие 5% декстрозу (5DW).

В некоторых вариантах осуществления изобретения растворитель не включает фармацевтически приемлемое масло (например, полиоксиэтиленовые гидрогенизованные касторовые масла), соединение с содержанием пиридина (например, никотинамид), глюконат, антиоксидант, спирт (например, многоатомный спирт, такой как пропиленгликоль, этиленгликоль), глицерин, полиэтиленгликоль, соединение с содержанием пирролидона, водорастворимое анестезирующее средство местного действия (например, прокаин, тетракаин), мочевину, лактозу или дегидратирующее средство (например, этилацетат, ангидрид уксусной кислоты, абсолютный этиловый спирт, этилацетат, ангидрид уксусной кислоты и их смесь). В некоторых вариантах осуществления изобретения растворитель не содержит тетрациклин растворяющий сорастворитель.

В некоторых вариантах осуществления изобретения растворитель содержит двухвалентный или трехвалентный катион. Например, некоторые варианты осуществления изобретения включают наборы, в которых в первом контейнере содержится растворитель, представляющий собой водный раствор двухвалентного или трехвалентного катиона, а во втором – твердый препарат, растворимый в растворителе, где в качестве твердого препарата используется миноциклин в таком количестве, чтобы молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к миноциклину было более 2:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения растворитель содержит кислоту, например, HCl. В некоторых вариантах осуществления изобретения растворитель содержит буфер. В некоторых вариантах осуществления изобретения буфер – ацетат натрия.

Многие варианты осуществления изобретения включают наборы, в которых в первом контейнере содержится растворитель, представляющий собой водный раствор двухвалентного или трехвалентного катиона, а во втором – твердый препарат, растворимый в растворителе, где в качестве твердого препарата используется антибиотик тетрациклин в таком количестве, чтобы молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к антибиотику тетрациклину было более 3:1.

Многие варианты осуществления изобретения включают флаконы одноразового использования, содержащие любой препарат. Во флаконе содержится не менее 100 мкг, 200 мкг, 300 мкг, 400 мкг, 500 мкг, 600 мкг, 700 мкг, 800 мкг, 900 мкг, 1000 мкг тетрациклина. В некоторых вариантах осуществления изобретения во флаконе содержится не менее 1 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг и 130 мг тетрациклина. В некоторых вариантах осуществления изобретения во флаконе содержится не менее 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг и 500 мг тетрациклина. В некоторых вариантах осуществления изобретения во флаконе содержится около 100 мг тетрациклина. В некоторых вариантах осуществления изобретения тетрациклин-миноциклин. В некоторых вариантах осуществления изобретения тетрациклин-тигециклин. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения во флаконе содержится более 30 мг и менее 100 мг тигециклина.

Методы лечения

Некоторые варианты осуществления изобретения включают методы лечения или предотвращения бактериальной инфекции у пациента путем введения препарата, описанного в данной заявке. Под лечением в данном контексте подразумевается введение лекарственного препарата с терапевтической целью пациенту с бактериальной инфекцией. Под предотвращением в данном контексте подразумевается лечение еще не инфицированного, но подверженного либо находящегося в группе риска по определенной инфекции пациента, в результате чего снижается вероятность того, что у пациента будет развиваться инфекция.

В некоторых вариантах осуществления изобретения препарат вводится внутривенно, например, вводится водный раствор, представленный в данной заявке.

Некоторые такие методы включают введение водного раствора миноциклина и двухвалентного или трехвалентного катиона пациенту внутривенно. Такие растворы представлены в данной заявке.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают введение водного раствора антибиотика 7-диметиламино-тетрациклина и двухвалентного или трехвалентного катиона пациенту внутривенно. Молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к антибиотику тетрациклину составляет более 3:1, раствор не содержит глюконат или соединение с содержанием пиридина, и pH составляет более 2 и менее 7.

В некоторых вариантах осуществления изобретения внутривенного введения препараты, описанные в данной заявке, допускают использование меньшего объема и более быстрое введение благодаря повышенной концентрации антибиотика тетрациклина и уменьшенному флебиту в месте инъекции по сравнению с доступными в настоящее время препаратами для внутривенного вливания. В некоторых вариантах осуществления изобретения общий вводимый объем составляет менее 50 мл, менее 60 мл, менее 70 мл, менее 80 мл, менее 90 мл, менее 100 мл, менее 110 мл, менее 120 мл, менее 130 мл, менее 140 мл, менее 150 мл, менее 200 мл, менее 300 мл, менее 400 мл, менее 500 мл или менее 1000 мл. В некоторых вариантах осуществления изобретения вводится около 100 мл. В некоторых вариантах осуществления изобретения весь вводимый объем вводится в течение менее 10 минут, менее 20 минут, менее 30 минут, менее 40 минут, менее 50 минут, менее 60 минут, менее 70 минут, менее 80 минут, менее 90 минут, менее 2 часов, менее 3 часов или менее 4 часов. В некоторых вариантах осуществления изобретения весь объем вводится в течение 20-70 минут. В некоторых вариантах осуществления изобретения весь объем вводится в течение 30-60 минут.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают применение препарата, описанного в данной заявке, местно. Местное применение препарата включает нанесение на кожу, в глаза, уши, ректально, вагинально, уретрально. Такие способы применения хорошо известны в данной области и препараты для местного применения могут включать водный раствор, спрей, суппозитории, крем, мазь и другие подобные препараты. Таким образом, некоторые варианты осуществления изобретения включают применение водного раствора антибиотика 7-диметиламино-тетрациклина и двухвалентного или трехвалентного катиона местно. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к антибиотику тетрациклину составляет более, чем примерно 3:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения раствор не содержит глюконат или соединение с содержанием пиридина. В некоторых вариантах осуществления изобретения pH раствора составляет более 2 и менее 7.

Другие варианты осуществления изобретения включают применение препарата, описанного в данной заявке, путем ингаляций. Аэрозоль можно получить путем использования сухих частиц препарата либо путем распыления раствора взвеси препарата. Может использоваться любое подходящее устройство аэролизации, включая порошковые ингаляторы, ингаляторы отмеренных доз и небулайзеры.

Следующие примеры показывают различные варианты осуществления изобретения и никоим образом изобретение не ограничивают.

ПРИМЕРЫ

Пример 1 – Стабильность при температуре 37°С для растворов тигециклина или тигацила® с содержанием катионов металлов.

Общий порядок действий: некоторые следующие примеры включают исследования, в ходе которых анализировалась стабильность различных водных растворов тетрациклина. Некоторые растворы включали карбогидрат и/или различное молярное количество солей металлов.

Уровни pH растворов регулировали хлористоводородной кислотой или раствором гидроксида натрия. Растворы инкубировали при комнатной температуре (примерно 22°С) или при 37°С. Выдерживание растворов в инкубаторе при температуре 37°С использовалось как модель долговременного хранения растворов.

Проводился анализ стабильности различных водных растворов тетрациклина с помощью ВЭЖХ. Анализы с помощью ВЭЖХ проводились с использованием прибора Agilent 1200: колонка: Eclipse Plus С 18 4,6×150 мм, 5 мкм. Детектирование: УФ при 248 нм. Скорость потока: 1,2 мл/мин. Время удерживания тигециклина =4,30 мин. Градиент: растворитель А=0,1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле. Растворитель В=0,1% трифторуксусная кислота в воде. В таблице 1 представлены используемые градиенты ВЭЖХ.

ТАБЛИЦА 1
Время (мин) % Растворитель А % Растворитель В
0,0 5 95
9,5 50 50
10,0 5 95
15,0 5 95

Готовили водный раствор тигециклина 10 мг/мл, и были распределены аликвотные пробы объемом 300 мкл в полипропиленовые пробирки. Объем каждой пробирки был отрегулирован до 1 мл с помощью различных растворителей 0,1 М MgCl2, 0,1 М CaCl2 или 0,1 М ZnCl2 для достижения необходимого молярного отношения тигециклина к катиону металла. Пробирки выдерживали в инкубаторе в темноте при температуре 37°С. В различное время отбирались образцы каждого раствора, и проводился их анализ методом ВЭЖХ. Определялась доля оставшегося тигециклина в каждом образце.

Готовили водный раствор тигацила® 10 мг/мл (17,08 моль/л) (партия D 90293, 53 мг), торговое название тигециклина, с содержанием лактозы, и были распределены аликвотные пробы объемом 240 мкл в полипропиленовые пробирки. Объем каждой пробирки регулировали до 1 мл с помощью различных растворителей 0,1 М MgCl2, 0,1 М CaCl2 или 0,1 М ZnCl2 для достижения необходимого молярного отношения тигециклина к катиону металла. Пробирки выдерживали в инкубаторе в темноте при температуре 37°С. В различное время отбирались образцы каждого раствора, и проводился их анализ методом ВЭЖХ. Определялась доля оставшегося тигециклина в каждом образце.

Процентное содержание тигециклина, оставшегося на день 0, 1, 2, 5 и 7, для растворов тигециклина с различным молярным отношением с MgCl2, CaCl2 или ZnCl2 представлено в таблицах 2, 3 и 4 соответственно. Процентное содержание тигециклина, оставшегося на день 0, 1, 2, 5 и 7, для растворов тигацила® с различным молярным отношением с MgCl2, CaCl2 или ZnCl2 представлено в таблицах 5, 6 и 7 соответственно.

ТАБЛИЦА 2
Молярное отношение MgCl2 к тигециклину День 0 День 1 День 2 День 5 День 7
10:1 99,42 98,93 97,68 92,31 85,95
5:1 99,45 98,85 97,30 88,64 81,41
2:1 99,50 98,57 96,85 84,95 73,95
1:1 99,64 98,64 96,70 82,54 67,87
0,5:1 99,60 98,45 96,52 79,39 62,20
0,2:1 99,56 98,44 95,91 72,81 53,83
0,1:1 99,50 98,29 95,66 67,28 48,68
0:1 99,53 98,23 95,18 58,42 40,90

ТАБЛИЦА 3
Молярное отношение CaCl2 к тигециклину День 0 День 1 День 2 День 5 День 7
10:1 99,49 99,02 97,89 91,88 86,31
5:1 99,44 98,66 97,31 87,13 80,87
2:1 99,38 98,06 96,66 83,63 75,05
1:1 99,58 98,33 96,54 81,30 70,18
0,5:1 99,56 98,61 96,15 76,00 64,81
0,2:1 99,58 98,47 95,99 72,84 57,19
0,1:1 99,56 98,32 95,66 67,89 49,75
0:1 99,49 98,17 94,98 59,11 39,31

ТАБЛИЦА 4
Молярное отношение ZnCl2 к День 0 День 1 День 2 День 5 День 7
тигециклину
10:1 99,15 99,01 97,82 96,65 95,41
5:1 99,21 98,66 97,76 95,81 92,85
2:1 99,31 98,46 97,32 91,02 85,64
1:1 99,54 98,66 97,59 91,27 82,49
0,5:1 99,53 98,66 97,21 87,15 76,43
0,2:1 99,52 98,38 95,95 79,08 66,83
0,1:1 99,50 98,39 96,11 78,80 64,93
0:1 99,46 98,37 95,02 56,30 39,05

ТАБЛИЦА 5
Молярное отношение MgCl2 к тигацилу® День 0 День 1 День 2 День 5 День 7
10:1 99,61 99,38 98,97 96,51 93,52
5:1 99,47 99,46 98,83 95,38 90,55
2:1 99,49 99,32 98,72 93,20 84,03
1:1 99,63 99,38 98,55 89,21 74,30
0,5:1 99,59 99,28 98,36 86,97 68,84
0,2:1 99,54 99,26 98,43 86,41 64,91
0,1:1 99,48 99,19 98,19 72,43 44,71

ТАБЛИЦА 6
Молярное отношение CaCl2 к тигацилу® День 0 День 1 День 2 День 5 День 7
10:1 99,41 99,41 98,88 96,51 89,98
5:1 99,40 99,29 98,48 95,38 85,50
2:1 99,45 99,22 98,34 93,20 79,62
1:1 99,71 99,44 98,44 89,21 75,34
0,5:1 99,53 99,16 98,32 86,97 70,45
0,2:1 99,54 99,21 98,30 86,41 63,78
0:1 99,47 99,16 98,16 72,43 42,88

ТАБЛИЦА 7
Молярное отношение ZnCl2 к тигацилу® День 0 День 1 День 2 День 5 День 7
10:1 99,41 99,45 98,90 97,89 95,78
5:1 99,44 99,27 98,68 96,87 94,30
2:1 99,39 99,25 98,74 96,09 92,22
1:1 99,56 99,50 98,98 95,60 90,67
0,5:1 99,48 99,25 98,78 93,73 86,02
0,2:1 99,52 99,35 98,43 89,34 77,79
0:1 99,50 99,27 98,12 69,85 42,15

Несмотря на то, что тигециклин распадался во всех пробирках в течение 7 дней, скорость распада была значительно ниже в растворах с содержанием катиона металла с более высоким молярным отношением. Скорость распада тигециклина при наличии катионов кальция или магния была одинаковой; однако скорость распада тигециклина при наличии цинка была существенно ниже. Наличие лактозы в препарате тигацил® снижало скорость распада.

Пример 2 – стабильность при комнатной температуре для растворов тигециклина или тигацила® с содержанием катионов металлов

Готовили водный раствор тигециклина 10 мг/мл, и были распределены аликвотные пробы объемом 240 мкл в полипропиленовые пробирки. Объем каждой пробирки был отрегулирован до 1 мл с помощью различных растворителей 0,1 М MgCl2, 0,1 М CaCl2 или 0,1 М ZnCl2 для достижения необходимого молярного отношения тигециклина к катиону металла. Пробирки выдерживали в инкубаторе в темноте при температуре 37°C. В различное время отбирались образцы каждого раствора, и проводился их анализ методом ВЭЖХ. Определялась доля оставшегося тигециклина в каждом образце.

Готовили водный раствор тигацила® 10 мг/мл (партия D, 90293, 53 мг), и были распределены аликвотные пробы объемом 240 мкл в полипропиленовые пробирки. Объем каждой пробирки был отрегулирован до 1 мл с помощью различных растворителей 0,1 М MgCl2, 0,1 М CaCl2 или 0,1 М ZnCl2 для достижения необходимого молярного отношения тигециклина к катиону металла. Пробирки выдерживали в инкубаторе в темноте при температуре 37°C. В различное время отбирались образцы каждого раствора, и проводился их анализ методом ВЭЖХ. Определялась доля оставшегося тигециклина в каждом образце.

Процентное содержание тигециклина, оставшегося на день 0, 1, 2, 5, 7, 14, 21, 28 и 36, для растворов тигециклина с различным молярным отношением с MgCl2, CaCl2 или ZnCl2 представлено в таблицах 8, 9 и 10 соответственно. Процентное содержание тигециклина, оставшегося на день 0, 1, 2, 5, 7, 14, 21, 28 и 36, для растворов тигацила® с различным молярным отношением с MgCl2, CaCl2 или ZnCl2 представлено в таблицах 11, 12 и 13 соответственно.

ТАБЛИЦА 8
Молярное отношение MgCl2 к тигециклину День 0 День 1 День 2 День 5 День 7 День 14 День 21 День 28 День 36
10:1 99,58 99,32 99,46 99,03 98,62 95,52 91,90 85,33 76,89
5:1 99,45 99,32 99,41 98,74 98,16 94,04 87,10 76,71 62,60
2:1 99,51 99,27 99,43 98,46 96,97 89,87 76,29 58,07 40,67
1:1 99,66 99,45 99,36 98,35 96,49 85,88 66,59 46,07 31,90
0,5:1 99,64 99,40 99,35 97,76 96,16 81,98 59,70 39,79 28,16
0,2:1 99,56 99,37 99,28 97,93 95,45 75,81 50,38 34,00 24,19
0:1 99,46 99,24 99,15 97,01 94,08 61,98 38,99 24,55 16,33

ТАБЛИЦА 9
Молярное отношение CaCl2 к тигециклину день 0 день 1 день 2 день 5 день 7 день 14 день 21 день 28 день 36
10:1 99,58 99,34 99,41 99,05 98,59 95,45 92,00 86,92 82,47
5:1 99,48 99,25 99,27 98,66 98,13 93,61 88,60 81,75 74,95
2:1 99,37 99,27 99,25 98,03 97,16 91,36 82,92 72,83 62,43
1:1 99,57 99,38 99,30 98,53 96,92 89,14 78,35 65,46 53,22
0,5:1 99,59 99,30 99,30 98,32 96,54 86,26 72,73 58,20 45,11
0,2:1 99,48 99,32 99,27 97,94 95,75 80,39 61,83 45,47 26,69
0:1 99,44 99,29 99,17 96,76 93,75 60,72 38,08 23,94 15,72

ТАБЛИЦА 10
Молярное отношение ZnCl2 к тигециклину день 0 день 1 день 2 день 5 день 7 день 14 день 21 день 28 день 36
10:1 99,24 98,99 99,49 99,30 99,19 97,49 97,63 96,09 94,32
5:1 99,29 99,13 99,05 99,27 99,16 97,40 95,98 92,80 90,60
2:1 99,34 99,23 99,51 99,06 98,82 95,79 93,63 86,84 80,66
1:1 99,53 99,39 99,47 99,03 98,48 94,61 88,48 79,03 69,44
0,5:1 99,50 99,39 99,33 98,76 96,77 90,07 78,03 65,63 54,07
0,2:1 99,46 99,37 99,33 98,24 96,50 85,72 69,89 55,13 41,97
0:1 99,44 99,39 99,12 97,28 93,31 59,45 37,09 23,57 15,48

ТАБЛИЦА 11
Молярное отношение MgCl2 к тигацилу® день 0 день 1 день 2 день 5 день 7 день 14 день 21 день 28 день 36
10:1 99,44 99,53 99,34 99,25 99,07 97,30 95,37 92,20 86,32
5:1 99,44 99,61 99,60 99,45 99,32 97,66 95,34 90,98 83,58
2:1 99,48 99,63 99,56 99,43 99,19 96,67 91,94 81,95 66,57
1:1 99,55 99,62 99,61 99,09 99,11 96,50 89,71 74,36 55,95
0,5:1 99,49 99,64 99,60 99,33 98,70 95,10 84,39 64,70 45,04
0,2:1 99,49 99,63 99,57 99,28 98,89 94,03 79,53 57,09 37,94
0:1 99,44 99,57 99,57 99,25 98,78 89,19 65,09 42,56 28,38

ТАБЛИЦА 12
Молярное отношение CaCl2 к тигацилу® день 0 день 1 день 2 день 5 день 7 день 14 день 21 день 28 день 36
10:1 99,32 99,51 99,45 99,50 99,26 97,41 95,08 92,06 87,88
5:1 99,35 99,51 - 99,33 99,02 97,36 93,42 88,57 82,75
2:1 99,40 99,67 99,46 99,25 98,97 95,76 90,00 81,77 72,75
1:1 99,49 99,60 99,54 99,39 99,02 95,44 88,25 77,42 65,65
0,5:1 99,48 99,60 99,49 99,30 98,55 94,80 85,57 71,96 58,07
0,2:1 99,44 99,57 99,53 99,27 98,89 92,70 80,03 62,28 47,05
0:1 99,45 99,60 99,55 99,18 98,70 88,02 63,58 40,77 28,00

ТАБЛИЦА 13
Молярное отношение ZnCl2 к тигацилу® день 0 день 1 день 2 день 5 день 7 день 14 день 21 день 28 день 36
10:1 98,91 99,49 99,43 99,46 99,47 98,98 98,68 98,17 98,11
5:1 99,15 99,54 99,51 99,45 99,35 98,88 98,26 97,39 96,15
2:1 99,29 99,57 99,55 99,35 99,37 98,60 97,42 95,30 92,37
1:1 99,44 99,62 99,55 99,61 99,33 97,97 96,29 92,70 87,08
0,5:1 99,47 99,62 99,59 99,48 99,25 97,60 94,10 86,46 76,49
0,2:1 99,45 99,62 99,61 99,47 99,19 96,09 89,52 77,46 63,06
0:1 99,42 99,54 99,52 99,14 98,71 88,25 64,08 41,19 28,09

Несмотря на то, что тигециклин распадался во всех пробирках в течение 36 дней, скорость распада была значительно ниже в растворах с содержанием катиона металла с более высоким молярным отношением. Скорость распада тигециклина при наличии катионов кальция или магния была одинаковой; однако скорость распада тигециклина при наличии цинка была существенно ниже. Наличие лактозы в препарате тигацил® снижало скорость распада.

Пример 3 - стабильность при температуре 37°C для растворов тигацила с содержанием катионов металлов высокой концентрации

Готовили водный раствор тигацила® 10 мг/мл (партия D, 90293, 53 мг), и были распределены аликвотные пробы объемом 300 мкл в полипропиленовые пробирки. Объем каждой пробирки был отрегулирован до 1 мл с помощью различных растворителей 1 М MgCl2, 1 М CaCl2 или 1 М ZnCl2 для достижения необходимого молярного отношения тигециклина к катиону металла. Пробирки выдерживали в инкубаторе в темноте при температуре 37°C. В различное время отбирались образцы каждого раствора, и проводился их анализ методом ВЭЖХ. Определялась доля оставшегося тигециклина в каждом образце.

Процентное содержание тигециклина, оставшегося на день 0, 1, 2, 5, 7, 14 и 21, для растворов тигацила® с различным молярным отношением с MgCl2, CaCl2 или ZnCl2 представлено в таблицах 14, 15, и 16 соответственно.

ТАБЛИЦА 14
Молярное отношение MgCl2 к тигацилу® день 0 день 1 день 2 день 5 день 7 день 14 день 21
30:1 99,64 99,59 99,49 98,54 97,11 89,62 77,13
20:1 99,61 99,56 99,23 97,99 95,94 85,04 63,47
12:1 99,58 99,53 99,14 96,74 94,45 77,71 46,81
5:1 99,68 99,56 99,6 96,06 91,18 59,13 25,95
0:1 99,65 99,23 98,26 75,05 46,66 6,37 1,30

ТАБЛИЦА 15
Молярное отношение CaCl2 к тигацилу® день 0 день 1 день 2 день 5 день 7 день 14 день 21
30:1 99,58 99,55 99,29 97,79 95,9 86,94 69,71
20:1 99,62 99,51 99,18 97,00 93,81 80,6 55,28
12:1 99,60 99,41 98,94 94,94 91,13 69,3 40,59
5:1 99,65 99,42 98,66 92,83 85,72 53,1 24,74
0:1 99,60 99,34 98,25 74,61 45,63 6,26 1,53

ТАБЛИЦА 16
Молярное отношение ZnCl2 к тигацилу® день 0 день 1 день 2 день 5 день 7 день 14 день 21
12:1 99,44 99,27 99,49 98,60 97,66 92,50 83,58
5:1 99,48 - 99,22 97,42 96,21 87,22 71,55
0:1 99,62 - 98,22 73,43 43,3 6,37 1,57

Несмотря на то, что тигециклин распадался во всех пробирках в течение 21 дня, скорость распада была значительно ниже в растворах с содержанием катиона металла с более высоким молярным отношением. Скорость распада тигециклина при наличии катионов кальция или магния была одинаковой; однако скорость распада тигециклина при наличии цинка была существенно ниже.

Пример 4 - влияние уровня pH на стабильность растворов тигацила с содержанием катионов металлов при температуре 37°C

Готовили водный раствор тигацила® 10 мг/мл (партия D, 90293, 53 мг), и были распределены аликвотные пробы объемом 1650 мкл в полипропиленовые пробирки объемом 15 мл. Объем каждой пробирки был отрегулирован до 5500 мкл с помощью различных растворителей 0,1 М MgCl2, 0,1 М CaCl2, 0,1 М ZnCl2 или воды (контроль) для достижения необходимого молярного отношения тигециклина к катиону металла 1:1. Пробирки выдерживали в инкубаторе в темноте при температуре 37°C. Из каждой пробирки объемом 15 мл отбирались образцы раствора, уровень pH данных растворов регулировали до 4, 5 или 6 с помощью растворов 0,1 N или 1 N NaOH или HCl, принимая меры по минимизации изменения объема. Растворы образцов выдерживали в инкубаторе в темноте при температуре 37°C. В различное время отбирались образцы и проводился их анализ методом ВЭЖХ. Определялась доля оставшегося тигециклина в каждом образце (в виде процентного отношения от начальной концентрации).

Процентное содержание тигециклина, оставшегося на день 0, 1, 2, 5, 7 и 14, для растворов тигацила® с молярным отношением MgCl2, CaCl2 или ZnCl2 1:1 при различных уровнях pH представлено в таблицах 17, 18 и 19 соответственно. В таблице 20 представлео процентное содержание тигециклина, оставшегося на день 0, 1, 2, 5, 7 и 14, для растворов тигацила® только при различных уровнях pH.

ТАБЛИЦА 17
рН для молярного отношения MgCl2 к тигацилу® 1:1 день 0 день 1 день 2 день 5 день 7 день 14
рН4 99,51 98,89 98,89 95,72 90,92 54,54
рН5 99,55 99,09 98,00 84,77 63,60 15,89
рН6 99,53 98,36 95,79 44,81 23,71 5,19

ТАБЛИЦА 18
рН для молярного отношения CaCl2 к тигацилу® 1:1 день 0 день 1 день 2 день 5 день 7 день 14
рН4 99,49 98,88 98,84 94,43 90,06 55,91
рН5 99,66 99,02 97,8 81,96 69,23 28,89
рН6 99,62 98,70 97,87 92,45 87,40 56,79

ТАБЛИЦА 19
рН для молярного отношения ZnCl2 к тигацилу® 1:1 день 0 день 1 день 2 день 5 день 7 день 14
рН4 99,47 98,62 99,03 96,14 93,15 73,25
рН5 99,6 99,21 98,96 93,02 83,48 39,93
рН6 99,54 99,3 99,16 94,58 86,35 49,21

ТАБЛИЦА 20
рН для тигацила® день 0 день 1 день 2 день 5 день 7 день 14
рН4 99,48 99,07 98,93 94,28 87,05 44,75
рН5 99,6 98,94 96,89 49,21 27,49 2,16
рН6 99,47 95,27 59,56 10,74 2,4 5,22

Несмотря на то, что тигециклин распадался во всех пробирках в течение 14 дней, скорость распада была значительно ниже в растворах с pH менее 6. Скорость распада тигециклина при наличии катионов кальция или магния была одинаковой при pH 4 и 5; однако скорость распада тигециклина при наличии магния при pH 6 была существенно выше. Скорость распада тигециклина при pH 4 и 5 в растворах с содержанием цинка была ниже, чем в растворах с содержанием магния или кальция. Скорость распада тигециклина при pH 6 в растворах с содержанием цинка или кальция была одинаковой. Скорость распада тигециклина при всех значениях pH была значительно ниже в случае наличия катионов металлов, особенно при высоком значении pH.

Пример 5 - влияние уровня pH на стабильность растворов тигацила® с содержанием катионов металлов высокой концентрации при температуре 37°C

Готовили водный раствор тигацила® 10 мг/мл (партия D, 90293, 53 мг), и были распределены аликвотные пробы объемом 1650 мкл в полипропиленовые пробирки объемом 15 мл. Объем каждой пробирки был отрегулирован до 5500 мкл с помощью различных растворителей 1 М MgCl2, 1 M CaCl2, 1 M ZnCl2 или воды (контроль) для достижения необходимого молярного отношения тигециклина к катиону металла 1:12. Пробирки выдерживали в инкубаторе в темноте при температуре 37°C. Из каждой пробирки объемом 15 мл отбирались образцы раствора, уровень pH данных растворов регулировали до 4, 5 или 6 с помощью растворов 0,1 N или 1 N NaOH или HCl, принимая меры по минимизации изменения объема. Растворы образцов выдерживали в инкубаторе в темноте при температуре 37°C. В различное время отбирались образцы, и проводился их анализ методом ВЭЖХ. Определялась доля оставшегося тигециклина в каждом образце.

Процентное содержание тигециклина, оставшегося на день 0, 1, 2, 5, 7 и 14, для растворов тигацила® с молярным отношением MgCl2, CaCl2 или ZnCl2 1:12 при различных уровнях pH представлено в таблицах 21, 22 и 23 соответственно.

ТАБЛИЦА 21
рН для молярного отношения MgCl2 ктигацилу® 12:1 день 0 день 1 день 2 день 5 день 7 день 14
рН4 99,47 98,62 99,18 97,49 95,72 83,14
рН5 99,61 98,87 99,12 96,53 93,72 69,08
рН6 99,58 99,26 99,21 95,6 96,96 85,86

ТАБЛИЦА 22
рН для молярного отношения CaCl2 ктигацилу® 12:1 день 0 день 1 день 2 день 5 день 7 день 14
рН4 99,48 97,24 98,89 96,01 92,85 73,05
рН5 99,74 99,36 99,41 97,64 95,94 89
рН6 99,61 99,44 99,48 98 97,09 92,18

ТАБЛИЦА 23
рН для молярного отношения ZnCl2 ктигацилу® 12:1 день 0 день 1 день 2 день 5 день 7 день 14
рН4 99,49 99,29 99,36 98,73 98,35 95,19
рН5 99,56 99,47 99,47 98,38 98,04 93,38
рН6 99,65 99,38 99,49 98,78 98,79 97,67

Несмотря на то, что тигециклин распадался во всех пробирках в течение 14 дней, скорость распада была значительно ниже в растворах с pH 6. Скорость распада тигециклина при наличии катионов кальция была ниже в растворах с более высоким значением pH. В случае тигацила скорость распада тигециклина при наличии цинка или магния была выше при pH 5.

Пример 6 – влияние уровня pH на стабильность растворов миноциклина с содержанием MgCl2 высокой концентрации при температуре 37°C

Готовили водный раствор миноциклина гидрохлорида 10 мг/мл, и были распределены аликвотные пробы объемом 2500 мкл в полипропиленовые пробирки объемом 15 мл. Объем каждой пробирки был отрегулирован до 5500 мкл либо с помощью растворителя 1 М MgCl2 для достижения необходимого молярного отношения миноциклина к катиону металла 1:10, либо с помощью воды. Из каждой пробирки объемом 15 мл отбирались образцы раствора, уровень pH данных растворов регулировали до 4, 5 или 6 с помощью растворов 0,1 N или 1 N NaOH или HCl, принимая меры по минимизации изменения объема. Растворы образцов выдерживали в инкубаторе в темноте при температуре 37°C. В различное время отбирались образцы, и проводился их анализ методом ВЭЖХ. Определялась доля оставшегося тигециклина в каждом образце.

Процентное содержание миноциклина, оставшегося на день 0, 1, 2, 5, 7 и 14, для растворов при различных уровнях pH миноциклина при молярном отношении MgCl2 к миноциклину 1:10 либо для растворов миноциклина отдельно представлено в таблицах 24 и 25 соответственно.

ТАБЛИЦА 24
рН для молярного отношения MgCl2 к миноциклину 10:1 день 0 день 1 день 2 день 5 день 7 день 14
рН4 98,63 96,97 96,46 94,76 93,43 84,32
рН5 98,69 97,05 96,19 93,01 89,31 75,42
рН6 99,03 97,1 96,04 88,45 83,88 76,25

ТАБЛИЦА 25
рН для миноциклина день 0 день 1 день 2 день 5 день 7 день 14
рН4 98,75 96,37 96,21 94,99 92,78 81,82
рН5 98,41 96,72 95,29 85,01 75,14 35,43
рН6 98,19 95,47 87,55 39,17 14,56 2,2

Несмотря на то, что миноциклин распадался во всех пробирках в течение 14 дней, скорость распада была значительно ниже в растворах с содержанием магния, особенно при более высоком уровне pH.

Пример 7 - стабильность растворов тигециклина с содержанием смеси CaCl2 и MgCl2 при pH 6 и при температуре 37°С

Готовили водный раствор тигециклина 10 мг/мл, и были распределены аликвотные пробы объемом 450 мкл в полипропиленовые пробирки объемом 15 мл. Объем каждой пробирки был отрегулирован до 1500 мкл мл с помощью различных растворителей 1 М MgCl2, 1 М CaCl2 или с помощью воды (контроль) для достижения необходимого молярного отношения тигециклина к катиону металла. Из каждой пробирки объемом 15 мл отбирались образцы раствора, уровень pH данных растворов регулировали до 6 с помощью растворов 0,1 N или 1 N NaOH или HCl, принимая меры по минимизации изменения объема. Растворы образцов выдерживали в инкубаторе в темноте при температуре 37°C. В различное время отбирались образцы, и проводился их анализ методом ВЭЖХ. Определялась доля оставшегося тигециклина в каждом образце.

Процентное содержание тигециклина, оставшегося на день 0, 1, 2, 5, 7, 14 и 21 для растворов при различном молярном отношении тигециклина к CaCl2 и MgCl2 при pH 6 представлено в таблице 26.

ТАБЛИЦА 26
Молярное отношение тигециклина к MgCl2 и CaCl2 день 0 день 1 день 2 день 5 день 7 день 14 день 21
5:5:1 98,25 98,77 98,23 96,91 92,13 83,64 65,21
5:10:1 98,37 98,23 98,59 97,76 96,10 89,74 79,83
10:5:1 98,17 98,21 98,46 96,59 93,90 80,00 59,39
10:10:1 98,32 98,24 98,50 97,38 95,62 87,14 72,88
5:0:1 98,18 97,93 97,53 90,58 76,71 40,42 12,54
10:0:1 98,16 98,00 98,23 94,91 89,12 62,54 35,75
15:0:1 98,25 98,13 98,21 96,23 92,32 72,15 48,75
20:0:1 98,2 98,08 98,28 96,46 93,72 78,66 57,66
0:5:1 98,11 98,15 98,28 97,19 95,68 89,2 77,2
0:10:1 98,12 98,2 98,55 97,1 96,53 91,74 84,69
0:15:1 98,15 98,21 98,59 97,5 96,93 92,71 86,37
0:20:1 98,28 98,63 98,57 97,4 97,35 93,09 87,45
0:0:1 97,91 88,97 60,59 16,36 7,33 4,14 0

Несмотря на то, что тигециклин распадался во всех пробирках в течение 21 дня, скорость распада была значительно ниже в растворах с содержанием большего относительного количества катионов кальция.

Пример 8 - влияние MgCl2 на гемолиз, вызванный действием миноциклина на модели венозного флебита in vitro

Было проведено сравнение гемолиза эритроцитов кроликов in vitro после воздействия миноциклина, выраженного MgCl2 или CaCl2 с гемолизом эритроцитов кроликов in vitro после воздействия миноциклина в физиологическом растворе либо после воздействия амфотерицина В. Были приготовлены маточные растворы миноциклина гидрохлорида (LKT laboratories) с MgCl2 в физиологическом растворе либо лактированном растворе Рингера, уровень pH был отрегулирован с помощью NaOH. Эритроциты кролика и овцы были получены в лаборатории Innovative Research laboratory (Мичиган, США). Непосредственно перед использованием эритроциты трижды промыли в 0,9% физиологическом растворе и отрегулировали их концентрацию до 5% в физиологическом растворе. 200 мкл эритроцитов добавили в раствор миноциклина объемом 800 мкл и перемешали, слегка переворачивая в течение 2-5 секунд. Образцы инкубировали при температуре 37°C в течение 30 минут или при температуре 25°C в течение 2-5 минут. Инкубированные образцы центрифугировали при 12000×г в течение 4 минут, удалили надосадочную жидкость и измерили поглощение гемоглобина при 540 нм. Образцы тестировали в трех экземплярах. Амфотерицин В (МР Biomedicals) и дистиллированная вода либо тринитротолуол-х и дистиллированная вода использовались в качестве положительного контроля; физиологический раствор использовался в качестве отрицательного контроля. Процентное значение гемолиза было рассчитано с помощью следующей формулы: Процентное значение гемолиза=(поглощение образца)-(поглощение холостой пробы)/ поглощение дистиллированной воды XI 00.

В ряде исследований уровень pH растворов миноциклина с двухвалентными катионами был отрегулирован до значения 5,85. Для эритроцитов, инкубированных в физиологическом растворе миноциклина, гемолиз был в диапазоне 44%-84% (фиг.1). Для эритроцитов, инкубированных в миноциклине с Mg2+ или Са2+, гемолиз был примерно 2%. Результаты процентного значения гемолиза эритроцитов кролика in vitro, инкубированных с различными составами миноциклина или амфотерина В при температуре 25°C, представлены в таблице 27.

ТАБЛИЦА 27
Раствор Гемолиз эритроцитов в растворе относительно воды (%)
миноциклин 5 мг/мл, 10 эквив. Mg, pH 5,85 2,8
миноциклин 2,5 мг/мл, 10 эквив. Mg, pH 5,85 3,2
миноциклин 0,5 мг/мл, 10 эквив. Mg, pH 5.85 2,3
миноциклин 5 мг/мл, 5 эквив. Са, pH 5,85 2,2
миноциклин 2,5 мг/мл, 5 эквив. Са, pH 5,85 2,94
миноциклин 0,5 мг/мл, 5 эквив. Са, pH 5,85 2,20
миноциклин 5 мг/мл, физиологический раствор, pH 4,17 81,64
миноциклин 2,5 мг/мл, физиологический раствор, pH 4,17 84,37
миноциклин 0,5 мг/мл, физиологический раствор, pH 4,17 43,82
Амфотерин В 101,31

В другой серии исследований уровень pH растворов миноциклина с двухвалентными катионами не был отрегулирован и допускалось его уменьшение ниже pH миноциклина в физиологическом растворе. Для эритроцитов, инкубированных в физиологическом растворе миноциклина, гемолиз был в диапазоне 44%-84% (фиг.2). Для эритроцитов, инкубированных в миноциклине с Mg2+ или Са2+, гемолиз был в диапазоне 0%-5%. Результаты процентного значения гемолиза эритроцитов кролика in vitro, инкубированных с различными составами миноциклина при низком pH или амфотерина В при температуре 25°C, представлены в таблице 28.

ТАБЛИЦА 28
Раствор Гемолиз эритроцитов в растворе относительно воды (%)
миноциклин 5 мг/мл, 10 эквив. Mg, pH 3,5 0,88
миноциклин 2,5 мг/мл, 10 эквив. Mg, pH 3,5 1,12
миноциклин 0,5 мг/мл, 10 эквив. Mg, pH 3,5 2,20
миноциклин 5 мг/мл, 5 эквив. Са, pH 3,64
миноциклин 2,5 мг/мл, 5 эквив. Са, pH 3,64 0,86
миноциклин 0,5 мг/мл, 5 эквив. Са, pH 3,64 4,92
миноциклин 5 мг/мл, физиологический раствор, pH 4,17 81,64
миноциклин 2,5 мг/мл, физиологический раствор, pH 4,17 84,37
миноциклин 0,5 мг/мл, физиологический раствор, pH 4,17 43,82
Амфотерин В 101,31

Гемолиз эритроцитов снижался в модели in vitro венозного флебита с растворами миноциклина с содержанием двухвалентных катионов по сравнению с растворами миноциклина без двухвалентных катионов.

В другой серии исследований измерялся гемолиз эритроцитов кролика после воздействия 2,5 мг/мл миноциклина с различным отношением двухвалентных катионов (MgCl2, MgSO4 или CaCl2). Было проведено сравнение гемолиза с гидрохлоридом миноциклина; тринитротолуол-х и H2O использовались в качестве положительного контроля. Результаты представлены в таблице 29 и на фиг.4-6.

ТАБЛИЦА 29
раствор миноциклина 2,5 мг/мл Гемолиз эритроцитов в растворе относительно воды (%)
Катион Молярное отношение катиона к миноциклину
MgSO4 1:2 22,52
1:1 24,59
2:1 40,87
3:1 25,67
5:1 2,86
7:1 1,96
10:1 0,19
gCl2 1:2 46,91
1:1 63,77
2:1 74,87
3:1 64,62
5:1 9,43
7:1 1,57
10:1 0,35
aCl2 1:2 75,22
1:1 83,89
2:1 50,84
3:1 26,58
5:1 1,16
7:1 0,75
10:1 0,40
Только миноциклин 37,44
Тринитротолуол-х 97,82

На фиг.3 и фиг.4 представлена степень гемолиза эритроцитов кролика, производимая миноциклином с различным отношением MgSO4 или MgCl2 соответственно по сравнению только с миноциклином. Данные показывают, что молярное отношение магния к миноциклину 5:1 или более препятствует гемолизу эритроцитов, наблюдаемому только с миноциклином. Миноциклин (миноцин) индуцировал относительный гемолиз эритроцитов на 37%. На фиг.5 представлена степень гемолиза эритроцитов кролика, производимая миноциклином с различным отношением CaCl2. Эти данные показывают, что молярное отношение кальция к миноциклину 5:1 препятствует гемолизу эритроцитов, наблюдаемому только с миноциклина гидрохлоридом.

В общем, все эти данные показывают, что высокое молярное отношение (например, молярное отношение 5:1 и более) двухвалентного катиона (Mg+2 или Са+2) к миноциклину существенно препятствует гемолизу эритроцитов кролика, наблюдаемому с миноциклина гидрохлоридом.

Пример 9= растворимость миноциклина с двухвалентными катионами

Были приготовлены смеси, содержащие миноциклин и двухвалентные катионы (Mg+2 или Са+2) с различным стехиометрическим составом и уровнем pH. Растворимость миноциклина оценивалась по мутности смеси через 0 ч, 24 ч, 48 ч, 72 ч, 96 ч, 120 ч, 144 ч и and 168 ч. Прозрачный раствор свидетельствовал о полной растворимости. В таблице 30 представлены данные для миноциклина с Mg2+ через 0 ч и 24 ч. В таблице 31 представлены данные для миноциклина с Са2+ через 0 ч и 24 ч.

ТАБЛИЦА 30
Молярное отношение катиона (Mg2+) к миноциклину
0 1:2 1:1 2:1 3:1 5:1 7:1 10:1
Время (ч) 0 24 0 24 0 24 0 24 0 24 0 24 0 24 0 24
рН 4
миноциклин 1 мг/мл рН 5
рН 6
рН 7
миноциклин 5 мг/мл рН 4
рН 5
рН 6
миноциклин 10 мг/мл рН 4
рН 5
рН 6
миноциклин 20 мг/мл рН 4
рН 5
миноциклин 30 мг/мл рН 4
рН 5
•: нерастворим; ○: растворим

ТАБЛИЦА 31
Молярное отношение катиона (Са2+) к миноциклину
0 1:2 1:1 2:1 3:1 5:1 7:1 10:1
Время (ч) 0 24 0 24 0 24 0 24 0 24 0 24 0 24 0 24
рН 4
миноциклин 1 мг/мл рН 5
рН 6
рН 7
миноциклин 5 мг/мл рН 4
рН 5
рН 6
миноциклин 10 мг/мл рН 4
рН 5
рН 6
миноциклин 20 мг/мл рН 4
рН 5
миноциклин 30 мг/мл рН 4
рН 5
•: нерастворим; о: растворим

Данные показывают, что миноциклин остается в растворе после введения катиона в концентрациях 10 мг/мл и менее, если pH менее 5. При более высоком уровне pH введение катиона с самого начала снижает растворимость. Например, раствор миноциклина 5 мг/мл при pH 6 становится нерастворимым при добавлении Mg2+. Поразительно, при молярном отношении катиона к миноциклину 5:1 и более миноциклин таких растворов становится растворимым, что говорит о том, что высокое отношении катиона увеличивает растворимость миноциклина.

В таблице 32 представлены данные для миноциклина с Mg2+ через 48 часов и 72 часа.

ТАБЛИЦА 32
Молярное отношение катиона 0 1:2 1:1 2:1 3:1 5:1 7:1 10:1
Время (ч) 48 72 48 72 48 72 48 72 48 72 48 72 48 72 48 72
миноциклин 1 мг/мл рН 4
рН 5
рН 6
рН 7
миноциклин 5 мг/мл рН 4
рН 5
рН 6
миноциклин 10 мг/мл рН 4
рН 5
рН 6
миноциклин 20 мг/мл рН 4
рН 5
миноциклин 30 мг/мл рН 4
рН 5
•: нерастворим; о: растворим

Пример 10= долгосрочная стабильность тигециклина при различных температурах

В таблицах 33, 34 и 35 представлены данные по процентному содержанию оставшегося тигециклина для различных препаратов тигециклина при pH 6, температуре хранения 37°C, комнатной температуре и 4°C соответственно. Препараты тигециклина, включающие повышенные концентрации тигециклина и повышенные концентрации CaCl2, обладали повышенной стабильностью.

ТАБЛИЦА 33
Соль Препарат с температурой хранения 37°C Стабильность тигециклина (%)
0 дней 1 день 2 дня 5 дней 7 дней 14 дней
MgCl2 12 экв. 20 мг/мл 97,97 97,43 96,37 92,63 88,41
5 экв. 20 мг/мл 98,09 97,38 96,42 88,64 81,62
2 экв. 20 мг/мл 97,95 97,28 94,1 80,59 69,88
12 экв. 3 мг/мл 98,17 98,05 97,08 93,78 88,16
5 экв. 3 мг/мл 98,3 97,72 96,77 86,97 73,76
2 экв. 3 мг/мл 98,21 97,22 93,75 62,21 45,31
CaCl2 12 экв. 20 мг/мл 98,3 98 97,63 96,1 95,24 91,44
5 экв. 20 мг/мл 98,16 97,75 97,4 95,82 94,81 89,26
2 экв. 20 мг/мл 98,25 97,85 97,22 95,28 93,64 88,61
12 экв. 3 мг/мл 98,29 98,03 97,74 96,79 95,92 91,07
5 экв. 3 мг/мл 98,21 97,96 97,32 95,37 94,42 86,36
2 экв. 3 mg/mL 98,17 97,74 96,57 92,99 90,22
ZnCl2 1 экв. 20 мг/мл 98,26 97,19 93,86 81,02 72,41
1 экв. 3 мг/мл 98,29 97,88 96,73 86,5 74,32

ТАБЛИЦА 34
Соль Препарат с комнатной температурой Стабильность тигециклина (%)
0 дней 7 дней 14 дней 28 дней 42 дня 58 дней
MgCl2 12 экв. 20 мг/мл 97,97 96,56 93,4 79,44
5 экв. 20 мг/мл 98,09 94,2 82,17
2 экв. 20 мг/мл 97,95 87,57 67,91
12 экв. 3 мг/мл 98,17 97,22 94,91 80,14
5 экв. 3 мг/мл 98,3 96,45 89,91
2 экв. 3 мг/мл 98,21 92,66 66,91
CaCl2 12 экв. 20 мг/мл 98,3 97,91 97,36 95,69 95,32 93,02
5 экв. 20 мг/мл 98,16 97,88 97,23 95,24 94,08 90,78
2 экв. 20 мг/мл 98,25 97,97 97,08 94,42 93,08 87,95
12 экв. 3 мг/мл 98,29 98,01 97,7 96,37 95,78 93,67
5 экв. 3 мг/мл 98,21 97,84 97,29 95,39 94,22 90,37
2 экв. 3 мг/мл 98,17 97,53 96,47 92,85 90,07 79,52
ZnCl2 1 экв. 20 мг/мл 98,26 82,44 65,73
1 экв. 3 мг/мл 98,29 97,11 93,1

ТАБЛИЦА 35
Соль Препарат с температурой хранения 4°C Стабильность тигециклина (%)
0 дней 14 дней 28 дней 35 дней 58 дней 162 дня
MgCl2 12 экв. 20 мг/мл 97,97 97,68 96,16 95,36 89,95
5 экв. 20 мг/мл 98,09 96,22 78,05 69,76
2 экв. 20 мг/мл 97,95 91,23 54,38 43,33
12 экв. 3 мг/мл 98,17 97,76 95,76 94,19 80,31
5 экв. 3 мг/мл 98,3 97,48 91,75 86,21
2 экв. 3 мг/мл 98,21 96,23 84,6 76,81
CaCl2 12 экв. 20 мг/мл 98,3 98,28 97,78 97,61 97,87 96,4
5 экв. 20 мг/мл 98,16 97,97 97,65 97,79 97,78 95,22
2 экв. 20 мг/мл 98,25 98,08 97,69 97,8 97,75 94,9
12 экв. 3 мг/мл 98,29 98,37 98,16 97,79 98,15 97,27
5 экв. 3 мг/мл 98,21 98,17 97,97 97,76 97,99 96,75
2 экв. 3 мг/мл 98,17 98,14 97,45 97,53 97,56 93,35
ZnCl2 1 экв. 20 мг/мл 98,26 77,12 53,06 45,63
1 экв. 3 мг/мл 98,29 97,73 96,38 95,02 88,53

Пример 11= растворимость препаратов тетрациклина

Была исследована растворимость четырех тетрациклинов, не содержащих диметиламин, с или без Mg+2. Результаты представлены в таблице 36.

ТАБЛИЦА 36
Молярное отношение катиона (Mg2+) к антибиотику 0 0,5:1 1:1 2:1 3:1 5:1 7:1 10:1
тетрациклин 10 мг/мл рН 4
рН 5
pH 6
хлортетрациклин 10 мг/мл рН 4
рН 5
pH 6
доксициклин 10 мг/мл рН 4
рН 5
pH 6 ○# ○# ○#
окситетрациклин 10 мг/мл рН 4
рН 5
рН 5
•: нерастворим; ○: растворим; #: осадился в растворе через 24 часа при комнатной температуре

Сравнение с результатами для миноциклина, описанными в примере 9, показывает, что тетрациклины, не содержащие диметиламин, такие как тетрациклин, хлортетрациклин, доксициклин и окситетрациклин имеют характеристики растворимости, отличающиеся от характеристик тетрациклина с содержанием диметиламина. Например, как представлено в таблице 36, тетрациклин остается нерастворимым при различном уровне pH и количестве двухвалентного катиона, такого как Mg2+. Хлортетрациклин становится растворимым при повышении концентрации двухвалентного катиона, но остается нерастворимым при отсутствии двухвалентного катиона, такого как Mg2+. Доксициклин растворим при отсутствии двухвалентных катионов, таких как Mg2+, но нерастворим при наличии двухвалентных катионов при низком уровне pH. Точно так же, окситетрациклин остается нерастворимым в при наличии двухвалентных катионов, таких как Mg2+, при низком уровне pH.

Пример 12 - изучение влияния Mg на накопление миноциклина васкулярными эндотелиальньши клетками человека

Клетки и химические реактивы: васкулярные эндотелиальные клетки человека были закуплены у компании «Lonza» и хранились в соответствии с рекомендациями производителя в среде EGM-2. Готовили раствор миноциклина 10 мг/мл в 13,6 мг/мл ацетата натрия без добавления Mg. Затем этот маточный раствор был разведен в физиологическом растворе до 1 мг/мл с добавлением Mg в виде 1 М MgSO4 для получения следующих молярных отношений Mg к миноциклину: 0, 1, 2,5, 5, 10, 25.

Экспериментальные условия накопления: васкулярные эндотелиальные клетки человека были высеяны при плотности ячеек/лунок 4,5 Х 10 в 6-луночные плашки в среде EGM-2. Через два дня после высеивания клетки промыли один раз 2 мл физиологического раствора, а затем 2 мл раствора препарата 1 мг/мл в физиологическом растворе, приготовленного, как описано выше, поместили в каждую лунку в трех экземплярах. Плашки инкубировали в инкубатор CO2 при температуре 37°C в течение 30 минут. Растворы препарата аспирировали и промыли клетки один раз 2 мл физиологического раствора. Поместили 0,5 мл физиологического раствора в каждую лунку и поскребли клеточный монослой с помощью пластикового скребка. Взвесь отмытых клеток поместили в пластиковые пробирки объемом 1,5 мл и подвергли ультразвуку в течение 30 секунд на максимальной мощности. Клеточные лизаты осадили в течение 10 минут на микроцентрифуге настольного типа на максимальной скорости и собрали надосадочную жидкость. В несколько лунок васкулярных эндотелиальных клеток человека добавили физиологический раствор и обработали таким же образом, как и клетки, стимулированные препаратом, для получения имитированного лизата клеток, который использовался для подготовки калибровочной кривой.

Образец для жидкостной хроматомасс-спектрометрии: для подготовки калибровочной кривой раствор миноциклина 1 мг/мл в воде был растворен в имитированном лизате клеток для получения 100 мкл стандартов со следующими концентрациями: 10, 5, 2, 1, 0,5, 0,2, 0,1, 0,05, 0,02, 0,01 мкг/мл.

50 мкл надосадочной жидкости с образцов, обработанных препаратом, или стандартов смешали с 200 мкл 1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле с содержанием 1 мкг/мл гатифлоксацина, перемешанного и центрифугированного при 3000 г в течение 30 минут при времени удерживания. Сняли 150 мкл надосадочной жидкости и перемешали с 450 мкл воды. После встряхивания смесь центрифугировали при 3000 г в течение 5 минут при времени удерживания. Собрали надосадочную жидкость и провели жидкостную хроматомасс-спектрометрию для определения концентрации миноциклина.

Обработка данных: данные накопления были представлены в виде процентного содержания относительно образца без содержания Mg, рассматриваемого как 100%.

Накопление миноциклина при 1 мг/мл в физиологическом растворе с различным отношением Mg к миноциклину было исследовано на васкулярных эндотелиальных клетках человека со временем инкубации 30 минут. Результаты представлены на фиг.6 и 7. На рисунках 6 и 7 показано, что наблюдается снижение накопления миноциклина внутри клеток, поскольку увеличивается концентрация двухвалентного катиона, такого как Mg2+. Тогда как это не подкрепляется никакой особенной теорией, этот результат говорит о том, что механизм снижения гемолиза, наблюдаемого в составах миноциклина/катиона, описанных в данной заявке, может быть связан с пониженным накоплением эритроцитов.

Пример 13 = приготовление определенных препаратов диметиламино-тетрациклина

Препарат 1

Готовят препарат с содержанием миноциклина с MgCl2 и NaOH, пригодный для внутривенного вливания. 100 мг миноциклина добавляют к 10 мл водного раствора MgCl2.6H2O для достижения молярного отношения катиона к миноциклину 5:1 и 10 мг/мл раствора миноциклина. Регулируют pH смеси путем добавления NaOH до значения pH в диапазоне 4,5-5,5. В результате одной попытки лиофилизации было получено нехлопьевидное твердое вещество.

Препарат 2

Готовят препарат с содержанием миноциклина с MgSO4 и ацетата натрия, пригодный для внутривенного вливания. 100 мг миноциклина добавляют к водному раствору MgSO4.7H2O для достижения молярного отношения катиона к миноциклину 5:1 и 10 мг/мл раствора миноциклина. Регулируют pH раствора путем добавления ацетата натрия до значения pH в диапазоне 4,5-5,5. Затем раствор лиофилизируют досуха. В результате одной попытки лиофилизации было получено нехлопьевидное твердое вещество. При восстановлении лиофилизата в 10 мл воды получают раствор с pH в диапазоне 4,5-5,5 и осмоляльностью в диапазоне 275 мосмоль/кг - 375 мосмоль/кг.

Препарат 3

Готовят препарат с содержанием миноциклина с Mg(C2H3O2)2, пригодный для внутривенного вливания. 100 мг миноциклина добавляют к водному раствору Mg(C2H3O2)2.3H2O для достижения молярного отношения катиона к миноциклину 5:1 и 10 мг/мл раствора миноциклина. Затем раствор лиофилизируют досуха.

Препарат 4

Готовят препарат с содержанием миноциклина с MgSO4 и NaOH, пригодный для внутривенного вливания. 100 мг миноциклина добавляют к водному раствору MgSO4.7H2O для достижения молярного отношения катиона к миноциклину 5:1 и 10 мг/мл раствора миноциклина. Регулируют pH раствора путем добавления NaOH до значения pH в диапазоне 4,5-5,5. Затем раствор лиофилизируют досуха. В результате восстановления лиофилизата в 10 мл воды получают раствор с pH в диапазоне 4,5-5,5 и осмоляльностью в диапазоне 150 мосмоль/кг - 250 мосмоль/кг.

Препарат 5

Готовят препарат с содержанием тигециклина с MgSO4 и NaOH, пригодный для внутривенного вливания. 50 мг тигециклина добавляют к 10 мл водного раствора MgSO4.7H2O для достижения молярного отношения катиона к тигециклину 5:1. Регулируют pH раствора путем добавления NaOH до значения pH в диапазоне 5,5-6,5. Затем раствор лиофилизируют досуха. В результате восстановления лиофилизата в 10 мл воды получают раствор с pH в диапазоне 5,5-6,5.

Препарат 6

Готовят препарат с содержанием тигециклина с MgSO4 и NaOH, пригодный для внутривенного вливания. 50 мг тигециклина добавляют к 10 мл водного раствора MgSO4.7H2O для достижения молярного отношения катиона к тигециклину 12:1. Регулируют pH раствора путем добавления NaOH до значения pH в диапазоне 5,5-6,5. Затем раствор лиофилизируют досуха. В результате восстановления лиофилизата в 10 мл воды получают раствор с pH в диапазоне 5,5-6,5

Препарат 7

Готовят препарат с содержанием тигециклина с MgCl2 и NaOH, пригодный для внутривенного вливания. 50 мг тигециклина добавляют к 10 мл водного раствора MgCl2.6H2O для достижения молярного отношения катиона к тигециклину 5:1. Регулируют pH раствора путем добавления NaOH до значения pH в диапазоне 5,5-6,5. Затем раствор лиофилизируют досуха. В результате восстановления лиофилизата в 10 мл воды получают раствор с pH в диапазоне 5,5-6,5.

Препарат 8

Готовят препарат с содержанием тигециклина с MgCl2 и NaOH, пригодный для внутривенного вливания. 50 мг тигециклина добавляют к 10 мл водного раствора MgCl2.6H2O для достижения молярного отношения катиона к тигециклину 12:1. Регулируют pH раствора путем добавления NaOH до значения pH в диапазоне 5,5-6,5. Затем раствор лиофилизируют досуха. В результате восстановления лиофилизата в 10 мл воды получают раствор с pH в диапазоне 5,5-6,5.

Препарат 9

Готовят препарат с содержанием тигециклина с MgSO4 и NaOH, пригодный для местного применения. 50 мг тигециклина добавляют к 10 мл водного раствора MgSO4.7H2O для достижения молярного отношения катиона к тигециклину 5:1. Регулируют pH раствора путем добавления NaOH до значения pH в диапазоне 6,0-7,0.

Препарат 10

Готовят препарат с содержанием тигециклина с MgSO4 и NaOH, пригодный для местного применения. 50 мг тигециклина добавляют к 10 мл водного раствора MgSO4.7H2O для достижения молярного отношения катиона к тигециклину 12:1. Регулируют pH раствора путем добавления NaOH до значения pH в диапазоне 6,0-7,0. Затем раствор лиофилизируют досуха. В результате восстановления лиофилизата в 10 мл воды получают раствор с pH в диапазоне 6,0-7,0.

Препарат 11

Готовят препарат с содержанием тигециклина с CaCl2 и NaOH, пригодный для местного применения. 50 мг тигециклина добавляют к 10 мл водного раствора CaCl2.6H2O для достижения молярного отношения катиона к тигециклину 5:1. Регулируют pH раствора путем добавления NaOH до значения pH в диапазоне 6,0-7,0. Затем раствор лиофилизируют досуха. В результате восстановления лиофилизата в 10 мл воды получают раствор с pH в диапазоне 6,0-7,0.

Препарат 12

Готовят препарат с содержанием тигециклина с CaCl2 и NaOH, пригодный для местного применения. 50 мг тигециклина добавляют к 10 мл водного раствора CaCl2.6H2O для достижения молярного отношения катиона к тигециклину 12:1. Регулируют pH раствора путем добавления NaOH до значения pH в диапазоне 6,0-7,0. Затем раствор лиофилизируют досуха. В результате восстановления лиофилизата в 10 мл воды получают раствор с pH в диапазоне 6,0-7,0.

Пример 14= наборы миноциклина

Набор 1

Набор готовится с содержанием двух флаконов. Первый флакон готовят путем растворения 108 мг миноциклина гидрохлорида в кислом растворе. Раствор лиофилизируют досуха. Второй флакон содержит 10 мл растворителя, включающего 26,9 мг/мл MgSO4.7H2O и 13,6 мг/мл Na(C2H3O2)2.3H2O. Перед использованием лиофилизат восстанавливают с помощью растворителя.

Набор 2

Набор готовится с содержанием двух флаконов. Первый флакон готовят путем растворения 108 мг миноциклина гидрохлорида в кислом растворе. Раствор лиофилизируют досуха. Второй флакон содержит 10 мл растворителя, включающего 26,9 мг/мл MgSO4.7H2O и достаточное количество NaOH для регулирования уровня pH примерно до 5. Перед использованием лиофилизат восстанавливают с помощью растворителя.

Все ссылки, упоминающиеся в данной заявке, включая в том числе опубликованные и неопубликованные приложения, патенты и литературные источники, полностью включены в данную заявку посредством ссылки и являются частью данной спецификации. В тех случаях, когда публикации и патенты или приложения патента, включенные посредством ссылки, противоречат данным, содержащимся в спецификации, спецификация превалирует и/или имеет преимущественное право перед любым таким противоречивым материалом. Термин «включающий», используемый в данной заявке, является синонимом терминам «содержащий» или «характеризующийся» и является исчерпывающим или открытым и не исключает дополнительные неперечисленные элементы или пункты. Под всеми числами, выражающими количество ингредиентов, условия реакции и тому подобное, используемое в настоящей спецификации, понимается изменение во всех случаях на термин «примерно». Соответственно, если не указано иначе, числовые параметры, изложенные в данной заявке, являются приблизительными значениями, которые могут изменяться в зависимости от необходимых свойств. По крайней мере, не ограничивая применение теории эквивалентов в рамках любых пунктов формулы изобретения в любом приложении, претендующем на приоритет перед настоящим приложением, каждый числовой параметр должен рассматриваться с учетом количества значимых цифр и обычных способов округления.

В вышеупомянутом описании представлены некоторые методы и материалы настоящего изобретения. В данном изобретении могут изменяться методы и материалы, а также технологии изготовления и технологическое оборудование. Такие изменения станут заметны специалистам в данной области при рассмотрении данной информации или применении изобретения, изложенного в данной заявке. Следовательно, не предполагается, что данное изобретение ограничено определенными вариантами его осуществления, изложенными в данной заявке, а охватывает все изменения и варианты, имеющие к нему отношение.

1. Лекарственный препарат, пригодный для внутривенного введения, включающий водный раствор антибиотика 7-диметиламино-тетрациклина и катион магния, причем концентрация антибиотика 7-диметиламино-тетрациклина составляет менее 5 мг/мл, причем молярное отношение катиона магния к антибиотику 7-диметиламино-тетрациклину составляет более 3:1, причем раствор не включает фармацевтически приемлемое масло, имеет рН более 4 и менее 6, имеет осмоляльность менее 500 мосмоль/кг.

2. Лекарственный препарат по п. 1, причем раствор не включает компонент, выбираемый из группы, включающей полиоксиэтиленовое гидрогенизованное касторовое масло, антиоксидант, соединение с содержанием пиридина, никотинамид, спирт, глицерин, полиэтиленгликоль, глюконат, пирролидоновое соединение, водорастворимое анестезирующее средство местного действия, прокаин, мочевину, лактозу и дегидратирующее вещество из группы, включающей этилацетат, ангидрид уксусной кислоты, абсолютный спирт и их смеси.

3. Лекарственный препарат по п. 1, причем раствор имеет рН менее 5.

4. Лекарственный препарат по п. 1, причем молярное отношение катиона магния к антибиотику 7-диметиламино-тетрациклину составляет более или равно 5:1.

5. Лекарственный препарат по п. 1, причем молярное отношение катиона магния к антибиотику 7-диметиламино-тетрациклину составляет от 5:1 до 10:1.

6. Лекарственный препарат по п. 5, причем молярное отношение катиона магния к антибиотику 7-диметиламино-тетрациклину составляет 5:1.

7. Лекарственный препарат по п. 1, причем молярное отношение катиона магния к антибиотику 7-диметиламино-тетрациклину составляет более 8:1.

8. Лекарственный препарат по п. 1, причем молярное отношение катиона магния к антибиотику 7-диметиламино-тетрациклину составляет более или равно 10:1.

9. Лекарственный препарат по п. 1, причем осмоляльность раствора составляет менее 400 мосмоль/кг.

10. Лекарственный препарат по п. 1, причем раствор включает компонент, выбранный из группы, включающей сульфат магния, оксид магния, ацетат магния и хлорид магния.

11. Лекарственный препарат по п. 1, причем раствор включает заместитель, выбранный из группы, включающей основание и буфер.

12. Лекарственный препарат по п. 1, причем 7-диметиламино-тетрациклин выбирается из группы, включающей миноциклин, РТК796 и глицилциклин.

13. Лекарственный препарат по п. 12, причем глицилциклин является тигециклином.

14. Лекарственный препарат по п. 12, включающий миноциклин, MgCl2 и NaOH, причем молярное отношение Mg к миноциклину составляет 5:1, а уровень рН более 4,5 и менее 5,5.

15. Лекарственный препарат по п. 12, включающий миноциклин, MgSO4 и ацетат натрия, причем молярное отношение Mg к миноциклину составляет 5:1, уровень рН более 4,5 и менее 5,5, а осмоляльность более 275 мосмоль/кг и менее 375 мосмоль/кг.

16. Лекарственный препарат по п. 12, включающий миноциклин и Mg(C2H3O2)2, причем молярное отношение Mg к миноциклину составляет 5:1, а уровень рН более 4,5 и менее 5,5.

17. Лекарственный препарат по п. 12, включающий миноциклин, MgSO4 и NaOH, причем молярное отношение Mg к миноциклину составляет 5:1, уровень рН более 4,5 и менее 5,5, а осмоляльность более 150 мосмоль/кг и менее 250 мосмоль/кг.

18. Лекарственный препарат по п. 13, включающий тигециклин, NaOH и соль, выбранную из группы, включающей MgSO4 и MgCl2, уровень рН более 5,5 и менее 6, причем молярное отношение Mg к тигециклину составляет 5:1 или 12:1.

19. Лекарственный препарат по п. 13, предназначенный для местного применения, включающий тигециклин, NaOH и MgSO4 и уровень рН которого более 6,0 и менее 7,0, а молярное отношение Mg к тигециклину составляет 5:1 или 12:1.

20. Водорастворимый твердый препарат, содержащий антибиотик 7-диметиламино-тетрациклин или его соли и соли с содержанием катиона магния, причем молярное отношение катиона магния к 7-диметиламино-тетрациклину составляет более 3:1, причем при растворении твердого препарата в воде при концентрации 7-диметиламино-тетрациклина 1 мг/мл образуется раствор с рН более 4 и менее 6 и осмоляльностью менее 500 мосмоль/кг.

21. Водорастворимый твердый препарат по п. 20, причем молярное отношение катиона магния к антибиотику 7-диметиламино-тетрациклину составляет более или равно 5:1.

22. Водорастворимый твердый препарат по п. 20, причем молярное отношение катиона магния к антибиотику 7-диметиламино-тетрациклину составляет от 5:1 до 10:1.

23. Водорастворимый твердый препарат по п. 22, причем молярное отношение катиона магния к антибиотику 7-диметиламино-тетрациклину равно 5:1.

24. Водорастворимый твердый препарат по п. 20, причем молярное отношение катиона магния к антибиотику 7-диметиламино-тетрациклину составляет более 8:1.

25. Водорастворимый твердый препарат по п. 20, причем молярное отношение катиона магния к антибиотику 7-диметиламино-тетрациклину составляет более или равно 10:1.

26. Водорастворимый твердый препарат по п. 20 в лиофильной форме.

27. Водорастворимый твердый препарат по п. 20, причем препарат включает компонент, выбранный из группы, включающей ацетат натрия и NaOH.

28. Водорастворимый твердый препарат по п. 20, причем соль выбирают из группы, включающей хлорид магния, бромид магния, сульфат магния, яблочнокислый магний, лимоннокислый магний и ацетат магния.

29. Водорастворимый твердый препарат по п. 20, причем препарат не включает компонент, выбранный из группы, включающей антиоксидант, соединение с содержанием пиридина, никотинамид и глюконат.

30. Водорастворимый твердый препарат по п. 20, причем 7-диметиламино-тетрациклин выбирают из группы, включающей миноциклин, РТК796 и глицилциклин.

31. Водорастворимый твердый препарат по п. 30, причем глицилциклин является тигециклином.

32. Способ приготовления лекарственного препарата, пригодного для внутривенного введения, включающий:

растворение водорастворимого твердого препарата по п. 20 в воде для образования раствора.

33. Способ приготовления лекарственного препарата, пригодного для внутривенного введения, включающий:

растворение 7-диметиламино-тетрациклина в растворе, включающем катион магния, причем молярное отношение магния к 7-диметиламино-тетрациклину в растворе составляет более 3:1, причем концентрация 7-диметиламино-тетрациклина в растворе составляет менее 5 мг/мл;

регулирование осмоляльности раствора до значения менее 500 мосмоль/кг;

регулирование рН раствора до значения более 4 и менее 6; и

лиофилизация водорастворимого твердого препарата.

34. Способ по п. 32 или 33, причем 7-диметиламино-тетрациклин выбирают из группы, включающей миноциклин, РТК796 и глицилциклин.

35. Способ по п. 34, причем глицилциклин является тигециклином.

36. Способ по п. 33, причем раствор имеет рН менее 5.

37. Способ по п. 33, причем регулирование рН включает добавление кислоты, добавление основания или формирование буфера.

38. Набор для приготовления водного раствора для внутривенного введения, включающий:

первый контейнер, включающий растворитель, который включает водный раствор катиона магния; и

второй контейнер, включающий твердую композицию по пп. 20-31, растворимую в растворителе.

39. Набор по п. 38, причем растворитель включает заместитель, выбранный из группы, включающей кислоту, основание и буфер.

40. Набор по п. 38, причем рН растворителя более 6 и менее 8.

41. Использование лекарственного препарата по любому из пп. 1-31 при приготовлении лекарственного средства для лечения или предотвращения бактериальной инфекции у пациента путем внутривенного вливания.

42. Использование лекарственного препарата при приготовлении лекарственного средства для лечения или предотвращения бактериальной инфекции у пациента путем внутривенного вливания, причем лекарственный препарат изготавливается согласно способам по любому из пп. 32-37.

43. Использование по п. 42, причем доза препарата для внутривенного вливания составляет менее 200 мл.

44. Использование по любому из пп. 42 или 43, причем препарат вводится менее чем за 60 мин.

45. Использование лекарственного препарата по любому из пп. 1-31 при приготовлении лекарственного средства для лечения или предотвращения бактериальной инфекции у пациента топическим путем.

46. Использование лекарственного препарата при приготовлении лекарственного средства для лечения или предотвращения бактериальной инфекции у пациента топическим путем, причем фармацевтическая композиция изготавливается согласно способам по любому из пп. 32-37.

47. Лекарственный препарат, пригодный для внутривенного введения, включающий водный раствор миноциклина и катион магния, причем концентрация миноциклина составляет менее 5 мг/мл, причем молярное отношение катиона магния к миноциклину составляет более 3:1, причем раствор имеет рН более 4 и менее 6, имеет осмоляльность менее 500 мосмоль/кг.

48. Лекарственный препарат по п. 47, причем молярное отношение катиона магния к миноциклину составляет от 5:1 до 10:1.

49. Лекарственный препарат по п. 47, причем молярное отношение катиона магния к миноциклину составляет 5:1.

50. Набор для приготовления водного раствора для внутривенного введения, включающий одноразовый контейнер, включающий твердый водорастворимый препарат, который включает антибиотик 7-диметиламино-тетрациклин или его соль и соль, включающую катион магния, причем при растворении твердой водорастворимой композиции для получения раствора с концентрацией антибиотика 7-диметиламино-тетрациклина менее 5 мг/мл образуется раствор с рН более 4 и менее 6 и осмоляльностью менее 500 мосмоль/кг, причем молярное отношение катиона магния к 7-диметиламино-тетрациклину в растворе более 3:1.

51. Набор по п. 50, причем одноразовый контейнер выполнен в виде флакона.

52. Набор по п. 50, причем при растворении водорастворимого твердого препарата образуется раствор, имеющий уровень рН более 4,5 и менее 5,5.

53. Набор по п. 50, причем при растворении водорастворимого твердого препарата образуется раствор, имеющий уровень рН более 4,5.

54. Набор по п. 50, причем при растворении водорастворимого твердого препарата образуется раствор, имеющий уровень рН между 4 и 5.

55. Набор по п. 50, причем молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к антибиотику 7-диметиламино-тетрациклину составляет от 5:1 до 10:1.

56. Набор по п. 50, причем молярное отношение двухвалентного или трехвалентного катиона к антибиотику 7-диметиламино-тетрациклину составляет 5:1.

57. Набор по п. 50, причем антибиотик 7-диметиламино-тетрациклин является миноциклином.

58. Набор по п. 50, причем водорастворимый твердый препарат представляет собой лиофилизированную композицию.

59. Набор по п. 50, причем одноразовый контейнер включает, по меньшей мере, 100 мг антибиотика 7-диметиламино-тетрациклина.

60. Набор по п. 50, причем одноразовый контейнер включает около 100 мг антибиотика 7-диметиламино-тетрациклина.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к медицине, конкретно к активной биологической или фармацевтической субстанции. Субстанция характеризуется наличием: экстракта эвкалипта, бензалкония хлорида и эфирных масел эвкалипта, мяты, пихты, сосны, лаванды, чайного дерева, розмарина, кориандра, розы и полыни при следующем соотношении компонентов, мас.%: экстракт эвкалипта - 18,86-55,63, бензалкония хлорид - 18,86-44,47, эфирное эвкалиптовое масло - 3,70-22,24, эфирное масло мяты - 3,70-22,24, эфирное масло пихты - 0,1-4,42, эфирное масло сосны - 0,1-4,42, эфирное масло лаванды - 0,1-4,42, эфирное масло чайного дерева - 0,1-4,42, эфирное масло розмарина - 0,1-4,42, эфирное масло кориандра - 0,1-4,42, эфирное масло розы - 1,34-2,24, эфирное масло полыни - 1,34-2,24.

Изобретение относится к кристаллическому левоизовалерилспирамицину III формулы (I), его применению в медицине и способу его получения . (1),характеризующемуся температурой плавления 116-118°С и дифракцией рентгеновских лучей, измеренной излучением Cu-Kα с пиками при 2θ=8,0°, 10,0°, 1 1,2°, 11,7°, 16,4°, 19,1°, 19,6°, 20,0°, 21,4°, 22,9°, 23,6° и 29,4°; причем при растворении указанного соединения в хлороформе при 25°С и концентрации 0,02 г/мл угол оптического вращения [α]D составляет (-49)-(-51)°.

Изобретение относится к получению и применению в фармацевтической промышленности кристаллического левоизовалерилспирамицина II формулы (I): характеризующегося температурой плавления 120°С-128°С и дифракцией рентгеновских лучей, измеренной с применением излучения Cu-Kα с пиками при 2θ=10,0°, 11,6°, 16,4°, 17,3°, 19,1°, 21,2°, 22,1°, 22,7°, 26,4°, 26,9°, 27,5° и 31,5°, причем при растворении указанного кристаллического соединения в хлороформе при 25°С и концентрации 0,02 г/мл угол оптического вращения [α]D составляет -55°-61°.
Группа изобретений касается фармакологии и медицины. Предложены: бактерицидная фармацевтическая композиция, содержащая: (а) 1 или 2 мкг/мл цефиксима или его фармацевтически приемлемой соли, (b) 4 мкг/мл клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и (с) 2 мкг/мл мециллинама; бактерицидная фармацевтическая композиция, содержащая: (а) 1 или 2 мкг/мл цефуроксима или его фармацевтически приемлемой соли, (b) 4 мкг/мл клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и (с) 2 мкг/мл мециллинама, и бактерицидная фармацевтическая композиция, содержащая: (а) 1 или 2 мкг/мл цефподоксима или его фармацевтически приемлемой соли, (b) 4 мкг/мл клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и (с) 2 мкг/мл мециллинама.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения послеродового, в том числе послеоперационного, эндометрита у женщин.

Изобретение относится к области медицины, а именно к медицинской микробиологии и инфектологии, и предназначено для профилактики и лечения бактериальных инфекций. Применяют тритерпеноид милиацин в качестве средства для селективного влияния на биопленкообразование микроорганизмами, снижающего биопленкообразование патогенными - Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis и условно-патогенными - Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus бактериями и одновременно сохраняющего биопленкообразование нормофлорой - лактобактериями - Lactobacillus plantarum, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus acidophilus и бифидобактериями - Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium adolescentis.

Группа изобретений относится к области фармакологии, а именно к фотосенсибилизаторам на основе хлорина е6. Фотосенсибилизатор для лечения онкологических заболеваний содержит соль хлорина е6 с N-метил-D-глюкамином (меглумином) и L-лизином в мольных соотношениях 1:2:1 и имеет структурную формулу (I): Также раскрыт способ получения фотосенсибилизатора для лечения онкологических заболеваний, который заключается в добавлении к хлорину е6 расчетных количеств N-метил-D-глюкамина (C7H17NO5) и L-лизина (C6H14N2O2), необходимых для образования соли формулы (I), с последующей фильтрацией полученного раствора двойной соли хлорина е6.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению субъединичных вакцин против Mycoplasma spp., и может быть использовано в медицине для профилактики инфекции Mycoplasma spp.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано при лечении пациентов с поверхностными и глубокими флегмонами предплечья. Способ включает вскрытие гнойной полости, ее санацию и дренирование.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (Ia), или к его стереоизомеру, или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой -CONR'R'' или -CN; R2 и R3 независимо выбраны из Н, C1-С6алкила, С3-С6циклоалкила; где алкил в определении R2 или R3 независимо и возможно замещен -ОН, С1-С3алкокси, -NR'R'', -C(O)NR'R'' или -NR'C(O)R''; и каждый из R' и R'' независимо выбран из водорода, С1-С6алкила, 6-членного насыщенного гетероциклила, содержащего один гетероатом N; где каждый алкил и гетероциклил возможно и независимо замещен -С(О)(С1-С6алкокси) или -NH2; при условии, что R2 и R3 оба не являются водородом.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, в частности иммунологии, и представляет собой композицию, обладающую иммуностимулирующим действием для сублингвального применения, состоящую из двуспиральной РНК бактериофага Ф6 в количестве 0,5±0,1 мг, одноцепочечной дрожжевой РНК в количестве 4,5±0,5 мг, пектина в количестве 21±3 мг, лактата кальция в количестве 15±3 мг, декстрана в количестве 100±10 мг, хлорида натрия в количестве 9±1 мг и воды очищенной до 1 мл.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, и раскрывает гемостатическое, ранозаживляющее и остеопластическое средство. Указанное средство характеризуется тем, что содержит не более трех волокнистых резорбируемых полимеров природного и/или синтетического происхождения, гетерофазные фосфаты кальция, представляющие собой соединения с молярным соотношением Са : PO4 от 1,0 до 2,0, а также лекарственные вещества в объеме не более 4% весовых единиц в суммарном исчислении, выбираемые из группы: антибиотики, антисептики, иммуномодуляторы, стимуляторы репаративных процессов, причем массовое соотношение волокнистых полимеров к гетерофазным фосфатам кальция составляет (1-10):(1-99).

Изобретение относится к медицине, а именно получению ренгеноконтрастных цементов для закрытия небольших полостей в костных тканях. Рентгеноконтрастный инжектируемый кальций-фосфатный цемент для костной пластики содержит в качестве рентгеноконтрастного вещества оксид тантала Ta2O5, дополнительно содержит монокальцийфосфат моногидрат (МКФМ), а в качестве затворяющей жидкости - смесь коллоидной силикатной суспензии (КСС) с полиэтиленгликолем (ПЭГ) при следующем соотношении компонентов, масс.

Изобретение относится к области ветеринарии, в частности к способам нормализации обмена веществ и повышения резистентности у жвачных животных. Cпособ включает введение иммуномодулятора для лечения в первый день после отела внутрибрюшинно, трехкратно в течение не более 72 часов с интервалом 6-8 часов из расчета 1 мл на 1 кг живого веса, при этом для профилактики животному иммуномодулятор вводят в дозе 1 мл на 1 кг живого веса в течение 3 дней.
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики, а именно к слабительным композициям, которые содержат: от примерно 2 до примерно 37 г водорастворимой соли натрия, водорастворимую соль калия; эритрит, ксилозу, ксилотриозу или их эквиваленты; бисоксатин (или 2,2-бис(4-гидроксифенил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он) или ацетат бисоксатина или его эквивалент.

Изобретение относится к животноводству, в частности к микроэлементному препарату для животных. Препарат содержит 2Na- или 2K-соль этилендиамин-N,N1-диянтарной кислоты в количестве 20,0-50,0 мас.%; Na- или К-соль аминокислоты или аминокислоту в количестве 3,0-15,0 мас.%; железо(III) в количестве 0,3-3,0 мас.%; магний(II) в количестве 0,3-3,0 мас.%; марганец(II) в количестве 0,4-2,5 мас.%; медь(II) в количестве 0,05-0,25 мас.%; цинк(II) в количестве 0,3-2,5 мас.%; кобальт(II) в количестве 0,005-0,05 мас.%; селен(IV) в количестве 0,01-0,03 мас.%; йод(I) в количестве 0,03-0,08 мас.%; вода остальное.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой ранозаживляющую композицию для местного применения, по существу состоящая из: тетрадекагидрата сульфата алюминия, присутствующего в количестве от приблизительно 40,0 мас.

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения и профилактики нарушений физического развития у детей, проживающих в условиях загрязнения атмосферного воздуха и питьевой воды свинцом, марганцем, никелем, хромом и кадмием, присутствующими в сочетанном виде.

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано для лечения гиперестезии зубов у пациентов на фоне соматических заболеваний. Для этого после профессиональной гигиенической чистки зубов на все поверхности эмали зубов с помощью циркулярной щетки наносят 1,0-2,0 мл геля «R.O.C.S.® Medical Minerals».

Изобретение относится к способу получения комплексных кислых солей двухвалентных металлов дикарбоновых кислот нейтрализацией в водном растворе соответствующих кислот и оксидов двухвалентных металлов.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, в частности иммунологии, и представляет собой композицию, обладающую иммуностимулирующим действием для сублингвального применения, состоящую из двуспиральной РНК бактериофага Ф6 в количестве 0,5±0,1 мг, одноцепочечной дрожжевой РНК в количестве 4,5±0,5 мг, пектина в количестве 21±3 мг, лактата кальция в количестве 15±3 мг, декстрана в количестве 100±10 мг, хлорида натрия в количестве 9±1 мг и воды очищенной до 1 мл.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины, а именно к лекарственному препарату для внутривенного введения или водорастворимому твердому препарату, содержащим 7-диметиламинотетрациклин и катион магния при молярном соотношении катиона магния к тетрациклину более 3:1, а также к способам их приготовления, наборам для приготовления водного раствора для внутривенного введения и использованию препаратов для лечения или предотвращения бактериальной инфекции. Группа изобретений обеспечивает возможность получения лекарственного препарата, содержащего 7-диметиламинотетрациклин и катион магния, в виде раствора с возможностью его использования для инъекций. 11 н. и 49 з.п. ф-лы, 7 ил., 36 табл., 14 пр.

Наверх