Способ получения дициннамата бетулина

Изобретение относится к способу получения дициннамата бетулина ацилированием бетулина, в котором в качестве ацилирующего агента используют коричную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением бетулина с коричной кислотой при температуре 220-230°С в течение 5-7 минут при мольном соотношении бетулина и коричной кислоты равном 1:4 с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола. Технический результат: предложен новый способ получения дициннамата бетулина, в котором сокращена продолжительность процесса и исключено использование дорогих и токсичных реагентов. 1 пр.

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицинской химии и касается получения дициннамата бетулина.

Дициннамат бетулина - 3β,2S-дициннаматокси-луп-20(29)-ен формулы (I) является сложным эфиром коричной кислоты и бетулина.

Дициннамат бетулина (С48Н62О4) - биологически активное вещество, проявляющее гепатопротекторную, антиперсистентную и антиоксидантную активность, и представляющее большой интерес для химико-фармацевтической промышленности [Флехтер О.Б, Крачурина Л.Т., Поройков В.В. и др. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность // Биоорганическая химия. 2000. Т. 26, №3. С. 215-223; US 6642217, опубл. 04.11.2003].

Известно, что сложные эфиры бетулина, содержащие остатки органических кислот, получают обработкой бетулина ангидридами или хлорангидридами соответствующих кислот в органическом безводном растворителе.

Известен способ получения 28-О-циннамата бетулина заключающийся в нагревании свежеприготовленного хлорангидрида коричной кислоты с бетулином в 4-диметиламинопиридине или пиридине при температуре 40°С в течение 22 часов. Выход 28-О-циннамата бетулина составляет 21% [Pohjala L., Alakurtti S., Ahola Т., Yli-Kauhaluoma J., Tammela P. Betulin-derived compounds as inhibitors of alphavirus replication // J. Nat. Prod. 2009. V. 72, N 11. C. 1917-1926]. В работе не показано как происходит обработка реакционной массы и выделение 28-О-циннамата бетулина.

Недостатками данного способа являются:

- ацилирование происходит только по одной гидроксильной группе бетулина;

- длительность процесса ацилирования (22 часов);

- низкий выход циннамата бетулина (всего 21%).

В цитируемой работе также показано, что 28-О-циннамат бетулина может быть получен ацилированием бетулина коричной кислотой в тионилхлориде при температуре 40°С в течение 2 часов с выходом 92%.

Недостатками данного способа являются:

- ацилирование происходит только по одной гидроксильной группе бетулина;

- длительность процесса ацилирования (2 часа);

- используется легколетучий, агрессивный и ядовитый тионилхлорид.

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ получения дициннамата бетулина нагреванием бетулина с хлорангидридом коричной кислоты в смеси безводного пиридина и трибутиламина при 60-70°С в течение 4 часов в колбе с обратным холодильником [Флехтер О.Б, Крачурина Л.Т., Поройков В.В. и др. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность // Биоорганическая химия. 2000. Т. 26, №3. С. 215-223]. Дициннамат бетулина выделяют разбавлением реакционной массы холодной водой, подкислением ее 10%-ным раствором соляной кислоты, экстрагированием бензолом, промывкой бензольного экстракта водой, 5%-ным раствором соляной кислоты, снова водой, сушкой бензольного экстракта безводным сульфатом натрия и упариванием в вакууме. В результате получают дициннамат бетулина с выходом 81% и температурой плавления 107-109°С.

Недостатками данного способа являются:

- длительность процесса ацилирования (4 часа);

- сложный процесс выделения дициннамата бетулина из реакционной смеси;

- использование токсичных химикатов - пиридина, бензола и трибутиламина.

Задача изобретения - усовершенствовать способ получения дициннамата бетулина, упростив его технологию, повысив экономическую эффективность и экологичность.

Технический результат изобретения - упрощен способ получения дициннамата бетулина за счет сокращения его продолжительности, повышена экономическая эффективность способа за счет исключения дорогих, дефицитных и токсичных реагентов.

Технический результат изобретения достигается тем, что в способе получения дициннамата бетулина ацилированием бетулина, согласно изобретению, ацилирование проводят сплавлением бетулина с коричной кислотой при температуре 220-230°С в течение 5-7 минут при мольном соотношении бетулина и коричной кислоты равном 1:4 с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.

Сопоставительный анализ предлагаемого изобретения с прототипом показывает, что отличительными признаками являются:

- использование в качестве ацилирующего агента коричной кислоты;

- проведение ацилирования методом сплавления бетулина с коричной кислотой при соотношении реагентов 1:4;

- условия ацилирования: температура 220-230°С, продолжительность сплавления 5-7 минут;

- выделение целевого продукта перекристаллизацией из этанола.

Благодаря данным отличительным признакам удалось упростить способ получения дициннамата бетулина, значительно сократив продолжительность процесса, а также повысить его экономическую эффективность за счет исключения дорогих, дефицитных и токсичных реагентов.

Способ поясняется конкретным примером.

Пример. В грушевидную двугорлую колбу объемом 25 мл, снабженную обратным холодильником и мешалкой, помещают 1,11 г (0,0025 моль) бетулинола, 1,48 г (0,01 моль) коричной кислоты и нагревают на термостате до получения расплава и перемешивают в течение 5-7 минут при температуре реакционной массы 220-230°С.Затем, реакционную смесь охлаждают, в колбу добавляют 20 мл этилового спирта, ставят обратный холодильник и кипятят на водяной бане до полного растворения реакционной массы. Полученный горячий спиртовой раствор отфильтровывают, фильтрат переносят в стакан для кристаллизации. Выход 3,28-дициннамата бетулина составил 1,57 г (89%). Тпл 108-109°С.

Структурная формула, состав и чистота дициннамата бетулина подтверждены с использованием физико-химических методов: элементного анализа, тонкослойной хроматографии, ИК и ЯМР спектроскопии.

Таким образом, предложен простой, экономически эффективный и экологичный способ получения дициннамата бетулина. В предлагаемом изобретении значительно упрощен процесс получения дициннамата бетулина, повышена его экономическая эффективность за счет сокращения продолжительности процесса и исключения использования дорогих и токсичных реагентов.

Способ получения дициннамата бетулина формулы:

ацилированием бетулина, отличающийся тем, в качестве ацилируюшего агента используют коричную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением бетулина с коричной кислотой при температуре 220-230°С в течение 5-7 минут при мольном соотношении бетулина и коричной кислоты равном 1:4 с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения 6-метиленгидрокортизона (11β,17α,21-тригидрокси-6-метиленпрегн-4-ен-3,20-диона) или его эфиров общей формулы I в которой R=COCF3 или Н; R1=СОСН3 или Н, из 21-ацетата гидрокортизона формулы II, последовательностью превращений, включающей защиту 11β-гидроксильной группы этерификацией производным трифторуксусной кислоты в среде апротонного растворителя в условиях основного катализа с использованием эффективного количества катализатора с образованием 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетилоксипрегн-4-ен-3,20-диона формулы III, енолэтерификацию Δ4-3-кетосистемы полученного соединения действием триалкилортоформиата в присутствии кислого катализатора с образованием 3-алкоксиэфира Δ3,5-3-гидроксипроизводного общей формулы IV, конденсацию его с реагентом, полученным из формальдегида и вторичного амина, в присутствии кислого катализатора с образованием смеси 6α- и 6β-изомеров 6-(N-метил-Т-фенил)-аминометилпроизводного общей формулы V, расщепление полученной смеси стероидных оснований Манниха по связи C-N действием протонной минеральной кислоты в присутствии солей галогеноводородной кислоты и удаление защитных группировок 11β- и 21-гидроксильных групп полностью или частично.

Изобретение относится к способу получения 6-дегидро-6-метилгидрокортизона (11β,17α,21-тригидрокси-6-метилпрегна-4,6-диен-3,20-диона) или его эфиров общей формулы I в которой R=COCF3 или Н; R1=СОСН3 или Н, из 21-ацетата гидрокортизона формулы II, последовательностью превращений, включающей защиту 11β-гидроксильной группы этерификацией производным трифторуксусной кислоты в среде апротонного растворителя в условиях основного катализа с использованием эффективного количества катализатора с образованием 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетилоксипрегн-4-ен-3,20-диона формулы III, енолэтерификацию Δ4-3-кетосистемы полученного соединения действием триалкилортоформиата в присутствии кислого катализатора с образованием 3-алкоксиэфира Δ3,5-3-гидроксипроизводного общей формулы IV, конденсацию его с реагентом Манниха, образующимся in situ из формальдегида и вторичного амина, в присутствии кислого катализатора с образованием смеси 6α- и 6β-изомеров 6-(N-метил-N-фенил)-аминометилпроизводного общей формулы V, расщепление полученной смеси стероидных оснований Манниха по связи C-N действием протонной минеральной кислоты в присутствии солей галогеноводородной кислоты с образованием 6-метиленпроизводного формулы VI, изомеризацию 6-экзометиленовой связи в 6,7-эндометиленовую; удаление защитных группировок 11β- и 21-гидроксильных групп полностью или частично; этерификацию 21-гидроксильной группы производным уксусной кислоты в условиях основного катализа.

Изобретение относится к способу получения 6α-метилгидрокортизона (11β, 17α, 21-тригидрокси-6α-метилпрегн-4-ен-3,20-диона) или его эфиров общей формулы I в которой R=COCF3 или Н; R1=СОСН3 или Н, из 21-ацетата гидрокортизона формулы II, последовательностью превращений, включающей защиту 11β-гидроксильной группы этерификацией производным трифторуксусной кислоты в среде апротонного растворителя в условиях основного катализа с образованием 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетилоксипрегн-4-ен-3,20-диона формулы III, енолэтерификацию Δ4-3-кетосистемы полученного соединения действием триалкилортоформиата в присутствии кислого катализатора с образованием 3-алкоксиэфира Δ3,5-3-гидроксипроизводного общей формулы IV, конденсацию его с реагентом Манниха в присутствии кислого катализатора с образованием смеси 6α- и 6β-изомеров 6-(N-метил-N-фенил)-аминометилпроизводного общей формулы V, расщепление полученной смеси стероидных оснований Манниха по связи C-N действием минеральной кислоты в присутствии солей галогеноводородной кислоты с образованием 6-метиленпроизводного формулы VI, изомеризацию 6-экзометиленовой связи в 6,7-эндометиленовую с образованием соединения VII; каталитическое гидрирование 6,7-эндометиленовой связи с образованием смеси 6α-метил- и 6β-метил-изомеров и последующей изомеризацией 6β-метил-изомера в 6α-метилпроизводное формулы VIII, удаление защитных группировок 11β- и 21-гидроксильных групп полностью или частично.

Изобретение относится к способу получения 6-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизона (11β,17α,21-тригидрокси-6-(N-метил-N-фенил)аминометилпрегн-4-ен-3,20-диона) или его эфиров общей формулы I в которой R=COCF3 или Н; R1=СОСН3 или Н, из 21-ацетата гидрокортизона формулы II, последовательностью превращений, включающей защиту 11β-гидроксильной группы этерификацией производным трифторуксусной кислоты в среде апротонного растворителя в условиях основного катализа с использованием эффективного количества катализатора с образованием 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетоксипрегн-4-ен-3,20-диона формулы III, енолэтерификацию Δ4-3-кетосистемы полученного соединения действием триалкилортоформиата в присутствии кислого катализатора с образованием 3-алкоксиэфира Δ3,5-3-гидроксипроизводного общей формулы IV, конденсацию его с реагентом Манниха, образующимся in situ из формальдегида и N-метиланилина, в присутствии кислого катализатора и удаление защиты 11β- и 21-гидроксильных групп методами химического сольволиза полностью (R=R1=H) или частично (R=Н; R1=СОСН3).

Изобретение относится к способу получения диацетата мепрегенола, включающему стадию восстановления ацетата мегестрола борогидридом натрия в спиртовом растворе с получением стероидного спирта (17-ацетата мепрегенола) и реакцию его ацетилирования уксусным ангидридом, в котором стадию восстановления проводят в водном изопропиловом спирте с содержанием воды от 10 до 20% в присутствии соляной кислоты и при температуре, поддерживаемой в интервале 11±2°С, ацетилирование проводят в ацетоне в присутствии третичного амина или комбинации третичных аминов в качестве катализатора с последующим осаждением целевого продукта водным аммиаком.

Изобретение относится к способу получения сукцината аллобетулина формулы: ацилированием аллобетулина с очисткой целевого продукта растворением в хлороформе и пропусканием через колонку с оксидом алюминия, в качестве ацилирующего агента используют янтарную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением аллобетулина с янтарной кислотой при температуре 220-230°С в течение 3-5 минут при мольном соотношении аллобетулина и янтарной кислоты, равном 1:2, причем после очистки кипячением в хлороформе целевой продукт кипятят с активированным углем, а затем пропускают через оксид алюминия.

Изобретение относится к способу выделения фитостеринов из таллового пека, который заключается в омылении таллового пека щелочью в многоатомном спирте, экстракции из щелочно-спиртового раствора неомыленных веществ с помощью углеводородного растворителя с последующим удалением растворителя путем перегонки, концентрировании фитостеринов, при этом в качестве углеводородного растворителя используют смесь парафиновых углеводородов с числом углеродных атомов от 8 до 17, после проведения экстракции из экстрактного раствора выделяют бетулин путем кристаллизации при температуре от 50 до 83°C, а фитостерины в последующем концентрируют путем ректификации.

Изобретение относится к способу получения 17α-ацетокси-3β-бутаноилокси-6-метил-прегна-4,6-диен-20-она, включающего стадию восстановления ацетата мегестрола борогидридом натрия с последующей стадией ацилирования полученного осадка масляным ангидридом, разложение избытка масляного ангидрида, выделение целевого продукта путем высаживания и сушки осадка, в котором стадию восстановления ацетата мегестрола борогидридом натрия осуществляют в 87%-ном водном растворе изопропанола в присутствии соляной кислоты при температуре (11±2)°С, а стадию ацилирования полученного осадка масляным ангидридом - в ацетоне в присутствии каталитического количества третичного амина, а высаживание целевого продукта осуществляют трехкратным по отношению к ацетону количеством смеси изопропанола, воды и соляной кислоты при температуре 13±2°С, причем изопропанол и воду используют в объемных отношениях 2:1, а соляную кислоту берут в соотношении моль на моль к суммарному количеству третичных аминов.

Изобретение относится к способу получения дисукцината бетулинола формулы: ацилированием бетулинола, в котором в качестве ацилирующего агента используют янтарную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением бетулинола с янтарной кислотой при температуре 185-190°C в течение 20-25 минут при мольном соотношении бетулинола и янтарной кислоты равном 1:3 с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.

Изобретение относится к способу получения улипристала ацетата, содержащему следующие этапы: где R представляет собой гидроксильную защитную группу, выбранную из -СН(СН3)-OR1, где R1 выбран из С1-С10 алкильного радикала, а пунктирные линии в формуле V представляют собой расположение двойных связей в 5(10), 9(11) или 4(5), 9(10); и включающему стадии: a) использование 3,3-(этилендиоксил)-19-норпрегна-5(10), 9(11)-диен-3,17-диона формулы II в качестве исходного материала и использование спиртов как растворителя реакции в присутствии реагента циана, чтобы подготовить соединение 3,3-(этилендиокси)-17β-циано-7α-гидроксил-19-норпрегна-5(10), 9(11)-диен формулы III в слабой кислой среде при температуре от -10°С до комнатной температуры; b) получение соединения формулы IV с помощью реакции соединения формулы III и гидроксильной защитной группы реагента в кислотной среде в растворителе; c) взаимодействие соединения формулы IV с реагентом метилирования и гидролиз соединения формулы IV в кислотной среде после реакции метилирования с получением 5(10), 9(11)-диен-3,20-диона, или 4(5), 9(10)-диенен-3,20-диона формулы V, или их смеси; d) взаимодействие соединения формулы V с этиленгликолем путем катализа р-толуолсульфоновой кислоты и триметилортоформиата или триэтилортоформиата при комнатной температуре в дихлорметане с выходом соединения 3,3-(этилен-диокси)-17α-гидрокси-19-норпрегна-5(10), 9(11)-диен формулы VI; e) эпоксидирование соединения формулы VI пероксидом водорода с выходом соединения 3,3,20,20-бис(этилендиоксил)-17α-гидроксил-5,10-эпокси-19-норпрегна-9(11)-ен формулы VII; f) проведение дополнительной реакции между соединением формулы VII и 4-(N,N-диметил амидоген) фенилмагнийбромидом реактива Гриньяра с выходом соединения 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-5α-17α-дигидрокси-11β-[4-(N,N-диметиламино)-фенил-]-19-норпрегна-9(11)-ен формулы VIII; g) гидролиз соединения формулы VIII в кислотных условиях с получением 17α-гидрокси-11β-[4(N,N-диметиламино)-фенил-]-19-норпрегна-9(11)-диен-3,20-диона формулы IX и h) ацетилирование соединения формулы IX с уксусной кислотой, хлорной кислотой, уксусным ангидридом при температуре 0-10°С, в присутствии дихлорметана с получением соединения улипристала ацетата формулы I.

Изобретение относится к лупановым и 2,3-секолупановым С28 амидам с фрагментом 2-аминобутан-1-ола общей формулы: в которой R1=(R)-(-)-2-бутан-1-ол, или R1=(S)-(+)-2-бутан-1-ол, или R1=(R,S)-(+/-)-2-бутан-1-ол, или R1=(R)-(-)-2-бутан-1-ол, или R1=(S)-(+)-2-бутан-1-ол, или R1=(R,S)-(+/-)-2-бутан-1-ол, или R1=(R)-(-)-2-бутан-1-ол, или R1=(S)-(+)-2-бутан-1-ол, или R1=(R,S)-(+/-)-2-бутан-1-ол.

Изобретение относится к способу получения сукцината аллобетулина формулы: ацилированием аллобетулина с очисткой целевого продукта растворением в хлороформе и пропусканием через колонку с оксидом алюминия, в качестве ацилирующего агента используют янтарную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением аллобетулина с янтарной кислотой при температуре 220-230°С в течение 3-5 минут при мольном соотношении аллобетулина и янтарной кислоты, равном 1:2, причем после очистки кипячением в хлороформе целевой продукт кипятят с активированным углем, а затем пропускают через оксид алюминия.

Изобретение относится к N-[3-оксолуп-20(29)-ен-28-оил]-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламину структурной формулы ,обладающему цитотоксической активностью в отношении опухолевых клеток человека.

Изобретение относится к способу получения бетулина из бересты березы, включающему предварительную активацию бересты и экстракцию бетулина 86%-ным раствором этилового спирта, при этом активацию осуществляют при помощи ультразвукового воздействия с интенсивностью в диапазоне 10-15 Вт/см2 на частоте не менее 20-22 кГц при температуре 40°C в течение 5-25 мин, а последующую экстракцию интенсифицируют ультразвуковым воздействием с уменьшенной до 5 Вт/см2 интенсивностью колебаний при температуре не менее 40°C в течение времени, определяемого исходным размером частиц коры березы.

Изобретение относится к способу получения дисукцината бетулинола формулы: ацилированием бетулинола, в котором в качестве ацилирующего агента используют янтарную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением бетулинола с янтарной кислотой при температуре 185-190°C в течение 20-25 минут при мольном соотношении бетулинола и янтарной кислоты равном 1:3 с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.

Изобретение относится к рацемическому 2,17аβ-дисульфамоилокси-3-метокси-D-гомо-8α-эстра-1,3,5(10)-триену формулы в качестве ингибитора пролиферации опухолевых клеток МСF-7.
Изобретение относится к способу получения бетулина из березовой коры, включающему измельчение коры, экстракцию спиртом, отделение раствора с последующим удалением из него растворителя, в котором измельченную бересту добавляют в нагретый до 75°C изопропиловый спирт в соотношении спирт : береста 5:1, при этом смесь дополнительно обрабатывают ультразвуком при температуре 75-82°C в течение 1-1,5 часов.
Изобретение относится к способу переработки внешней берёзовой коры, включающему выделение бетулина и субериновых кислот, заключающемуся в экстракции бетулина регенерируемой смесью EtOAc-вода (~3.5% Н2О), с последующей обработкой коры горячей водой, содержащей EtOAc для гидродистилляции органического растворителя, а затем водным раствором неорганического основания с извлечением солей субериновых кислот.

Изобретение относится к лекарственному средству, обладающему противовоспалительной активностью, содержащему в качестве активного ингредиента N-(2-гидроксиэтил)-3β-гидроксиурс-12-ен-28-амид формулы .Технический результат: получено новое эффективное лекарственное средство, обладающее противовоспалительной активностью.

Изобретение относится к способу получения гликопептидов тритерпенового гликозида - глицирризиновой кислоты общей формулы (lIa-g) В предложенном способе продукт получают из глицирризиновой кислоты (ГК) без предварительной защиты гидроксильных групп углеводной части молекулы, превращая ее в активированный трис-оксибензотриазольный эфир с помощью N-гидрооксибензотриазола (HOBu) и N,N'-дициклогексилкарбодиимида (DCC) или трис-оксисукцинимидный эфир с помощью N-гидроксисукцинимида (HOSu) и DCC в среде тетрагидрофурана или диоксана при 0-+5°C 1 ч, 20-22°C - 24 ч, затем образующийся активированный эфир вводят в реакцию с аминокислотой (АК) (L-фенилаланин, L-тирозин, L-лейцин, L-изолейцин, L-метионин, L-валин, S-бензил-L-цистеин) в растворе 1N водного раствора гидроокиси натрия и N,N'-диметилформамида при мольном соотношении реагентов ГК/HOBt/DCC/AK, равном 1/3.0-3.5/3.0-3.5/4-5, или ГК/HOSu/DCC/AK=1/4-5/3.0-3.5/4-5.

Изобретение относится к способу получения дициннамата бетулина ацилированием бетулина, в котором в качестве ацилирующего агента используют коричную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением бетулина с коричной кислотой при температуре 220-230°С в течение 5-7 минут при мольном соотношении бетулина и коричной кислоты равном 1:4 с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола. Технический результат: предложен новый способ получения дициннамата бетулина, в котором сокращена продолжительность процесса и исключено использование дорогих и токсичных реагентов. 1 пр.

Наверх