Полизамещенные ароматические соединения в качестве ингибиторов сериновых протеаз

Группа изобретений относится к медицине, а именно к фармацевтике. Предложено соединение, имеющее структуру формулы (V):

, а также фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения (V). Использование изобретений позволяет расширить арсенал средств, проявляющих ингибирующую активность в отношении сериновых протеаз – тромбина и калликреина. 2 н. и 23 з.п. ф-лы, 5 таб., 37 пр.

 

Уровень техники

[0001] Настоящее изобретение относится к соединениям, например, полизамещенным ароматическим соединениям, которые проявляют биологическую активность, например, ингибирующую активность, в отношении сериновых протеаз, включая тромбин и различные калликреины.

[0002] Калликреины представляют собой подгруппу сериновых протеаз, которые делятся на плазматический калликреин и тканевой калликреин. Плазматический калликреин (KLKB1) высвобождает кинины (брадикинин и каллидин) из кининогенов - пептидов, отвечающих за регуляцию кровяного давления и активацию воспаления. Во внутреннем пути активации свертывания крови плазматический калликреин способствует превращению фактора XII в фактор XIIa (Keel, M.; Trentz, O. Injury 2005, 36, 691-709). Фактор XIIa превращает FXI в FXIa, который, в свою очередь, активирует FIX, который вместе с его кофактором FVIIIa образует теназный комплекс, активирующий в конечном итоге FX с образованием FXa. В фазе фибринолиза каскада свертывания крови плазматический калликреин служит для превращения плазминогена в плазмин. Таким образом, было сделано предположение, что ингибитор плазматического калликреина может быть применим для лечения тромботических и фибринолитических заболеваний и патологических состояний (патент США № 7625944; Bird et al. Thrombosis and Hemostasis 2012, 107, 1141).

[0003] На моделях грызунов было показано, что активация плазматического калликреина в глазу приводит к повышению проницаемости сосудов сетчатки; тогда как ингибирование системы калликреин-кинин приводит к снижению просачиваемости сетчатки, вызванной диабетом и гипертонией. Эти данные дают основание полагать, что внутриглазная активация пути плазматического калликреина может вносить вклад в избыточную проницаемость сосудов сетчатки, которая может приводить к диабетическому макулярному отеку (ДМО). Таким образом, данные указывают на то, что ингибиторы плазматического калликреина могут обеспечить новые терапевтические возможности для снижения проницаемости сосудов сетчатки (Feener, E. P. Curr Diab Rep 2010, 10, 270).

[0004] Система калликреин-кинин участвует в регуляции фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС), эндотелиальной NO-синтазы и фактора роста фибробластов 2, все из которых вовлечены в ангиогенез (Bader M. 2009, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 29:617). Тканевой калликреин (KLK1) может быть связан с ростом кровеносных сосудов (Miura S., 2003, Hypertension, 41, 1118). Терапии, сдерживающие ангиогенез, были предложены для лечения как диабетического макулярного отека (ДМО), так и возрастной макулярной дистрофии (ВМД) (Syed, B.A.; Evans, J.B.; Bielory, L., 2012, Nature Reviews Drug Discovery, 11, 827). Таким образом, без дополнительного ограничения какой-либо теорией, есть основания полагать, что ингибиторы KLK1 могут быть применимы в лечении диабетической ретинопатии, ДМО и ВМД.

[0005] Исследования показали, что воспаление играет важную роль в природе и развитии ВМД, и лечение часто включает противовоспалительные агенты, такие как кортикостероиды (Telander, D., 2011, Seminars in Ophthalmology, 26(3), 192). Связь между системой калликреин-кинин и воспалением также хорошо установлена (Duchene, 2011, "Kallikrein-kinin kystem in inflammatory diseases". Kinins. De Gruyter. 261). Без дальнейшего ограничения какой-либо теорией, есть основания полагать, что противовоспалительная природа ингибиторов калликреина (например, KLK1 и KLKB1) может быть применима в лечении ВМД.

[0006] Экаллантид (кальбитор) представляет собой рекомбинантный белок, состоящий из 60 аминокислот, который действует как активный обратимый ингибитор плазматического калликреина (Schneider L, et al., J Allergy Clin. Immunol. 2007, 120, 416). Экаллантид был одобрен Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA) для лечения острого начала наследственного ангионевротического отека (НАО). Не ограничиваясь дополнительно какой-либо теорией, есть основания полагать, что ингибирование плазматического калликреина в целом может представлять собой приемлемое лечение НАО и, таким образом, существует крайняя заинтересованность в разработке ингибиторов плазматического калликреина в качестве терапии НАО.

[0007] Тканевые калликреины (KLK, например, KLK1) делятся на различные типы. Они тщательно изучалась в отношении биологии рака и воспаления. Различные калликреины KLK, как было обнаружено, стимулируются или подавляются при различных типах рака, таких как цервикальная, тестикулярная и немелкоклеточная легочная аденокарцинома (Caliendo et al. J. Med. Chem., 2012, 55, 6669). Более того, в связи с повышенной экспрессией различных KLK в коже стали считать, что некоторые ингибиторы калликреина могут быть применимы для лечения различных дерматологических состояний, включая атопический дерматит, псориаз и редкие кожные заболевания, такие как синдром Незертона (Freitas et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2012, 22, 6072-6075). Подробное описание тканевого калликреина, плазматических калликреинов, их функций и возможного участия в различных заболеваниях можно найти в различных ссылках, включая следующие ссылки, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме и во всех отношениях: Renné, T.; Gruber, A. Thromb Haemost 2012, 107, 1012-3; Sotiropoulou, G.; Pampalakis, G. Trends in Pharmacological Sciences 2012, 33, 623-634; Pampalakis, G.; Sotiropoulou, G. Chapter 9 Pharmacological Targeting of Human Tissue Kallikrein-Related Peptidases. In Proteinases as Drug Targets, Dunn, B., Ed. The Royal Society of Chemistry: 2012; pp.199-228; Caliendo, G.; Santagada, V.; Perissutti, E.; Severino, B.; Fiorino, F.; Frecentese, F.; Juliano, L. J Med Chem 2012, 55, 6669-86.

[0008] В системах млекопитающих повреждения кровеносных сосудов приводят к кровотечениям, за которые отвечает каскад свертывания крови. Каскад включает внешний и внутренний пути, включающие активацию по меньшей мере 13 взаимосвязанных факторов и различных кофакторов и других регуляторных белков. При повреждении сосудов плазматический фактор VII взаимодействует с открытым тканевым фактором (ТФ) и образующийся комплекс ТФ-fVIIa инициирует сложный каскад событий. Фактор fXa образуется непосредственно после комплекса ТФ-fVIIa и многократно амплифицируется в ходе внутреннего пути активации. FXa далее служит в качестве катализатора для образования тромбина (fIIa), который, в свою очередь, непосредственно предшествует фибринолизу. Результатом является фибринолитический тромб, который останавливает кровотечение. Фибринолиз полимерного сгустка в фибриновые мономеры приводит к распаду и возвращению системы в состояние, предшествующее образованию сгустка. Каскад представляет собой сложный баланс факторов и кофакторов и тонко регулируется. При патологических состояниях нежелательная стимуляция или подавление какого-либо фактора приводит к таким состояниям, как кровотечение или тромбоз. Первоначально антикоагулянты использовали у пациентов, которые находятся в группе риска развития тромботических осложнений, таких как ангина, инсульт и инфаркт миокарда. Варфарин имел преимущество как первоочередный терапевтический агент-антикоагулянт. Он был разработан в 1940-х годах. Варфарин представляет собой антагонист витамина K и среди прочих подавляет факторы II, VII, IX и X. Его вводят перорально, но простота его применения нивелируется другими эффектами: он имеет очень большой период полураспада (>2 дней) и сильно взаимодействует с лекарственными средствами. Важно, что поскольку витамин K представляет собой повсеместный кофактор в каскаде свертывания, антагонизм приводит к одновременному ингибированию многих факторов свертывания и, таким образом, может приводить к значительным осложнениям, которые проявляются кровотечениями.

[0009] Большое внимание уделялось гепарину, природному полисахариду, который активирует AT III, эндогенный ингибитор многих факторов каскада свертывания крови. Необходимость парентерального введения терапевтических агентов на основе гепарина и вызывающая трудности необходимость тщательного наблюдения при введении доступного для перорального введения варфарина привели к поиску и разработке лекарственных средств, доступных при пероральном введении, с широким терапевтическим диапазоном безопасности и эффективности. В действительности положение тромбина в каскаде свертывания крови сделало его распространенной мишенью для поиска новых лекарственных средств. Без ограничения какой-либо теорией, полагают, что окончательное формирование прямых ингибиторов тромбина (ПИТ) обычно основано на классическом мотиве D-Phe-Pro-Arg - последовательности, которая имитирует фибриноген, являющийся природным субстратом тромбина. Без дальнейшего ограничения какой-либо теорией, полагают, что применение ПИТ, таких как антикоагулянты на основе гирудина, является крайне обоснованным, и таким образом, существует сильная заинтересованность в открытии и разработке новых ПИТ.

[0010] Подробное обсуждение тромбина и его участия в процессе свертывания крови можно найти в различных ссылках, включая следующие далее ссылки, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме и во всех отношениях: Wieland, H. A., et al., 2003, Curr Opin Investig Drugs, 4:264-71; Gross, P. L. & Weitz, J. I., 2008, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 28:380-6; Hirsh, J., et al., 2005, Blood, 105:453-63; Prezelj, A., et al., 2007, Curr Pharm Des, 13:287-312.

Сущность изобретения

[0011] Варианты осуществления изобретения включают способы лечения или предотвращения связанного с калликреином заболевания или расстройства у субъекта, где указанные способы включают введение соединения формулы (Ia):

или фармацевтической композиции, содержащей соединение и фармацевтически приемлемый эксципиент, субъекту, нуждающемуся в этом, в количестве, эффективном для лечения или предотвращения заболевания или расстройства, где: кольцо A может представлять собой замещенный или незамещенный пиразолил или замещенный или незамещенный триазолил; L1, L2 и L4 могут независимо отсутствовать, представлять собой связь, замещенный или незамещенный алкилен, замещенный или незамещенный гетероалкилен, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -NHSO2- или -NR7-; L3 может представлять собой связь, замещенный или незамещенный алкилен, замещенный или незамещенный гетероалкилен, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -NHSO2- или -NR7-; R1, R2 и R4 могут независимо отсутствовать, представлять собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами или замещенный или незамещенный гетероарил, при условии, что R1 может отсутствовать, когда может отсутствовать L1, R2 может отсутствовать, когда может отсутствовать L2, и R4 может отсутствовать, когда может отсутствовать L4; R3 может представлять собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами или замещенный или незамещенный гетероарил, при условии, что R2 может отсутствовать, когда может отсутствовать L2, R3 может отсутствовать, когда может отсутствовать L3, и R4 может отсутствовать, когда может отсутствовать L4; и R7 может представлять собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный алкилен, замещенный или незамещенный гетероалкилен, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами или замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления способов, L4 и R4 могут отсутствовать.

[0012] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение может иметь структуру формулы (IIa):

Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L3 может представлять собой связь, и R3 может представлять собой замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами или замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, гетероарил может представлять собой пиридил, пиридазинил, пиримидинил, тиенил или фурил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 может представлять собой замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный морфолинил, замещенный или незамещенный оксанил, замещенный или незамещенный оксетанил, замещенный или незамещенный нафтил или замещенный или незамещенный бензодиоксинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L3 может представлять собой связь или замещенный или незамещенный алкилен, и R3 может представлять собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L3 может представлять собой -C(O)O-, и R3 может представлять собой замещенный или незамещенный алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L3 может представлять собой -C(O)NR5-, R5 может представлять собой водород или алкил, и R3 может представлять собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L1 может представлять собой -S-, -NR4-, замещенный или незамещенный алкилен или замещенный или незамещенный гетероалкилен, и R1 может представлять собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, гетероарил может представлять собой пиридил, пиридазинил, пиримидинил, тиенил или фурил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 может представлять собой хлорзамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 может представлять собой замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный морфолинил, замещенный или незамещенный оксанил, замещенный или незамещенный оксетанил, замещенный или незамещенный нафтил или замещенный или незамещенный бензодиоксинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L2 и R2 могут отсутствовать. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L3 и R3 могут отсутствовать. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L2 может представлять собой замещенный или незамещенный алкилен или -C(O)-, и R2 может представлять собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, гетероарил может представлять собой пиридил, пиридазинил, пиримидинил, тиенил или фурил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 может представлять собой замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный морфолинил, замещенный или незамещенный оксанил, замещенный или незамещенный оксетанил, замещенный или незамещенный нафтил или замещенный или незамещенный бензодиоксинил.

[0013] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение может иметь структуру формулы (III):

Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L3 может представлять собой связь или замещенный или незамещенный алкилен, и R3 может представлять собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 может представлять собой фенил, нафтил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, тиенил, фурил, морфолинил, оксанил, оксетанил или бензодиоксинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L3 может представлять собой -C(O)O-, и R3 может представлять собой замещенный или незамещенный алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L3 может представлять собой -C(O)NR'-, R' может представлять собой водород или алкил, и R3 может представлять собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L1 может представлять собой -S-, -NR7-, замещенный или незамещенный алкилен или замещенный или незамещенный гетероалкилен, R7 может представлять собой водород или алкил, и R1 может представлять собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, гетероарил может представлять собой пиридил, пиридазинил, пиримидинил, тиенил или фурил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 может представлять собой хлорзамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 может представлять собой замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный морфолинил, замещенный или незамещенный оксанил, замещенный или незамещенный оксетанил, замещенный или незамещенный нафтил или замещенный или незамещенный бензодиоксинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L2 может представлять собой связь, и R2 может представлять собой водород. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L2 может представлять собой замещенный или незамещенный алкилен или -C(O)-, и R2 может представлять собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, гетероарил может представлять собой пиридил, пиридазинил, пиримидинил, тиенил или фурил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 может представлять собой замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный морфолинил, замещенный или незамещенный оксанил, замещенный или незамещенный оксетанил, замещенный или незамещенный нафтил или замещенный или незамещенный бензодиоксинил.

[0014] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение имеет следующую структуру формулы (IV):

Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L4 может представлять собой связь, и R4 может представлять собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R4 может представлять собой галоген. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R4 может представлять собой незамещенный алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R4 может представлять собой фенил, нафтил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, тиенил или фурил.

[0015] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение может быть выбрано из любого соединения из таблиц B или C. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, связанное с калликреином расстройство может представлять собой тромботическое заболевание, фибринолитическое заболевание, тип рака, воспалительное состояние или дерматологическое состояние. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, связанное с калликреином расстройство может представлять собой офтальмологическое заболевание. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, офтальмологическое заболевание может представлять собой диабетический макулярный отек, возрастную макулярную дистрофию или диабетическую ретинопатию. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, тип рака может представлять собой цервикальную, тестикулярную или немелкоклеточную легочную аденокарциному. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, воспалительное состояние может представлять собой сепсис, воспалительное заболевание кишечника, синдром системной воспалительной реакции или ревматоидный артрит. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, дерматологическое состояние может представлять собой атопический дерматит, псориаз или синдром Незертона. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение действует путем ингибирования калликреина. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение действует путем ингибирования тканевого калликреина. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение действует путем ингибирования плазматического калликреина. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение или фармацевтическая композиция можно вводить в виде офтальмологической композиции путем местного нанесения на глаз. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, офтальмологическая композиция может быть представлена в виде глазных капель. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение или фармацевтическую композицию можно вводить в виде офтальмологической композиции путем инъекции в стекловидное тело. Варианты осуществления изобретения также включают способы лечения или предотвращения связанного с калликреином заболевания или расстройства у субъекта, включающие введение соединения из таблицы D или фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение и фармацевтически приемлемый эксципиент, субъекту, нуждающемуся в этом, в количестве, эффективном для лечения или предотвращения заболевания или расстройства.

[0016] Варианты осуществления изобретения также включают соединения, имеющие структуру формулы (V):

или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват или пролекарство; где L1 может представлять собой связь, замещенный или незамещенный алкилен, замещенный или незамещенный гетероалкилен, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -NHSO2- или -NR7-; L2 и L5 могут независимо отсутствовать, представлять собой связь, замещенный или незамещенный алкилен, замещенный или незамещенный гетероалкилен, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -NHSO2- или -NR7-; R1 может представлять собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами или замещенный или незамещенный гетероарил; R2 и R5 могут независимо отсутствовать, представлять собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами или замещенный или незамещенный гетероарил; и R7 может представлять собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный алкилен, замещенный или незамещенный гетероалкилен, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L5 и R5 могут отсутствовать. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L2 и R2 могут отсутствовать. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L2 может представлять собой -C(O)-, и R2 может представлять собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами или замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 может представлять собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, гетероарил может представлять собой пиридил, пиридазинил, пиримидинил, тиенил или фурил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 может представлять собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, гетероциклоалкил может представлять собой оксанил, оксетанил или морфолинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, арил с конденсированными кольцами может представлять собой бензодиоксинил или нафтил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L1 может представлять собой связь, -S-, -NR7-, замещенный или незамещенный алкилен или замещенный или незамещенный гетероалкилен, и R1 может представлять собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, гетероарил может представлять собой пиридил, пиридазинил, пиримидинил, тиенил или фурил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 может представлять собой хлорзамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, гетероциклоалкил может представлять собой морфолинил, оксанил или оксетанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, арил с конденсированными кольцами может представлять собой бензодиоксинил или нафтил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L5 может представлять собой связь или замещенный или незамещенный алкилен, и R5 может представлять собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами или замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, гетероарил может представлять собой пиридил, пиридазинил, пиримидинил, тиенил или фурил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, арил с конденсированными кольцами может представлять собой бензодиоксинил или нафтил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L5 может представлять собой замещенный или незамещенный алкилен, и R5 может представлять собой замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, гетероциклоалкил может представлять собой морфолинил, оксанил или оксетанил.

[0017] Варианты осуществления изобретения также включают фармацевтические композиции, содержащие такие соединения или соединение, показанное в таблице A, и фармацевтически приемлемый эксципиент. Варианты осуществления изобретения также включают способы лечения заболевания или расстройства у субъекта, включающие введение таких соединений или фармацевтических композиций субъекту, нуждающемуся в этом, в количестве, эффективном для лечения или предотвращения указанного заболевания или расстройства. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, заболевание или расстройство может представлять собой тромботическое расстройство. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, тромботическое расстройство может представлять собой острый коронарный синдром, венозную тромбоэмболию, артериальную тромбоэмболию, кардиогенную тромбоэмболию, диссеминированное внутрисосудистое свертывание или кровяной тромб. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, заболевание или расстройство может представлять собой фиброз. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, заболевание или расстройство может представлять собой болезнь Альцгеймера. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, заболевание или расстройство может представлять собой множественный склероз. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, заболевание или расстройство может представлять собой боль. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, заболевание или расстройство может представлять собой рак. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение действует путем ингибирования тромбина. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, заболевания или расстройства может представлять собой связанное с калликреином расстройство. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, связанное с калликреином расстройство может представлять собой тромботическое заболевание, фибринолитическое заболевание, тип рака, воспалительное состояние или дерматологическое состояние. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, связанное с калликреином расстройство может представлять собой офтальмологическое заболевание. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, офтальмологическое заболевание может представлять собой диабетический макулярный отек, возрастную макулярную дистрофию или диабетическую ретинопатию. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, тип рака может представлять собой цервикальную, тестикулярную или немелкоклеточную легочную аденокарциному. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, воспалительное состояние может представлять собой сепсис, воспалительное заболевание кишечника, синдром системной воспалительной реакции или ревматоидный артрит. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, дерматологическое состояние может представлять собой атопический дерматит, псориаз или синдром Незертона. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение действует путем ингибирования калликреина. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение действует путем ингибирования тканевого калликреина. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение действует путем ингибирования плазматического калликреина. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение или фармацевтическую композицию можно вводить в виде офтальмологической композиции путем местного нанесения на глаз. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, офтальмологическая композиция может быть представлена в виде глазных капель. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение или фармацевтическую композицию можно вводить в виде офтальмологической композиции путем инъекции в стекловидное тело.

Краткое описание графических материалов

[0018] Не применимо.

Подробное описание изобретения

Определения

[0019] Сокращения, используемые в настоящей заявке, имеют стандартные значения, известные в области химии и биологии. Химические структуры и формулы, приведенные в настоящей заявке, составлены в соответствии со стандартными химическими правилами валентности, известными в области химии.

[0020] Когда группы заместителей определяются с помощью стандартной химической формулы, написанной слева направо, они в равной степени включают химически идентичные заместители, которые получаются в результате написания структуры справа налево, например, -CH2O- эквивалентен -OCH2-.

[0021] При использовании в настоящей заявке термин «присоединен» обозначает стабильную ковалентную связь, где конкретные предпочтительные точки присоединения очевидны специалистам в данной области техники.

[0022] Термины «гало» или «галоген» включают фтор, хлор, бром и йод. Кроме того, такие термины, как «галогеналкил» включают моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, термин «галоген(C1-C4)алкил» включает, но не ограничивается указанными, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.д.

[0023] Термин «алкил» сам по себе или как часть другого заместителя обозначает, если иное специально не указано, прямую (т.е. неразветвленную) или разветвленную углеводородную цепь или их комбинацию, которая может быть полностью насыщенной, моно- или полиненасыщенной, и может включать ди- и поливалентные радикалы, содержащие обозначенное число атомов углерода (т.е. C1-C10 означает от одного до десяти атомов углерода). Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают, но не ограничиваются указанными, такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, (циклогексил)метил, гомологи и изомеры, например, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.д. Ненасыщенная алкильная группа представляет собой группу, содержащую одну или более двойных или тройных связей. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают, но не ограничиваются указанными, винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и высшие гомологи и изомеры. Соответственно, термин «алкил» может относиться к Cl-C16 насыщенным углеводородным группам с прямой цепью, Cl-C16 насыщенным углеводородным группам с разветвленной цепью, C3-C8 циклическим насыщенным углеводородным группам и Cl-C16 насыщенным алифатическим углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, содержащим в качестве заместителя C3-C8 циклические насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие определенное число атомов углерода. Например, данное определение включает, но не ограничивается указанными, метил (Me), этил (Et), пропил (Pr), бутил (Bu), пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, изопропил (i-Pr), изобутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), втор-бутил (s-Bu), изопентил, неопентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопропилметил и т.д.

[0024] Термин «алкилен» сам по себе или как часть другого заместителя означает, если иное специально не указано, бивалентный радикал, произошедший из алкила, включая, но не ограничиваясь указанным, -CH2CH2CH2CH2-. Как правило, алкильная (или алкиленовая) группа содержит от 1 до 24 атомов углерода, где указанные группы, содержащие 10 или менее атомов углерода, являются предпочтительными в соединениях, описанных в настоящей заявке. «Низший алкил» или «низший алкилен» представляет собой алкильную или алкиленовую группу с более короткой цепью, в целом содержащую восемь или менее атомов углерода.

[0025] Термин «гетероалкил» сам по себе или в комбинации с другим термином означает, если иное специально не указано, стабильную прямую или разветвленную цепь или их комбинацию, состоящую по меньшей мере из одного атома углерода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из O, N, P, Si и S, где атомы азота и серы могут необязательно быть окислены, и гетероатом азота может необязательно быть кватернизирован. Гетероатом (гетероатомы) O, N, P, S и Si могут размещаться в любом положении внутри гетероалкильной группы или в положении, в котором алкильная группа присоединена к остатку молекулы. Примеры включают, но не ограничиваются указанными: -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH3 и -CN. До двух гетероатомов, таких как, например, -CH2-NH-OCH3, могут следовать друг за другом.

[0026] Подобным образом, термин «гетероалкилен» сам по себе или как часть другого заместителя означает, если иное специально не указано, бивалентный радикал, произошедший из гетероалкила, включая, но не ограничиваясь указанными, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- и -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. В случае гетероалкиленовых групп гетероатомы также могут занимать любой или оба из концов цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и т.д.). Кроме того, в случае алкиленовых и гетероалкиленовых связывающих групп ориентация связывающей группы не определяется направлением написания формулы указанной связывающей группы. Например, формула -C(O)2R'- обозначает как -C(O)2R'-, так и -R'C(O)2-. Как описано выше, гетероалкильные группы при использовании в настоящей заявке включают такие группы, которые присоединены к остатку молекулы через гетероатом, такие как -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R'', -OR', -SR' и/или -SO2R'. Необходимо понимать, что когда упоминается «гетероалкил» с последующим упоминанием конкретных гетероалкильных групп, таких как -NR'R'' или т.д., термины гетероалкил и -NR'R'' не являются дублирующими или взаимоисключающими. Напротив, конкретные гетероалкильные группы перечисляются для большей ясности. Таким образом, не следует считать, что термин «гетероалкил» в настоящей заявке исключает конкретные гетероалкильные группы, такие как -NR'R'' или т.д.

[0027] Термины «циклоалкил» и «гетероциклоалкил» сами по себе или в комбинации с другими терминами означают, если иное специально не указано, циклические варианты «алкила» и «гетероалкила» соответственно. Кроме того, в случае гетероциклоалкила гетероатом может занимать положение, в котором гетероцикл присоединен к остатку молекулы. Примеры циклоалкила включают, но не ограничиваются указанными, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и т.д. Примеры гетероциклоалкила включают, но не ограничиваются указанными, 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и т.д. «Циклоалкилен» и «гетероциклоалкилен» отдельно или как часть другого заместителя означает бивалентный радикал, произошедший из циклоалкила и гетероциклоалкила, соответственно.

[0028] Термин «алкенил» включает C2-C16 ненасыщенные углеводородные группы с прямой цепью, C2-C11 ненасыщенные углеводородные группы с разветвленной цепью, C5-C8 ненасыщенные циклические углеводородные группы и C2-C16 ненасыщенные алифатические углеводородные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие в качестве заместителя C3-C8 циклические насыщенные и ненасыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие определенное количество атомов углерода. Двойные связи могут встречаться в любой подходящей точке цепи, и углерод-углеродные двойные связи могут иметь либо цис-, либо транс- конфигурацию. Например, указанное определение включает, но не ограничивается указанными, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, 1,5-октадиенил, 1,4,7-нонатриенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, этилциклогексенил, бутенилциклопентил, l-пентенил-3-циклогексенил и т.д. Подобным образом, «гетероалкенил» относится к гетероалкилу, имеющему одну или более двойных связей.

[0029] Термин «алкинил» относится к алкилу в обычном смысле, дополнительно содержащему одну или более тройных связей. Термин «циклоалкенил» относится к циклоалкилу, дополнительно содержащему одну или более двойных связей. Термин «гетероциклоалкенил» относится к гетероциклоалкилу, дополнительно содержащему одну или более двойных связей.

[0030] Термин «ацил» означает, если иное специально не указано, -C(O)R, где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0031] Каждый из указанных выше терминов (например, «алкил» «гетероалкил» «арил» и «гетероарил») включает как замещенные, так и незамещенные формы указанного радикала. В настоящей заявке предложены предпочтительные заместители для каждого типа радикалов.

[0032] Заместители алкильных и гетероалкильных радикалов (включая группы, которые часто называют алкиленом, алкенилом, гетероалкиленом, гетероалкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, циклоалкенилом и гетероциклоалкенилом) могут представлять собой одну или более из различных групп, которые выбраны, но не ограничиваются указанными, из -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -галогена, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -CN и -NO2 в количестве, варьирующем от нуля до (2m'+1), где m' представляет собой общее число атомов углерода в таком радикале. Каждый из R', R'' и R''' предпочтительно независимо представляют собой водород, замещенные или незамещенные гетероалкильные, замещенные или незамещенные циклоалкильные, замещенные или незамещенные гетероциклоалкильные, замещенные или незамещенные арильные (например, арил, содержащий в качестве заместителя 1-3 галогена), замещенные или незамещенные алкильные, алкокси или тиоалкокси группы или арилалкильные группы. Когда соединение, описанное в настоящей заявке, содержит, например, более одной группы R, каждая из групп R независимо выбрана как каждая из групп R', R'' и R'', при наличии более чем одной из указанных групп. Когда R' и R'' присоединены к одному атому азота, они могут вместе с указанным атомом азота образовывать 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо. Например, -NR'R'' включает, но не ограничивается указанными, 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Из приведенного выше описания заместителей специалисту в данной области техники будет очевидно, что термин «алкил» включает атомы углерода, связанные с группами, отличными от водородных групп, такими как галогеналкил (например, -CF3 и -CH2CF3) и ацил (например, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 и т.д.).

[0033] Подобно заместителям, описанным для алкильных радикалов, заместители для арильных и гетероарильных групп варьируют и выбраны, например, из: -OR', -NR'R'', -SR', -галогена, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -CN, -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, фтор(C1-C4)алкокси и фтор(C1-C4)алкила, в количестве, варьирующем от нуля до общего числа не занятых валентностей на системе ароматических колец; и где R', R'', и R''' предпочтительно независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Когда соединение, описанное в настоящей заявке, содержит, например, более одной группы R, каждая из групп R независимо выбрана как каждая группа R', R'' и R''', при наличии более одной из указанных групп.

[0034] Два или более заместителей могут необязательно быть соединены с образованием арильных, гетероарильных, циклоалкильных или гетероциклоалкильных групп. Такие так называемые образующие кольцо заместители, как правило, но не обязательно, присоединены к циклической основной структуре. Согласно одному варианту осуществления изобретения, образующие кольцо заместители присоединены к смежным членам основной структуры. Например, два образующих кольцо заместителя, присоединенных к соседним членам циклической основной структуры, образуют конденсированную кольцевую структуру. Согласно другому варианту осуществления изобретения, образующие кольцо заместители присоединены к одному члену основной структуры. Например, два образующих кольцо заместителя, присоединенных к одному члену циклической основной структуры, образуют спироциклическую структуру. Согласно другому варианту осуществления изобретения, образующие кольцо заместители присоединены к не соседним членам основной структуры.

[0035] Два из заместителей на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца могут необязательно образовывать кольцо формулы -T-C(O)-(CRR')q-U-, где T и U независимо представляют собой -NR-, -O-, -CRR'- или одиночную связь, и q представляет собой целое число, составляющее от 0 до 3. Альтернативно, два из заместителей на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца могут необязательно содержать заместитель формулы -A-(CH2)r-B-, где A и B независимо представляют собой -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O) -, -S(O)2-, -S(O)2NR'- или одинарную связь, и r представляет собой целое число, составляющее от 1 до 4. Одна из одинарных связей нового кольца, образованного таким образом, может необязательно содержать в качестве заместителя двойную связь. Альтернативно, два из заместителей на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца могут необязательно содержать заместитель формулы -(CRR')s-X'-(C''R''')d-, где s и d независимо представляют собой целые числа, составляющее от 0 до 3, и X' представляет собой -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- или -S(O)2NR'-. Заместители R, R', R'' и R''' предпочтительно независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила.

[0036] При использовании в настоящей заявке термины «гетероатом» или «гетероатом кольца» включают кислород (O), азот (N), серу (S), фосфор (P) и кремний (Si).

[0037] Термин «алкилокси» (например метокси, этокси, пропилокси, аллилокси, циклогексилокси) обозначает алкильную группу, определенную выше, имеющую указанное количество атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик (-O-).

[0038] Термин «алкилтио» (например метилтио, этилтио, пропилтио, циклогексилтио и т.д.) обозначает алкильную группу, определенную выше, имеющую указанное количество атомов углерода, присоединенных через серный мостик (-S-).

[0039] Термин «алкиламино» обозначает одну или две алкильные группы, определенные выше, имеющих указанное количество атомов углерода, присоединенных через аминный мостик. Две алкильные группы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать циклическую систему, содержащую от 3 до 8 атомов углерода с одним C1-C16 алкильным, арилC0-C16 алкильным или C0-C16 алкиларильным заместителем или без него.

[0040] Термин «алкиламиноалкил» обозначает алкиламиногруппу, присоединенную через алкильную группу, определенную выше, имеющую указанное количество атомов углерода.

[0041] Термин «алкилокси(алкил)амино» (например, метокси(метил)амин, этокси(пропил)амин) обозначает алкилокси группу, определенную выше, присоединенную через аминогруппу, где сама аминогруппа содержит алкильный заместитель.

[0042] Термин «алкилкарбонил» (например, циклооктилкарбонил, пентилкарбонил, 3-гексилкарбонил) обозначает алкильную группу, определенную выше, имеющую указанное количество атомов углерода, присоединенную через карбонильную группу.

[0043] Термин «алкилкарбокси» (например, гептилкарбокси, циклопропилкарбокси, 3-пентенилкарбокси) обозначает алкилкарбонильную группу, определенную выше, где карбонил, в свою очередь, присоединен через атом кислорода.

[0044] Термин «алкилкарбоксиалкил» обозначает алкилкарбокси группу, присоединенную через алкильную группу, определенную выше, имеющую указанное количество атомов углерода.

[0045] Термин «алкилкарбониламино» (например гексилкарбониламино, циклопентилкарбониламинометил, метилкарбониламинофенил) обозначает алкилкарбонильную группу, определенную выше, где карбонил, в свою очередь, присоединен через атом азота аминогруппы.

[0046] Азотная группа сама может содержать в качестве заместителя алкильную или арильную группу.

[0047] Термин «арил» означает, если иное специально не указано, полиненасыщенный ароматический углеводородный заместитель, который может представлять собой одно кольцо или множество колец (предпочтительно от 1 до 3 колец), конденсированных друг с другом (т.е. арил с конденсированными кольцами) или связанных ковалентно. Арил с конденсированными кольцами относится к множеству конденсированных колец, где по меньшей мере одно из конденсированных колец представляет собой арильное кольцо. Термин «гетероарил» относится к арильным группам (или кольцам), которые содержат от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, O и S, где атомы азота и серы необязательно являются окисленными, и атом (атомы) азота являются необязательно кватернизированными. Таким образом, термин «гетероарил» включает конденсированные кольцевые гетероарильные группы (т.е. множество конденсированных колец, где по меньшей мере одно из указанных конденсированных колец представляет собой гетероароматическое кольцо). 5,6-конденсированный кольцевой гетероарилен относится к двум конденсированным кольцам, где одно кольцо является 5-членным, а другое кольцо является 6-членным, и где по меньшей мере одно кольцо представляет собой гетероарильное кольцо. Подобным образом, 6,6-конденсированный кольцевой гетероарилен относится к двум конденсированным кольцам, где одно кольцо является 6-членным, и другое кольцо является 6-членным, и по меньшей мере одно кольцо представляет собой гетероарильное кольцо; и 6,5-конденсированный кольцевой гетероарилен относится к двум конденсированным кольцам, где одно кольцо является 6-членным, и другое кольцо является 5-членным, и по меньшей мере одно кольцо представляет собой гетероарильное кольцо. Гетероарильная группа может быть присоединена к остатку молекулы через атом углерода или гетероатом. Неограничивающие примеры арильных и гетероарильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместители для каждой из указанных выше арильных и гетероарильных кольцевых систем выбраны из группы приемлемых заместителей, описанных ниже. «Арилен» и «гетероарилен» отдельно или как часть другого заместителя, обозначают дивалентный радикал, произошедший из арила и гетероарила соответственно. Соответственно, термин «арил» может обозначать незамещенные, моно-, ди- или тризамещенные моноциклические, полициклические, биарильные и гетероциклические ароматические группы, ковалентно присоединенные к любому положению в кольце, способному образовывать подходящую ковалентную связь, при этом конкретные предпочтительные точки присоединения очевидны специалистам в данной области техники (например, 3-индолил, 4-имидазолил). Арильные заместители независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, нитро, циано, тригалогенметила, C1-16алкила, арилC1-16алкила, C0-16алкилоксиC0-16алкила, арилC0-16алкилоксиC0-16алкила, C0-16алкилтиоC0-16алкила, арилC0-16алкилтиоC0-16алкила, C0-16алкиламиноC0-16алкила, арилC0-16алкиламиноC0-16алкила, ди(арилC1-16алкил)аминоC0-16алкила, C1-16алкилкарбонилC0-16алкила, арилC1-16алкилкарбонилC0-16алкила, C1-16алкилкарбоксиC0-16алкила, арилC1-16алкилкарбоксиC0-16алкила, C1-16алкилкарбониламиноC0-16алкила, арилC1-16алкилкарбониламиноC0-16алкила,-C0-16алкилаCOOR4, -C0-16алкилаCONR5R6, где R4, R5 и R6 независимо выбраны из водорода, C1-C11алкила, арилC0-C11алкила или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическую систему, содержащую от 3 до 8 атомов углерода с одним C1-16алкильным, арилC0-C16алкильным или C0-Cl16алкиларильным заместителем или без него. Арил включает, но не ограничивается указанными, пиразолил и триазолил.

[0048] Для краткости термин «арил» при использовании вместе с другими терминами (например, арилокси, арилтиокси, арилалкил) включает как арильные, так и гетероарильные кольца, определенные выше. Таким образом, термины «арилалкил», «аралкил» и т.д. включают такие радикалы, в которых арильная группа присоединена к алкильной группе (например, бензил, фенэтил, пиридилметил и т.д.), включая такие алкильные группы, в которых атом углерода (например, метиленовая группа) замещен, например, атомом кислорода (например, феноксиметил, 2-пиридилоксиметил, 3-(1-нафтилокси)пропил и т.д.) или атомом серы. Соответственно, термины «арилалкил» и т.д. (например (4-гидроксифенил)этил, (2-аминонафтил)гексил, пиридилциклопентил) обозначает арильную группу, определенную выше, присоединенную через алкильную группу, определенную выше, имеющую указанное количество атомов углерода.

[0049] Термин «оксо» при использовании в настоящей заявке означает атом кислорода, связанный двойной связью с атомом углерода.

[0050] Термин «алкилсульфонил» при использовании в настоящей заявке означает фрагмент, имеющий формулу -S(O2)-R', где R' представляет собой алкильную группу, определенную выше. R' может содержать определенное число атомов углерода (например, «C1-C4 алкилсульфонил»).

[0051] Термин «карбонилокси» обозначает карбонильную группу, присоединенную через кислородный мостик.

[0052] В приведенных выше определениях термины «алкил» и «алкенил» могут использоваться взаимозаменяемо, при условии, что образуется стабильное химическое вещество, как очевидно специалистам в данной области техники.

[0053] Термин «линкер» относится к группам присоединения, расположенным между заместителями, например, R1, R2, R3 или R4, описанными в настоящей заявке, например, группами формулы (Ia), которые в целом называются Rn, и группой, которая является замещенной, например, группой «кольца A», например, группой формулы (Ia). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, линкер включает амидо (-CONH-Rn или -NHCO-Rn), тиоамидо (-CSNH-Rn или -NHCS-Rn), карбоксильные (-CO2-Rn или -OCORn), карбонильные (-CO-Rn), мочевинные (-NHCONH-Rn), тиомочевинные (-NHCSNH-Rn), сульфонамидо (-NHSO2-Rn или -SO2NH-Rn), эфирные (-O-Rn), сульфонильные (-SO2-Rn), сульфоксильные (-SO-Rn), карбамоильные (-NHCO2-Rn или -OCONH-Rn) или амино (-NHRn) линкерные фрагменты.

[0054] «Группа заместителя» при использовании в настоящей заявке означает группу, выбранную из следующих фрагментов:

(A) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, оксо, галоген, -COOH, незамещенный алкил, незамещенный гетероалкил, незамещенный циклоалкил, незамещенный гетероциклоалкил, незамещенный арил, незамещенный гетероарил и

(B) алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, содержащий в качестве заместителя по меньшей мере один заместитель, выбранный из следующих групп:

(i) оксо, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, галоген, -COOH, незамещенный алкил, незамещенный гетероалкил, незамещенный циклоалкил, незамещенный гетероциклоалкил, незамещенный арил, незамещенный гетероарил и

(ii) алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, содержащий в качестве заместителя по меньшей мере один заместитель, выбранный из следующих групп:

(a) оксо, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, галоген, -COOH, незамещенный алкил, незамещенный гетероалкил, незамещенный циклоалкил, незамещенный гетероциклоалкил, незамещенный арил, незамещенный гетероарил и

(b) алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, содержащий в качестве заместителя по меньшей мере один заместитель, выбранный из: оксо, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, галоген, -COOH, незамещенный алкил, незамещенный гетероалкил, незамещенный циклоалкил, незамещенный гетероциклоалкил, незамещенный арил и незамещенный гетероарил.

[0055] «Заместитель ограниченного размера» или «группа заместителя ограниченного размера» при использовании в настоящей заявке означает группу, выбранную изо всех заместителей, описанных выше для «группы заместителя», где каждый замещенный или незамещенный алкил представляет собой замещенный или незамещенный C1-C20 алкил, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил представляет собой замещенный или незамещенный 2-20-членный гетероалкил, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный C4-C8 циклоалкил и каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный 4-8-членный гетероциклоалкил.

[0056] «Низший заместитель» или «низшая группа заместителя» при использовании в настоящей заявке означает группу, выбранную из всех заместителей, описанных выше для «группы заместителя», где каждый замещенный или незамещенный алкил представляет собой замещенный или незамещенный C1-C8 алкил, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил представляет собой замещенный или незамещенный 2-8-членный гетероалкил, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный C5-C7 циклоалкил и каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный 5-7-членный гетероциклоалкил.

[0057] Термин «примерно» при использовании в отношении числовых значений обозначает диапазон +/- 10% от указанного числового значения, если иное специально не указано.

Соединения

[0058] Согласно одному аспекту, предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ia):

или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство. Кольцо A представляет собой замещенный или незамещенный пиразолил или замещенный или незамещенный триазолил. L1, L2 и L3 независимо отсутствуют, представляют собой связь, замещенный или незамещенный алкилен, замещенный или незамещенный гетероалкилен, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -NHSO2- или -NR7-. L4 отсутствует, представляет собой связь, замещенный или незамещенный алкилен, замещенный или незамещенный гетероалкилен, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -NHSO2- или -NR7-. R1, R2 и R4 независимо отсутствуют, представляют собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкенил или замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 может отсутствовать, при условии, что L1 также отсутствует. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 может отсутствовать, при условии, что L2 также отсутствует. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R4 может отсутствовать, при условии, что L4 также отсутствует. R3 представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами или замещенный или незамещенный гетероарил. R7 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный алкилен, замещенный или незамещенный гетероалкилен, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0059] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват или пролекарство соединения формулы (Ia). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение не представляет собой сложный эфир, сольват и пролекарство.

[0060] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L4 и R4 отсутствуют, что приводит к получению соединения, имеющего следующую далее структуру формулы (Ib).

[0061] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, предложено соединение формулы (Ib), имеющее структуру следующей формулы (IIa).

[0062] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение имеет структуру формулы (IIa), где L3 представляет собой связь, и R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой незамещенный арил, предпочтительно фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой замещенный арил, предпочтительно галоген-замещенный фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой незамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой хлорзамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой замещенный или незамещенный пиридил или замещенный или незамещенный пиридазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой незамещенный пиридил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой незамещенный пиридазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой замещенный или незамещенный пиримидинил или замещенный или незамещенный фурил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой незамещенный пиримидинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой незамещенный фурил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой замещенный или незамещенный морфолинил или замещенный или незамещенный оксанил или замещенный или незамещенный оксетанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой незамещенный морфолинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой незамещенный оксанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой незамещенный оксетанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой замещенный или незамещенный бензодиоксинил или замещенный или незамещенный нафтил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой незамещенный бензодиоксинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой незамещенный нафтил.

[0063] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, предложено соединение, имеющее структуру формулы (IIa), где L3 представляет собой связь, замещенный или незамещенный алкилен, и R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил.

[0064] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение имеет структуру формулы (IIa), где L3 представляет собой -C(O)O-, и R3 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, предпочтительно незамещенный алкил, более предпочтительно незамещенный низший алкил.

[0065] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение имеет структуру формулы (IIa), где L3 представляет собой -C(O)NR5-, R5 представляет собой водород или алкил, и R3 представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил.

[0066] В дополнение к любым вариантам осуществления изобретения, описанным выше, в соответствии с которыми соединение имеет структуру формулы (IIa), согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L1 представляет собой -S-, -NR7-, замещенный или незамещенный алкилен или замещенный или незамещенный гетероалкилен, где R7 является таким, как описано в формуле Ia, и R1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный пиридил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный пиридазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный пиримидинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный фурил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный пиридил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный пиридазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный пиримидинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой хлорзамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный фурил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный морфолинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный оксанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный оксетанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный морфолинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный оксанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный оксетанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный бензодиоксинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный нафтил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный бензодиоксинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный нафтил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой незамещенный арил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L3 и R3 отсутствуют. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L2 и R2 отсутствуют. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L2 представляет собой связь. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L2 представляет собой связь, и R2 представляет собой водород.

[0067] В дополнение к любым вариантам осуществления изобретения, описанным выше, в соответствии с которыми соединение имеет структуру формулы (IIa), R2 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами или замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения представляет собой R2 представляет собой незамещенный фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный пиридил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный пиридазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный пиримидинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный фурил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный пиридил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный пиридазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный пиримидинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой хлорзамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный фурил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный морфолинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный оксанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный оксетанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный морфолинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный оксанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный оксетанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный бензодиоксинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный нафтил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный бензодиоксинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный нафтил.

[0068] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение формулы (IIa) имеет следующую далее структуру формулы (IIb), где L1 представляет собой -NH-(CH2)n-, n равен 0-6, предпочтительно 1, и R1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил.

[0069] Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы (IIb), L1 представляет собой -NHCH2- или -NH(CH2)2-, и R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный арил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой арил, предпочтительно фенил, содержащий в качестве заместителя галоген, -CN или алкилокси, предпочтительно метокси. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный алкил, предпочтительно низший алкил, более предпочтительно метил или этил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, n равен 0, и R1 представляет собой водород.

[0070] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение формулы (IIa) имеет следующую структуру формулы (IIc), где L1 представляет собой связь, и R1 представляет собой незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный алкил, предпочтительно низший алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный арил, предпочтительно галоген-замещенный фенил.

[0071] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, предложено соединение формулы (Ib), имеющее следующую далее структуру формулы (III).

[0072] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение имеет структуру формулы (III). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L3 представляет собой связь или замещенный или незамещенный алкилен, и R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой незамещенный фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой незамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой хлорзамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой замещенный или незамещенный пиридил или замещенный или незамещенный пиридазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой незамещенный пиридил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой незамещенный пиридазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой замещенный или незамещенный пиримидинил или замещенный или незамещенный фурил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой незамещенный пиримидинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой незамещенный фурил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой замещенный или незамещенный морфолинил или замещенный или незамещенный оксанил или замещенный или незамещенный оксетанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой незамещенный морфолинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой незамещенный оксанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой незамещенный оксетанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой замещенный или незамещенный бензодиоксинил или замещенный или незамещенный нафтил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой незамещенный бензодиоксинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой незамещенный нафтил.

[0073] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение имеет структуру формулы (III), где L3 представляет собой -C(O)O-, и R3 представляет собой замещенный или незамещенный алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение имеет структуру формулы (III), где L3 представляет собой -C(O)NR7, R7 представляет собой водород или алкил, и R3 представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил.

[0074] В дополнение к любым вариантам осуществления изобретения, описанным выше, в соответствии с которыми соединение имеет структуру формулы (III), согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L1 представляет собой -S-, -NR7-, замещенный или незамещенный алкилен или замещенный или незамещенный гетероалкилен, где R7 является таким, как описано в формуле (Ia), и R1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения представляет собой R1 представляет собой незамещенный фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный пиридил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный пиридазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный пиримидинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный фурил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный пиридил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный пиридазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный пиримидинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой хлорзамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный фурил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный морфолинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный оксанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный оксетанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный морфолинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный оксанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный оксетанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный бензодиоксинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный нафтил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный бензодиоксинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный нафтил.

[0075] В дополнение к любым вариантам осуществления изобретения, описанным выше, в соответствии с которыми соединение имеет структуру формулы (III), согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L2 представляет собой связь. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L2 представляет собой замещенный или незамещенный алкилен или -C(O)-, и R2 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами или замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения представляет собой R2 представляет собой незамещенный фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный пиридил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный пиридазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный пиримидинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный фурил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный пиридил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный пиридазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный пиримидинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой хлорзамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный фурил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный морфолинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный оксанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный оксетанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный морфолинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный оксанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный оксетанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный бензодиоксинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный нафтил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный бензодиоксинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный нафтил.

[0076] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, предложено соединение формулы (Ia), имеющее следующую далее структуру формулы (IV).

[0077] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, предложено соединение формулы (IV), где L4 представляет собой связь; и R4 представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R4 представляет собой галоген. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R4 представляет собой незамещенный алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R4 представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R4 представляет собой фенил, нафтил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, тиенил или фурил.

[0078] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, предложено соединение формулы (III), имеющее следующую далее структуру формулы (V).

[0079] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват или пролекарство соединения формулы (V). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение не представляет собой сложный эфир, сольват и пролекарство. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, предложено соединение формулы (V), где L1 представляет собой связь, замещенный или незамещенный алкилен, замещенный или незамещенный гетероалкилен, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -NHSO2- или -NR7-. R1 представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкенил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами или замещенный или незамещенный гетероарил. L2 отсутствует, представляет собой связь, замещенный или незамещенный алкилен, замещенный или незамещенный гетероалкилен, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -NHSO2- или -NR7. L5 отсутствует, представляет собой связь, замещенный или незамещенный алкилен, замещенный или незамещенный гетероалкилен, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -NHSO2- или -NR7. R2 отсутствует, представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкенил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами или замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 отсутствует, при условии, что L2 также отсутствует. R5 отсутствует, представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкенил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами или замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R5 отсутствует, при условии, что L5 также отсутствует. R7 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный алкилен, замещенный или незамещенный гетероалкилен, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкенил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0080] В дополнение к любым вариантам осуществления изобретения, описанным выше, в соответствии с которыми соединение имеет структуру формулы (V), согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L2 представляет собой связь. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L2 представляет собой замещенный или незамещенный алкилен или -C(O)-, и R2 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами или замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный пиридил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный пиридазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный пиримидинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный фурил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный пиридил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный пиридазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный пиримидинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой хлорзамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный фурил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный морфолинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный оксанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный оксетанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный морфолинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный оксанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный оксетанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный бензодиоксинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой замещенный или незамещенный нафтил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный бензодиоксинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой незамещенный нафтил.

[0081] В дополнение к любым вариантам осуществления изобретения, описанным выше, в соответствии с которыми соединение имеет структуру формулы (V), согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L5 представляет собой связь или замещенный или незамещенный алкилен, и R5 представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R5 представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R5 представляет собой незамещенный фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R5 представляет собой незамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R5 представляет собой хлорзамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R5 представляет собой замещенный или незамещенный пиридил или замещенный или незамещенный пиридазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R5 представляет собой незамещенный пиридил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R5 представляет собой незамещенный пиридазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R5 представляет собой замещенный или незамещенный пиримидинил или замещенный или незамещенный фурил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R5 представляет собой незамещенный пиримидинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R5 представляет собой незамещенный фурил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R5 представляет собой замещенный или незамещенный морфолинил или замещенный или незамещенный оксанил или замещенный или незамещенный оксетанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R5 представляет собой незамещенный морфолинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R5 представляет собой незамещенный оксанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R5 представляет собой незамещенный оксетанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R5 представляет собой замещенный или незамещенный бензодиоксинил или замещенный или незамещенный нафтил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R5 представляет собой незамещенный бензодиоксинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R5 представляет собой незамещенный нафтил.

[0082] В дополнение к любым вариантам осуществления изобретения, описанным выше, в соответствии с которыми соединение имеет структуру формулы (V), согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L1 представляет собой -S-, -NR7-, замещенный или незамещенный алкилен или замещенный или незамещенный гетероалкилен, где R7 является таким, как описано в формуле Ia, и R1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения представляет собой R1 представляет собой незамещенный фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный пиридил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный пиридазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный пиримидинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный фурил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный пиридил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный пиридазинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный пиримидинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой хлорзамещенный тиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный фурил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный морфолинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный оксанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный оксетанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный морфолинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный оксанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный оксетанил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный бензодиоксинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенный или незамещенный нафтил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный бензодиоксинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой незамещенный нафтил.

[0083] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, предложено соединение формулы (V) и его перечисленные варианты осуществления, где L2 и R2 отсутствуют, что приводит к получению соединения, имеющего следующую далее структуру формулы (VI).

Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват или пролекарство соединения формулы (VI). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение не представляет собой сложный эфир, сольват и пролекарство.

[0084] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, предложено соединение формулы (V) и его перечисленные варианты осуществления, где L5 и R5 отсутствуют, что приводит к получению соединения, имеющего следующую далее структуру формулы (VII).

[0085] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват или пролекарство соединения формулы (VII). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение не представляет собой сложный эфир, сольват и пролекарство.

[0086] В настоящей заявке предложены примеры соединений, например, полизамещенных ароматических соединений, согласно настоящему изобретению. В следующих далее таблицах A, B, C и D показан номер соединения (Cmpd), химическое название (т.е. название в соответствии с Международным союзом теоретической и прикладной химии [IUPAC]), рассчитанная молекулярная масса (MW) и биологическая активность (т.е. ингибиторная активность в анализах активности в отношении тромбина, KLK1 и KLKB1).

[0087] Соединения, описанные в следующей далее таблице A, анализировали на предмет ингибирования протеазной активности тромбина, как описано в настоящей заявке. В таблице A степень ингибирования в анализе активности в отношении тромбина обозначена, как следует далее: a IC50≤0,1 мкМ; b: 0,1 мкМ <IC50<1 мкМ; c: 1 мкМ <IC50<10 мкМ; d: 10 мкМ <IC50<100 мкМ; e: IC50≥100 мкМ. Соответственно, согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, предложено соединение, точно описанное в следующей далее таблице A.

Таблица A
№ соед. Название по IUPAC MW Активность в отношении тромбина
1 3-(5-амино-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 176 e
2 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 307 e
3 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 391 a
4 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 401 a
5 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 497 a
6 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 492 a
23 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 415 a
25 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 492 a
26 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 481 a

27 1-[(2-хлорфенил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 516 a
28 1-[(2-хлорфенил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 566 a
29 1-[(2-хлорфенил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 525 a
30 1-[(2-хлорфенил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 431 d
31 1-[(3-хлорфенил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 516 a
32 1-[(3-хлорфенил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 566 a
33 1-[(3-хлорфенил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 525 a
34 1-[(3-хлорфенил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 431 c
35 1-[(4-хлорфенил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 516 a

36 1-[(4-хлорфенил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 566 a
37 1-[(4-хлорфенил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 525 a
38 1-[(4-хлорфенил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 431 e
39 1-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 522 a
40 1-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 572 a
41 1-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 531 a
42 1-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 437 e
43 1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 481 a
44 1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 511 a

45 1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 559 a
46 1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 561 a
47 1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 531 a
48 1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(4-метилоксан-4-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 523 a
49 1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 491 a
50 1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 491 a
51 1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 507 a
52 1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 507 a
53 1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 586 a

54 1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 397 c
55 1-бензил-3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1,2-дигидропиридин-2-он 535 a
56 2-[3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]ацетонитрил 430 a
57 2-[3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]ацетонитрил 480 a
58 2-[3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]ацетонитрил 440 a
59 2-[3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]уксусная кислота 365 d
60 2-[3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]ацетонитрил 346 d
61 3-(1-бензоил-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 411 a
62 3-(1-бензоил-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 469 a

63 3-(1-бензоил-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 491 a
64 3-(1-бензоил-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 491 a
65 3-(1-бензоил-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 503 a
66 3-(1-бензоил-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 502 a
67 3-(1-бензоил-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 502 a
68 3-(1-бензоил-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 502 e
69 3-(1-бензоил-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 503 a
70 3-(1-бензоил-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 507 a
71 3-(1-бензоил-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 507 a

72 3-(1-бензоил-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-бензил-1,2-дигидропиридин-2-он 501 a
73 3-(1-бензоил-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 425 a
74 3-(5-[(4-фторфенил)метил]амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 470 a
75 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 449 a
76 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-фенилэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 495 a
77 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 471 a
78 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 471 a
79 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(нафталин-1-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 531 a
80 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(нафталин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 531 a

81 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 483 a
82 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 482 a
83 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 482 a
84 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 482 a
85 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 483 a
86 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 487 a
87 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 487 a
88 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-1,2-дигидропиридин-2-он 518 a

89 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он 504 a
90 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 405 a
91 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 407 a
92 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 465 a
93 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 487 a
94 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 498 a
95 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 503 a
96 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 421 a
97 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 479 a

98 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 501 a
99 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 501 a
100 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 513 a
101 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 512 a
102 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 512 a
103 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 512 a
104 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 513 a
105 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 517 a
106 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 517 a

107 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он 534 a
108 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 469 a
109 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 527 a
110 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 549 a
111 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 549 a
112 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 561 a
113 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 560 a

114 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 560 a
115 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 560 a
116 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 561 a
117 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 565 a
118 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 565 a
119 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он 582 a
120 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 483 a

121 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 471 a
122 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 529 a
123 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 551 a
124 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 563 a
125 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 562 a
126 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 562 a
127 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 562 a
128 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 563 e
129 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 567 a

130 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 567 a
131 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он 584 a
132 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 441 a
133 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 499 a
134 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-фенилэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 545 a
135 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 521 a
136 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 521 a
137 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(нафталин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 581 a
138 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 533 a

139 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 532 a
140 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 532 a
141 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 532 a
142 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 533 a
143 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 537 a
144 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 537 a
145 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-1,2-дигидропиридин-2-он 568 a
146 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он 554 a
147 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 455 a

148 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(3-метилоксетан-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 419 b
149 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(4-метилоксан-4-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 491 e
150 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(4-метилоксан-4-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 513 a
151 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(4-метилоксан-4-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 513 a
152 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(4-метилоксан-4-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 525 a
153 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(4-метилоксан-4-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 524 a
154 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(4-метилоксан-4-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 524 a
155 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(4-метилоксан-4-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 524 a
156 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(4-метилоксан-4-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 525 a

157 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(4-метилоксан-4-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 529 a
158 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(4-метилоксан-4-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 529 a
159 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(4-метилоксан-4-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он 546 e
160 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 459 e
161 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 481 a
162 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 481 a
163 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 493 e
164 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 492 a
165 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 492 a

166 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 492 a
167 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 493 a
168 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 497 a
169 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 497 a
170 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он 514 e
171 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 459 e
172 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-фенилэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 505 a
173 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 481 a
174 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(нафталин-1-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 541 a

175 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(нафталин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 541 a
176 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 493 a
177 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 492 a
178 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 493 a
179 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 497 a
180 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-1,2-дигидропиридин-2-он 528 a
181 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он 514 a
182 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 475 a
183 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 497 a

184 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 497 a
185 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 509 e
186 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 508 a
187 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 508 a
188 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 508 a
189 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 509 a
190 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 513 a
191 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 513 a
192 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он 530 e

193 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 417 a
194 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 475 a
195 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 497 a
196 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 497 a
197 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 509 a
198 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 508 a
199 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 508 e
200 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 508 a
201 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 509 a

202 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 513 a
203 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 513 a
204 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он 530 a
205 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[2-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 496 c
206 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 485 a
207 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 496 a
208 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 554 a
209 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 576 a
210 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 576 a

211 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 588 a
212 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 587 a
213 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 587 a
214 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 587 a
215 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 588 a
216 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 592 a
217 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 592 a
218 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он 609 a

219 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(1H-1,2,3,4-тетеразол-5-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 389 d
220 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 365 d
221 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-фенилэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 411 d
222 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 387 e
223 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 387 c
224 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(нафталин-1-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 447 e
225 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(нафталин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 447 e
226 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 399 d
227 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 398 c
228 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 398 c
229 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 398 c

230 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 399 e
231 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 403 c
232 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 403 c
233 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-1,2-дигидропиридин-2-он 434 c
234 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он 420 d
235 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(пиридин-2-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он 412 d
236 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 321 d
237 3-[5-(бензиламино)-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он 360 b
238 3-[5-(бензиламино)-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил]-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 452 a
239 3-[5-(диметиламино)-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он 298 e
240 3-[5-(диметиламино)-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил]-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 389 e

241 3-1-[(2-аминофенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1,2-дигидропиридин-2-он 426 a
242 3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 503 a
243 3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 525 a
244 3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 525 a
245 3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 537 a
246 3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 536 a
247 3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 536 a
248 3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 536 a
249 3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 537 a

250 3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 542 a
251 3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 542 a
252 3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он 558 a
253 3-1-[(4-трет-бутилфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1,2-дигидропиридин-2-он 467 a
254 3-1-[(4-трет-бутилфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 481 a
255 3-5-амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил-1,2-дигидропиридин-2-он 270 c
256 3-5-амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 361 c
257 этил-2-[3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]ацетат 477 a
258 этил-2-[3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]ацетат 527 a

259 этил-2-[3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]ацетат 487 a
260 этил-2-[3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]ацетат 393 d
261 трет-бутил-2-[3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]ацетат 505 a
262 трет-бутил-2-[3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]ацетат 555 a
263 трет-бутил-2-[3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]ацетат 515 a
264 трет-бутил-2-[3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]ацетат 421 e
265 1-[(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-3-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)карбонил]циклопропилметил-1-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксилат 517 a

[0088] Соединения, описанные в следующей далее таблице B, оценивали на предмет ингибирования протеазной активности KLK1 и KLKB1, как описано в настоящей заявке. В таблице B, C и D степень ингибирования в анализах KLK1 и KLKB1 обозначена, как следует далее: a: IC50≤0,1 мкМ; b: 0,1 мкМ <IC50<1 мкМ; c: 1 мкМ <IC50<10 мкМ; d: 10 мкМ <IC50<100 мкМ; e: IC50≥100 мкМ. Соответственно, согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, предложено соединение, точно описанное в следующей далее таблице B.

Таблица B
№ соед. Название по IUPAC MW Активность в отношении KLK1 Активность в отношении KLKB1
4 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 401 d c
5 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 497 c
19 1-(5-[(4-фторфенил)метил]амино-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он 351 e
20 1-(5-[(4-фторфенил)метил]амино-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он 352 e
21 этил 3-[(4-фторфенил)метил]амино-1-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-карбоксилат 340 e
23 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 415 d c
24 1-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-4-фтор-3-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он 399 b

25 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 492 d b
26 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 481 d c
46 1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 561 d
48 1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(4-метилоксан-4-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 523 e
49 1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 491 b
50 1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 491 d
51 1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 507 e
52 1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 507 b

53 1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 586 e
59 2-[3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]уксусная кислота 365 e c
62 3-(1-бензоил-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 469 c
73 3-(1-бензоил-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 425 e
77 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 471 e
81 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 483 e c
92 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 465 d

93 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 487 d
94 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 498 c
97 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 479 d
98 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 501 e
100 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 513 c
101 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 512 d

102 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 512 d
103 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 512 d
104 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 513 c
105 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 517 e
106 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 517 e
109 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 527 c

113 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 560 d b
116 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 561 c
117 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 565 e
122 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 529 c
123 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 551 d
125 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 562 c

126 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 562 e c
131 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он 584 b
132 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он 441 e c
138 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 533 e b
140 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 532 b
145 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-1,2-дигидропиридин-2-он 568 e c

149 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(4-метилоксан-4-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 491 e c
157 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(4-метилоксан-4-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 529 e
160 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 459 b
179 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 497 d
182 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 475 c
184 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 497 d

194 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 475 b
196 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 497 b
198 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 508 b
201 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 509 b
203 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 513 b
208 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 554 c

210 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 576 d
213 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 587 e b
214 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 587 b
218 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он 609 b
227 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 398 e
229 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 398 e

235 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(пиридин-2-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он 412 d
237 3-[5-(бензиламино)-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он 360 d
238 3-[5-(бензиламино)-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил]-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 452 c
242 3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он 503 e b
243 3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 525 b
244 3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 525 b
247 3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 536 e a
248 3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он 536 e b

265 1-[(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-3-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)карбонил]циклопропилметил-1-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксилат 517 c
266 1-(5-[(4-фторфенил)метил]амино-3-(пиридазин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он 353 e
267 1-(5-[(4-фторфенил)метил]амино-3-(пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он 353 e
268 1-(5-[(4-фторфенил)метил]амино-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-он 323 e
269 1-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-3-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он 393 e
270 1-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-3-(фуран-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он 364 e
271 1-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он 375 e
272 1-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)-3-метокси-2,2-диметилпропан-1-он 405 e

273 1-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-4-фтор-3-(оксан-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропан-1-он 416 d
274 1-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-4-фтор-3-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропан-1-он 415 c
275 1-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-4-фтор-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропан-1-он 408 e
276 1-[(2-аминофенил)карбонил]-N-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-3-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-амин 428 d c
277 1-[(2-аминофенил)карбонил]-N-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-3-(фуран-2-ил)-1H-пиразол-5-амин 399 d c
278 1-[(2-метоксифенил)карбонил]-3-(пиридин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-1H-пиразол-5-амин 390 e
279 1-[5-(бензиламино)-4-фтор-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]-2,2-диметилпропан-1-он 352 e
280 1-5-[(фуран-2-илметил)амино]-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил-2,2-диметилпропан-1-он 324 e

281 2,2-диметил-1-[3-(пиридин-2-ил)-5-[(тиофен-2-илметил)амино]-1H-пиразол-1-ил]пропан-1-он 340 e
282 2-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)циклогексан-1-ол 446 e c
283 N-(фуран-2-илметил)-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-амин 374 e
284 N-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-3-(оксан-4-ил)-1H-пиразол-5-амин 432 e
285 N-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-амин 425 d c
286 N-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-1-[(2-феноксифенил)карбонил]-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-амин 487 e
287 N-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-1-[(4-метилоксан-4-ил)карбонил]-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-амин 417 d
288 N-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-амин 385 d

289 N-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-3-(тиофен-2-ил)-1H-пиразол-5-амин 390 e
290 N-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-3-(3-фторпиридин-2-ил)-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-5-амин 443 e
291 N-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-3-(3-фторпиридин-2-ил)-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-5-амин 403 e
292 N-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-3-(пиридазин-3-ил)-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-5-амин 402 e b
293 N-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-3-(пиридин-2-ил)-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-5-амин 401 e b
294 N-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-4-фтор-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-3-(оксан-4-ил)-1H-пиразол-5-амин 410 e c
295 N-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-4-фтор-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-3-фенил-1H-пиразол-5-амин 402 e
296 N-бензил-4-фтор-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-3-фенил-1H-пиразол-5-амин 401 e
297 трет-бутил-4-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат 481 e

298 трет-бутил-4-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат 507 e

[0089] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, предложено соединение, точно описанное в следующей далее таблице C.

Таблица C
№ соед. Название по IUPAC MW Активность в отношении KLK1 Активность в отношении KLKB1
7 1-(5-[(4-фторфенил)метил]амино-3-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-1-он 325 d
8 N-бензил-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 345 c
9 1-[5-(бензиламино)-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил]-3-фенилпропан-1-он 383 e
10 N-[(4-фторфенил)метил]-3-(пиридин-2-ил)-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-1,2,4-триазол-5-амин 379 c
11 N-[(4-фторфенил)метил]-3-(пиридин-4-ил)-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-1,2,4-триазол-5-амин 379 c
12 N-[(4-фторфенил)метил]-1-[(морфолин-4-ил)карбонил]-3-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 382 e

13 1-[5-(диметиламино)-3-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил]пропан-1-он 245 e
14 3-(5-[(4-фторфенил)метил]сульфанил-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин 420 b
15 1-[(2-метоксифенил)карбонил]-5-(метилсульфанил)-3-(тиофен-2-ил)-1H-1,2,4-триазол 331 c c
16 N-бензил-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-3-(пиримидин-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 386 b
17 N-бензил-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-3-(пиримидин-5-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 386 b
18 N-бензил-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-3-(пиримидин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 386 d b
22 N-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 426 d a
299 1-(1,3-бензотиазол-2-ил)-N-[(4-фторфенил)метил]-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 402 e
300 1-(5-[(4-фторфенил)метил]амино-3-(фуран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он 342 d

301 1-(5-[(4-фторфенил)метил]амино-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он 353 d
302 1-(5-[(4-фторфенил)метил]амино-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-метилпропан-1-он 339 d
303 1-(5-[(4-фторфенил)метил]амино-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-фенилэтан-1-он 387 c
304 1-(5-[(4-фторфенил)метил]амино-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3-метилбутан-1-он 353 d
305 1-(5-[(4-фторфенил)метил]амино-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3-фенилпропан-1-он 401 d
306 1-(5-[(4-фторфенил)метил]амино-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-1-он 339 d
307 1-(5-[(4-фторфенил)метил]амино-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-1-он 325 d
308 1-(5-[(4-фторфенил)метил]амино-3-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он 353 d
309 1-(5-[(4-фторфенил)метил]амино-3-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-метоксиэтан-1-он 341 e
310 1-(5-[(4-фторфенил)метил]амино-3-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-метилпропан-1-он 339 d

311 1-(5-[(4-фторфенил)метил]амино-3-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-фенилэтан-1-он 387 c
312 1-(5-[(4-фторфенил)метил]амино-3-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3-метилбутан-1-он 353 d
313 1-(5-[(4-фторфенил)метил]амино-3-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3-фенилпропан-1-он 401 d
314 1-(5-[(4-фторфенил)метил]амино-3-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-1-он 339 d
315 1-(5-[(4-фторфенил)метил]амино-3-(пиридин-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-метилпропан-1-он 339 d
316 1-(5-[(4-фторфенил)метил]амино-3-(пиридин-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3-метилбутан-1-он 353 e
317 1-(5-[(4-фторфенил)метил]амино-3-(пиридин-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-1-он 339 e
318 1-(5-[(4-фторфенил)метил]амино-3-(пиридин-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-1-он 325 e
319 1-(5-[(4-метоксифенил)метил]амино-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он 365 d
320 1-(5-[(4-метоксифенил)метил]амино-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-метилпропан-1-он 351 e

321 1-(5-[(4-метоксифенил)метил]амино-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-фенилэтан-1-он 399 d
322 1-(5-[(4-метоксифенил)метил]амино-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3-метилбутан-1-он 365 d
323 1-(5-[(4-метоксифенил)метил]амино-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3-фенилпропан-1-он 414 d c
324 1-(5-[(4-метоксифенил)метил]амино-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-1-он 351 d
325 1-(5-[(4-метоксифенил)метил]амино-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-1-он 337 d
326 1-(5-[(4-метоксифенил)метил]амино-3-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он 365 e
327 1-(5-[(4-метоксифенил)метил]амино-3-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-фенилэтан-1-он 399 d
328 1-(5-[(4-метоксифенил)метил]амино-3-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3-метилбутан-1-он 365 e

329 1-(5-[(4-метоксифенил)метил]амино-3-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3-фенилпропан-1-он 414 e
330 1-(5-[(4-метоксифенил)метил]амино-3-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-1-он 351 d
331 1-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-3-(оксолан-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он 369 c
332 1-[(2-метоксифенил)карбонил]-3-(пиридин-2-ил)-N-(1,3-тиазол-2-илметил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 392 b d
333 1-[(2-метоксифенил)карбонил]-3-фенил-N-(1,3-тиазол-2-илметил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 391 e
334 1-[(2-метоксифенил)карбонил]-3-фенил-N-(тиофен-2-илметил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 390 d
335 1-[(2-метоксифенил)карбонил]-3-фенил-N-(тиофен-3-илметил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 390 d
336 1-[(фуран-2-ил)карбонил]-N-[(4-метоксифенил)метил]-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 375 c
337 1-[(фуран-2-ил)карбонил]-N-[(4-метоксифенил)метил]-3-(пиридин-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 375 e
338 1-[(фуран-3-ил)карбонил]-N-[(4-метоксифенил)метил]-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 375 d

339 1-[(фуран-3-ил)карбонил]-N-[(4-метоксифенил)метил]-3-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 375 e
340 1-[3-(пиридин-3-ил)-5-[(тиофен-2-илметил)амино]-1H-1,2,4-триазол-1-ил]пропан-1-он 313 d
341 1-[4-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил]-2,2-диметилпропан-1-он 516 b
342 1-[5-(бензиламино)-3-(фуран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил]-2,2-диметилпропан-1-он 324 e
343 1-[5-(бензиламино)-3-(фуран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил]-2-фенилэтан-1-он 358 e
344 1-[5-(бензиламино)-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил]-2,2-диметилпропан-1-он 335 d
345 1-[5-(бензиламино)-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он 321 d
346 1-[5-(бензиламино)-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил]-3-метилбутан-1-он 335 d
347 1-[5-(бензиламино)-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил]бутан-1-он 321 d
348 1-[5-(бензиламино)-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил]пропан-1-он 307 d
349 1-[5-(бензиламино)-3-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил]пропан-1-он 307 d

350 1-[5-(бензиламино)-3-(пиридин-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил]-2,2-диметилпропан-1-он 335 e
351 1-[5-(бензиламино)-3-(пиридин-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он 321 c
352 1-[5-(бензиламино)-3-(пиридин-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил]-2-фенилэтан-1-он 369 e
353 1-[5-(бензиламино)-3-(пиридин-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил]-3-метилбутан-1-он 335 e
354 1-[5-(бензиламино)-3-(пиридин-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил]-3-фенилпропан-1-он 383 e
355 1-[5-(бензиламино)-3-(пиридин-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил]бутан-1-он 321 e
356 1-[5-(бензиламино)-3-(пиридин-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил]пропан-1-он 307 e
357 1-[5-(бензиламино)-3-(тиофен-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил]-2,2-диметилпропан-1-он 340 e
358 1-бензоил-N-[(4-фторфенил)метил]-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 373 d b
359 1-бензоил-N-[(4-фторфенил)метил]-3-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 373 b
360 1-бензоил-N-[(4-метоксифенил)метил]-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 385 c c

361 1-бензоил-N-[(4-метоксифенил)метил]-3-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 385 c c
362 1-бензоил-N-бензил-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 355 d b
363 1-бензоил-N-бензил-3-(пиридин-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 355 b
364 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-N,N-диметилазетидин-1-сульфонамид 511 a
365 3-(пиридин-3-ил)-1-[(пиридин-3-ил)карбонил]-N-(тиофен-2-илметил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 362 c
366 3-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-5-(метилсульфанил)-1H-1,2,4-триазол-3-илпиридин 326 c c
367 N-[(4-фторфенил)метил]-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 403 c
368 N-[(4-фторфенил)метил]-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-3-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 403 c
369 N-[(4-фторфенил)метил]-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 363 c
370 N-[(4-фторфенил)метил]-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-3-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 363 c

371 N-[(4-фторфенил)метил]-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 363 c
372 N-[(4-фторфенил)метил]-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-3-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 363 c
373 N-[(4-фторфенил)метил]-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-3-(пиридин-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 363 e
374 N-[(4-фторфенил)метил]-1-пропил-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 311 e
375 N-[(4-фторфенил)метил]-3-(пиридин-2-ил)-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-1,2,4-триазол-5-амин 379 b
376 N-[(4-фторфенил)метил]-3-(пиридин-3-ил)-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-1,2,4-триазол-5-амин 379 c
377 N-[(4-фторфенил)метил]-3-(пиридин-3-ил)-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-1,2,4-триазол-5-амин 379 b
378 N-[(4-фторфенил)метил]-3-(пиридин-4-ил)-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-1,2,4-триазол-5-амин 379 e
379 N-[(4-метоксифенил)метил]-3-(пиридин-2-ил)-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-1,2,4-триазол-5-амин 391 e

380 N-[(4-метоксифенил)метил]-3-(пиридин-2-ил)-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-1,2,4-триазол-5-амин 391 c
381 N-[(4-метоксифенил)метил]-3-(пиридин-3-ил)-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-1,2,4-триазол-5-амин 391 e
382 N-[(4-метоксифенил)метил]-3-(пиридин-3-ил)-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-1,2,4-триазол-5-амин 391 c
383 N-[(5-хлорфуран-2-ил)метил]-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-амин 409 e
384 N-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-3-(оксан-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 463 d b
385 N-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-3-(оксан-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 433 b
386 N-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-3-(оксолан-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 419 b
387 N-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-3-(пиперидин-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 432 d a
388 N-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-3-[1-(пирролидин-1-сульфонил)азетидин-3-ил]-1H-1,2,4-триазол-5-амин 537 a

389 N-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-3-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-5-амин 510 c
390 N-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-амин 425 b
391 N-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-1-[(2-метилфенил)карбонил]-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 410 d b
392 N-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-3-(оксолан-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 379 b
393 N-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-3-[4-(диметиламино)фенил]-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-1,2,4-триазол-5-амин 468 d b
394 N-бензил-1-[(2,6-дифторфенил)карбонил]-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 391 e
395 N-бензил-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 390 b
396 N-бензил-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-3-(тиофен-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 395 b
397 N-бензил-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 385 c

398 N-бензил-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-3-(тиофен-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 390 c
399 N-бензил-1-[(4-хлорфенил)карбонил]-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 390 b
400 N-бензил-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-3-(пиридин-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 345 c
401 N-бензил-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-3-(пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 345 e
402 N-бензил-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-3-(пиридин-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин 345 d
403 N-бензил-3-(фуран-2-ил)-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-1,2,4-триазол-5-амин 374 c
404 N-бензил-3-(пиридин-2-ил)-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-1,2,4-триазол-5-амин 361 c
405 N-бензил-3-(пиридин-2-ил)-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-1,2,4-триазол-5-амин 361 d
406 N-бензил-3-(пиридин-4-ил)-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-1,2,4-триазол-5-амин 361 e
407 N-бензил-3-(пиридин-4-ил)-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-1,2,4-триазол-5-амин 361 e b
408 метил-5-[(4-метилбензол)амидо]-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилат 260 e

409 фенил-5-[(4-фторфенил)метил]амино-3-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-карбоксилат 389 e
410 пропан-2-ил-5-[(4-фторфенил)метил]амино-3-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-карбоксилат 355 e
411 трет-бутил 3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил)азетидин-1-карбоксилат 504 b
412 трет-бутил-4-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат 532 b
413 трет-бутил-5-[(4-фторфенил)метил]амино-3-(пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-карбоксилат 369 E

[0090] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, предложено соединение, точно описанное в следующей далее таблице D.

Таблица D
№ соед. Название по IUPAC MW Активность в отношении KLKB1
414 (3R)-N-[(3-хлор-1H-индол-5-ил)метил]-1-[(4-хлорфенил)метил]-5-оксопирролидин-3-карбоксамид 416 e
415 (3S)-1-бензил-N-[(3-хлор-1H-индол-5-ил)метил]-5-оксопирролидин-3-карбоксамид 382 e

416 (3S)-N-[(3-хлор-1-метил-1H-индол-5-ил)метил]-1-[(4-хлорфенил)метил]-5-оксопирролидин-3-карбоксамид 430 d
417 (3S)-N-[(3-хлор-1H-индол-5-ил)метил]-1-[(2-хлорфенил)метил]-5-оксопирролидин-3-карбоксамид 416 d
418 (3S)-N-[(3-хлор-1H-индол-5-ил)метил]-1-[(3-хлорфенил)метил]-5-оксопирролидин-3-карбоксамид 416 e
419 2-N-[(2R)-5-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]-4-N-(2-фторфенил)-4-N,6-диметилпиримидин-2,4-диамин 378 e
420 2-N-[(2R)-5-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]-4-N-(3-фторфенил)-4-N,6-диметилпиримидин-2,4-диамин 378 e
421 2-N-[(2R)-5-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]-4-N-(4-фторфенил)-4-N,6-диметилпиримидин-2,4-диамин 378 e
422 2-N-[(2S)-5-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]-4-N,6-диметил-4-N-фенилпиримидин-2,4-диамин 360 e
423 2-N-[(2S)-5-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]-4-N-(2-хлорфенил)-4-N,6-диметилпиримидин-2,4-диамин 394 d
424 2-N-[(2S)-5-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]-4-N-(3-хлорфенил)-4-N,6-диметилпиримидин-2,4-диамин 394 e
425 2-N-[(2S)-5-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]-4-N-(4-хлорфенил)-4-N,6-диметилпиримидин-2,4-диамин 394 e

[0091] Соединения, описанные в настоящей заявке, также включают рацемические смеси, стереоизомеры и смеси соединений, включая меченные изотопом и радиоактивно меченные соединения. См., например, Goding, 1986, Monoclonal Antibodies Principles and Practice; Academic Press, p.104. Такие изомеры могут быть выделены с помощью стандартных методов разделения, включая, например, фракционную кристаллизацию, хиральную хроматографию и т.д. См., например, Eliel, E. L. & Wilen S. H., 1993, Stereochemistry in Organic Compounds; John Wiley & Sons, New York.

[0092] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединения, описанные в настоящей заявке, имеют центры асимметрии и могут существовать в виде рацематов, рацемических смесей и отдельных энантиомеров или диастереомеров, при этом все изомерные формы, а также их смеси, предполагаются для применения в соединениях и способах, описанных в настоящей заявке. Соединения, которые предполагаются для применения в соединениях и способах, описанных в настоящей заявке, не включают такие соединения, которые, как известно в данной области техники, являются слишком нестабильными для возможности синтеза и/или выделения.

[0093] Соединения, описанные в настоящей заявке, также могут содержать неестественное соотношение изотопов атомов на одном или более атомах, которые входят в состав таких соединений. Например, соединения могут быть радиоактивно меченными с помощью радиоактивных изотопов, таких как, например, тритий (3H), йод-125 (125I) или углерод-14 (14C). Все изотопные варианты соединений, описанных в настоящей заявке, радиоактивные или не радиоактивные, включены в объем рассматриваемого изобретения.

[0094] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, метаболиты соединений, описанных в настоящей заявке, применимы в способах, описанных в настоящей заявке.

[0095] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединения, рассматриваемые в настоящей заявке, представлены в виде пролекарства. Термин «пролекарство» относится к соединению, которое in vivo может превращаться в соединение (например, биологически активное соединение), описанное в настоящей заявке. Пролекарства могут быть применимы по различным причинам, известным в данной области техники, включая, например, простоту введения благодаря, например, повышенной биодоступности при пероральном введении и т.д. Пролекарство также может обладать улучшенной растворимостью в фармацевтических композициях по сравнению с биологически активными соединениями. Неограничивающий пример пролекарства представляет собой соединение, которое вводят в виде сложного эфира (т.е. «пролекарства») для облегчения прохождения через клеточную мембрану, где растворимость в воде ограничивает подвижность, но которое затем метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты - активного вещества - при попадании внутрь клетки, где растворимость в воде обеспечивает благоприятным эффект. Стандартные способы выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в источнике Design of Prodrugs, (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985), который включен в настоящую заявку посредством ссылки исключительно в целях описания способов и получения подходящих пролекарственных производных.

[0096] Соответственно, согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединения, рассматриваемые в настоящей заявке, представлены в виде пролекарства, представляющего собой сложный эфир. Термин «пролекарство, представляющее собой сложный эфир» относится к производным соединений, описанных в настоящей заявке, полученным путем добавления любой из различных групп, образующих сложный эфир, например, групп, известных в данной области техники, которые гиролизуются при физиологических условиях. Примеры групп, образующих пролекарство, представляющее собой сложный эфир, включают пивалоилоксиметил, ацетоксиметил, фталидил, инданил и метоксиметил, а также другие такие группы, известные в данной области техники, включая (5-R-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильную группу. Другие примеры сложных эфирных групп пролекарств можно найти, например, в источниках T. Higuchi и V. Stella, в "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol.14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975); и Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application, под редакцией E. B. Roche, Pergamon Press: New York, 14-21 (1987) (предлагающих примеры сложных эфиров, применимых в качестве пролекарств для соединений, содержащих карбоксильные группы). Каждая из упомянутых выше ссылок включена в настоящую заявку посредством ссылки исключительно в рамках описания групп, образующих сложные эфиры, которые могут образовывать пролекарства, представляющие собой сложные эфиры.

[0097] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, пролекарства могут медленно превращаться в соединения, описанные в настоящей заявке, применимые для способов, описанных в настоящей заявке, при помещении в депо трансдермального пластыря со стабильным ферментом или химическим реагентом.

[0098] Конкретные соединения, описанные в настоящей заявке, могут существовать в несольватированной форме, также как и в сольватированной форме, включая гидратированные формы. В целом, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и включены в объем рассматриваемых соединений. Конкретные соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в различных кристаллических и аморфных формах. В целом, предполагается, что все физические формы являются эквивалентными для соединений и способов, рассматриваемых в настоящей заявке, и включены в объем настоящей заявки.

Биологическая активность

[0099] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединения, описанные в настоящей заявке, проявляют ингибирующую активность в отношении тромбина, при этом активность составляет ≥1 мкМ, например, примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 мкМ или более. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединений проявляют ингибирующую активность в отношении тромбина, при этом активность составляет между 0,1 мкМ и 1 мкМ, например, примерно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1,0 мкМ. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединения, описанные в настоящей заявке, проявляют ингибирующую активность в отношении тромбина, при этом активность составляет ≤0,1 мкМ, например, примерно 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 нМ. Также рассматриваются диапазоны значений, в которых любые комбинации любых значений, указанных в настоящей заявке, используются как верхние и/или нижние пределы, включая, но не ограничиваясь указанными, 1-10 нМ, 10-100 нМ, 0,1-1 мкМ, 1-10 мкМ, 10-100 мкМ, 100-200 мкМ, 200-500 мкМ или даже 500-1000 мкМ. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, ингибирующая активность находится в диапазоне, составляющем примерно 1-10 нМ, 10-100 нМ, 0,1-1 мкМ, 1-10 мкМ, 10-100 мкМ, 100-200 мкМ, 200-500 мкМ или даже 500-1000 мкМ. Необходимо понимать, что для количественной оценки «активность», «ингибирующая активность», «биологическая активность», «активность в отношении тромбина» и т.д. в контексте ингибиторных соединений, описанных в настоящей заявке, могут быть определены количественно с помощью различных способов, известных в данной области техники. Если иное не указано, при использовании в настоящей заявке такие термины относятся к IC50 в обычном смысле (т.е. концентрации для достижения полумаксимального ингибирования).

[0100] Ингибирующая активность в отношении тромбина, в свою очередь, ингибирует каскад свертывания крови. Соответственно, соединения, описанные в настоящей заявке, показаны для лечения или купирования тромботических расстройств. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, доза или терапевтически эффективная доза соединения, описанного в настоящей заявке, представляет собой дозу, достаточную для достижения плазматической концентрации соединения или его активного метаболита (метаболитов) в пределах диапазона, указанного в настоящей заявке, например, примерно 1-10 нМ, 10-100 нМ, 0,1-1 мкМ, 1-10 мкМ, 10-100 мкМ, 100-200 мкМ, 200-500 мкМ или даже 500-1000 мкМ, предпочтительно примерно 1-10 нМ, 10-100 нМ или 0,1-1 мкМ. Без ограничения какой-либо теорией считается, что такие соединения показаны для лечения или купирования тромботических расстройств.

[0101] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединения, описанные в настоящей заявке, проявляют ингибирующую активность в отношении KLK1 и KLKB1, при этом активность составляет между 1 мкМ и 10 мкМ, например, примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мкМ. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединения, описанные в настоящей заявке, проявляют ингибирующую активность в отношении KLK1 и KLKB1, при этом активность составляет ≥10 мкМ, например, примерно 10, 20, 50, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 мкМ или даже более. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединения, описанные в настоящей заявке, проявляют ингибирующую активность в отношении KLK1 и KLKB1, при этом активность составляет ≤1 мкМ, например, примерно 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 100, 50 нМ или даже менее. Также рассматриваются диапазоны значений, в которых комбинация любых значений, указанных в настоящей заявке, используются в качестве верхнего и/или нижнего предела, включая, но не ограничиваясь указанными, 1-10 нМ, 10-100 нМ, 0,1-1 мкМ, 1-10 мкМ, 10-100 мкМ, 100-200 мкМ, 200-500 мкМ или даже 500-1000 мкМ. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, ингибирующая активность находится в диапазоне, составляющем примерно 1-10 нМ, 10-100 нМ, 0,1-1 мкМ, 1-10 мкМ, 10-100 мкМ, 100-200 мкМ, 200-500 мкМ или даже 500-1000 мкМ. Необходимо понимать, что для количественной оценки «активность», «ингибирующая активность», «биологическая активность» «активность в отношении KLK1», «активность в отношении KLKB1» и т.д. в контексте ингибиторного соединения, описанного в настоящей заявке, могут быть определены количественно различными способами, известными в данной области техники. Если иное не указано, при использовании в настоящей заявке такие термины относятся к IC50 в обычном смысле (т.е. концентрации для достижения полумаксимального ингибирования).

[0102] Ингибирующая активность в отношении KLKB1 влияет на каскад свертывания крови и воспалительный ответ. Таким образом, было сделано предположение, что ингибиторы KLKB1 могут быть применимы в лечении тромботических и фибринолитических заболеваний и патологических состояний.

[0103] Соответственно, соединения, описанные в настоящей заявке, показаны для лечения или купирования различных заболеваний или расстройств. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, доза или терапевтически эффективная доза соединения, описанного в настоящей заявке, представляет собой такую дозу, которая является достаточной для достижения плазматической концентрации соединения или его активного метаболита (метаболитов) в пределах диапазона, указанного в настоящей заявке, например, примерно 1-10 нМ, 10-100 нМ, 0,1-1 мкМ, 1-10 мкМ, 10-100 мкМ, 100-200 мкМ, 200-500 мкМ или даже 500-1000 мкМ, предпочтительно примерно 1-10 нМ, 10-100 нМ или 0,1-1 мкМ. Без ограничения какой-либо теорией считается, что такие соединения показаны для лечения или купирования заболеваний, связанных с тромбином или калликреином.

Способы лечения и предотвращения заболевания

[0104] Связанные с калликреином заболевания или расстройства представляют собой биологические состояния, которые связаны с калликреином или сдерживаются калликреином. Указанные заболевания и состояния включают, но не ограничиваются указанными, состояния, связанные с биологическими путями, которые сдерживаются тканевым и плазматическим калликреинов. Пример такого пути представляет собой систему калликреин-кинин (Moreau, M.E. 2005, Journal of Pharmacological Sciences, 99, 6). Связанные с калликреином заболевания или расстройства включают, но не ограничиваются указанными, фиброз, воспаление, тромбоз, наследственный ангионевротический отек, кожные расстройства, рак и офтальмологические заболевания. Офтальмологические заболевания включают, но не ограничиваются указанными, диабетический макулярный отек, диабетическую ретинопатию и возрастную макулярную дистрофию.

[0105] Диабетический макулярный отек. На моделях грызунов было показано, что активация KLKB1 в глазу приводит к повышению проницаемости сосудов сетчатки; тогда как ингибирование системы калликреин-кинин приводит к снижению просачивания сетчатки, вызванного диабетом и гипертонией. Указанные данные предлагают, что внутриглазничная активация пути KLKB1 может вносить вклад в избыточную проницаемость сосудов сетчатки, которая может приводить к диабетическому макулярному отеку. Таким образом, данные указывают на то, что ингибиторы KLKB1 могут обеспечить новые терапевтические возможности для снижения проницаемости сосудов сетчатки (Feener, E. P. 2010, Curr Diab Rep 10, 270).

[0106] Наследственный ангионевротический отек. Экаллантид (кальбитор) представляет собой рекомбинантны белок, состоящий из 60 аминокислот, который действует как активный обратимый ингибитор KLKB1 (Schneider L, et al. 2007, J Allergy Clin. Immunol., 120, 416) и был одобрен Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США, FDA, для лечения острого начала наследственного ангионевротического отека (НАО). Таким образом, ингибирование плазматического калликреина может представлять собой полезное лечение НАО, и существует сильная заинтересованность в разработке ингибиторов плазматического калликреина в качестве терапии НАО.

[0107] Кожа. Повышенная экспрессия различных KLK в коже дала основания считать, что конкретные ингибиторы калликреина могут быть полезны для лечения конкретных дерматологических состояний, включая атопический дерматит, псориаз и редкие кожные заболевания, такие как синдром Незертона (Freitas et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2012, 22, 6072-6075).

[0108] Тромбоз. Тромботические заболевания являются основными показаниями для ингибирования тромбина из-за положения тромбина в каскаде свертывания и важности в свою очередь каскада свертывания в прогрессировании процессов тромбоза. Однако без ограничения какой-либо теорией, полагают, что каскад свертывания в целом и тромбин в частности является важным при различных других патологических состояниях.

[0109] Было обнаружено, что соединения, описанные в настоящей заявке, например, полизамещенные ароматические соединения, проявляют ингибирующую активность в отношении тромбина (активируемый фактор свертывания крови II; EC 3,4,21,5), которая в свою очередь ингибирует процессы свертывания крови.

[0110] Указанная ингибирующая активность является полезной для лечения различных тромботических расстройств, включая, но не ограничиваясь указанными, острые сосудистые заболевания, такие как острый коронарный синдром; венозная, артериальная и кардиогенная тромбоэмболия, для предотвращения других состояний, таких как диссеминированное внутрисосудистое свертывание или другие состояния, которые включают наличие или потенциальное образование кровяного тромба. Другие показания для применения способов, описанных в настоящей заявке, включают следующие далее состояния.

[0111] Рак. Тканевые калликреины (KLK) делятся на различные типы. Они широко изучались в рамках биологии рака и воспаления. Было обнаружено, что при различных типах рака, таких как цервикальная, тестикулярная и немелкоклеточная легочная аденокарцинома, наблюдается стимуляция или подавление различных калликреинов KLK (Caliendo et al. J. Med. Chem., 2012, 55, 6669). Было сделано предположение, что ингибиторы KLK1 могут быть полезны при лечении определенных раковых заболеваний.

[0112] Давно известно, что прогрессирование рака сопровождается венозным тромбозом, однако его связь с каждым заболеванием остается неизвестной. В нескольких клинических исследованиях, касающихся лечения венозного тромбоэмболизма (ВТЭ), мета-анализы показали, что низкомолекулярные гепарины (LMWH) улучшают общую выживаемость в подгруппах пациентов, страдающих раком. См., например, Zacharski, L. R. & Lee, A. Y., 2008, Expert Opin Investig Drugs, 17:1029-1037; Falanga, A. & Piccioli, A., 2005, Current Opinion in Pulmonary Medicine, 11:403-407; Smorenburg, S. M., et al., 1999, Thromb Haemost, 82:1600-1604; Hettiarachchi, R. J., et al., 1999, Thromb Haemost, 82:947-952. Указанные наблюдения были подтверждены в более поздних клинических исследованиях, в которых специальным образом измеряли выживаемость пациентов, страдающих раком. См., например, Lee, A. Y.et al., 2005, J Clin. Oncol. 23:2123-2129; Klerk, C. P.et al., J Clin. Oncol. 2005, 23:2130-2135; Kakkar, A. K., et al., 2004, J Clin. Oncol. 22:1944-1948; Altinbas, M., et al., 2004, J Thromb Haemost, 2:1266-1271.

[0113] В последнее время исследователи сфокусировались на специфическом противораковом эффекте ПИТ. Например, было показано, что гепарин значительно повышал время жизни пациентов, страдающих ограниченным мелкоклеточным раком легких. См., например, Akl, E. A., et al., 2008, J Exp Clin. Cancer Res, 27:4. Другие исследователи обнаружили, что системное применение аргатробана приводило к снижению массы опухоли и увеличивало время выживания на крысиных моделях глиомы, что привело к заключению, что аргатробан следует рассматривать как новый терапевтический агент для лечения глиомы - типа рака, который, как известно, плохо поддается лечению. См., например, Hua, Y., et al., 2005, Acta Neurochir, Suppl 2005, 95:403-406; Hua, Y., et al., 2005, J Thromb Haemost, 3:1917-1923. Совсем недавно было показано, что дабигатран этексилат, ПИТ, недавно признанный Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA) (см., например, Hughes, B., 2010, Nat Rev Drug Discov, 9:903-906) для лечения тромбоза глубоких вен, ингибировал как инвазию, так и метастаз злокачественных опухолей молочной железы. См., например, DeFeo, K.et al., 2010, Thrombosis Research, 125 (Дополнение 2): S188-S188, Defeo, K., et al., 2010, Cancer Biol Ther, 10:1001-1008. Таким образом, лечение дабигатран этексилатом приводило к 50% снижению объема опухоли за 4 недели без потери массы тела у подверженных лечению мышей. Дабигатран этексилат также приводил к снижению количества опухолевых клеток при метастазах крови и печени на 50-60%. Данные исследователи пришли к заключению, что дабигатран этексилат может оказывать благоприятный эффект не только при предотвращении тромботических событий у пациентов, страдающих раком, но также в качестве вспомогательной терапии для лечения злокачественных опухолей.

[0114] Кроме того, гирудин и низкомолекулярный гепарин надропарин значительно снижал количество легочных метастазов при введении до инокуляции раковых клеток. См., например, Hu, L., et al., 2004, Blood, 104:2746-51.

[0115] Было обнаружено, что новый ингибитор тромбина d-Arg-Oic-Pro-d-Ala-Phe(p-Me) блокирует стимулированную тромбином инвазию линии раковых клеток предстательной железы PC-3 зависимым от концентрации образом. См., например, Nieman, M. T., et al., 2008, J Thromb Haemost, 6:837-845. Сниженная скорость роста опухоли наблюдалась у мышей, которым вводили пентапептид вместе с питьевой водой. У мышей также наблюдалось снижение скорости роста размера опухоли и снижение общей массы опухоли по сравнению с мышами, которым не проводили лечение. Микроскопическое исследование подверженных лечению опухолей показало сниженное количества больших кровеносных сосудов, из чего, таким образом, можно заключить, что пентапептид препятствовал опухолевому ангиогенезу. Nieman, M. T., et al., Thromb Haemost, 104:1044-8.

[0116] В свете указанных данных и связанных исследований можно предположить, что антикоагулянты нарушают опухолевый метастаз; то есть, ангиогенез, процессы адгезии, миграции и инвазии раковых клеток. См., например, Van Noorden, C. J., et al., 2010, Thromb Res, 125 Suppl 2:S77-79.

[0117] Фиброз. Калликреины представляют собой подгруппу сериновых протеаз, которые делятся на плазматический калликреин (KLKB1) и тканевые калликреины. KLKB1 высвобождает кинины (брадикинин и каллидин) из кининогенов, пептиды, ответственные за регуляцию кровяного давления и активацию воспаления. Во внутреннем пути активации каскада свертывания крови KLKB1 способствует превращению фактора XII в фактор XIIa (Keel, M.; Trentz, O. Injury 2005, 36, 691-709). Фактор XIIa превращает FXI в FXIa, который, в свою очередь, активирует FIX, который вместе с его кофактором FVIIIa образует теназный комплекс, активирующий в конечном итоге FX с образованием FXa. В фазе фибринолиза каскада свертывания KLKB1 служит для превращения плазминогена в плазмин. Таким образом, было сделано предположение, что ингибиторы KLKB1 могут быть применимы для лечения тромботических и фибринолитических заболеваний и патологических состояний (патент США № 7625944; Bird et al. Thrombosis and Hemostasis 2012, 107, 1141).

[0118] Некоторые исследования показали применимость терапевтического лечения антикоагулянтами при фибротических расстройствах. Например, на крысиной модели CCl4-вызванного хронического повреждения печени ПИТ SSR182289 существенно снижал фибриногенез печени через 7 недель введения. Подобные наблюдения были сделаны в других исследованиях с использованием низкомолекулярных гепаринов надропарина, тинзапарина, эноксапарина и дальтепарина натрия. См., например, Duplantier, J. G., et al., 2004, Gut, 53:1682-1687; Abdel-Salam, O. M., et al., 2005, Pharmacol Res, 51:59-67; Assy, N., et al., 2007, Dig Dis Sci, 52:1187-1193; Abe, W., et al., 2007, J Hepatol, 46:286-294. Таким образом, ингибитор тромбина может быть применим в качестве антикоагулянта при лечение фибринолитических заболеваний.

[0119] В другом примере ПИТ мелагатран приводил к значительному снижению ишемически-реперфузионного повреждения на модели трансплантата почки у больших белых свиней, что приводило к существенному улучшению выживаемости трансплантатов почки в течение 3 месяцев. См., например, Favreau, F., et al., 2010, Am J Transplant, 10:30-39.

[0120] Недавние исследования показали, что на мышиной модели блеомицин-вызванного фиброза легких лечение дабигатран этексилатом приводило к подавлению важных профибротических событий в легочных фибробластах, включая продукцию коллагена и фактора роста соединительной ткани. См., например, Silver, R. M., et al., 2010, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 181:A6780; Bogatkevich, G. S., et al., 2009, Arthritis Rheum, 60:3455-3464.

[0121] Приведенные выше экспериментальные данные указывают на тесные взаимоотношения между тромбином и фиброзом и предполагают новые терапевтические возможности для лечения фиброза с помощью ингибиторов тромбина. См., например, Calvaruso, V., et al., 2008, Gut, 57:1722-1727; Chambers, R. C., 2008, Br J Pharmacol., 153 Suppl 1:S367-378; Chambers, R. C. & Laurent, G. J., 2002, Biochem Soc Trans, 30:194-200; Howell, D. C., et al., 2001, Am J Pathol, 159:1383-1395.

[0122] Воспаление. Давно известно, что калликреин вовлечен в воспаление (Clements, J.A. The Molecular Biology of the Kallikreins and Their Roles in Inflammation, Academic Press: San Diego, C.A, 1997; Vol.5). Существуют экспериментальные данные, указывающие на то, что KLKB1 связан с сепсисом и воспалительным артритом (Colman, R.W., 1998, Clinical Reviews in Allergy and Immunology, 16: 365). Таким образом, ингибитор KLKB1 может быть применим для лечения воспалительных состояний, связанных с системой калликреин-кинин, таких как синдром системной воспалительной реакции, сепсис, ревматоидный артрит и воспалительное заболевание кишечника.

[0123] Возрастная макулярная дистрофия. Было показано, что KLK1 связан с ростом кровеносных сосудов, который регулируется фактором роста эндотелия сосудов, ФРЭС (Miura S., 2003, Hypertension, 41, 1118). Возрастная макулярная дистрофия (ВМД) связана с пролиферацией аномальных кровеносных сосудов и экспрессией ФРЭС (Lopez, P.F., 1996, Investigative Ophthalmology & Visual Science, 37, 855). Таким образом, ингибиторы KLK1 рассматривались для лечения ВМД (патент США № 20120264798; Ferrara, N., 2000, Current Opinion in Biotechnology, 11, 617).

[0124] Болезнь Альцгеймера. Недавние эксперименты подтвердили повышенный уровень тромбина в эндотелиальных клетках мозга у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Тогда как «нормальный» уровень тромбина связан с функциями регуляции ЦНС, накопление тромбина в мозге является токсичным. Также было обнаружено, что уровень ингибитора нейронального тромбина протеазы нексин 1 (ПН-1) значительно снижается в мозге при болезни Альцгеймера, несмотря на тот факт, что уровень мРНК ПН-1 остается неизменным. Благодаря указанным наблюдениям некоторые ученые предположили, что снижение ЦНС-резидентного тромбина может оказаться полезным для лечения болезни Альцгеймера (БА). См., например, Vaughan, P. J., et al., 1994, Brain Res, 668:160-170; Yin, X., et al., 2010, Am J Pathol, 176:1600-1606; Akiyama, H., et al., 1992, Neurosci Lett, 146:152-154.

[0125] Множественный склероз. Исследователи обнаружили, что лечение гирудином на животной модели множественного склероза (МС) привело к значительному уменьшению тяжести заболевания. См., например, Han, M. H., et al., 2008, Nature, 451:1076-1081. Подобные результаты были получены после лечения гепарином (DTI) и дерматансульфатом, другим ингибитором свертывания. См., например, Chelmicka-Szorc, E. & Arnason, B. G., 1972, Arch Neurol, 27:153-158; Inaba, Y., et al., 1999, Cell Immunol, 198:96-102. Другие данные показывают, что природный антитромбин III оказывает противовоспалительное действие при таких заболеваниях, как эндотоксикоз и другие связанные с сепсисом состояния. См., например, Wiedermann, C. J. & Romisch, J., 2002, Acta Med Austriaca, 29:89-92. Природные ингибиторы тромбина предположительно синтезируются in situ и имеют защитную функцию при воспалении ЦНС. Таким образом, терапевтическое ингибирование тромбина рассматривалось как потенциальное лечение МС. См., например, Luo, W., et al., 2009, In: Thrombin, Maragoudakis, M. E.; Tsopanoglou, N. E., Eds. Springer New York: 2009; pp.133-159.

[0126] Боль. На крысиной модели боли с частичным повреждением седалищного нерва интратекальное введение гирудина приводило к предотвращению развития нейропатической боли и сдерживало болевые ответы в течение 7 дней. Исследователи обнаружили, что после повреждения нейропатическая боль была опосредована образованием тромбина, который, в свою очередь, активировал рецептор PAR-1 в позвоночнике. Гирудин подавлял образование тромбина и, в конечном итоге, приводил к купированию боли. См., например, Garcia, P. S., et al., 2010, Thromb Haemost, 103:1145-1151; Narita, M., et al., 2005, J Neurosci, 25:10000-10009. Исследователи предположили, что тромбин и PAR функционируют не только как часть каскада свертывания, но и участвуют в воспалении, ноцицепции и неврологическом развитием. Разработка ПИТ, затрагивающих неисследованную область фармакологии, может привести к получению терапевтических средств против боли, отличных от опиоидов и НПВП, недостатки которого хорошо описаны. См., например, Garcia 2010, Id.

[0127] Соответственно, согласно дополнительным аспектам, предложен способ лечения заболевания или расстройства у субъекта, нуждающегося в указанном лечении. Способ включает введение соединения любой из формул (Ia), (Ib), (IIa), (IIb), (IIc), (III), (IV), (V), (VI) или (VII), описанных в настоящей заявке, соединения, показанного в таблице A, B, C или D, его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата или пролекарства или фармацевтической композиции субъекту, нуждающемуся в этом, в количестве, эффективном для лечения заболевания или расстройства. Термины «терапевтически эффективное количество», «количество, эффективное для лечения», «количество, эффективное для предотвращения» и т.д. относятся к такому количеству лекарственного средства или фармацевтического агента (например, соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке), которое вызывает биологический или медицинский ответ со стороны ткани, системы, животного или человека, искомый исследователем, ветеринаром, лечащим врачом или другим клиницистом.

[0128] Соединения, применимые для способов, описанных в настоящей заявке, включают соединения, указанные для Формул (Ia), (Ib), (IIa), (IIb), (IIc), (III), (IV), (V), (VI) или (VII), и соединения, указанные в таблицах A, B, C или D выше.

[0129] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, заболевания или расстройства представляют собой фибринолитические заболевания. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения заболевание представляет собой фиброзное расстройство. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, заболевание представляет собой рак. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, заболевания представляют собой воспалительные заболевания. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, заболевание представляет собой сепсис. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, заболевание представляет собой воспалительный артрит. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, заболевание представляет собой диабетический макулярный отек. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, заболевание представляет собой наследственный ангионевротический отек. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, заболевание представляет собой диабетическую ретинопатию. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, заболевание представляет собой возрастную макулярную дистрофию. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, заболевания представляют собой различных кожные заболевания, которые включают, но не ограничиваются указанными, атопический дерматит, псориаз, и редкие кожные заболевания, такие как синдром Незертона. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, заболевания или расстройства представляют собой Болезнь Альцгеймера. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, заболевание представляет собой множественный склероз. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, заболевание представляет собой боль.

[0130] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, заболевание или расстройство представляет собой рак. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, рак представляет собой ограниченный мелкоклеточный рак легкого. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, рак представляет собой глиому. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, рак представляет собой злокачественный рак молочной железы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, рак представляет собой микрометастаз. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, микрометастаз представляет собой микрометастаз крови или печени. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, рак представляет собой метастаз легких. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, рак представляет собой рак предстательной железы.

[0131] Согласно другому аспекту, предложен способ предотвращения заболевания или расстройства у субъекта. Способ включает введение соединения любой из формул (Ia), (Ib), (IIa), (IIb), (IIc), (III), (IV), (V), (VI) или (VII), описанных в настоящей заявке, соединения, показанного в любой из таблиц A, B, C или D в настоящей заявке, его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата или пролекарства или фармацевтической композиции субъекту, нуждающемуся в этом, в количестве, эффективном для предотвращения указанного заболевания или расстройства.

Анализы

[0132] Соединения, описанные в настоящей заявке, можно оценивать с помощью различных способов, известных в данной области техники и описанных в настоящей заявке, на предмет ингибирования биологической активности, например, протеазной активности, различных белков, например, тромбина, KLKB1 и KLK1.

[0133] Активность в отношении KLKB1, показанную в настоящей заявке (например, в таблицах B, C и D) определяли следующим образом. Человеческий белок KLKB1 получали из компании Enzyme Research Labs. Хромогенный субстрат S-2302 получали из компании DiaPharma. Активность KLKB1 анализировали в буфере, содержащем 0,05 М трис (pH 7,4), 0,01 М NaCl и 0,2% (масса к объему) ПЭГ-8000. Конечная используемая концентрация фермента составляла 3 нМ KLKB1. Конечная используемая концентрация субстрата составляла 250 мкМ S-2302 для KLKB1. Все анализы проводили в 96-луночных титрационных микропланшетах при комнатной температуре (RT). Фермент и ингибитор предварительно инкубировали в течение 10 минут, затем добавляли субстрат и анализировали при 405 нМ на спектрофотометре SpectraMax Plus (Molecular Devices). Значения IC50 ингибитора определяли путем добавления десяти точек трехкратных серийных разведений исследуемого соединения в растворе буфера, как известно в данной области техники. Планшет анализировали через 10 минут после добавления субстрата. Значение IC50 рассчитывали путем нанесения на график процентного ингибирования (%) в зависимости от концентрации соединения и приведения данных к ограниченной четырехпараметрической сигмоидальной кривой, как известно в данной области техники.

[0134] Активность калликреина KLK1, описанную в настоящей заявке (например, в таблицах B и C), определяли, как следует далее. Рекомбинантный человеческий тканевой калликреин (KLK1) получали из компании R&D Systems. Субстрат Pro-Phe-Arg-AMC (I-1295) получали из компании Bachem. Фермент KLK1 активировали путем инкубирования 0,5 мг/мл KLK1 вместе с 0,1 мкг/мл термолизина в буфере, содержащем 0,05 М трис (pH 7,5), 0,15 М NaCl и 0,01 M CaCl2 в течение одного часа при температуре 37°C. Термолизин затем деактивировали путем добавления равных частей 20 мМ 1, 10 раствора фенантролина в воде. Раствор активированного KLK1 затем добавляли к буферу CHES (0,05 М CHES, 0,15 М NaCl, 0,01 М CaCl2, pH 10) до достижения конечной концентрации 5 нМ вместе с исследуемым изделием и инкубировали в течение 10 минут. Затем добавляли субстрат в концентрации 2,75 мкМ. Активацию субстрата анализировали через 10 минут после добавления субстрата с использованием многофункционального планшетного ридера Synergy H1 (Biotek), запрограммированного на длину волны возбуждения 360 нМ и длину волны испускания 480 нМ. Ингибиторный ответ определяли путем добавления десяти точек трехкратных серийных разведений исследуемого соединения, как известно в данной области техники. Значение IC50 рассчитывали путем нанесения на график процентного ингибирования (%) в зависимости от концентрации соединения и приведения данных к ограниченной четырехпараметрической сигмоидальной кривой, как известно в данной области техники.

[0135] Активность тромбина, описанную в настоящей заявке (например, в таблице A) определяли, как следует далее. Человеческий тромбин получали из НАОmatologic Technologies Inc. Хромогенный субстрат S-2238 получали из DiaPharma. Анализ тромбина проводили в буфере, содержащем 0,05 M трис (pH 7,4), 0,015 M NaCl и 0,01% ПЭГ-8000. Конечная концентрация используемого фермента составляла 3 нМ тромбина. Используемая конечная концентрация субстрата составляла 125 мкМ S-2238 для тромбина. Все анализы проводили в 96-луночных титрационных микропланшетах при комнатной температуре (RT). Фермент и ингибитор предварительно инкубировали в течение 10 минут, затем добавляли субстрат и анализировали при 405 нМ на спектрофотометре SpectraMax Plus (Molecular Devices). Значения IC50 ингибитора определяли путем добавления десяти точек трехкратных серийных разведений исследуемого соединения в буферном растворе, как известно в данной области техники. Планшет анализировали через 10 минут после добавления субстрата. Значение IC50 рассчитывали путем нанесения на график процентного ингибирования (%) в зависимости от концентрации соединения и приведения данных к ограниченной четырехпараметрической сигмоидальной кривой, как известно в данной области техники.

Фармацевтические композиции

[0136] Согласно другому аспекту, предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное в настоящей заявке, и фармацевтически приемлемый эксципиент. Соединение представляет собой соединение любой формулы (Ia), (Ib), (IIa), (IIb), (IIc), (III), (IV), (V), (VI) или (VII), описанной в настоящей заявке, соединение, показанное в таблице A, B, C или D в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, сольват или пролекарство. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединение указано в таблице A, B, C или D в настоящей заявке.

[0137] Термин «фармацевтически приемлемые соли» включает соли активных соединений, которые получают из относительно нетоксичных кислот или оснований в зависимости от конкретных заместителей, встречающихся на соединениях, описанных в настоящей заявке. Когда соединения, описанные в настоящей заявке, содержат относительно кислые функциональные группы, соли присоединения основания могут быть получены путем приведения во взаимодействие таких соединений в нейтральной форме с достаточным количеством желаемого основания, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения оснований включают соль натрия, калия, кальция, аммония, органического амина или магния или подобную соль. Когда соединения, описанные в настоящей заявке, содержат относительно основные функциональные группы, соли присоединения кислоты могут быть получены путем приведения во взаимодействие нейтральной формы таких соединений и достаточного количества желаемой кислоты, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот включают соли присоединения кислот, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромоводородная, азотная, карбоновая, моногидрокарбоновая, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, йодистоводородная или фосфорные кислоты и т.д., а также соли, произошедшие из относительно нетоксичных органических кислот типа уксусной, пропионовой, изомасляной, малеиновой, малоновой, бензойной, сукциновой, субериновой, фумаровой, молочной, миндальной, фталовой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой, лимонной, винной, щавелевой, метансульфоновой и т.д. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и т.д., и соли органических кислот, таких как глюкуроновые или галактуроновые кислоты и т.д. (см., например, Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Определенные конкретные соединения, описанные в настоящей заявке, содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют превращать соединения либо в соли присоединения основания, либо в соли присоединения кислоты.

[0138] Соединения, описанные в настоящей заявке, могут существовать в виде солей, таких как соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. Соответственно, соединения, рассматриваемые в настоящей заявке, включают указанные соли. Примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты (например, (+)-тартраты, (-)-тартраты или их смеси, включая рацемические смеси), сукцинаты, бензоаты и соли с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота. Указанные соли можно получать с помощью способов, известных специалистам в данной области техники.

[0139] Нейтральные формы соединений предпочтительно восстанавливают путем приведения соли во взаимодействие с основанием или кислотой и выделения исходного соединения стандартным путем. Исходная форма соединения отличается от различных форм солей по определенным физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях.

[0140] Фармацевтически приемлемые соли соединений, указанных выше, в которых основная или кислотная группа присутствует в структуре, также включены в объем соединений, рассматриваемых в настоящей заявке. При наличии кислотного заместителя, такого как -NHSO3H, -COOH и -P(O)(OH)2, можно получать соль аммония, натрия, калия, кальция и т.д., для применения в форме дозирования. Основные группы, такие как аминные или основные гетероарильные радикалы или пиридил и соли кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, ацетат, малеат, пальмоат, метансульфонат, п-толуолсульфонат и т.д., можно использовать в форме дозирования.

[0141] Также согласно вариантам осуществления, в которых присутствует R-COOH, можно использовать фармацевтически приемлемые сложные эфиры, например, метил, этил, трет-бутил, пивалоилоксиметил и т.д. и указанные сложные эфиры, известные в данной области техники, для регулировки растворимости или параметров гидролиза для применения в качестве лекарственных форм с замедленным высвобождением или пролекарственных форм.

Составы

[0142] Соединения, описанные в настоящей заявке, можно получать и вводить во множестве различных лекарственных форм для офтальмологического, перорального, парентерального и местного введения. Соединения, описанные в настоящей заявке, можно вводить с помощью капель для глаз. Также соединения, описанные в настоящей заявке, можно вводить путем инъекции (например внутривенно, внутримышечно, в стекловидное тело, внутрикожно, подкожно, в полость двенадцатиперстной кишки или внутрибрюшинно). Таким образом, соединения, описанные в настоящей заявке, также можно вводить путем инъекции в стекловидное тело. Кроме того, соединения, описанные в настоящей заявке, можно вводить путем ингаляции, например, интраназально. Кроме того, соединения, описанные в настоящей заявке, можно вводить трансдермально. Также предполагается, что множество способов введения (например, внутримышечный, пероральный, окулярный) можно использовать для введения соединений, описанных в настоящей заявке.

[0143] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединения, описанные в настоящей заявке, можно получать в жидких фармацевтических композициях для офтальмологического введения. Композиция для офтальмологического применения может содержать один или более агентов, выбранный из группы буферных агентов, солюбилизирующих агентов, красителей, усилителей вязкости и консервантов для продукции фармацевтически оригинальных и удобных препаратов.

[0144] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, композиция для офтальмологического применения может содержать консерванты для защиты от заражения микроорганизмами, включая, но не ограничиваясь указанными, хлорид бензалкония и/или ЭДТА. Другие возможные консерванты включают, но не ограничиваются указанными, бензиловый спирт, метилпарабены, пропилпарабены и хлорбутанол. Предпочтительно консервант или комбинацию консервантов помимо защиты от окисления компонентов используют для обеспечения защиты от микроорганизмов.

[0145] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединения, описанные в настоящей заявке, можно вводить перорально в виде таблеток, водных или масляных суспензий, таблеток для рассасывания, пастилок, порошков, гранул, эмульсий, капсул, сиропов или эликсиров. Композиция для перорального применения может содержать один или более агентов, выбранных из группы подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов для обеспечения оригинальных и вкусных фармацевтических препаратов. Таким образом, также предложены фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент и одно или более соединений, описанных в настоящей заявке.

[0146] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Указанные эксципиенты могут представлять собой, например, (1) инертные разбавители, такие как карбонат кальция, лактоза, фосфат кальция, карбоксиметилцеллюлоза или фосфат натрия; (2) гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; (3) связывающие агенты, такие как крахмал, желатин или гуммиарабик; и (4) смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Указанные таблетки могут быть не покрытыми или могут быть покрыты с помощью известных методов для замедления распада и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечивают продолжительное действие в течение более длительного периода. Например, можно использовать замедляющий действие материал, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.

[0147] Фармацевтически приемлемые носители для получения фармацевтических композиций из соединений, описанных в настоящей заявке, могут являться твердыми или жидкими. Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, кахеты, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более веществ, которые могут также действовать в качестве разбавителей, ароматизаторов, связующих веществ, консервантов, дезинтегрирующих веществ таблеток или инкапсулирующего материала.

[0148] Соединение, описанное в настоящей заявке, в виде свободного соединения или фармацевтически приемлемого пролекарства, метаболита, аналога, производного, сольвата или соли можно вводить для парентерального применения in vivo путем инъекции или постепенной перфузии в течение продолжительного времени. Введение может являться внутривенным, внутрибрюшинным, внутримышечным, подкожным, внутриполостным или трансдермальным. Для исследований in vitro соединения можно добавлять или растворять в подходящем биологически приемлемом буфере и добавлять к клетке или ткани.

[0149] В порошках носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество в смеси с тонко измельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешивается с носителем, имеющим необходимые свойства связывания в подходящих отношениях и уплотняется с получением желаемой формы и размера.

[0150] Порошки и таблетки предпочтительно содержат от 5% до 70% активного соединения. Подходящие носители представляют собой карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагант, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, низкоплавкий воск, масло какао и т.д. Термин «получение» включает объединение активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя с получением капсулы, в которой активный компонент вместе с другими наполнителями или без них окружен носителем, который, таким образом, является связанным с указанным компонентом. Подобным образом, включены кахеты и таблетки для рассасывания. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, кахеты и таблетки для рассасывания можно использовать в виде твердых форм дозирования, подходящих для перорального введения.

[0151] Для получения суппозиториев сначала расплавляют легкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, и равномерно распределяют в нем активный компонент, например, путем перемешивания. Расплавленную однородную смесь затем выливают в формы подходящего размера, позволяют охлаждаться и при этом затвердевать.

[0152] Препараты в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии, например, водные или водные/пропиленгликолевые растворы. Для парентеральной инъекции, жидкие препараты могут быть представлены в водном растворе полиэтиленгликоля.

[0153] Когда парентеральное применение является необходимым или желательным, особо подходящие добавки для соединений, описанных в настоящей заявке, представляют собой стерильные растворы для инъекций, предпочтительно масляные или водные растворы, а также суспензии, эмульсии или имплантаты, включая суппозитории. В частности, носители для парентерального введения включают водные растворы декстрозы, солевой раствор, очищенную воду, этанол, глицерин, пропиленгликоль, арахисовое масло, кунжутное масло, полиоксиэтилен-блок полимеры и т.д. Ампулы представляют собой удобные единицы дозирования. Соединения, описанные в настоящей заявке, также можно включать в липосомы или вводить через трасндермальные насосы или пластыри. Фармацевтические добавки, подходящие для применения в фармацевтических композициях и способах, описанных в настоящей заявке, включают добавки, описанные, например, в источнике Pharmaceutical Sciences (17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) и международной публикации WO 96/05309, содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.

[0154] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, препараты для парентерального введения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Примеры неводных растворителей представляют собой пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Водные носители включают воду, спиртовые/водные растворы, эмульсии или суспензии, включая солевой раствор и буферную среду. Носители для парентерального введения включают раствор хлорида натрия, декстрозу Рингера, декстрозу и хлорид натрия, носители для внтуривенного введения лактата Рингера включают жидкие и питательные компенсирующие добавки, компенсаторы электролитов (такие как добавки на основе декстрозы Рингера) и т.д. Также могут присутствовать консерванты и другие добавки, такие как, например, противомикробные агенты, антиоксиданты, хелатирующие агенты, факторы роста и инертные газы и т.д.

[0155] Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть получены путем растворения активного компонента в воде и при желании добавления подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть получены путем диспергирования тонко измельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и другие хорошо известные суспендирующие агенты.

[0156] Также включены твердые формы препаратов, которые непосредственно перед применением предполагается превращать в жидкие формы препаратов для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Указанные препараты помимо активного компонента могут содержать красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизирующие агенты и т.д.

[0157] Фармацевтический препарат предпочтительно представлен в форме единичной лекарственной формы. В такой форме препарат подразделен на единичные дозы, содержащие подходящее количество активного компонента. Единичная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, упаковку, содержащую дискретное количество препарата, например, упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Кроме того, единичная лекарственная форма может представлять собой капсулу, таблетку, кахет или таблетку для рассасывания саму по себе или может представлять собой подходящее количество любой из указанных упакованных форм.

[0158] Количество активного компонента в единичной лекарственной препарате может варьировать или доводиться от 0,1 мг до 10000 мг, чаще, от 1,0 мг до 1000 мг, наиболее часто от 10 мг до 500 мг, в соответствии с конкретным применением и активностью активного компонента. Композиция может при желании также содержать другие совместимые терапевтические агенты.

[0159] Некоторые соединения могут быть не полностью растворимы в воде и, таким образом, для указанных соединений может требоваться поверхностно-активное вещество или другие подходящие со-растворители в композиции. Указанные со-растворители включают: полисорбат 20, 60 и 80; плюроник F-68, F-84 и P-103; циклодекстрин; и полиоксил 35 касторовое масло. Указанные со-растворители, как правило, используются в концентрации, составляющей между примерно 0,01 масс.% и примерно 2 масс.%.

[0160] Вязкость, превышающая вязкость простых водных растворов, может являться желательной для снижения вариабельности дозирования лекарственных форм, для снижения физического разделения компонентов лекарственной формы в виде суспензии или эмульсии и/или другим образом улучшения лекарственной формы. Такие агенты, придающие вязкость, включают, например, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, хондроитинсульфат и его соли, гиалуроновую кислоту и ее соли и комбинации перечисленных выше. Такие агенты, как правило, используются на уровне между примерно 0,01% и примерно 2% по массе.

[0161] Композиции, описанные в настоящей заявке, могут содержать дополнительные компоненты для обеспечения замедленного высвобождения и/или для удобства. Такие компоненты включают высокомолекулярные анионные мукомиметические полимеры, желатинизирующие полисахариды и тонко измельченные материалы носителя лекарственного средства. Указанные компоненты обсуждаются более подробно в патентах США № 4911920; 5403841; 5212162 и 4861760. Полное содержание указанных патентов включено в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме во всех отношениях.

[0162] Согласно настоящему изобретению, предложены способы облегчения заживления ран и содействия восстановлению ткани (включая, но не ограничиваясь указанными, лечение заболеваний периферических и коронарных сосудов). В соответствии с указанными способами субъекту, имеющему рану или нуждающемуся в восстановлении ткани, оказывают лечение в месте раны или поврежденной ткани и системное лечение соединением, описанным в настоящей заявке, в виде свободного соединения или фармацевтически приемлемого пролекарства, метаболита, аналога, производного, сольвата или соли.

[0163] В целом, термины «лечить», «лечение» и т.д. при использовании в настоящей заявке означают воздействие на субъекта, ткань или клетку для получения желаемого фармакологического и/или физиологического эффекта. Эффект может являться профилактическим в контексте полного или частичного предотвращения заболевания или расстройства или его признака или симптома и/или может являться терапевтическим в контексте частичного или полного излечения расстройства и/или связанного с ним неблагоприятного явления. «Лечение» при использовании в настоящей заявке включает любое лечение или предотвращение заболевания или расстройства у позвоночного, млекопитающего, в частности, человека, и включает: (a) предотвращение возникновения заболевания или расстройства у субъекта, который может иметь предрасположенность к возникновению указанного заболевания или расстройства, но у которого еще не диагностировано указанное заболевание или расстройство; (b) подавление заболевания или расстройства, т.е. Сдерживание его развития; или (c) купирование или смягчение заболевания или расстройства, т.е. обеспечение регрессии указанного заболевания или расстройства.

[0164] Предложены различные фармацевтические композиции, применимые для облегчения конкретных заболеваний и расстройств. Фармацевтические композиции согласно одному варианту осуществления изобретения получают путем получения соединения, описанного в настоящей заявке, в виде свободного соединения или фармацевтически приемлемого пролекарства, метаболита, аналога, производного, сольвата или соли отдельно или вместе с другими фармацевтическими агентами, подходящими для введения субъекту, с использованием носителей, наполнителей и добавок или вспомогательных веществ. Часто используемые носители или вспомогательные вещества включают карбонат магния, диоксид титана, лактозу, маннит и другие сахара, тальк, молочный белок, желатин, крахмал, витамины, целлюлозу и ее производные, животные и растительные масла, полиэтиленгликоли и растворители, такие как стерильная вода, спирты, глицерин и многоатомные спирты. Наполнители для носителей для внутривенных инъекций включают жидкие и питательные компенсирующие добавки.

[0165] Консерванты включают противомикробные агенты, антиоксиданты, хелатирующие агенты и инертные газы. Другие фармацевтически приемлемые носители включают водные растворы, нетоксичные вспомогательные вещества, включая соли, консерванты, буферы и т.д., как описано, например, в источниках Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th ed. Easton: Mack Publishing Co., 1405-1412, 1461-1487 (1975) и The National Formulary XIV., 14th ed. Washington: American Pharmaceutical Association (1975), содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки. Значение pH и точную концентрацию различных компонентов фармацевтической композиции регулируют в соответствии со стандартными знаниями в данной области техники. См., например, Goodman and Gilman (eds.), 1990, The Pharmacological Basis for Therapeutics (7th ed.).

[0166] Фармацевтические композиции предпочтительно получают и вводят в единицах дозирования. Твердые единицы дозирования представляют собой таблетки, капсулы и суппозитории. Для лечения субъекта могут применяться различные суточные дозы в зависимости от активности соединения, способа введения, природы и тяжести заболевания или расстройства, возраста и массы тела указанного субъекта.

[0167] Однако при определенных условиях более высокие или низкие суточные дозы могут быть приемлемы. Суточную дозу можно вводить как путем однократного введения в виде отдельной единицы дозирования, так и в виде других несколько более маленьких единиц дозирования и также путем многократного введения разделенных доз с определенными интервалами.

[0168] Фармацевтические композиции, рассматриваемые в настоящей заявке, можно вводить местно или системно в терапевтически эффективной дозе. Количество, эффективное для такого применения, безусловно, зависит от тяжести заболевания или расстройства и массы тела и общего состояния субъекта. Как правило, дозы, используемые in vitro, дают возможность прогнозировать количество фармацевтической композиции, применимое для введения in situ, и животные модели можно использовать для определения эффективных доз для лечения конкретных расстройств.

[0169] Различные рекомендации описаны, например, в источниках Langer, 1990, Science, 249: 1527; Goodman and Gilman's (eds.), 1990, Id., каждый их которых включен в настоящую заявку посредством ссылки во всех отношениях. Дозы для парентерального введения активных фармацевтических агентов можно переводить в соответствующие дозы для перорального введения путем умножения дозы на соответствующие коэффициенты пересчета. В случае обоих вариантов применения доза для парентерального введения в мг/мл, умноженная на 1,8, равна соответствующей дозе для перорального введения в миллиграммах («мг»). В случае применения в онкологии доза для парентерального введения в мг/мл, умноженная на 1,6, равна соответствующей дозе для перорального введения в мг. Среднестатистический взрослый человек весит примерно 70 кг. См., например, Miller-Keane, 1992, Encyclopedia & Dictionary of Medicine, Nursing & Allied Health, 5th Ed., (W. B. Saunders Co.), pp.1708 и 1651.

[0170] Способ, с помощью которого соединение, описанное в настоящей заявке, можно вводить для перорального применения, представляет собой, например, введение в твердой желатиновой капсуле, где активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем или мягкой желатиновой капсулой, при этом указанный активный ингредиент смешивают со смесью сорастворителя, такого как ПЭГ 400, содержащей Tween-20. Соединение, описанное в настоящей заявке, также можно вводить в виде стерильного водного или масляного раствора или суспензии для инъекций. Соединение в целом можно вводить внутривенно или в виде дозы для перорального введения, составляющей от 0,1 мкг до 20 мг/кг, при введении, например, каждые 3-12 часов.

[0171] Составы для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином. Они также могут быть представлены в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, такой как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.

[0172] Водные суспензии обычно содержат активные материалы в смеси со вспомогательными веществами, подходящими для получения водной суспензии. Такие вспомогательные вещества могут представлять собой (1) суспендирующий агент, такой как карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагантовую камедь и гуммиарабик; (2) диспергирующие или увлажняющие агенты, которые могут представлять собой (a) природный фосфатид, такой как лецитин; (b) продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой, например, полиоксиэтиленстеарат; (c) продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом, например, гептадекаэтиленоксицетанол; (d) продукт конденсации этиленоксида с неполным сложным эфиром, произошедшим из жирной кислоты и гекситола, такой как полиоксиэтилен сорбитол моноалеат или (e) продукт конденсации этиденоксида с неполным сложным эфиром, произошедшим из жирных кислот и ангидридов гекситола, например, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат.

[0173] Фармацевтические композиции могут быть представлены в виде стерильной водной или масляной суспензии для инъекций. Указанная суспензия может быть получена в соответствии с известными способами, в которых используются такие подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты, как упомянутые выше. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-бутандиоле. Приемлемые наполнители и растворители, которые можно использовать, включают воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные фиксированные масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно использовать любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для получения композиций для инъекций можно использовать жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

[0174] Соединение, описанное в настоящей заявке, также можно вводить в виде офтальмологических композиций путем местного нанесения на глаз, предпочтительно в виде глазных капель. Соединение, описанное в настоящей заявке, также можно вводить в виде инъекции в стекловидное тело.

[0175] Соединение, описанное в настоящей заявке, также можно вводить в виде суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Указанные композиции можно получать путем смешивания лекарственного средства с подходящим не вызывающим раздражение вспомогательным веществом, которое является твердым при обычной температуре, но является жидким при температуре прямой кишки и, таким образом, тает в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао и полиэтиленгликоли.

[0176] Соединения, описанные в настоящей заявке, при использовании в способах, описанных в настоящей заявке, также можно вводить в виде липосомных систем доставки, таких как малые моноламеллярные везикулы, большие моноламелярные везикулы и полиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть получены из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

[0177] Для местного применения используют крема, мази, желе, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединения, описанные в настоящей заявке.

[0178] Кроме того, некоторые из соединений, описанных в настоящей заявке, могут образовывать сольваты с водой или общими органическими растворителями. Такие сольваты включены в объем способов, рассматриваемых в настоящей заявке.

Эффективные дозы

[0179] Фармацевтические композиции, предложенные в настоящей заявке, включают композиции, в которых активный ингредиент содержится в терапевтически эффективном количестве, т.е. в количестве, эффективном для достижения его предполагаемой цели. Действительное количество, эффективное для конкретного применения, среди прочего зависит от состояния, подвергаемого лечению.

[0180] Доза и частота введения (единичная или множественные дозы) вводимого соединения может варьироваться в зависимости от различных факторов, включая способ введения; рост, возраст, пол, состояние здоровья, масса тела, индекс массы тела и диета реципиента; природа и степень выраженности симптомов заболевания, которое лечат (например, заболевание, отвечающее на ингибирование тромбина, KLK1 и/или KLKB1); наличие других заболеваний или связанных со здоровьем проблем; типа сопутствующего лечения и осложнений любого заболевания или режима лечения. Другие терапевтические режимы или агенты можно использовать вместе со способами и соединениями, описанными в настоящей заявке.

[0181] Для любого соединения, описанного в настоящей заявке, терапевтически эффективное количество можно первоначально определять с помощью различных методов, известных в данной области техники, например, биохимического исследования ингибирования фермента (тромбина, KLK1 или KLKB1), анализов на клеточных культурах и т.д. Интересующие концентрации будут представлять собой такие концентрации активного соединения (соединений), которые способны снижать ферментативную активность при измерении, например, с помощью описанных способов.

[0182] Терапевтически эффективное количество для применения у людей можно определять на основе животных моделей. Например, можно определять дозу для людей с достижением концентрации, которая, как было обнаружено, является эффективной у животных. Дозу у людей можно регулировать путем наблюдения за ферментативным ингибированием и повышения или понижения дозы, как описано выше.

[0183] Дозы можно варьировать в зависимости от требований пациента и используемого соединения. Доза, вводимая пациенту в соответствии со способами, описанными в настоящей заявке, должна быть достаточной для обеспечения благоприятного терапевтического ответа у пациента в течение положительного периода времени. Размер дозы также определяется наличием, природой и степенью каких-либо неблагоприятных побочных эффектов. В целом, лечение начинают с более маленьких доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. Затем дозу увеличивают с маленьким шагом повышения до достижения оптимального эффекта при данных обстоятельствах. Согласно некоторым вариантам осуществления способа, описанного в настоящей заявке, диапазон дозы составляет от 0,001% до 10% (масса к объему). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, диапазон дозы составляет от 0,1% до 5% (масса к объему).

[0184] Количество дозы и интервалы можно регулировать индивидуально для обеспечения уровня вводимого соединения, эффективного для конкретного клинического показания, подвергаемого лечению. Таким образом можно обеспечить терапевтический режим, который соответствует тяжести патологического состояния субъекта.

[0185] С помощью знаний, описанных в настоящей заявке, можно планировать эффективный режим профилактического или терапевтического лечения, который не проявляет существенную токсичность и при этом является полностью эффективным для лечения клинических симптомов, наблюдаемых у конкретного пациента. Указанное планирование должно включать внимательный подбор активного соединения с учетом таких факторов, как активность соединения, относительная биодоступность, масса тела пациента, присутствие и тяжесть неблагоприятных побочных эффектов, предпочтительный способ введения и профиль токсичности выбранного агента.

[0186] Соответственно, согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, уровень дозы соединений, описанных в настоящей заявке, при использовании в способах согласно настоящему изобретению составляет в порядке, например, примерно от 0,1 мг до примерно 1 мг, примерно от 1 мг примерно до 10 мг, примерно 0,5 мг примерно до 20 мг на килограмм массы тела, где масса тела среднестатистического взрослого человека составляет 70 килограмм, где предпочтительный диапазон дозы составляет между примерно от 0,1 мг примерно до 20 мг на килограмм массы тела в день (примерно от 7,0 мг примерно до 1,4 мг на пациента в день). Количество соединения, описанного в настоящей заявке, которое можно объединять с материалами носителя с получением однократной дозы, варьирует в зависимости от хозяина, подвергаемого лечению, и конкретного способа введения. Например, лекарственная форма, предназначенная для перорального введения человеку может содержать примерно от 5 мкг до 1 г соединений, описанных в настоящей заявке, с подходящем и удобным количеством материала носителя, которое может варьировать примерно от 5 до 95 процентов от общей композиции. Единичные дозированные формы в целом содержат примерно от 0,1 мг до 500 мг соединений, описанных в настоящей заявке.

[0187] Необходимо однако понимать, что конкретный уровень дозы для любого конкретного пациента зависит от различных факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, способ введения, скорость выведения, комбинация лекарственных средств и тяжесть конкретного заболевания, подвергаемого терапевтическому лечению.

Токсичность

[0188] Отношение между токсичностью и терапевтическим эффектом для конкретного соединения представляет собой его терапевтический индекс и может выражаться как отношение между LD50 (количество соединения, летальное для 50% популяции) и ED50 (количество соединения, эффективное у 50% популяции). Соединения, имеющие высокий терапевтический индекс, являются предпочтительными. Данные терапевтического индекса, полученные из анализов in vitro, анализов на клеточных культурах и/или исследований на животных, могут использоваться для получения диапазона доз для применения у человека. Дозы таких соединений предпочтительно находится в пределах диапазона плазматических концентраций, которые включают ED50 с низкой токсичностью или с отсутствием токсичности. Доза может варьировать в пределах указанного диапазона в зависимости от используемой формы дозирования и способа введения. См., например, Fingl et al., In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch.1, p.l, 1975. Точная лекарственная форма, способ введения и доза могут быть выбраны конкретным практикующим врачом с учетом состояния пациента и конкретного способа, согласно которому применяется соединение. Для лекарственных форм in vitro конкретный практикующий врач может выбрать точную лекарственную форму и дозу с учетом состояния пациента и конкретного способа, согласно которому применяется соединение.

Примеры

[0189] Указанные ниже примеры иллюстрируют конкретные варианты осуществления изобретения и не ограничивают его объем. Сокращения, используемые в настоящей заявке, имеют стандартные значения, принятые в данной области техники, если иное не указано. Конкретные сокращения включают следующие: Å = ангстрем; Ac2O = уксусный ангидрид; AcOH = уксусная кислота; aq = водные; Bt = бензотриазол; BOC = N-трет-бутоксикарбонил; ушир = уширенный; t-BuOH = трет-бутанол; °C = градусы Цельсия; д = дублет; DABCO = 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан; ДХЭ = 1,2-дихлорэтан; ДХМ = дихлорметан; dd = двойной дублет; DIEA = диэтилизопропиламин; DMAP = 4-диметиламинопиридин; ДМФА = N,N-диметилформамид; ДМСО = диметилсульфоксид; δ = химический сдвиг (приводится в м.д., если иное не указано); EDCI = 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид; экв. = эквивалент; Et2O = диэтиловый эфир; Et3N = триэтиламин; EtOAc = этилацетат; EtOH = этанол; г = грамм; ч (или час) = час; HOBt = гидроксибензотриазол; ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография; Гц = герц; IC50 = ингибирующая концентрация при 50% ингибировании; J = константа взаимодействия (приводится в Гц, если иное не указано); ЖХ = жидкостная хроматография; LHMDS = гексаметилдисилазид лития; м = мультиплет; M = молярный; [M+H]+ = исходный пик масс-спектра плюс H+; МС = масс-спектрометрия; Мс = молекулярные сита; ТР(ТП) = температура плавления; Me2NH = диметиламин; MeOH = метанол; мг = миллиграмм; мл = миллилитр; мМ = миллимолярный; ммоль = миллимоль; мин = минута; мкл = микролитр; мкМ = микромолярный; нг = нанограмм; нМ = наномолярный; ЯМР = ядерный магнитный резонанс; м.д. = миллионные доли; кв = квадруплет; Rf = фактор удерживания; RT = комнатная температура; с = синглет; т = триплет; ТФУ = трифторуксусная кислота; ТГФ = тетрагидрофуран; ТСХ = тонкослойная хроматография.

[0190] Общая схема I. Схема синтеза, применимая для синтеза соединений, описанных в настоящей заявке, описана в следующей далее общей схеме I, где обозначения «Rx», «Ry», … и «Rz» независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкенил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил или другие группы, очевидные специалистам в данной области техники.

Общая схема I

Пример 1

Получение промежуточного соединения 1

[0191] Синтез промежуточного соединения 1 осуществляли в соответствии со следующим далее общим способом 1.

Общий способ 1

[0192] К раствору 2-гидроксиникотиновой кислоты (50,0 г, 0,359 моль, 1,0 экв.) в дихлорметане (500 мл) при температуре 0°C добавляли по каплям тионилхлорид (133,6 мл, 1,798 моль, 5,0 экв.). Через 30 мин добавляли тетрагидрофуран (500 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 14-15 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли по каплям метанол (150 мл) и полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества, которое затем нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия (pH 7-8) и снова концентрировали с получением твердого продукта. Твердое вещество растворяли в метаноле, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением желаемого продукта 45,0 г, (выход 81,8%) m/z 153,99 [M+H]+. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,051-074 (1H, кв), 7,661-7,682 (1H, кв), 6,259-6,292 (1H, м), 3,734 (3H, с) м.д.

Пример 2

Получение промежуточного соединения 2

[0193] Синтез промежуточного соединения 2 осуществляли в соответствии с процедурой следующего далее общего способа 2.

Общий способ 2

[0194] К холодному (-78°C) раствору ацетонитрила (8,18 мл, 0,156 моль, 1,2 экв.) в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли по каплям n-BuLi (2,5M в гексане; 62,68 мл, 0,156 моль, 1,2 экв.) в течение 60 мин. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 60 мин, затем к реакционной смеси добавляли порциями метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилат (промежуточное соединение 1, 20,0 г, 130 ммоль, 1,0 экв.) и поддерживали при температуре -78°C в течение 3 часов. Реакцию гасили водой и смесь промывали этилацетатом. Водный слой выпаривали с получением неочищенного продукта, который суспендировали в метаноле и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Твердое вещество фильтровали путем аспирации и сушили в высоком вакууме с получением промежуточного соединения 2 (11,5 г, 54%).

Пример 3

Получение соединения 1

[0195] Синтез соединения 1 осуществляли в соответствии с процедурой следующего далее общего способа 3.

Общий способ 3

[0196] К раствору промежуточного соединения 2 (20,0 г, 0,123 моль, 1,0 экв.) в изопропаноле (600 мл) и уксусной кислоты (22,2 мл) добавляли по каплям моногидрат гидразина (7,40 мл, 0,148 моль, 1,2 экв.) и реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 4-5 часов. После охлаждения реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием нейтрального силикагеля (60-120 меш.), при элюировании градиентом 10-25% метанола в дихлорметане с получением 13,25 г желаемого продукта соединения 1 (выход 61%) m/z 177,06 [M+H]+. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,831 (1H, с), 7,857-7,879 (1H, кв), 7,383-7,403 (1H, кв), 6,303-6,336 (1H, м), 6,048 (1H, с), 4,633 (2H, с) м.д.

Пример 4

Получение соединения 2

[0197] Синтез соединения 2 осуществляли в соответствии с процедурой следующего далее общего способа 4.

Общий способ 4

[0198] К раствору соединения 1 в диметилформамиде (100 мл) при температуре 10-15°C добавляли по каплям уксусную кислоту (11,2 мл) с последующим добавлением порциями 5-хлортиофен-2-карбальдегида (9,15 г, 0,0624 моль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30-45 мин при комнатной температуре. Добавляли порциями цианоборгидрид натрия (5,35 г, 0,0851 моль, 1,5 экв.) в течение 45 мин и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции смесь выливали в ледяную воду при перемешивании и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием нейтрального силикагеля и продукт элюировали с использованием 10-12% метанола в дихлорметане в качестве подвижной фазы с получением чистого желаемого продукта, представляющего собой соединение 2 (7,3 г, выход: 42,7%) m/z[M+H]+. 307,10 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 12,034 (1H, с), 11,815 (1H, с), 7,869-7,882 (1H, кв), 7,404-7,415 (1H, д), 6,922-6,931 (1H, д), 6,862-6,871 (1H, д), 6,314-6,331 (1H, д), 6,117 (1H, с), 5,867-5,898 (1H, т), 4,348-4,363 (2H, д) м.д.

Пример 5

Получение соединения 3

[0199] Синтез соединения 3 осуществляли в соответствии с процедурой следующего далее общего способа 5.

Общий способ 5

[0200] К охлажденному (0°C) раствору соединения 2 в триэтиламине (2,98 мл, 0,0215 моль, 3,0 экв.) и дихлорметане (40 мл) добавляли по каплям пивалоилхлорид (0,776 г, 0,00647 моль, 0,9 экв.) в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 2-3 часов при поддержании температуры ниже 10°C. После завершения реакционную смесь разводили ледяной водой при перемешивании и продукт экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием нейтрального силикагеля при элюировании 5-8% метанолом в дихлорметане с получением очищенного желаемого продукта (соединение 3, 0,76 г, выход: 43,6%) m/z [M+H]+ 391,24. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,250 (1H, с), 8,086-8,109 (1H, кв), 7,731-7,761 (1H, т), 7,484 (1H, с), 6,974-6,984 (1H, д), 6,934-6,944 (1H, д), 6,317-6,350 (1H, т), 6,213 (1H, с), 4,471-4,486 (2H, д), 1,47 (9H, с) м.д.

Пример 6

Получение соединения 4

[0201] Синтез соединения 4 осуществляли в соответствии с процедурой следующего далее общего способа 6.

Общий способ 6

[0201] К раствору фуран-3-карбоновой кислоты (0,338 г, 0,00301 моль, 1,2 экв.) в диметилформамиде (5,0 мл) добавляли EDCI.HCl (0,724 г, 0,00337 моль, 1,5 экв.), DIEA (0,811 г, 0,00629 моль, 2,5 экв.) и, наконец, HOBt (0,074 г, 0,00048 моль, 0,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим добавлением соединения 2 (0,770 г, 0,00251 моль, 1,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 14 часов при комнатной температуре. После подтверждения завершения реакции с помощью ЖХ/МС смесь выливали в ледяную воду при перемешивании. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием нейтрального силикагеля (60-120 меш.) при элюировании градиентом 15-25% этилацетата в н-гексанe с получением очищенного желаемого соединения 4 (0,45 г, выход: 45%) m/z [M+H]+ 401,84. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,923 (1H, с), 9,024-9,029 (1H, кв), 8,274-8,297 (1H, кв), 7,888-7,893 (1H, д), 7,833-7,884 (1H, кв), 7,500-7,512 (1H, д), 7,085-7,091 (1H, кв), 6,965-6,990 (2H, кв), 6,313-6,347 (2H, т), 5,771 (1H, с), 4,445-4,560 (1H, д) м.д.

Пример 7

Получение соединения 5

[0203] Синтез соединения 5 осуществляли в соответствии с процедурой следующего далее общего способа 7.

Общий способ 7

[0204] К раствору соединения 4 (0,150 г, 0,375 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (5,0 мл) добавляли безводный карбонат калия (0,129 г, 0,937 ммоль, 2,5 экв.) и затем перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 2-(хлорметил)тиофен (0,059 г, 0,45 ммоль, 1,2 экв.) и смесь перемешивали в течение дополнительных 2-3 часов при комнатной температуре. За реакцией следили с помощью ТСХ и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду при перемешивании и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием нейтрального силикагеля. Продукт элюировали градиентом 1-5% этилацетата в н-гексанe с получением соединения 5 (0,036 г, выход - 19,3%) m/z [M+H]+ 497,23. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,020 (1H, c), 8,274-8,297 (1H, дд), 7,960-7,981 (1H, дд), 7,885-7,893 (1H, т), 7,833-7,864 (1H, т), 7,519-7,539 (1H, дд), 7,430-7,434 (1H, д), 7,117-7,133 (1H, дд), 7,087-7,091 (1H, д), 6,975-6,987 (1H, т), 6,380-6,427 (1H, т), 6,435 (1H, c), 5,189 (2H, c), 4,550-4,565 (2H, д) м.д.

Пример 8

Получение соединения 6

[0205] Синтез соединения 6 осуществляли в соответствии с процедурой следующего далее общего способа 8.

Общий способ 8

[0206] К раствору соединения 4 (0,150 г, 0,375 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (5,0 мл) добавляли карбонат цезия (0,304 г, 0,937 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре с последующим добавлением гидрохлорида 4-(хлорметил)пиридина (0,073 г, 0,45 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 3-4 часов при 70°C. За реакцией следили с помощью ТСХ и ЖХМС. После завершения реакции смесь выливали в ледяную воду при перемешивании и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием нейтрального силикагеля при элюировании градиентом 40-55% этилацетата в н-гексанe с получением соединения 6 (0,032 г, выход: 17,4%) m/z [M+H]+ 491,95. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,030 (1H, c), 8,541-8,526 (2H, д), 8,379-8,356 (1H, дд), 8,020-7,999 (1H, дд), 7,893-7,836 (2H, м), 7,210-7,195 (2H, д), 7,093-7,089 (1H, д), 6,968-6,948 (2H, т), 6,498-6,463 (1H, т), 6,294 (1H, c), 5,255 (2H, c), 4,542-4,526 (2H, д) м.д.

Пример 9

Получение промежуточного соединения 3

[0207] Общая схема II. Схема синтеза, применимая для синтеза соединений, описанных в настоящей заявке, описана в следующей далее общей схеме II, в которой термины «Rx», «Ry» и «Rz» независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкенил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил или другие группы, очевидные специалистам в данной области техники.

Общая схема II

[0208] Синтез промежуточного соединения 3 осуществляли в соответствии со следующим общим способом 9.

Общий способ 9

[0209] Раствор никотиновой кислоты (9,9 г, 80,9 ммоль) в воде (30 мл) медленно добавляли порциями к предварительно перемешанной смеси аминогуанидинсульфата (10 г, 73,5 ммоль) в концентрированной H2SO4 (8,8 мл, 162 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 140°C в течение 72 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и нейтрализовали насыщенным водным раствором K2CO3 (30 мл) и полученное твердое вещество фильтровали. Осадок промывали водой (2×30 мл), Et2O (2×30 мл) и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 3 (4,6 г, 39%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 12,23 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,54 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,17 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,42-7,52 (м, 1H), 6,19 (с, 2H); МС: 162 [M+H]+; MP: 234-236°C; ТСХ: 20% MeOH/NH3 в CHCl3: Rf: 0,40.

Пример 10

Получение промежуточного соединения 4

[0210] Промежуточное соединение 4 (8,5 г, 46%) получали с помощью общего способа 9. 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 8,60 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,86-7,91 (м, 2H), 7,37 (ушир.с, 1H), 5,79 (ушир.с, 2H); МС: 162 [M+H]+; MP: 218-220°C; ТСХ: 20% MeOH/NH3 в CHCl3: Rf: 0,40.

Пример 11

Получение промежуточного соединения 5

[0211] Промежуточное соединение 5 (12 г, 67%) получали с помощью общего способа 9. 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 12,35 (ушир.с, 1H), 8,59 (д, J=5,5 Гц, 2H), 7,76-7,78 (м, 2H), 6,23 (с, 2H); МС: 162 [M+H]+; ТСХ: 20% MeOH/NH3 в CHCl3: Rf: 0,40.

Пример 12

Получение промежуточного соединения 6

[0212] Синтез промежуточного соединения 6 осуществляли в соответствии с процедурой следующего далее общего способа 10.

Общий способ 10

[0213] 4-Фторбензальдегид (3,1 г, 24,8 ммоль, 2 экв.) и молекулярные сита (порошок 4Å) добавляли к раствору промежуточного соединения 3 (2 г, 12,4 ммоль) в EtOH (20 мл) при комнатной температуре и нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч. Затем добавляли каталитическое количество AcOH, NaCNBH3 (1,6 г, 24,8 ммоль, 2 экв.) при температуре 0°C и перемешивании в течение 15 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняли и осадок растворяли в EtOAc (200 мл) и фильтровали через пластину Celite® для удаления неорганического материала. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×20 мл), водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш.) с использованием градиента растворителя 0-10% MeOH-CHCl3 в качестве элюента с получением промежуточного соединения 6 (1,7 г, 51%). 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 12,50 (c, 1H), 9,06 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,53-8,55 (м, 1H), 8,17-8,20 (м, 1H), 7,33-7,45 (м, 4H), 7,12-7,19 (м, 2H), 4,40 (д, J=6,4 Гц, 2H); МС: 270 [M+H]+; MP: 185-186°C; ТСХ: 10% MeOH в CHCl3: Rf: 0,25.

Пример 13

Получение промежуточного соединения 7

[0214] Промежуточное соединение 7 (2,8 г, 60%) получали в соответствии с общим способом 10. МС: 252 [M+H]+; MP: 226-228°C; ТСХ: 10% MeOH в CHCl3: Rf: 0,30.

Пример 14

Получение промежуточного соединения 8

[0215] Промежуточное соединение 8 (1,6 г, 48%) получали в соответствии с общим способом 10. 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 13,15 (ушир.с, 1H), 8,60 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,86-7,93 (м, 2H), 7,30-7,42 (м, 3H), 7,02-7,15 (м, 2H), 6,84 (ушир.с, 1H), 4,37 (д, J=6,2 Гц, 2H); МС: 270 [M+H]+; MP: 219-220°C; ТСХ: 10% MeOH в CHCl3: Rf: 0,25.

Пример 15

Получение промежуточного соединения 9

[0216] Промежуточное соединение 9 (1,4 г, 42%) получали в соответствии с общим способом 10. МС: 270 [M+H]+; ТСХ: 10% MeOH в CHCl3: Rf: 0,25.

Пример 16

Получение соединения 7

[0217] Синтез соединения 7 осуществляли в соответствии со следующим далее общим способом 11.

Общий способ 11

[0218] Пропионилхлорид (39 мкл, 0,44 ммоль, 1,2 экв.) добавляли к раствору промежуточного соединения 6 (100 мг, 0,37 ммоль) в триэтиламине (3 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл). Органический слой промывали водой (2×5 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл), солевым раствором (5 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш.) с использованием градиента смеси 0-30% EtOAc-гексан в качестве элюента с получением соединения 7 (40 мг, 33%). 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 9,14 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,66-8,67 (м, 1H), 8,28-8,34 (м, 2H), 7,47-7,53 (м, 3H), 7,13-7,17 (м, 2H), 4,63 (д, J=6,2 Гц, 2H), 3,05 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3H); МС: 326 [M+H]+; ТСХ: 50% EtOAc в гексане: Rf: 0,60.

Пример 17

Получение соединения 8

[0219] Соединение 8 (48 мг, 35%) получали в соответствии с общий способом 11. 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 8,71 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,46 (ушир.с, 1H), 8,13-8,23 (м, 3H), 7,92-7,96 (м, 1H), 7,24-7,52 (м, 6H), 6,88-6,89 (м, 1H), 4,74 (д, J=6,2 Гц, 2H); МС: 346 [M+H]+; MP: 143-145°C; ТСХ: 50% EtOAc в гексане: Rf: 0,60.

Пример 18

Получение соединения 9

[0220] Соединение 9 (25 мг, 16%) получали в соответствии с общим способом 11. 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 8,65 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,26 (ушир.с, 1H), 8,03 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,90 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,19-7,48 (м, 11H), 4,67 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,30-3,41 (м, 2H), 2,99-3,03 (м, 2H); МС: 384 [M+H]+; MP: 118-120°C; ТСХ: 50% EtOAc в гексане: Rf: 0,40.

Пример 19

Получение соединения 10

[0221] Соединение 10 (40 мг, 28%) получали в соответствии с общим способом 11. 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 8,72 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,47-8,54 (м, 2H), 8,12-8,23 (м, 2H), 7,94-7,98 (м, 1H), 7,48-7,52 (м, 3H), 7,34-7,36 (м, 1H), 7,16 (т, J=9,0 Гц, 2H), 4,71 (д, J=6,1 Гц, 2H); МС: 380 [M+H]+; MP: 159-160°C; ТСХ: 50% EtOAc в гексане: Rf: 0,60.

Пример 20

Получение соединения 11

[0222] Соединение 11 (20 мг, 14%) получали в соответствии с общим способом 11. 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 9,19 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,63-8,73 (м, 3H), 8,00 (д, J=5,7 Гц, 2H), 7,72-7,88 (м, 2H), 7,50-7,54 (м, 2H), 7,17 (т, J=8,8 Гц, 2H), 4,70 (д, J=6,2 Гц, 2H); МС: 380 [M+H]+; MP: 187-188°C; ТСХ: 50% EtOAc в гексане: Rf: 0,60.

Пример 21

Получение соединения 12

[0223] Синтез соединения 12 осуществляли в соответствии со следующим общим способом 12.

Общий способ 12

[0224] Раствор промежуточного соединения 6 (100 мг, 0,37 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) добавляли к раствору хлорида морфолинeкарбонила (86 мкл, 0,74 ммоль, 2 экв.), DABCO (124 мг, 1,11 ммоль, 3 экв.) в ДМФА (3 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл). Органический слой промывали водой (2×5 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×5 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного осадка. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш.) с использованием градиента смеси 0-50% EtOAc-гексан в качестве элюента с получением соединения 12 (33 мг, 23%). 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 9,11 (c, 1H), 8,64 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,25 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,90 (c, 1H), 7,46-7,52 (м, 3H), 7,16 (т, J=8,8 Гц, 2H), 4,59 (д, J=6,2 Гц, 2H), 3,70-3,99 (м, 8H); МС: 383 [M+H]+; ТСХ: 50% EtOAc в гексане: Rf: 0,40.

Пример 22

Получение соединения 13

[0225] Схема, применимая для получения соединений типа соединения 13, предложена на следующей далее схеме 1.

Схема 1

[0226] Далее следует подробное описание способов получения промежуточных соединений 10-13 и соединения 24.

Получение промежуточного соединения 10

[0227] К смеси бензотриазола (3 г, 25,2 ммоль, 2 экв.) в EtOH (50 мл) медленно добавляли порциями раствор бромистого цианогена (1,3 г, 12,6 ммоль) в ацетоне (5 мл) с последующим добавлением 10% водного раствора NaOH (6 мл, 12,6 ммоль, 1 экв.) при температуре 0°C. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Наблюдали образование твердого вещества. Твердое вещество фильтровали и промывали холодным EtOH. Полученный материал перекристаллизовывали из бензола с получением промежуточного соединения 10 (2,2 г, 33%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 11,76 (с, 1H), 8,29-8,39 (м, 2H), 7,86-8,09 (м, 2H), 7,44-7,72 (м, 4H), МС: 264 [M+H]+; ТСХ: 30% EtOAc в гексане: Rf: 0,50.

Получение промежуточного соединения 11

[0228] К промежуточному соединению 10 (2 г, 7,60 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли диметиламин (1,59 мл, 7,60 ммоль, 1 экв.) при комнатной температуре и полученной смеси позволяли перемешиваться в течение 24 ч. Растворитель выпаривали и осадок растворяли в ДХМ (100 мл). Органический слой промывали 10% раствором Na2CO3 (3×5 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 11 (1,2 г, 71%) в виде светло-желтой жидкости, которую использовали без дополнительно очистки. 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 8,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,65-7,80 (м, 3H), 7,49-7,53 (м, 1H), 2,87 (с, 6H); МС: 190 [M+H]+; ТСХ: 30% EtOAc в гексане: Rf: 0,30.

Получение промежуточного соединения 12

[0229] К раствору никотиновой кислоты (2 г, 16,3 ммоль) в ДХМ добавляли оксалилхлорид (2 мл, 23,3 ммоль, 1,4 экв.) с последующим добавлением каталитического количества ДМФА (0,5 мл) при температуре 0°C и перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Растворитель затем выпаривали с получением хлорида никотиновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета. Хлорид никотиновой кислоты (1,1 г, 7,93 ммоль, 1,5 экв.) затем добавляли к раствору промежуточного соединения 11 (1 г, 5,29 ммоль) в CHCl3 (30 мл) с последующим добавлением Et3N (0,7 мл, 5,29 ммоль, 1 экв.) при температуре 0°C. Реакционной смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры и перемешиваться в течение 18 ч. Смесь затем разбавляли CHCl3 (20 мл). Органический слой промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш.) с использованием градиента смеси 0-50% EtOAc-гексан в качестве элюента с получением промежуточного соединения 12 (900 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета. МС: 295 [M+H]+; ТСХ: 50% EtOAc в ДХМ: Rf: 0,40.

Получение промежуточного соединения 13

[0230] Гидрат гидразина (5 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 12 (900 мг, 25,2 ммоль) в хлороформе (20 мл) при комнатной температуре и полученной смеси позволяли перемешиваться в течение 24 ч. Смесь разбавляли избытком CHCl3 (20 мл). Органический слой затем промывали водой (15 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный осадок частично очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш.) с использованием градиента смеси 0-50% EtOAc-гексан в качестве элюента с получением промежуточного соединения 13 (150 мг) в виде густой коричневой массы. МС: 190 [M+H]+; ТСХ: 10% MeOH в CHCl3: Rf: 0,30.

Получение соединения 13

[0231] Соединение 13 (13 мг, 6%) получали в соответствии с общим способом 11. 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 9,15 (с, 1H), 8,68 (д, J=3,5 Гц, 1H), 8,31 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=7,9 Гц, 4,8 Гц, 1H), 3,04-3,14 (м, 8H), 1,15 (т, J=7,3 Гц, 3H); МС: 246 [M+H]+; ТСХ: 50% EtOAc в ДХМ: Rf: 0,50.

Пример 23

Получение соединения 14

[0232] В следующей далее общей схеме III показана общая схема химического получения соединений типа соединения 14, в которой обозначения «Rx», «Ry» и «Rz» независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкенил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил или другие группы, очевидные специалистам в данной области техники.

Общая схема III

[0233] Далее следует подробное описание способов получения промежуточных соединений 14, 15 и соединения 14.

Получение промежуточного соединения 14

[0234] К раствору никотиновой кислоты (5 г, 40,7 ммоль) в безводном ДХМ (300 мл) при комнатной температуре последовательно добавляли оксалилхлорид (5,4 мл, 61,0 ммоль, 1,5 экв.) и ДМФА (3 мл). Реакционной смеси позволяли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли и перегоняли вместе с толуолом (2×50 мл) с получением 5 г неочищенного хлорида никотиновой кислоты (5 г, 35,5 ммоль). Полученный материал медленно добавляли порциями к раствору тиосемикарбазида (5 г, 54,9 ммоль, 1,5 экв.) в пиридине (50 мл) при температуре 0°C в течение 1 ч и затем позволяли перемешиваться при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3 (30 мл), экстрагировали t-BuOH (3×100 мл) и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный осадок растворяли в воде (20 мл) вместе с 10% водным раствором KOH (50 мл) и полученной смеси позволяли перемешиваться при температуре 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°C и нейтрализовали с помощью 10% водного раствора AcOH (60 мл), экстрагировали EtOAc (2×150 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного промежуточного соединения 14 (1,2 г) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. МС: 179 [M+H]+; ТСХ: 20% MeOH/NH3 в CHCl3: Rf: 0,30.

Получение промежуточного соединения 15

[0235] 4-Фторбензилбромид (0,12 мл, 1,01 ммоль, 0,6 экв.) добавляли к раствору промежуточного соединения 14 (300 мг, 1,68 ммоль) в воде (5 мл) и ТГФ (15 мл) при температуре -10°C и реакционной смеси позволяли перемешиваться при -10°C в течение 8 ч. Растворитель удаляли и осадок разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл). Органический слой промывали водой (15 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл), солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш.) с использованием градиентной смеси растворителей 0-10% MeOH-CHCl3 в качестве элюента с получением промежуточного соединения 15 (110 мг, 23%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. МС: 287 [M+H]+; ТСХ: EtOAc: Rf: 0,40.

Получение соединения 14

[0236] Соединение 14 (20 мг, 30%) получали в соответствии с общим способом 11. 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 9,13 (c, 1H), 8,71 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,26 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,53-7,67 (м, 5H), 7,09-7,25 (м, 4H), 4,64 (c, 2H), 3,75 (c, 3H); МС: 421 [M+H]+; MP: 108-112°C; ТСХ: 30% EtOAc в гексане: Rf: 0,40.

Пример 24

Получение промежуточного соединения 16

[0237] К раствору тиосемикарбазида (5 г, 54,9 ммоль, 1,1 экв.) в пиридине (50 мл) при температуре 0°C медленно порциями добавляли хлорид 2-тиофенкарбоновой кислоты (6,5 мл, 60,4 ммоль) в течение 1 ч и затем смеси позволяли перемешиваться при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали t-BuOH (3×100 мл) и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенной осадок растворяли в воде (30 мл) вместе с 10% водным раствором KOH (60 мл) и полученной смеси позволяли перемешиваться при температуре 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°C и нейтрализовали 10% водным раствором AcOH, экстрагировали EtOAc (2×150 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного промежуточного соединения 16 (1,2 г) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. МС: 184 [M+H]+; ТСХ: 10% MeOH/NH3 в CHCl3: Rf: 0,60.

Пример 25

Получение промежуточного соединения 17

[0238] К раствору промежуточного соединения 16 (120 мг, 0,66 ммоль) в 1M водном растворе NaOH (3 мл) при комнатной температуре добавляли раствор метилйодида (65 мкл, 1,04 ммоль, 1,6 экв.) в EtOH (2 мл) и полученной смеси позволяли перемешиваться в течение 3 ч. Реакционную смесь затем нейтрализовали 10% водным раствором AcOH (5 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл). Органический слой промывали водой (10 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл), солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш.) с использованием градиентной смеси растворителей 0-10% MeOH-CHCl3 в качестве элюента с получением промежуточного соединения 17 (90 мг, 70%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 14,19 (ушир.с, 1H), 7,62-7,67 (м, 2H), 7,16-7,18 (м, 1H), 2,60 (с, 3H); МС: 198 [M+H]+; ТСХ: 50% EtOAc в гексане: Rf: 0,50.

Пример 26

Получение соединения 15

[0239] Соединение 29 (30 мг, 29%) получали в соответствии с общим способом 11. 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 7,72 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,56-7,65 (м, 3H), 7,25 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,09-7,24 (м, 2H), 3,77 (с, 3H), 2,73 (с, 3H); МС: 332 [M+H]+; MP: 165-167°C; ТСХ: 30% EtOAc в гексане: Rf: 0,40.

Пример 27

Получение соединения 16

[0240] Общая схема IV. Схема синтеза, применимая для синтеза соединений, описанных в настоящей заявке, включая соединение 16, описана в следующей далее общей схеме IV, в которой обозначения «Rx», «Ry» и «Rz» независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкенил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил или другие группы, очевидные специалистам в данной области техники.

Общая схема IV

[0241] Далее следует описание синтеза промежуточных соединений 19-24 и соединения 16. Синтез промежуточного соединения 19 осуществляли в соответствии со следующим далее общим способом 13.

Получение промежуточного соединения 19 [Общий способ 13]

[0242] Промежуточное соединение 19 получали в соответствии с общим способом 13.

Общий способ 13

[0243] К раствору пиримидин-4-карбоновой кислоты (2 г, 16,1 ммоль) в EtOH (15 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (3,55 мл, 48,4 ммоль, 3 экв.) и полученную смесь нагревали до температуры обратной конденсации в течение 14 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуре и защелачивали насыщенным водным раствором NaHCO3 до pH 8. Щелочной раствор затем экстрагировали EtOAc (4×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 19 (1,7 г, 77%). 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 9,40 (д, J=1,0 Гц, 1H), 9,10 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=5,1 Гц, 1,3 Гц, 1H), 4,39 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3H); МС: 153 [M+H]+; ТСХ: 40% гексан в EtOAc: Rf: 0,40.

Получение промежуточного соединения 20

[0244] Неочищенное промежуточное соединение 20 (950 мг, 86%) получали в соответствии с общим способом 13. 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 9,43 (с, 1H), 9,26 (с, 2H), 4,39 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3H); ТСХ: 40% EtOAc в гексане: Rf: 0,50.

Получение промежуточного соединения 21 [Общий способ 14]

[0245] Промежуточное соединение 21 получали в соответствии с общим способом 14.

Общий способ 14

[0246] Промежуточное соединение 19 (1,6 г, 10,5 ммоль) добавляли по каплям к интенсивно перемешиваемой смеси аминогуанидинсульфата (10,3 г, 42,1 ммоль, 4 экв.) в свежеприготовленном NaOMe (с использованием 968 мг, 42,1 ммоль Na в 28 мл безводного MeOH) при температуре 0°C. Полученную смесь нагревали до температуры обратной конденсации в течение 20 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, осторожно выливали в ледяную воду (20 мл) и концентрировали в вакууме. Неочищенный осадок очищали с использованием нейтрального оксида алюминия с использованием 4-10% MeOH-CHCl3 в качестве элюента с получением промежуточного соединения 21 (500 мг, 26%). МС: 163 [M+H]+; ТСХ: 20% MeOH в CHCl3: Rf: 0,20.

Получение промежуточного соединения 22

[0247] Промежуточное соединение 22 (500 мг, 45%) получали в соответствии с общим способом 14. 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 12,44 (ушир.с, 1H), 9,17-9,18 (м, 3H), 6,32 (с, 2H); ТСХ: 20% MeOH в CHCl3: Rf: 0,20.

Получение промежуточного соединения 23

[0248] Промежуточное соединение 23 (210 мг, 34%) получали в соответствии с общим способом 10. 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 12,80 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 7,92 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,25-7,40 (м, 5H), 4,44 (д, J=5,7 Гц, 2H); ТСХ: EtOAc: Rf: 0,30.

Получение промежуточного соединения 24

[0249] Промежуточное соединение 24 (160 мг, 20%) получали в соответствии с общим способом 10. МС: 253 [M+H]+; ТСХ: EtOAc: Rf: 0,30.

Получение соединения 16 [Общий способ 11]

[0250] Соединение 16 получали в соответствии с общим способом 11.

Общий способ 11

[0251] К раствору промежуточного соединения 23 (70 мг, 0,27 ммоль) в Et3N (0,18 мл, 1,35 ммоль) и ДХМ (3 мл) при температуре 0°C добавляли хлорид 2-метоксибензоила (72 мкл, 0,54 ммоль, 2 экв.). Полученной смеси позволяли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали ДХМ (3×15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл), водой (2×5 мл), солевым раствором (15 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш.) с использованием градиентной смеси 0-70% EtOAc-гексан в качестве элюента с получением соединения 16 (45 мг, 29%). 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 9,21 (с, 1H), 8,90 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,59 (т, J=6,0 Гц, 1H), 7,93 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,08-7,60 (м, 10H), 4,72 (д, J=5,7 Гц, 2H), 3,77 (с, 3H); МС: 387 [M+H]+; MP: 192-195°C; ТСХ: 40% гексанe в EtOAc: Rf: 0,30.

Пример 28

Получение соединения 17

[0252] Соединение 17 (30 мг, 16%) получали в соответствии с общий способом 11 путем очистки с помощью препаративной ВЭЖХ. 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 9,26 (c, 1H), 9,11 (c, 2H), 8,64 (т, J=6,3 Гц, 1H), 7,07-7,60 (м, 9H), 4,71 (д, J=6,3 Гц, 2H), 3,78 (c, 3H); МС: 387 [M+H]+; MP: 154-157°C; ТСХ: 40% EtOAc в гексане: Rf: 0,20.

Пример 29

Получение соединения 18

[0253] Общая схема V. Схема синтеза, применимая для синтеза соединений, описанных в настоящей заявке, включая соединение 18, описана в следующей далее общей схеме V, в которой обозначения «Rx», «Ry» и «Rz» независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкенил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил или другие группы, очевидные специалистам в данной области техники. Общая схема V

[0254] Далее следует описание синтеза промежуточных соединений 25, 26 и соединения 18.

Получение промежуточного соединения 25

[0255] К раствору пиримидин-2-карбоновой кислоты (2 г, 16,1 ммоль) в безводном ДХМ (30 мл) при температуре 0°C добавляли оксалилхлорид (2,36 мл, 24,2 ммоль, 1,5 экв.) и каталитическое количество ДМФА. Полученной смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры и перемешиваться в течение 3. Летучие вещества удаляли в вакууме и осадок тщательно сушили с получением хлорида пиримидин-2-карбоновой кислоты (2,1 г, 14,8 ммоль) в виде твердого вещества черного цвета. Неочищенный материал добавляли порциями к раствору аминогуанидинсульфата (5,5 г, 22,2 ммоль, 1,5 экв.) в пиридине (20 мл) при температуре 0°C. Полученной смеси позволяли нагреваться до комнатной температуре и перемешиваться в течение 14 ч. Смесь затем нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3, экстрагировали t-BuOH (5×50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал растворяли в воде (45 мл) и полученный раствор нагревали до 100°C в течение 24 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали t-BuOH (5×30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 25 (650 мг, 25%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ТСХ: 30% MeOH в CHCl3: Rf: 0,20.

Получение промежуточного соединения 26

[0256] Промежуточное соединение 26 (120 мг, 17%) получали в соответствии с общим способом 10. МС: 253 [M+H]+; ТСХ: EtOAc: Rf: 0,30.

Получение соединения 18

[0257] Соединение 18 (32 мг, 21%) получали в соответствии с общим способом 11. 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 8,86 (д, J=5,1 Гц, 2H), 8,44 (т, J=6,0 Гц, 1H), 7,08-7,59 (м, 10H), 4,73 (д, J=6,3 Гц, 2H), 3,77 (с, 3H); МС: 387 [M+H]+; MP: 203-205°C; ТСХ: 40% гексан в EtOAc: Rf: 0,40.

Пример 30

Получение соединения 19

[0258] Общая схема VI. Схема синтеза, применимая для синтеза соединений, описанных в настоящей заявке, включая соединение 19, описана в следующей далее общей схеме VI, в которой обозначения «Rx», «Ry» и «Rz» независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкенил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил или другие группы, очевидные специалистам в данной области техники.

Общая схема VI

Получение промежуточного соединения 27

[0259] Промежуточное соединение 27 получали в соответствии с общим способом 10.

Общий способ 10

[0260] 4-Фторбензальдегид (0,54 мл, 5,03 ммоль, 2 экв.) и молекулярные сита (порошок 4 Å) добавляли к раствору 3-амино-5-фенилпиразола (400 мг, 2,51 ммоль) в EtOH (20 мл) при комнатной температуре и полученную смесь нагревали до температуры обратной конденсации. Через 8 ч реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли AcOH (0,4 мл) и NaCNBH3 (316 мг, 5,03 ммоль, 2 экв.). Смеси затем позволяли нагреваться до комнатной температуре и перемешиваться в течение 15 ч. Растворитель выпаривали и осадок растворяли в EtOAc (100 мл) и фильтровали через пластину Celite для удаления неорганических материалов. Фильтрат затем промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×20 мл), водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш.) с использованием градиента растворителей 0-50% EtOAc-петролейный эфир в качестве элюента с получением промежуточного соединения 27 (240 мг, 36%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. МС: 268 [M+H]+; ТСХ: EtOAc: Rf: 0,60.

Получение соединения 19

[0261] Соединение 19 получали в соответствии с общим способом 15.

Общий способ 15

[0262] Пивалоилхлорид (32 мкл, 0,26 ммоль, 1,2 экв.) добавляли к раствору промежуточного соединения 27 (60 мг, 0,22 ммоль) в триэтиламине (3 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл). Органический слой промывали водой (2×5 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл), солевым раствором (5 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш.) с использованием градиента смеси 0-10% EtOAc-гексан в качестве элюента с получением соединения 19 (23 мг, 29%). 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 7,79-7,84 (м, 3H), 7,37-7,49 (м, 5H), 7,17 (т, J=8,8 Гц, 2H), 5,89 (с, 1H), 4,38 (д, J=6,2 Гц, 2H), 1,49 (с, 9H); МС: 352 [M+H]+; ТСХ: 20% EtOAc в гексане: Rf: 0,60.

Пример 31

Получение соединения 20

[0263] Общая схема VII. Схема синтеза, применимая для синтеза соединений, описанных в настоящей заявке, включая соединение 20, описана в следующей далее общей схеме VII, в которой обозначения «Rx», «Ry» и «Rz» независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкенил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил или другие группы, очевидные специалистам в данной области техники.

Общая схема VII

[0264] Далее следует описание способов синтеза промежуточных соединений 28-31 и соединения 20.

Получение промежуточного соединения 28 [Общий способ 16]

[0265] Промежуточное соединение 28 получали в соответствии с общим способом 16.

Общий способ 16

[0266] К раствору пиколиновой кислоты (3 г, 24,4 ммоль) в EtOH (50 мл) при температуре 0°C добавляли тионилхлорид (5,4 мл, 73,2 ммоль, 3 экв.). Полученную смесь нагревали до температуры обратной конденсации и позволяли перемешиваться в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали и растворитель выпаривали. Полученный осадок выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш.) с использованием ДХМ в качестве элюента с получением промежуточного соединения 28 (3 г, 81%) в виде бесцветной жидкости. МС: 152 [M+H]+; ТСХ: 10% MeOH/NH3 в CHCl3: Rf: 0,70.

Получение промежуточного соединения 29 [Общий способ 17]

[0267] Промежуточное соединение 29 получали в соответствии с общим способом 17.

Общий способ 17

[0268] Раствор промежуточного соединения 28 (3 г, 19,6 ммоль) и CH3CN (0,8 мл, 19,6 ммоль, 1 экв.) в безводном толуоле (10 мл) медленно добавляли к смеси NaH (784 мг, 19,6 ммоль, 1 экв., 60% в минеральном масле) в толуоле (50 мл) при 65°C. Полученной смеси позволяли перемешиваться при 65°C в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и реакцию гасили ледяной водой (20 мл). Полученное твердое вещество фильтровали с получением промежуточного соединения 29 (1,5 г, 53%) в виде твердого вещества коричневого цвета. 1H ЯМР: (CDCl3) δ 8,70 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,12 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,90-7,94 (м, 1H), 7,56-7,60 (м, 1H), 4,41 (с, 2H); МС: 147 [M+H]+; ТСХ: EtOAc: Rf: 0,40.

Получение промежуточного соединения 30 [Общий способ 18]

[0269] Промежуточное соединение 30 получали в соответствии с общим способом 18.

Общий способ 15

[0270] Гидрат гидразина (0,34 мл, 6,8 ммоль, 1 экв.) добавляли к раствору промежуточного соединения 29 (1 г, 6,8 ммоль) в EtOH (30 мл) при комнатной температуре. Смесь затем нагревали до температуры обратной конденсации и позволяли перемешиваться в течение 20 ч. Растворитель затем выпаривали. Полученный неочищенный материал растирали с Et2O (2×20 мл) и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 30 (700 мг, 64%) в виде коричневой жидкости. 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 8,53 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,78 (д, J=4,4 Гц, 2H), 7,23-7,26 (м, 1H), 5,95 (с, 1H), 4,84 (ушир.с, 2H); МС: 161 [M+H]+; ТСХ: EtOAc: Rf: 0,20.

Получение промежуточного соединения 31

[0271] Промежуточное соединение 31 (450 мг) получали в соответствии с общим способом 10. МС: 269 [M+H]+; ТСХ: EtOAc: Rf: 0,40.

Получение соединения 20

[0272] Соединение 20 (40 мг, 30%) получали в соответствии с общим способом 11. 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 8,58 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,86-7,98 (м, 3H), 7,38-7,46 (м, 3H), 7,18 (т, J=8,8 Гц, 2H), 5,84 (c, 1H), 4,40 (д, J=6,2 Гц, 2H), 1,50 (c, 9H); МС: 353 [M+H]+; MP: 102-103°C; ТСХ: 20% EtOAc в гексане: Rf: 0,60.

Пример 33

Общая схема VIII

[0273] Схема синтеза, применимая для синтеза соединений, описанных в настоящей заявке, описана в следующей далее общей схеме VIII, где обозначения «Ar», «R1» и «R2» соответствуют определениям в примере 1.

Общая схема VIII

Пример 34

Получение промежуточного соединения 32

[0274] Раствор этилцианоацетата (20 г, 176,8 ммоль) и триэтилортоформата (29,4 мл, 176,8 ммоль) в уксусном ангидриде (100 мл) нагревали до 140°C и позволяли перемешиваться в течение 5 ч. Растворитель затем выпаривали с получением неочищенного промежуточного соединения 32 (23 г, 76%) в виде низкоплавкого твердого вещества. МС: 170 [M+H]+; ТСХ: 30% EtOAc в гексане: Rf: 0,40.

Пример 35

Получение промежуточного соединения 33

[0275] К раствору промежуточного соединения 32 (8,45 г, 50,0 ммоль) и 2-гидразинопиридина (5 г, 45,5 ммоль, 0,9 экв.) в AcOH (100 мл) и воде (20 мл) добавляли ацетат натрия (8,2 г, 100 ммоль, 2 экв.). Полученную смесь нагревали при температуре 110°C и позволяли перемешиваться в течение 16 ч. Затем смеси позволяли охлаждаться и добавляли ледяную воду. Осадок собирали посредством фильтрования и промывали Et2O и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 33 (4 г, 38%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 8,48-8,49 (м, 1H), 8,00-8,04 (м, 1H), 7,87 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,79 (c, 1H), 7,65 (ушир.c, 2H), 7,33-7,36 (м, 1H), 4,22 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,28 (т, J=7,0 Гц, 3H); МС: 233 [M+H]+; ТСХ: 15% EtOAc в гексане: Rf: 0,50.

Пример 36

Получение соединения 21

[0276] Гидрид натрия (603 мг, 15,1 ммоль, 1 экв, 60% в минеральном масле) добавляли к раствору промежуточного соединения 33 (3,5 г, 15,1 ммоль) в ДМФА (300 мл) при температуре 0°C. Через 30 минут добавляли раствор 4-фторбензилбромида (2,85 г, 15,1 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (50 мл) и полученной смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры. Через 5 ч реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (5×50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш.) с использованием градиента смеси 0-5% EtOAc-гексан в качестве элюента с получением частично очищенного продукта. Материал затем перекристаллизовывали из Et2O и пентана с получением соединения 21 (2,8 г, 55%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1H ЯМР: (ДМСО-d6) δ 9,50 (т, J=6,6 Гц, 1H), 8,45-8,46 (м, 1H), 8,00-8,05 (м, 1H), 7,82-7,89 (м, 2H), 7,24-7,38 (м, 3H), 7,11 (т, J=8,8 Гц, 2H), 4,88 (д, J=6,6 Гц, 2H), 4,17 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,24 (т, J=7,0 Гц, 3H); МС: 341 [M+H]+; MP: 99-100°C; ТСХ: 15% EtOAc в гексане: Rf: 0,40.

Пример 37

Способность соединений 4 и 22 проникать через роговицу

[0277] В настоящем примере способность соединений проникать через роговицу измеряли in vitro на отсеченных роговицах кролика. Отсеченные роговицы кролика получали из компании Pel-Freez и доставляли в культуральной среде DMEM на льду в течение ночи. Прибор для исследования представлял собой изогнутую диффузионную 9-мм ячейку Франца (Permegear), подходящую для глаз кролика. Исследуемое соединение разводили в фосфатно-солевом буфере. Раствор соединения добавляли в донорскую камеру диффузионной ячейки и весь прибор помещали в инкубатор при температуре 37°C на четыре часа. Во время инкубации и каждый последующий час из рецепторной камеры отбирали образец и анализировали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (Shimadzu Prominence) с использованием колонки C18 (Фенomenex 00F-4605-E0) и ацетонитрила в воде. Коэффициент эффективного проникновения Papp (см/с) рассчитывали как

где dM/dt представляет собой ток (нмоль/с) через клеточные слои или роговицу, A представляет собой площадь подвергаемой воздействию поверхности (см2) интересующей мембраны роговицы кролика, и C0 представляет собой исходную концентрацию лекарственного средства (мкМ) в донорской камере.

[0278] В следующей далее таблице E показаны измеренные значения способности примеров соединений проникать через роговицу Papp, выраженные в единицах см/с.

Таблица E
№ соединения Papp
4 2,5×10-6
22 5,7×10-6

Пример 38

Фармакокинетические параметры у мышей

[0279] В настоящем примере представлены фармакокинетические параметры у мышей для ряда примеров соединений #4, #23, #24, #25, #26. Каждое соединение вводили самцам мышей линии CD-1, определенная масса которых составляла между 20 г и 26 г, внутривенно (В/В) в виде однократной дозы через хвостовую вену или перорально (П/О) в виде однократной дозы путем кормления через желудочный зонд. Нормальные дозы составляли 1 мг/кг и 5 мг/кг для В/В и П/О введения соответственно. В некоторых примерах (тип дозы A), как П/О, так и В/В дозы получали путем растворения исследуемого соединения в 5% диметилацетамиде и разбавляли в тетраэтиленгликоле до конечной концентрации, составляющей 0,25 мг/мл. В других примерах (тип дозы B), В/В дозы получали путем растворения исследуемых соединений в 20% диметилацетамиде, 40% полиэтиленгликоле 300 и 40% фосфатно-солевом буфере и П/О дозы получали путем растворения исследуемых соединений в суспензии карбоксиметилцеллюлозы (1% по массе) в воде и 2,5% диметилацетамиде.

[0280] Животных содержали в стандартных клетках для содержания и предоставляли свободный доступ к пище и воде, за исключением того, что животные, которых использовали для п/о введения дозы, голодали в течение ночи до введения указанной дозы. Образцы получали в трех повторностях путем пункции из сердца в моменты времени, предшествующие дозированию, через 0,083 (только в случае В/В введения) и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 часа после введения. Плазму крови получали путем центрифугирования и хранили в замороженном виде до проведения ЖХ/МС/МС анализа с использованием системы для ВЭЖХ Shimadzu VP System, совместно с тройным квадрупольным масс-спектрометром API 3000, Applied Biosystems/MDS SCIEX. Результаты анализа калибровали с использованием референсных образцов, полученных в диапазоне концентрации между 1,5 и 5000 нг/мл.

[0281] Фармакокинетические параметры рассчитывали на основе значений средней концентрации с использованием некомпартментного анализа, как описано далее и как очевидно специалистам в данной области техники. Периоды полувыведения (t1/2) и константы скорости выведения (λ) определяли с помощью логарифмической регрессии с помощью равного взвешивания в трех конечных точках взятия образца. Концентрацию в нулевой точке (C0) для данных В/В введения определяли путем экстраполирования логарифмической регрессии путем равного взвешивания в первых трех точках взятия образца. Значения площади под кривой (ППК) рассчитывали с использованием линейного интегрирования методом трапеций. Общий клиренс (CL) рассчитывали как отношение дозы и ППК. Кажущийся объем распределения (Vd) рассчитывали как отношение CL и λ. Процентную биодоступность (%F) при пероральном введении определяли из отношения значений ППК при В/В и П/О введении, взвешенных в соответствии с дозой.

[0282] В следующей таблице F перечислены полученные значения фармакокинетических параметров для пяти примеров соединений, округленные до ближайшего значащего разряда.

Таблица F
№ соединения 4 23 24 25 26
Тип дозы A A A B B
В/В t1/2 (ч) 1 0,5 1 0,3 0,3
В/В C0 (нг/мл) 300 400 200 100 200
В/В ППК (ч⋅нг/мл) 100 100 200 40 50
В/В Vd (мл/кг) 10000 5000 8000 6000 5000
В/В CL (мл/кг/ч) 10000 8000 5000 10000 10000
п/о t1/2 (ч) 6 0,6 1 >0,3 >0,3
п/о ППК (ч⋅нг/мл) 300 80 600 10 20
%F 60 10 70 9 8

[0283] Содержание всех ссылок, патентов и опубликованных заявок, цитированных в настоящей заявке, включено в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме и во всех отношениях.

[0284] Несмотря на то, что изобретение было подробно описано со ссылкой на конкретные варианты осуществления, необходимо понимать, что возможны модификации и вариации в пределах сущности и объема описанного и заявленного изобретения.

1. Соединение, имеющее структуру формулы (V):

или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство;

где

L1 представляет собой связь, замещенный или незамещенный алкилен, замещенный или незамещенный гетероалкилен, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -NHSO2- или -NR7-;

L2 представляет собой связь, замещенный или незамещенный алкилен, замещенный или незамещенный гетероалкилен, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -NHSO2- или -NR7-;

L5 представляет собой связь, замещенный или незамещенный алкилен, замещенный или незамещенный гетероалкилен, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -NHSO2- или -NR7-;

R1 представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами или замещенный или незамещенный гетероарил;

R2 и R5 независимо представляют собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами или замещенный или незамещенный гетероарил; и

R7 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный алкилен, замещенный или незамещенный гетероалкилен, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что L2 представляет собой замещенный или незамещенный алкилен или -C(O)-, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами или замещенный или незамещенный гетероарил.

3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.

4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R2 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из замещенного или незамещенного пиридила, замещенного или незамещенного пиридазинила, замещенного или незамещенного пиримидинила, замещенного или незамещенного тиенила и замещенного или незамещенного фурила.

5. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R2 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил.

6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что R2 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из замещенного или незамещенного оксанила, замещенного или незамещенного оксетанила и замещенного или незамещенного морфолинила.

7. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами, выбранный из группы, состоящей из замещенного или незамещенного бензодиоксинила и замещенного или незамещенного нафтила.

8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что L1 представляет собой связь, -S-, -NR7-, замещенный или незамещенный алкилен или замещенный или незамещенный гетероалкилен, и R1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил.

9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что R1 представляет собой замещенный алкил, содержащий по меньшей мере один замещенный или незамещенный гетероарильный заместитель, выбранный из группы, состоящей из замещенного или незамещенного пиридила, замещенного или незамещенного пиридазинила, замещенного или незамещенного пиримидинила, замещенного или незамещенного тиенила и замещенного или незамещенного фурила.

10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что R1 представляет собой замещенный алкил, содержащий по меньшей мере один хлорзамещенный тиенильный заместитель.

11. Соединение по п.8, отличающееся тем, что R1 представляет собой замещенный алкил, содержащий по меньшей мере один замещенный или незамещенный гетероциклоалкильный заместитель, выбранный из группы, состоящей из замещенного или незамещенного морфолинила, замещенного или незамещенного оксанила и замещенного или незамещенного оксетанила.

12. Соединение по п.8, отличающееся тем, что R1 представляет собой замещенный алкил, содержащий по меньшей мере один замещенный или незамещенный арильный заместитель с конденсированными кольцами, выбранный из группы, состоящей из замещенного или незамещенного бензодиоксинила и замещенного или незамещенного нафтила.

13. Соединение по любому из пп.1-12, отличающееся тем, что L5 представляет собой связь или замещенный или незамещенный алкилен, и R5 представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами или замещенный или незамещенный гетероарил.

14. Соединение по п.13, отличающееся тем, что R5 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из замещенного или незамещенного пиридила, замещенного или незамещенного пиридазинила, замещенного или незамещенного пиримидинила, замещенного или незамещенного тиенила и замещенного или незамещенного фурила.

15. Соединение по п.13, отличающееся тем, что R5 представляет собой замещенный или незамещенный арил с конденсированными кольцами, выбранный из группы, состоящей из замещенного или незамещенного бензодиоксинила и замещенного или незамещенного нафтила.

16. Соединение по любому из пп.1-12, отличающееся тем, что L5 представляет собой замещенный или незамещенный алкилен, и R5 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклоалкил.

17. Соединение по п.16, отличающееся тем, что R5 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из замещенного или незамещенного морфолинила, замещенного или незамещенного оксанила и замещенного или незамещенного оксетанила.

18. Соединение по любому из пп.1-17, выбранное из следующего перечня:

3-(5-амино-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-[(2-хлорфенил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-[(2-хлорфенил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-[(2-хлорфенил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-[(2-хлорфенил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-[(3-хлорфенил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-[(3-хлорфенил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-[(3-хлорфенил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-[(3-хлорфенил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-[(4-хлорфенил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-[(4-хлорфенил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-[(4-хлорфенил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-[(4-хлорфенил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(4-метилоксан-4-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-бензил-3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
1-бензил-3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1,2-дигидропиридин-2-он
2-[3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]ацетонитрил
2-[3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]ацетонитрил
2-[3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]ацетонитрил
2-[3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]уксусная кислота
2-[3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]ацетонитрил
3-(1-бензоил-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(1-бензоил-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(1-бензоил-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(1-бензоил-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(1-бензоил-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(1-бензоил-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(1-бензоил-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(1-бензоил-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(1-бензоил-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(1-бензоил-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(1-бензоил-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(1-бензоил-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-бензил-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(1-бензоил-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(4-фторфенил)метил]амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-фенилэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(нафталин-1-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(нафталин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-фенилэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(нафталин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(3-метилоксетан-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(4-метилоксан-4-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(4-метилоксан-4-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(4-метилоксан-4-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(4-метилоксан-4-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(4-метилоксан-4-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(4-метилоксан-4-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(4-метилоксан-4-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(4-метилоксан-4-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(4-метилоксан-4-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(4-метилоксан-4-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(4-метилоксан-4-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-фенилэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(нафталин-1-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(нафталин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(тиофен-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[2-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]карбонил-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(1H-1,2,3,4-тетразол-5-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(2-фенилэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(нафталин-1-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(нафталин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-[2-(пиридин-2-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он
3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он
3-[5-(бензиламино)-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он
3-[5-(бензиламино)-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил]-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-[5-(диметиламино)-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он
3-[5-(диметиламино)-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил]-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-1-[(2-аминофенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1,2-дигидропиридин-2-он
3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-(2-метоксиэтил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-(фуран-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-(фуран-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-(пиридазин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-(пиримидин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-(тиофен-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-(тиофен-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
3-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2-дигидропиридин-2-он
3-1-[(4-трет-бутилфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1,2-дигидропиридин-2-он
3-1-[(4-трет-бутилфенил)карбонил]-5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он
3-5-амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил-1,2-дигидропиридин-2-он
3-5-амино-1-[(фуран-2-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-он
этил-2-[3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]ацетат
этил-2-[3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]ацетат
этил-2-[3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]ацетат
этил-2-[3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]ацетат
трет-бутил-2-[3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-(2,2-диметилпропаноил)-1H-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]ацетат
трет-бутил-2-[3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(2-метоксифенил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]ацетат
трет-бутил-2-[3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1-[(фуран-3-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]ацетат
трет-бутил-2-[3-(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-1H-пиразол-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]ацетат
1-[(5-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино-3-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)карбонил]циклопропилметил-1-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксилат

.

19. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R5 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C8 гетероалкил, содержащий O или N в качестве гетероатома.

20. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R5 представляет собой замещенный C1-C8 алкил, содержащий одну или более замещающих групп, выбранных из группы, состоящей из -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -галогена, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -CN, -NO2, -CF3, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила, где каждая группа R', R'', R''' и R'''' независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный тиоалкокси или замещенный или незамещенный арилалкил.

21. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил.

22. Соединение по п.21, отличающееся тем, что R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, выбранный из группы, состоящей из замещенного или незамещенного циклопропила, замещенного или незамещенного циклобутила, замещенного или незамещенного циклопентила и замещенного или незамещенного циклогексила.

23. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R7 представляет собой замещенный или незамещенный метил.

24. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R7 представляет собой водород.

25. Фармацевтическая композиция, проявляющая ингибирующую активность в отношении сериновой протеазы, выбранной из тромбина и калликреина, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-24 и фармацевтически приемлемый эксципиент.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к олигонуклеотиду, который может быть использован в медицине, включающему от двух до четырех последовательностей, каждая из которых представлена формулой 5'-X1X2CpGX3X4-3', имеющий длину, составляющую от 17 до 32 нуклеотидов, где CpG является неметилированным без модифицированных фосфатных остовов, где олигонуклеотид включает модифицированный фосфатный остов, включающий тиофосфат стереоизомера Sp-типа на сайте, за исключением частей, представленных формулой 5'-X1X2CpGX3X4-3', где Х1Х2 представляет собой один из АА, AT, GA или GT без модифицированных фосфатных остовов, и где Х3Х4 представляет собой ТТ, AT, АС, ТС или CG без модифицированных фосфатных остовов, и олигонуклеотид включает любую одну из последовательностей, где * означает Sp стереоизомер: Предложен новый CpG олигонуклеотид, обладающий высокой устойчивостью и уменьшенной цитотоксичностью, для выработки интерферона-α.
Изобретение относится к профилактической медицине и может быть использовано для оздоровления населения. Для этого натощак за 30 минут до еды дозированно, в зависимости от возраста, принимают концентрат микроводоросли «Живая хлорелла», запивая его водой, или свежевыжатым соком, или кисломолочными продуктами, в течение от 1-2 до 6 месяцев.

Изобретение относится к медицине и предназначено для профилактики острой диареи у пациентов с острым миелобластным лейкозом на фоне агранулоцитоза. Пациентам с острым миелобластным лейкозом, получающим химиотерапию, в первый день развития агранулоцитоза для профилактики развития острой диареи назначают по 1 таблетке висмута трикалия дицитрата 304,6 мг 4 раза в сутки и Saccharomyces Boulardii по 500 мг 2 раза в сутки до повышения уровня нейтрофильных лейкоцитов в периферической крови до уровня более 0,5×109/л.

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии. Выполняют эндовидеохирургическое лечение стриктур пиелоуретерального сегмента, включающее продольное рассечение его стенозированной части с продлением разреза на здоровые ткани не менее чем на 0,5 см в каждую сторону.
Изобретение относится к медицине, а именно к неонатологии, детской хирургии и лучевой диагностике, и может быть использовано для дифференциальной диагностики интралобарной и экстралобарной секвестрации легкого у новорожденного.

Изобретение относится к кристаллу 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (кристаллическая форма A), характеризующемуся по меньшей мере одним из (i)-(iii): (i) его спектр порошковой рентгеновской дифракции имеет характерные пики с дифракционными углами 2θ (±0,5°) = 7,2°, 11,3°, 15,9°, 17,9°, 20,8°, 22,3°, 23,1°, 23,8°, 24,3° и 28,6°; (ii) его спектр порошковой рентгеновской дифракции имеет структуру, изображенную на фиг.

Изобретение относится к ветеринарии и медицине, в частности к терапии радиационных поражений организма. Способ лечения радиационных поражений организма заключается во введении в организм бактериального препарата - радиоинактивированной гамма-лучами 60Со в дозе 25-30 кГр микробной культуры возбудителя некробактериоза F.necrophorum.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использована для получения лекарственного средства для ингибирования транспорта фосфатов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной медицине, клеточной биологии. В качестве стимулятора веса плода в организм беременной крысы на 9 или 10 или 11 день беременности однократно вводят подкожно в область каждого из сосков молочной железы 100 мкл суспензии клеток-мононуклеаров пуповинной крови человека, содержащей 6.9 миллиона клеток.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к пептидным лигандам, специфичным в отношении калликреина плазмы, что может быть использовано в медицине. Получают пептидный лиганд, содержащий полипептид, имеющий три остатка цистеина, разделенных двумя последовательностями петель, и молекулярный каркас, который представляет собой трис(бромметил)бензол, который образует ковалентные связи с остатками цистеина полипептида, так что на молекулярном каркасе образуется две полипептидных петли, замкнутых между точками присоединения к каркасу.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения рака. Для этого идентифицируют субъектов, больных раком, дефицитных по изомеру фермента N-миристоилтрансферазы 2 (NMT2).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы 1 или к его фармацевтически приемлемой соли, где A представляет собой бензольное кольцо, или пиридиновое кольцо, X представляет собой CO, или CHOH, R1 представляет собой водород, или C1-4 гидроксиалкил, R2 представляет собой фенил, пиразолил, пиридин-2-онил, пирролидинил или тиазолил, где R2 является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей C1-4 алкил, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкил, галоген и циано, и R3 представляет собой водород, или C1-4 алкил.

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии и эндокринологии, и касается лечения синдрома избыточного бактериального роста в тонком кишечнике у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с гастродуоденальным хеликобактериозом.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к полипептидному биомаркеру эффективности применения ингибитора FGFR при лечении рака мочевого пузыря и рака легких, что может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, а именно к капсуле для лечения нарушений, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori (H. pylori).

Изобретение относится к соединениям, ингибирующим HCV, их стереоизомерам, таутомерам и фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтическим композициям и применению смеси одной или нескольких из этих композиций для получения ингибирующих HCV лекарственных средств.

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где A1 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты a) - c), где a) C6 арил, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, C1-6 алкоксикарбонил, циано, гидрокси-C1-6 алкил, карбамоил, нитро, амино, C1-6 алкоксикарбониламино-C1-6 алкил, моно(ди)C1-6 алкиламино, (C1-6 алкил)карбониламино, C1-6 алкилсульфониламино и C1-6 алкилсульфонил; b) тиазолил, и c) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, циано и галоген-C1-6 алкокси; A2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d) - f), где d) C6-10 арил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, амино, нитро, карбокси, (C1-6 алкил)карбониламино, (C1-6 алкил)карбонилокси, (C1-6 алкил)карбонил и (C7-10 аралкилокси)карбонил; e) группа, состоящая из тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиранила, пиридила, 1-оксидопиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, фуразанила, морфонила, бензотиазолила, изохинолила, хинолила, 2,3-дигидробензофуранила, имидазо[1,2-a]пиридила, имидазо[1,2-a]пиразинила, бензо[1,3]диоксолила, бензотиенила, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразинила, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, амино, (C7-10 аралкилокси)карбонил, гидрокси-C1-6 алкил, гидрокси-C1-6 алкокси, C2-6 алкенил, морфолино и (C1-6 алкил)карбонил, и f) C3-6 циклоалкил; X представляет собой CH или N; Y представляет собой -CR1R2- или атом кислорода; R1 и R2, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или C1-6 алкил; R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил, C2-6 алкенил или циано при условии, что, когда Х представляет собой СН и R1 и R2 представляют собой атомы водорода, R3 и R4 при этом не представляют собой атомы водорода; и n равно 1 или 2.

Изобретение относится к (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диону или к его соли. Также предлагается лекарственное средство с ингибирующей активностью по отношению к ферменту, расщепляющему фактор-альфа некроза опухоли (ФНО-альфа) (TACE), включающее в качестве активного ингредиента (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион или его соль.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), в которой цикл Cy1 представляет собой фенил, циклогексил, пиридинил, пиразолил, триазолил, тиенил, тетрагидрофуранил; цикл Cy2 представляет собой пиридиновый цикл, пиримидиновый цикл, пиразолопиримидиновый цикл, имидазопиридиновый цикл, имидазопиридиновый цикл, пирролопиридиновый цикл, имидазопиразиновый цикл или пиразолопиридиновый цикл; R1 представляет собой галоген; C1-6-алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (i) галогена и (ii) гидроксигруппы или С2-6алкинильной группы; фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами R5 или инданил; 5-6-членный моноциклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами R5 или дигидробензофуран; -S(O)m1-R6; -SO2NR7R8; -OR14; R5 представляет собой галоген; цианогруппу; или C1-3-алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (i) галогена, (ii) гидроксигруппы и (iii) оксогруппы; когда присутствуют две группы R5, группы R5 независимо могут быть одинаковыми или различными; R6, R7, R8, R14 или R20 соответственно и независимо представляют собой (1) атом водорода или (2) C1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (ii) гидроксигруппой; R2 представляет собой галоген; C1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (i) галогеном или (ii) гидроксигруппой; C3-6-циклоалкильную группу; C1-6-алкоксигруппу; -NR28R29; пирролидинил, азетидинил; или -O-(оксетанил); R28 и R29 соответственно и независимо представляют собой атом водорода или C1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (ii) гидроксигруппой; A1 и A2 соответственно и независимо представляют собой =CR3- или =N-; A3, A4, A5 и A6 соответственно и независимо представляют собой =CR4-; R3 и R4 соответственно и независимо представляют собой атом водорода; m1 представляет собой целое число от 0 до 2; p представляет собой целое число от 0 до 4; q представляет собой целое число от 0 до 2; r представляет 0; при условии, что когда p, q и r соответственно представляют собой целое число 2 или более, группы R1, R2 и R3 соответственно и независимо могут являться одинаковыми или различными, или к его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения эрозивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов, получающих химиотерапию.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) или к его фармакологически приемлемой соли, где R1 является атомом водорода, атомом галогена, C1-C6 алкильной группой, C1-C6 алкоксигруппой, C3-C6 циклоалкильной группой, C1-C6 алкилкарбонильной группой, C2-C6 алкенильной группой, C2-C6 алкинильной группой, C3-C6 циклоалкенильной группой, фенильной группой, 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группой, имеющей в кольце 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома азота и атома серы, или 5- или 6-членной алифатической гетероциклической группой, имеющей ненасыщенную связь в части кольца и имеющей в кольце 1 гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода, где 5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа и 5- или 6-членная алифатическая гетероциклическая группа, имеющая ненасыщенную связь в части кольца, каждая необязательно имеет 1 заместитель, независимо выбранный из группы A, описанной ниже, V является одинарной связью, C1-C6 алкиленовой группой или окси-C1-C6 алкиленовой группой, R2 является C3-C6 циклоалкильной группой, бицикло-C5-C8 циклоалкильной группой, 5- или 6-членной алифатической гетероциклической группой, имеющей в кольце 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода, или спиро кольцевой группой, содержащей два спиро-конденсированных кольца, независимо выбранных из группы, состоящей из 4-6-членного алифатического гетероциклического кольца, имеющего в кольце 1 атом азота, и C3-C6 циклоалкильное кольцо, где C3-C6 циклоалкильная группа, бицикло-C5-C8 циклоалкильная группа, 5- или 6-членная алифатическая гетероциклическая группа и группы спиро кольца, каждая необязательно имеет 1 заместитель, независимо выбранный из группы C, описанной ниже, R3 является C1-C6 алкильной группой, R4 является атомом галогена или C1-C6 алкильной группой, R5 является C1-C6 алкильной группой или C1-C6 алкоксигруппой, R6 является C1-C6 алкильной группой, группа A состоит из C1-C6 алкильной группы и 5- или 6-членной алифатической гетероциклической группы, имеющей в кольце 2 атома азота, где C1-C6 алкильная группа и 5- или 6-членная алифатическая гетероциклическая группа каждая необязательно имеет 1 заместитель, независимо выбранный из группы B, описанной ниже, группа B состоит из C1-C6 алкильной группы и 5- или 6-членной алифатической гетероциклической группы, имеющей в кольце 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода, и группа C состоит из C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкилсульфонильной группы, -NR20R21, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильной группы и ди-C1-C6 алкиламино-C1-C6 алкильной группы, где R20 и R21 каждый независимо является атомом водорода, формильной группой или C1-C6 алкильной группой. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для ингибирования EZH1 и/или EZH2 ферментной активности на основе указанных соединений. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтические композиции на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения опухолей. 7 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл., 88 пр. (I)

Группа изобретений относится к медицине, а именно к фармацевтике. Предложено соединение, имеющее структуру формулы : , а также фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения. Использование изобретений позволяет расширить арсенал средств, проявляющих ингибирующую активность в отношении сериновых протеаз – тромбина и калликреина. 2 н. и 23 з.п. ф-лы, 5 таб., 37 пр.

Наверх