Кристаллическая форма азолбензольного производного



Кристаллическая форма азолбензольного производного
Кристаллическая форма азолбензольного производного
Кристаллическая форма азолбензольного производного
Кристаллическая форма азолбензольного производного
Кристаллическая форма азолбензольного производного
Кристаллическая форма азолбензольного производного

Владельцы патента RU 2675854:

ТЕЙДЗИН ФАРМА ЛИМИТЕД (JP)

Изобретение относится к кристаллу 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (кристаллическая форма A), характеризующемуся по меньшей мере одним из (i)-(iii): (i) его спектр порошковой рентгеновской дифракции имеет характерные пики с дифракционными углами 2θ (±0,5°) = 7,2°, 11,3°, 15,9°, 17,9°, 20,8°, 22,3°, 23,1°, 23,8°, 24,3° и 28,6°; (ii) его спектр порошковой рентгеновской дифракции имеет структуру, изображенную на фиг. 1; или (iii) его экзотермический пик в термогравиметрии/дифференциальном термическом анализе находится при 232°C ±5°C. Соединение по изобретению обладает свойствами ингибитора ксантиноксидазы и предназначено для использования в качестве терапевтического средства или средства профилактики для заболеваний, связанных с ксантиноксидазой. 4 н.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 8 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается кристаллов нового азолбензольного производного, которые можно применять в качестве терапевтического средства или средства профилактики для заболеваний, связанных с ксантиноксидазой, таких как подагра, гиперурикемия, синдром лизиса опухоли, мочевые конкременты, гипертензия, дислипидемия, диабет, сердечнососудистые заболевания, такие как артериосклероз или сердечная недостаточность, болезни почек, такие как диабетическая нефропатия, заболевания дыхательных путей, такие как хроническая обструктивная болезнь легких, воспалительные заболевания кишечника или аутоиммунные заболевания.

Предшествующий уровень техники

Ксантиноксидаза представляет собой фермент, катализирующий превращение гипоксантина в ксантин и далее в мочевую кислоту в ходе метаболизма нуклеиновых кислот.

Ингибитор ксантиноксидазы ингибирует синтез мочевой кислоты, снижая концентрацию мочевой кислоты в крови, влияя на активность ксантиноксидазы. То есть, ингибитор ксантиноксидазы эффективен в качестве терапевтического средства для гиперурикемии и различных заболеваний, вызванных гиперурикемией. С другой стороны, существуют подагрический артрит и подагрический узел, называемые подагрой, как клиническое состояние, являющееся результатом отложения кристаллов уратов после длительной гиперурикемии. Кроме того, считают, что гиперурикемия является важным фактором заболеваний, обусловленных образом жизни, связанных с ожирением, гипертонией, дислипидемией и диабетом или метаболическими синдромами, и недавно стало известно, что гиперурикемия является фактором риска для повреждения почек, мочевых конкрементов и сердечнососудистых заболеваний, согласно эпидемиологическим исследованиям (The Guideline Revising Committee of Japanese Society of Gout and Nucleic Acid Metabolism, ed., Guideline for the Management of Hyperuricemia and Gout, второе издание, Medical Review (2010)). Кроме того, ожидается, что ингибитор ксантиноксидазы может быть использован для лечения заболеваний, вызванных активными соединениями кислорода, благодаря подавлению образования активных форм кислорода, например для лечения сердечнососудистых заболеваний, благодаря действию, улучшающему состояние сосудов (Circulation. 2006; 114: 2508-2516).

Аллопуринол и фебуксостат применяют в клинической практике в качестве терапевтического средства для лечения гиперурикемии, но сообщалось, что аллопуринол имеет побочный эффект, такой как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, нарушение работы печени и почечная дисфункция (Nippon Rinsho, 2003; 61, Suppl. 1: 197–201).

В качестве соединения, обладающего ингибирующим воздействием на ксантиноксидазу, было описано, например, производное 2-фенилтиазола (см. Патентные документы 1-3).

С другой стороны, в Патентных документах 4 и 5 описано производное дитиазолкарбоновой кислоты, имеющее в центральной части бензольное кольцо. Кроме того, в Патентных документах 6 и 7 описано производное бифенил тиазолкарбоновой кислоты.

Список процитированных документов

Патентная литература

Патентный документ 1 - Международная патентная публикация № 92/09279

Патентный документ 2 - Выложенный для всеобщего ознакомления Патент Японии № 2002-105067

Патентный документ 3 - Международная патентная публикация № 96/31211

Патентный документ 4 - Международная патентная публикация № 2011/139886

Патентный документ 5 - Международная патентная публикация № 2011/101867

Патентный документ 6 - Международная патентная публикация № 2010/018458

Патентный документ 7 - Международная патентная публикация № 2010/128163

Краткое содержание изобретения

Техническая задача

Целью настоящего изобретения является получение кристаллов нового соединения, которые могут применяться в качестве терапевтического средства или средства профилактики для заболеваний, связанных с ксантиноксидазой, таких как подагра, гиперурикемия, синдром лизиса опухоли, мочевые конкременты, гипертензия, дислипидемия, диабет, сердечнососудистые заболевания, такие как артериосклероз или сердечная недостаточность, болезни почек, такие как диабетическая нефропатия, заболевания дыхательных путей, такие как хроническая обструктивная болезнь легких, воспалительные заболевания кишечника или аутоиммунные заболевания.

Решение задачи

В результате тщательных исследований в рамках указанной выше задачи, авторы настоящего изобретения обнаружили, что 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота (далее по тексту именуется также соединением (I)) может кристаллизоваться и существовать в виде по меньшей мере одного типа кристаллического полиморфа.

Таким образом, в настоящем изобретении раскрыто следующее.

[1] Кристалл 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты;

[2] Кристалл по п. [1], имеющий кристаллическую форму A;

[3] Кристалл по п. [2], имеющий характерные пики с дифракционными углами 2θ = 7,2°, 11,3°, 15,9°, 17,9°, 20,8°, 22,3°, 23,1°, 23,8°, 24,3° и 28,6° в спектре порошковой рентгеновской дифракции;

[4] Кристалл по п. [2], спектр порошковой рентгеновской дифракции которого имеет структуру, изображенную на фиг. 1;

[5] Кристалл по п. [2], имеющий экзотермический пик в термогравиметрии/ дифференциальном термическом анализе при 232°C;

[6] Фармацевтическая композиция, содержащая кристалл по любому из пп. [1]-[5] и фармацевтически приемлемый носитель;

[7] Ингибитор ксантиноксидазы, содержащий кристалл по любому из пп. [1]-[5] в качестве действующего вещества; и

[8] Терапевтическое или профилактическое средство для одного или более заболеваний, выбранных из группы, состоящей из подагры, гиперурикемии, синдрома лизиса опухоли, мочевых конкрементов, гипертензии, дислипидемии, диабета, сердечнососудистых заболеваний, болезней почек, заболеваний дыхательных путей, воспалительных заболеваний кишечника и аутоиммунных заболеваний, содержащее кристалл по любому из п.п. [1]-[5] в качестве действующего вещества.

Преимущества, обеспечиваемые настоящим изобретением

В настоящем изобретении описаны кристаллы азолбензольного производного, которые могут использоваться в качестве терапевтических или профилактических средств для заболеваний, связанных с ксантиноксидазой, таких как подагра, гиперурикемия, синдром лизиса опухоли, мочевые конкременты, гипертензия, дислипидемия, диабет, сердечнососудистые заболевания, такие как артериосклероз или сердечная недостаточность, болезни почек, такие как диабетическая нефропатия, заболевания дыхательных путей, такие как хроническая обструктивная болезнь легких, воспалительные заболевания кишечника или аутоиммунные заболевания. Указанные кристаллы могут применяться в качестве действующих веществ при производстве лекарственных препаратов.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой спектр порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы A.

Описание вариантов осуществления изобретения

Термин “ксантиноксидаза” используется как в широком его понимании, как фермент для катализа реакции окисления гипоксантина до ксантина и далее до мочевой кислоты, так и в узком его понимании, как ксантиноксиредуктаза оксидазного типа, которая является одним из ферментов, катализирующих ту же самую реакцию. В настоящем тексте, если не указано иное, термин "ксантиноксидаза" собирательно означает фермент, который катализирует реакцию окисления гипоксантина до ксантина и далее до мочевой кислоты. Среди ксантиноксиредуктаз, которые ответственны за указанную реакцию, имеется два типа оксидаз, оксидоредуктаза и дегидрогеназа, и оба типа включены в термин “ксантиноксидаза” по настоящему изобретению. Если не указано иное, термин "ксантиноксидаза" в терминах "ингибирующая активность в отношении ксантиноксидазы", "ингибитор ксантиноксидазы" и т.п. имеет то же значение, как указано выше.

Кристаллы по настоящему изобретению охарактеризованы спектрами порошковой рентгеновской дифракции и/или термогравиметрией/дифференциальным термическим анализом (TG/DTA) и т.п. Спектры порошковой рентгеновской дифракции (XRD) указанных кристаллов имеют характерные структуры, и каждый кристалл имеет специфичные значения дифракционных углов 2θ. Кроме того, каждый из указанных кристаллов демонстрирует также собственное характерное температурное поведение в термогравиметрии/дифференциальном термическом анализе (TG/DTA).

Кристаллическая форма A по настоящему изобретению имеет характерные пики с дифракционными углами 2θ = 7,2°, 11,3°, 15,9°, 17,9°, 20,8°, 22,3°, 23,1°, 23,8°, 24,3° и 28,6° в спектре порошковой рентгеновской дифракции. Кроме того, кристаллическая форма A по настоящему изобретению имеет структуру спектра порошковой рентгеновской дифракции, изображенную на фиг. 1, и имеет экзотермический пик при 232°C в термогравиметрии/дифференциальном термическом анализе (TG/DTA). Кристаллическая форма A представляет собой безводный кристалл.

Термин "характерные пики", при его использовании в настоящем тексте, означает пики, главным образом наблюдаемые в спектре порошковой рентгеновской дифракции каждого кристаллического полиморфа, а также уникальные пики. Кристаллы по настоящему изобретению, характеризуемые дифракционными углами, включают также пики, отличные от описанных выше характерных пиков.

Положение и относительная интенсивность дифракционного угла 2θ в спектре порошковой рентгеновской дифракции может в определенных пределах варьироваться в зависимости от условий измерения, и поэтому в случае, когда значение 2θ несколько отличается, идентичность кристаллической формы следует определять путем надлежащего рассмотрения общего вида всего спектра. Кристаллы, находящиеся в пределах таких погрешностей, также попадают в объем настоящего изобретения. Погрешности для 2θ, например, находятся в диапазоне ±0,5° или ±0,2°. Иными словами, кристаллы, идентифицируемые по указанным выше дифракционным углам, включают также такие кристаллы, у которых дифракционные углы имеют отклонения в диапазоне ± 0,5° или ± 0,2°.

В термогравиметрии/дифференциальном термическом анализе (TG/DTA), "экзотермический пик" и "эндотермический пик" определяются как температура начальной точки пика и означают экзотермическую и эндотермическую начальную температуру, определяемую экстраполяцией. "Экзотермический пик" и "эндотермический пик" в TG/DTA могут несколько варьироваться в зависимости от условий измерения. Например, ошибка может находиться в диапазоне ±5°C или ±2°C. Иными словами, кристаллы, идентифицируемые по указанным выше пикам, включают также такие кристаллы, у которых пики имеют отклонения в диапазоне ± 5° или ± 2°.

Кроме того, и для спектра порошковой рентгеновской дифракции, и для TG/DTA, разницу между измеренными значениями со стандартными образцами кристаллов, например кристалла, полученного способом, описанным в приведенных в настоящем тексте примерах, и численными значениями, приведенными в настоящем тексте, можно принять как погрешность измерений. То есть, кристаллы, имеющие такие же дифракционные углы и эндотермические пики, в пределах погрешностей, полученные указанными методами, включены в определение кристаллов по настоящему изобретению.

Кристаллическую форму A 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты можно синтезировать, например, согласно описанному ниже методу синтеза.

Синтез соединения (A-2)

(где Y1 и Y2 представляют собой уходящую группу). Примеры уходящих групп, представленных Y1 и Y2, включают атом галогена, метансульфонилокси-группу, п-толуолсульфонилокси-группу, трифторметансульфонилокси-группу и т.п. Данная реакция является методом синтеза соединения (A-2) путем реакции неопентилового спирта с уходящей группой Y2 в соединении (A-1) в присутствии основания. Примеры применяемых оснований включают неорганическую соль, такую как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия; алкоксид металла, такой как этоксид натрия, метоксид натрия и т-бутоксид калия; и органический амин, такой как триэтиламин, пиридин, 4-аминопиридин, N-этил-N,N-диизопропиламин (DIPEA) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен (DBU). Реакцию проводят путем введения в реакцию основания в эквивалентном или слегка избыточном количестве относительно соединения (А-1), и неопентилового спирта в эквивалентном или избыточном количестве относительно соединения (А-1), в растворителе, инертном к данной реакции, в диапазоне от 0°C до 140°C, после чего добавляют в смесь соединение (A-1) и оставляют реакцию протекать в течение, обычно, от 0,5 до 16 часов. Реакцию предпочтительно проводят в атмосфере инертного газа, такого как азот. В данном случае, используемые растворители включают (хотя и не ограничены только ими), например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; N,N-диметилформамид (ДМФА); N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (ДМСО); воду, или смесь перечисленных растворителей.

Синтез соединения (A-4)

(где R представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода). В данном случае метод синтеза представляет собой синтез соединения (A-4) путем сочетания соединений (A-2) и (A-3). Примеры уходящей группы, представленной Y1, включают атом галогена, метансульфонилокси-группу, п-толуолсульфонилокси-группу и трифторметансульфонилокси-группу. Реакцию проводят путем введения в реакцию соединений (A-2) и (A-3), применяя эквивалентное или избыточное количество одного соединения по отношению к другому, в растворителе, инертном к данной реакции, в присутствии основания и катализатора на основе переходного металла, добавляя лиганд, карбоновую кислоту и, при необходимости, соль одновалентной или двухвалентной меди, в диапазоне температур от комнатной до температуры кипения растворителя, обычно в течение периода времени от 0,5 часа до 2 дней. Реакцию предпочтительно проводят в атмосфере инертного газа, такого как азот. В данном случае используемые растворители включают (хотя и не ограничены только ими), например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и бутанол; N,N-диметилформамид (ДМФА); N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (ДМСО); воду, и смесь перечисленных растворителей. Примеры оснований включают гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фторид калия, фторид цезия, трикалия фосфат, ацетат натрия и ацетат калия; металлическую соль алкоксида, содержащего 1-6 атомов углерода (соль лития, соль натрия, соль калия и соль магния); металлическую соль алкильного аниона, содержащего 1-6 атомов углерода (соль лития, соль натрия, соль калия и соль магния); тетра(алкил, содержащий 1-4 атомов углерода) аммониевую соль (фторид, хлорид и бромид); диизопропилэтиламин; трибутиламин; N-метилморфолин; диазабициклоундецен; диазабициклооктан; и имидазол. Примеры катализаторов на основе переходного металла включают медь, палладий, кобальт, железо, родий, рутений и иридий. Примеры лиганда включают три(т-бутил)фосфин, три(циклогексил)фосфин, т-бутилдициклогексилфосфин, ди(т-бутил)циклогексилфосфин и ди(т-бутил)метилфосфин. Примеры солей одновалентной или двухвалентной меди включают хлорид меди (I), бромид меди (I), иодид меди (I), ацетат меди (I), фторид меди (II), хлорид меди (II), бромид меди (II), иодид меди (II), ацетат меди (II), их гидраты и их смеси. Примеры карбоновых кислот включают муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, н-бутановую кислоту, изобутановую кислоту, пентановую кислоту, изопентановую кислоту, пивалиновую кислоту и трифторуксусную кислоту.

Синтез соединения (A-5)

(где R представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода). В данном случае метод синтеза представляет собой синтез соединения (A-5) путем восстановления нитрогруппы соединения (A-4). Данную реакцию проводят путем введения в реакцию соединения (A-4) в атмосфере водорода в растворителе, инертном к данной реакции, в присутствии катализатора на основе переходного металла, в диапазоне температур от комнатной до температуры кипения растворителя, обычно в течение периода времени от 0,5 часа до 2 дней. В данном случае используемые растворители включают (хотя и не ограничены только ими), например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и бутанол; N,N-диметилформамид (ДМФА); N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (ДМСО); этилацетат; и их смесь. Предпочтительные примеры катализатора на основе переходного металла включают палладий на угле, гидроксид палладия, палладиевую чернь, платину на угле, никель Ренея и т.п.

Синтез соединения (A-6): алкиловый эфир 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты

(где R и R1 независимо представляют собой алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода). Данный метод синтеза представляет собой синтез тетразольного цикла путем реакции соединения (A-5) с ортоформиатом и азидным соединением. Данную реакцию проводят путем введения в реакцию соединения (A-5), ортоформиата и азидного соединения с применением эквивалентного или избыточного количества одного из соединений в растворителе, инертном к данной реакции, в присутствии кислоты, в диапазоне температур от комнатной до температуры кипения растворителя, обычно в течение периода времени от 0,5 часа до 2 дней. Реакцию предпочтительно проводят в атмосфере инертного газа, такого как азот. Примеры ортоформиата включают триметил ортоформиат и триэтил ортоформиат. Кроме того, примеры азидного соединения включают азид натрия и триметил силилазид. Примеры используемых кислот включают органическую кислоту, такую как муравьиная кислота и уксусная кислота, неорганическую кислоту, такую как хлористоводородная кислота и серная кислота, и кислоту Льюиса, такую как трифлат индия, трифлат иттербия, трифлат цинка и трихлорид индия. Используемый в данных реакциях растворитель включает (хотя и не ограничен только ими), например, бензол, толуол, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, тетрахлорид углерода, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан, N,N-диметилформамид (ДМФА), N-метилпирролидон, диметилсульфоксид (ДМСО) и их смесь, и кислота, такая как уксусная кислота, также может применяться в качестве растворителя.

Синтез кристаллической формы A Соединения (I): 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(где R представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода). Кристаллическую форму A соединения (I) можно получить способом, включающим стадию суспендирования соединения (A-7) в растворителе и гидролиза полученной суспензии путем добавления водного раствора основания, и стадию нейтрализации продукта реакции. Кроме того, данный способ может дополнительно включать стадию добавления воды к нейтрализованному продукту и последующую стадию перемешивания полученного реакционного раствора. Растворитель, используемый для суспендирования соединения (A-7), включает, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и бутанол; N,N-диметилформамид (ДМФА); N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (ДМСО); воду, и смесь перечисленных растворителей. Предпочтительно растворитель представляет собой простой эфир, спирт, воду или их смесь.

В соединении (A-7) R предпочтительно представляет собой алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, и более предпочтительно – этильную группу. В данном случае алкильной группой называют линейную или разветвленную алифатическую насыщенную углеводородную группу. Частные примеры алкильных групп, содержащих 1 – 6 атомов углерода, включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу и гексильную группу.

Реакцию гидролиза соединения (A-7) до соединения (I) осуществляют путем суспендирования соединения (A-7) в растворителе (например, в количестве, в 15 раз большем, чем количество соединения (A-7)) и последующей реакцией соединения (A-7) с основанием в эквивалентном или немного избыточном относительно соединения (A-7) количестве. Примеры предпочтительных оснований включают гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития. Реакция проходит в диапазоне температур от 0°C до 100°C, но предпочтительно ее проводят в диапазоне от 20°C до 30°C. После реакции гидролиза продукт реакции нейтрализуют посредством реакции основания с кислотой, которую применяют в эквивалентном или немного избыточном относительно применяющегося основания количестве. Пример предпочтительной кислоты включает хлористоводородную кислоту. Реакция нейтрализации проходит в диапазоне температур от 0°C до 100°C, но предпочтительно ее проводят в диапазоне от 0°C до 30°C.

Затем добавляют воду (например, в количестве, в 5 раз большем, чем количество соединения (A-7)) в продукт реакции нейтрализации, и полученную смесь перемешивают один час, после чего осадок отфильтровывают и сушат его с получением кристаллов. Хотя количество растворителя, количество добавляемой воды, условия перемешивания и время до отделения посредством фильтрования не ограничиваются каким-либо особым образом, поскольку данные условия могут оказывать влияние на выход кристаллов, химическую чистоту, диаметр частиц и распределение частиц по размеру, данные условия предпочтительно комбинируют и задают в соответствии с преследуемыми целями. Для фильтрации можно использовать обычный метод, например фильтрацию при нормальном давлении, фильтрацию под давлением, вакуумную фильтрацию или разделение на центрифуге. Для сушки можно использовать обычный метод, например сушку в нормальных условиях, сушку в вакууме, сушку при нагреве и сушку при нагреве в вакууме. Промежуточное соединение в данной реакции при необходимости можно очищать в ходе процесса синтеза обычными способами, такими как перекристаллизация, переосаждение и различные хроматографические методы.

Хотя кристаллы по настоящему изобретению можно идентифицировать по характерному спектру порошковой рентгеновской дифракции или термогравиметрии/дифференциальному термическому анализу (TG/DTA), в случае присутствия других кристаллических форм, их содержание не указывается. Когда получают только определенную форму кристаллов, допустимым может быть по меньшей мере такое содержание других кристаллических форм, которое не может быть обнаружено указанными методами анализа. Кроме того, когда определенная форма кристаллов используется в качестве активной фармацевтической субстанции для изготовления лекарственного средства, это вовсе не означает, что включение кристаллов других форм является неприемлемым.

Кристаллы по настоящему изобретению могут применяться в качестве активной фармацевтической субстанции. Кроме того, в случае присутствия других кристаллических форм, можно использовать не только одну форму кристаллов, но также смесь двух или более форм кристаллов. В настоящем изобретении удобство в работе во время производства, воспроизводимость, стабильность и устойчивость при хранении по сравнению с некристаллическими формами преимущественно обеспечиваются получением кристаллов 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты.

Фармацевтическую композицию можно приготовить с использованием кристаллов по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.

Препарат, содержащий кристаллы по настоящему изобретению, готовят со вспомогательными веществами, обычно применяющимися для приготовления фармацевтических препаратов. Примеры таких вспомогательных веществ в случае твердого фармацевтического препарата включают наполнитель, такой как лактоза, сахароза, глюкоза, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, кристаллическая целлюлоза, легкая безводная кремниевая кислота, синтетический силикат алюминия, алюмометасиликат магния и гидрофосфат кальция; связующее вещество, такое как кристаллическая целлюлоза, карбоксиметил целлюлоза, гидроксипропил целлюлоза, натрия карбоксиметил целлюлоза и поливинилпирролидон; разрыхлитель, такой как крахмал, натрия карбоксиметил целлюлоза, кальция карбоксиметил целлюлоза, натрия кроскармелоза и натрия карбоксиметил крахмал; лубрикант, такой как тальк и стеариновая кислота; покрывающий агент, такой как гидроксиметилпропил целлюлоза, гидроксипропилметил целлюлоза фталат и этилцеллюлоза; и краситель; в случае полутвердого фармацевтического препарата вспомогательные вещества включают основу, такую как белый вазелин; в случае жидкого фармацевтического препарата вспомогательные вещества включают растворитель, такой как этанол; солюбилизатор, такой как этанол, консервант, такой как пара-гидроксибензоат; изотоническое средство, такое как глюкоза; буферный агент, такой как лимонная кислота; антиоксидант, такой как L-аскорбиновая кислота; хелатирующий агент, такой как ЭДТА; и суспендирующий агент и эмульгатор, такой как полисорбат 80.

Кристаллы по настоящему изобретению можно использовать в любой дозированной форме, такой как твердый фармацевтический препарат, полутвердый фармацевтический препарат и жидкий фармацевтический препарат, и в составе фармацевтического препарата для любого способа введения, таких как препараты для перорального и парэнтерального введения (такие как инъекции, препараты для чрезкожного введения, офтальмологические препараты, суппозитории, назальные препараты и ингаляции).

Фармацевтическую композицию, содержащую кристаллы по настоящему изобретению в качестве действующего вещества, можно применять в качестве ингибитора ксантиноксидазы или терапевтического или профилактического средства для заболеваний, связанных с ксантиноксидазой, таких как подагра, гиперурикемия, синдром лизиса опухоли, мочевые конкременты, гипертензия, дислипидемия, диабет, сердечнососудистые заболевания, такие как артериосклероз и сердечная недостаточность, болезни почек, такие как диабетическая нефропатия, заболевания дыхательных путей, такие как хроническая обструктивная болезнь легких, воспалительные заболевания кишечника или аутоиммунные заболевания. В контексте настоящего изобретения термин "профилактический" относится к предотвращению появления или развития заболевания у пациента, у которого заболевание еще не проявилось или не развилось, а термин “терапевтический” относится к лечению, подавлению или ослаблению заболевания или симптомов у пациента, у которого заболевание уже проявилось или развилось.

Примеры

Методы измерения

Спектры порошковой рентгеновской дифракции для кристаллов по настоящему изобретению регистрировали в описанных далее условиях.

Прибор: D8 DISCOVER с GADDS производство Bruker AXS.

Источник излучения: Cu-Kα, длина волны: 1,541838 (10-10 м), 40 кВ-40 мА, плоский графитный монохроматор, диаметр коллиматора 300 мкм, двумерный PSPC детектор, сканирование от 3 до 40°.

Анализ кристаллов по настоящему изобретению методом термогравиметрии/ дифференциального термического анализа (TG/DTA) проводили в описанных ниже условиях.

Прибор: TG8120 производство Rigaku.

Скорость нагрева: 10°C/мин, атмосфера: азот, чашка для образца: алюминий, стандарт: оксид алюминия, частота измерений: 1,0 сек, интервал температур измерения: 25-300°C.

Для соединений, для которых регистрировались спектры 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 или CDCl3), приведены значения химического сдвига (δ: м.д.) и константы спин-спинового взаимодействия (J: Гц).

Прибор: JMTC-400/54/SS производство JEOL.

Сокращения имеют следующие значения:

с = синглет, д = дублет, т = триплет, кв = квартет, ушир.с = уширенный синглет, м = мультиплет.

Справочный пример 1

Получение этил 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата

(1) Смесь, полученную суспендированием 1,06 г неопентилового спирта в 40,0 мл толуола, охлаждали до 0°C в атмосфере азота, добавляли 1,35 г т-бутоксида натрия, и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Затем, после добавления в описанную выше смесь 2,20 г 4-бром-1-фтор-2-нитробензола при 0°C, итоговый реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре 2 часа. После добавления воды в реакционный раствор проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором поваренной соли, затем сушили и упаривали при пониженном давлении, получая 3,12 г 4-бром-1-(2,2-диметилпропокси)-2-нитробензола.

(2) Готовили суспензию путем добавления 3,04 г бикарбоната калия, 63 мг хлорида палладия (II) и 297 мг бромида меди (I) к 4,18 г 4-бром-1-(2,2-диметилпропокси)-2-нитробензола, и суспендировали полученную смесь в 45 мл толуола. Затем реакционный раствор, полученный добавлением 2,97 г этил 4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата, 133 мкл изобутановой кислоты и 333 мкл ди-т-бутилциклогексилфосфина в полученную суспензию, нагревали при 120°C 14 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор фильтровали через целит, чтобы удалить нерастворимые примеси, добавляли в фильтрат воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором поваренной соли, после чего сушили и упаривали при пониженном давлении, затем проводили очистку общеизвестным способом, получая 5,13 г этил 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-нитрофенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ:1,08 (9H, с), 1,39 (3H, т, J = 6,8 Гц), 2,77 (3H, с), 3,79 (2H, с), 4,36 (2H, кв, J = 6,8 Гц), 7,12 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,10 (1H, дд, J = 2,0, 8,8 Гц), 8,45 (1H, д, J = 2,0 Гц).

(3) Реакционную смесь готовили суспендированием 5,13 г этил 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-нитрофенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата в 50 мл этанола, и добавлением в полученную суспензию 500 мг палладия на угле (10 вес.%), и затем полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 20 часов в атмосфере водорода. Итоговый реакционный раствор фильтровали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая 4,66 г этил 2-[3-амино-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата.

(4) Реакционный раствор, полученный суспендированием 2,58 г этил 2-[3-амино-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата в 30 мл уксусной кислоты и добавлением 962 мг азида натрия и 2,19 г триэтил ортоформиата, нагревали при 70°C в течение 2 часов в атмосфере азота. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, добавляли 20 мл воды, после чего проводили очистку общеизвестным способом, получая 2,78 г этил 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,00 (9H, с), 1,39 (3H, т, J = 6,8 Гц), 2,78 (3H, с), 3,82 (2H, с), 4,36 (2H, кв, J = 6,8 Гц), 7,18 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,08 (1H, дд, J = 2,4, 8,8 Гц), 8,42 (1H, д, J = 2,4 Гц), 9,19 (1H, с).

Пример 1

Получение кристаллической формы A 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты

Реакционный раствор, полученный растворением 2,58 г этил 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата в 30,0 л в смеси растворителей тетрагидрофуран/метанол = 1/1 с последующим добавлением 6,50 мл 2 M водного раствора гидроксида натрия, перемешивали в диапазоне температур от 20°C до 30°C в течение 3 часов. При перемешивании в диапазоне температур от 20°C до 30°C, в реакционный раствор медленно добавляли 6,50 мл 2 M раствора соляной кислоты, после чего медленно добавляли 17,0 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивали в диапазоне температур от 20°C до 30°C один час и отделяли кристаллы фильтрованием. Полученные кристаллы промывали 7,0 мл смеси растворителей метанол/вода = 1/1 и 7,0 мл воды. Полученные кристаллы сушили в вакууме при 50°C, получая 2,25 г кристаллов 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты. Спектр, полученный методом рентгеноструктурного анализа полученных кристаллов, изображен на фиг. 1. Наблюдались пики с дифракционными углами 2θ = 7,2°, 11,3°, 15,9°, 17,9°, 20,8°, 22,3°, 23,1°, 23,8°, 24,3° и 28,6°. Кроме того, наблюдался экзотермический пик в термогравиметрии/дифференциальном термическом анализе (TG/DTA) при 232°C.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,83 (9H, с), 2,66 (3H, с), 3,83 (2H, с), 7,47 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,18 (1H, дд, J = 2,4, 8,8 Гц), 8,27 (1H, д, J = 2,0 Гц), 9,78 (1H, с), 13,40 (1H, с).

Справочный пример 2

Получение 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты

Реакционный раствор, полученный растворением 307 мг этил 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата в 8,0 мл смеси растворителей тетрагидрофуран/метанол = 1/1 с последующим добавлением 1,0 мл 2 M водного раствора гидроксида натрия, перемешивали при комнатной температуре 3 часа. После добавления в реакционную смесь 1,0 мл 2 M раствора соляной кислоты, добавляли 6,0 мл воды, после чего проводили очистку общеизвестным способом, получая 244 мг 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,83 (9H, с), 2,66 (3H, с), 3,83 (2H, с), 7,47 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,18 (1H, дд, J = 2,4, 8,8 Гц), 8,27 (1H, д, J = 2,0 Гц), 9,78 (1H, с), 13,40 (1H, с).

Справочный пример 3

Определение ингибирующей активности в отношении ксантиноксидазы

(1) Приготовление тестируемых соединений

После растворения 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты в ДМСО (производство Sigma Corporation) в концентрации 20 мM, использовали полученный раствор в дальнейшей работе, доводя концентрацию до необходимой в соответствии с целями эксперимента.

(2) Метод определения

Определение ингибирующей активности 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты в отношении ксантиноксидазы проводили в соответствии с методом, описанном в литературе (Method Enzymatic Analysis, 1, 521-522, 1974) с частичной модификацией. Такую оценку проводили путем измерения активности ксантиноксидоредуктазы оксидазного типа. А именно, готовили раствор ксантина (производства Sigma Co.) в концентрации 10 мМ с использованием 20 мМ раствора гидроксида натрия, и затем смешивали с 100 мМ фосфатно-буферным раствором для доведения концентрации до 30 мкМ. Добавляли 75 мкл полученного раствора в каждую лунку 96-луночного планшета. Тестируемое соединение, разбавленное ДМСО до 100-кратной концентрации от финальной, добавляли в каждую лунку в количестве 1,5 мкл/лунка. После перемешивания измеряли поглощение при 290 нм посредством планшет-ридера SPECTRA MAX Plus 384 (производства Molecular Devices, LLC). Затем готовили раствор ксантиноксидоредуктазы оксидазного типа (получена из пахты, производство Calbiochem Novabiochem Corp.) с концентрацией 30,6 мЕд/мл с помощью 100 мМ фосфатно-буферного раствора, и добавляли в каждый раствор в количестве 73,5 мкл/лунка. Сразу после перемешивания определяли изменение в поглощении при 290 нм в течение 5 минут. Активность фермента при использовании ДМСО без тестируемого соединения использовали как 100% контрольный образец, вычисляли уровень ингибирования для испытуемого соединения. Определяли концентрацию, на 50% ингибирующую ксантиноксидоредуктазу оксидазного типа, путем построения кривой зависимости ответа от дозировки.

2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота показала ингибирующую активность в отношении ксантиноксидазы 1,0 нM ≤ IC50 < 5,0 нM.

Справочный пример 4

Гипоурикемический эффект (нормальные крысы)

Гипоурикемический эффект был подтвержден для 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты. Испытуемое соединение, суспендированное в 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы, насильно вводили самцам Sprague-Dawley крыс возрастом 8-9 недель (Japan Charles River Co.) через желудочный зонд посредством иглы для принудительного кормления. После забора крови из хвостовой вены через 2 часа после введения, отделяли плазму крови. Концентрацию мочевой кислоты в образце крови определяли уриказным методом с применением абсорбционного спектрометра, а также набора для определения содержания мочевой кислоты (L type Wako UA F: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Определяли процент гипоурикемического эффекта согласно следующему уравнению:

Процент гипоурикемического эффекта (%) = (концентрация мочевой кислоты у контрольного животного – концентрация мочевой кислоты у животного, которому вводили испытуемое соединение) × 100/ концентрация мочевой кислоты у контрольного животного.

2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота показала гипоурикемический эффект 50% или выше при обеих дозировках: 10 мг/кг и 1 мг/кг.

Исходя из приведенных выше результатов, было показано, что 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота обладает сильным гипоурикемическим действием.

Справочный пример 5

Пролонгированный гипоурикемический эффект (нормальные крысы)

2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту вводили самцам Sprague-Dawley крыс аналогично Сравнительному примеру 4. После забора крови из хвостовой вены через 24 часа после введения, отделяли плазму крови. Концентрацию мочевой кислоты в образце крови определяли уриказным методом с применением абсорбционного спектрометра и набора для определения содержания мочевой кислоты (L type Wako UA F: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Определяли процент гипоурикемического эффекта согласно следующему уравнению:

Процент гипоурикемического эффекта (%) = (концентрация мочевой кислоты у контрольного животного – концентрация мочевой кислоты у животного, которому вводили испытуемое соединение) × 100/ концентрация мочевой кислоты у контрольного животного.

2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота показала гипоурикемический эффект 50% или выше в дозировке 10 мг/кг, и 40% или выше в дозировке 3 мг/кг, через 24 часа после введения.

Исходя из приведенных выше результатов, было показано, что 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота обладает пролонгированным гипоурикемическим действием в течение длительного времени.

Справочный пример 6

Гипоурикемический эффект (собаки породы бигль с гиперурикемией)

Гипоурикемический эффект 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты был подтвержден у собак породы бигль с гиперурикемией, вызванной оксоновой кислотой. Испытуемое соединение, суспендированное в 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы, вводили собакам породы бигль (Kitayama labes) с помощью желудочного зонда. Оксонат калия (50 мг/кг) подкожно вводили перед введением соединения и через 4 часа после введения соединения. Забор крови из головной вены осуществляли через 8 часов после введения, и отделяли плазму крови. Концентрацию мочевой кислоты в образце плазмы измеряли методом LC-MS/MS, и определяли процент гипоурикемического эффекта по следующей формуле:

Процент гипоурикемического эффекта (%) = (концентрация мочевой кислоты у контрольного животного – концентрация мочевой кислоты у животного, которому вводили испытуемое соединение) × 100/ концентрация мочевой кислоты у контрольного животного.

2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота показала гипоурикемический эффект 80% или больше в дозировке 10 мг/кг через 8 часов после введения.

Описанные выше результаты показали, что соединения по настоящему изобретению обладают сильным гипоурикемическим действием у собак породы бигль.

Справочный пример 7

Пролонгированное ингибирующее действие на ксантиноксидазу в ткани и плазме.

Для "ксантиноксидазы" в настоящем изобретении, а именно в данном примере, различают катализирующую активность в отношении окислительных реакций, которая обусловлена только ксантиноксидоредуктазой оксидазного типа, и активность, обусловленную ксантиноксидоредуктазой как оксидазного типа, так и дегидрогеназного типа. Первую из указанных активностей называют “КО активность”, а вторую – “КОД активность”. В терминах "КО активность в ткани", "КО активность в плазме", "ингибирование КОД активности в плазме", "ингибирование КОД активности в ткани" и т.п., термины "КО активность" и "КОД активность" имеют указанные выше значения. Ткани включают печень, почки и сосуды. Кроме того, процент ингибирования КО активности и ингибирование КО активности в одном и том же образце аналогичны, согласно приведенным ниже результатам.

Ингибирующее действие на КО активность в ткани, КОД активность в ткани и КО активность в плазме были подтверждены для 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты. Испытуемое соединение, суспендированное в 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы, насильно вводили самцам Sprague-Dawley крыс возрастом 7- недель (Japan Charles River Co.) через желудочный зонд посредством иглы для принудительного кормления. Образцы крови из брюшной вены и ткани брали через 24 или 27 часов после введения. Образец плазмы получали центрифугированием.

КО активность в плазме, КОД активность в ткани и КО активность в ткани оценивали с помощью теста с птерином, в котором используется реакция окисления птерина каждым типом ксантиноксидоредуктазы с получением флуоресцентного изоксантоптерина. Вкратце, замороженные ткани гомогенизировали в калий-фосфатном буфере, pH 7,4, содержащем 1 мM этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) и ингибиторы протеазы, получая следующую концентрацию тканей (печень: 25 мг/мл, почки: 25 мг/мл, сосуды: 30 мг/мл). Затем гомогенаты центрифугировали при 12000 об/мин в течение 15 минут при 4°C. При измерении КО активности, супернатант ткани и плазмы соответственно инкубировали вместе с 50 мкM раствором птерина при 37°C. При измерении КО активности супернатант гомогената ткани инкубировали вместе с 50 мкM раствором птерина и 50 мкM раствором метиленового синего при 37°C. В качестве контрольного образца, ксантиноксидоредуктазу оксидазного типа (из пахты, производство Calbiochem Novabiochem Corp.) также инкубировали с раствором птерина аналогичным образом. КО активность и КОД активность в образцах определяли по интенсивности флуоресценции, которую нормализовали по интенсивности для контроля и концентрации белка.

Процент ингибирования КО активности и КОД активности определяли по следующему уравнению:

Процент ингибирования КО или КОД активности (%) = (КО или КОД активность у контрольных животных-КО или КОД активность у животных, которым вводилось испытуемое соединение) × 100/ КО или КОД активность у контрольных животных.

Значения КО активности в печени и почках, а также КО активности в плазме через 27 часов после введения приведены ниже в таблице.

Таблица 1

Ингибирование КО активности в ткани и плазме (примерно через 27 часов после введения) % ингибирования (относительно холостого опыта)

Дозировка (мг/кг) 1 10
Печень ≥80% ≥80%
Почки ≥60% ≥70%
Плазма ≥25% ≥40%

2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота ингибирует КО активность на 80% или больше через 27 часов после введения лекарственного средства, по сравнению с контрольным животным, в дозировке 10 мг/кг в печени.

Описанное в настоящем тексте соединение ингибирует КО активность на 70% или больше через 27 часов после введения лекарственного средства, по сравнению с контрольным животным, в дозировке 10 мг/кг в почках.

Описанное в настоящем тексте соединение ингибирует КО активность на 40% или больше через 27 часов после введения лекарственного средства, по сравнению с контрольным животным, в дозировке 10 мг/кг в плазме.

Описанное в настоящем тексте соединение ингибирует КОД активность на 80% или больше через 27 часов после введения лекарственного средства, по сравнению с контрольным животным, в дозировке 1 мг/кг в печени.

Описанное в настоящем тексте соединение ингибирует КОД активность на 60% или больше через 27 часов после введения лекарственного средства, по сравнению с контрольным животным, в дозировке 1 мг/кг в почках.

Описанное в настоящем тексте соединение ингибирует КО активность на 25% или больше через 27 часов после введения лекарственного средства, по сравнению с контрольным животным, в дозировке 1 мг/кг в плазме.

Кроме того, ингибирование КОД активности в сосудах через 24 часа после введения приведено в следующей таблице.

Таблица 2

Ингибирование КОД активности в ткани (примерно через 24 часа после введения) % ингибирования (относительно холостого опыта)

Дозировка (мг/кг) 1 10
Печень ≥80% ≥80%
Сосуды ≥30% ≥50%

2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота ингибирует КОД активность на 80% или больше через 24 часа после введения лекарственного средства, по сравнению с контрольным животным, в дозировке 10 мг/кг в печени.

Описанное в настоящем тексте соединение ингибирует КОД активность на 50% или больше через 24 часа после введения лекарственного средства, по сравнению с контрольным животным, в дозировке 10 мг/кг в сосудах.

Кроме того, описанное в настоящем тексте соединение ингибирует КОД активность на 80% или больше через 24 часа после введения лекарственного средства, по сравнению с контрольным животным, в дозировке 1 мг/кг в печени.

Описанное в настоящем тексте соединение ингибирует КОД активность на 30% или больше через 24 часа после введения лекарственного средства, по сравнению с контрольным животным, в дозировке 1 мг/кг в сосудах.

Исходя из приведенных выше результатов, было показано, что соединение по настоящему изобретению обладает пролонгированным ингибирующим действием на КО активность или КОД активность.

Промышленная применимость

Кристаллы 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты по настоящему изобретению применяются в качестве лекарственного средства. Кроме того, указанные кристаллы могут применяться в качестве активной фармацевтической субстанции при производстве лекарственного средства.

1. Кристалл 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (кристаллическая форма A), характеризующийся по меньшей мере одним из (i)-(iii):

(i) его спектр порошковой рентгеновской дифракции имеет характерные пики с дифракционными углами 2θ (±0,5°) = 7,2°, 11,3°, 15,9°, 17,9°, 20,8°, 22,3°, 23,1°, 23,8°, 24,3° и 28,6°;

(ii) его спектр порошковой рентгеновской дифракции имеет структуру, изображенную на фиг. 1; или

(iii) его экзотермический пик в термогравиметрии/дифференциальном термическом анализе находится при 232°C ±5°C.

2. Фармацевтическая композиция для использования в качестве терапевтического средства или средства профилактики для заболеваний, связанных с ксантиноксидазой, содержащая кристалл по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.

3. Ингибитор ксантиноксидазы, содержащий кристалл по п. 1 в качестве действующего вещества.

4. Терапевтическое или профилактическое средство для одного или более заболеваний, выбранных из группы, состоящей из подагры, гиперурикемии, синдрома лизиса опухоли, мочевых конкрементов, гипертензии, дислипидемии, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, болезней почек, заболеваний дыхательных путей, воспалительных заболеваний кишечника и аутоиммунных заболеваний, содержащее кристалл по п. 1 в качестве действующего вещества.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к кристаллической форме метансульфоната 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида (GCC-4401C), охарактеризованного рентгеновским порошковым спектром дифракции с использованием Cu-Kα-излучения, содержащим пики при угле дифракции 2θ, равном 12,022, 15,721, 15,971, 18,125, 18,928, 19,979, 20,311, 20,726, 21,66, 22,805, 23,18, 23,985, 25,857, 27,25, 27,829, 28, 28,189 и 29,753.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) ,в которой R=NHCH2CH=CH2 при X=О n=2, и R=ОМе, NHCH2CH=CH2 при X=S, n=1. Изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (I).

Изобретение относится к соединению формулы (I) где R1 и R2 вместе образуют -CR14=CR15-CR16=CR17-, -CR14R15-O-(CR16R17)m-CR18R19-, -CR14R15-(CR16R17)m-O-CR18R19-, -O-CR14R15-(CR16R17)m-CR18R19-, -CR14R15-NR22-CR16R17-CR18R19-, -CR14R15-S(O)2-CR16R17-CR18R19-, -CR14R15-CR20R21- или -CR14R15-CR16R17-(CR18R19)p-CR20R21-; R3 представляет собой фенил или замещенный 5-6-членный гетероарил с одним-тремя кольцевыми гетероатомами, выбранными из N, О и S, где замещенный гетероарил замещен R23; R4 представляет собой Н; R5 и R6 независимо выбраны из Н и алкила; R7 представляет собой Н или алкил; А представляет собой NR8 или CR9R10; Е представляет собой NR11 или CR12R13; R9, R10, R12 и R13 независимо выбраны из Н, атома галогена и алкила; либо R8 и R12 вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом азота в качестве кольцевого гетероатома, где замещенный гетероциклоалкил замещен R26; либо R9 и R11 вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 5-членный гетероциклоалкил с одним атомом азота в качестве кольцевого гетероатома; либо R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 3-8-членный насыщенный или ненасыщенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный 6-членный гетероциклоалкил с одним атомом кислорода в качестве кольцевого гетероатома или замещенный 5-6-членный гетероарил с одним-двумя атомами азота в качестве кольцевых гетероатомов, где замещенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R26 и могут быть дополнительно замещены R27, где в случае, когда R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный фенил или замещенный гетероарил, R10 и R13 отсутствуют; либо R10 и R13 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют двойную связь; R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R23, R24, R25, R26 и R27 независимо выбраны из Н, гидрокси, атома галогена, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкокси, алкоксиалкила и алкоксикарбонила; либо R16 и R17 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкил или 4-членный гетероциклоалкил с одним атомом кислорода в качестве кольцевого гетероатома; либо R14 и R20 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют -СН2-; R22 представляет собой алкоксикарбонил; m равно нулю или 1; n равно нулю или 1; р равно нулю, 1 или 2; или его фармацевтически приемлемым солям и его применению в качестве ингибиторов белка, связывающего жирные кислоты FABR.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора фермента катехол-O-метилтрансферазы (СОМТ).

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемым солям, где R1 означает OR, NRR', который может образовывать кольцо, или SR, причем R и R' независимо означают атом водорода, линейный, циклический или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода и необязательно замещенный одной или несколькими линейными, циклическими или разветвленными алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, атомами галогена или гидроксильными группами, моноциклический или бициклический арил, содержащий 6-10 атомов углерода, необязательно замещенный одним или несколькими линейными, циклическими или разветвленными алкилами, содержащими 1-8 атомов углерода, линейными, циклическими или разветвленными алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или атомами галогена, где выражение «NRR' образует кольцо» означает то, что R и R' соединяются, образуя пирролидин-1-ильную группу; R2 означает атом водорода или линейный, циклический или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода; X1, Х2 и Х3 независимо означают CR3 или атом азота, или же X1 означает CR3 или атом азота, а Х2 и Х3 вместе образуют бензольное кольцо, причем R3 означает атом водорода или линейный, циклический или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода.

Изобретение относится к 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновым кислотам, представленным общей формулой I, где R1 представляет собой -OR2, -SR3, -NR4R5, где R2 представляет собой арильный фрагмент, замещенный в различных положениях галогенами, оксиалкильными группами; R3 представляет собой конденсированные гетероциклические системы, выбранные из группы бензотиазолов; -NR4R5 представляет собой замещенные или незамещенные гетероциклические системы, в которых атом азота включен в насыщенный гетероцикл, выбранные из группы: 3,4-дигидрохинолинов-2(Н), пиразолов, замещенных метилом и нитрогруппой.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 - это водород или (С1-С10)алкильная группа; R2 - это Н, галоген, СООН, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный группой -NR10R11, ОН или (С1-С4)алкокси, необязательно замещенным ОН; (С1-С6)алкокси, необязательно замещенный ОН, (С1-С4)алкокси или группой -NR12R13; группа -OR14, где R14 означает 5- или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 атома азота; группа -CONR15R16, где R15 и R16 каждый независимо друг от друга означает Н или (С1-С4)алкил, необязательно замещенный (С1-С4)алкокси или 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбираемых из О и N; группа -NR17R18, где R17 означает Н или (С1-С4)алкил и R18 означает Н, (C1-С4)алкил, необязательно замещенный (С1-С4)алкокси, или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбираемых из О, S и N; группа -NR19COR20, где R19 означает Н и R20 означает (С1-С4)алкил, необязательно замещенный амино, (С1-С4)алкиламино или ди(С1-С4)алкиламино или 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 атома азота, указанный гетероциклоалкил является необязательно замещенным 1-3 (С1-С4)алкилами; или 5- или 6-членный гетероциклоалкил или гетероарил, содержащий 1 или 2 атома азота, указанный гетероциклоалкил или гетероарил является необязательно замещенным оксогруппой; R3 - это водород, галоген, циано, (С1-С10)алкильная группа или (С1-С10)алкокси группа, CF3; Q представляет собой О или S; W представляет собой N или CR21; X представляет собой N или CR25, где R25 - это Н; CN; (С1-С4)алкил; или группу -СОО(С1-С4)алкил; и А означает 5- или 6-членный гетероциклоалкил или гетероарил, содержащий 1-3 атома азота, указанный гетероциклоалкил или гетероарил является необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбираемыми из оксогруппы; галогена; (С1-С4)алкила, необязательно замещенного амино, (С1-С4)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино или 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 атома азота.

Изобретение относиться к соединению N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-2-метоксифенил)нафтален-2-ил)метансульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства для ингибирования репликации вируса гепатита С (HCV), а также к лекарственному средству, содержащему терапевтически эффективное количество указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным хинолина общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам или N-оксидам, где m = 0 и 1; R1 независимо выбран из группы, состоящей из хлора, фтора и брома; R2b и R2c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C3 алкила, фторированного C1-С3алкила, циано и N(CH3)2; X выбран из группы, состоящей из n выбран из группы, состоящей из 0 и 1; R3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С3 алкила, фторированного C1-С3 алкила, циано, C1-С3алкокси и NR4R4′, где R4 и R4′ независимо выбраны из группы, состоящей из C1-С3 алкила; и А выбран из группы, состоящей из .

Изобретение относится области органической химии, а именно к производным 4-пиридинона формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой водород, В(ОН)2, галоген, C(O)NH(CH2)nC(O)N(R3)2; X представляет собой водород или галоген; Y представляет собой фенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензпиперидинил, хинолил, индолил, индазолил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами Ra, при условии, что Y представляет собой фенил, то по меньшей мере один из указанного Ra выбирают из OCF3, О(СН2)nC3-6циклоалкила, NR2C(O)R2, C(O)R2, N(R2)2, (СН2)nC(О)OR2, OR2, (CH2)nгетероциклила, NH(СН2)nгетероциклила, (СН2)nC6-10арила, О(СН2)nC6-10арила или О(СН2)nгетероциклила, где указанные гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами Rb; R1 представляет собой водород, NR2R3, Si(CH3)3, (CH2)nC6-10арил, С2алкенил или С1-4алкил, причем указанные алкил и алкенил необязательно замещены 1-3 группами из галогена, ОН, С1-6алкила, O-С1-6алкила, NR2R3, SOR2, NHSO2R2, CF3, С6-10арила, гетероциклила, -С≡С-С6-10арила, C(O)NR2R3, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-2 группами Ra; R2 и R3 независимо представляют собой Н, С1-6алкил, (СН2)nгетероциклил, (СН2)nC6-10арил, причем указанный арил необязательно замещен группой Ra; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное кольцо, которое содержит кислород; Ra представляет С1-6алкил, галоген, CF3, OCF3, С3-6циклоалкил, O(СН2)nC3-6циклоалкил, NR2C(O)R2, C(O)R2, CN, N(R2)2, (CH2)nC(O)OR2, OR2, (CH2)nгетероциклил, NH(CH2)nгетероциклил, (CH2)nC6-10арил, О(CH2)nC6-10арил или О(CH2)nгетероциклил, причем указанные гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами Rb; Rb представляет С1-6алкил, галоген, CHF2, оксо (=O), N(R2)2, CH2OH, S(O)2NR2R3, (СН2)nC6-10арил, (СН2)nгетероциклил, NH(СН2)nгетероциклил, OR2, С3-6циклоалкил, CF3 или CN; и n равно 0-3; и где гетероцикл представляет собой ароматическое или насыщенное, или частично насыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее 5-10 атомов, среди которых 1-4 атома являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы.

Изобретение относится к новому соединению формулы (1) и его фармацевтически приемлемой соли. Предложено лекарственное средство, содержащее соединение, представленное общей формулой (1), его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.

Изобретение относится к новому водорастворимому соединению - 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-оляту натрия формулы I, которое может быть использовано в качестве нейрореабилитационного средства при черепно-мозговой травме.

Изобретение относится к производному 4-метоксипиррола формулы I, где R1, R2 и R3 каждый независимо является водородом или галогеном, при условии, что R1, R2 и R3 не могут быть водородом одновременно, и R4 и R5 каждый независимо является водородом, галогеном, C1-4 алкилом, C1-4 алкокси, C1-4 галоалкилом или C1-4 галоалкокси, при условии, что R4 и R5 не могут быть водородом одновременно, или его фармацевтически приемлемой соли и содержащим его фармацевтическим композициям.

Изобретение относится к соединениям, характеризующимся формулой XII, где значения Ra, Rb, R2, R7 и X определены в формуле изобретения, или к их фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к кристаллической форме аллисартана изопроксила, которая имеет дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 6,9, 8,0, 13,8, 20,1, 21,1, 22,2, 24.0 и 27,7 на спектрах пРСА.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения стабильного комбинированного фармацевтического препарата и сам этот препарат, содержащий блокатор рецепторов ангиотензина II кандесартан; ингибитор HMG-CoA редуктазы розувастатин; фармацевтически приемлемый подщелачивающий агент карбонат кальция и смазывающее вещество, которое представляет собой полиэтиленгликоль.

Изобретение относится к соединению формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где А выбран из группы, состоящей из фенила или пиридина, замещенных Qn, или конденсированных кольцевых структур, приведенных ниже; Q независимо выбран из галогена, алкила, гидрокси, амино и замещенного амино; n равняется 0, 1, 2, 3, 4 или 5; R1, R3 и R4 независимо представляют собой С, СН, CH2, О, N, NH или S, и R2 представляет собой С, СН, СН2, N, NH, C-CF3, CH-CF3 или С=O; причем, если n равняется 1, Q не может представлять собой гидрокси; замещенный амино имеет формулу -NHW, где W выбран из -CN, -SO2(X)aY и -CO(X)aY, а равняется 0 или 1, X выбран из -NH- и -О-, и Y выбран из -Н, -СН3, -СН2СН3, -СН2ОН и -СН2СН2ОН, и где связи между R1 и R2, R2 и R3, R3 и R4 независимо представляют собой двойные или одинарные связи.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения беременных с преэклампсией средней тяжести. Для этого осуществляют инъекционное введение экулизумаба под контролем за гемодинамическими, лабораторными показателями беременной и функциональным состоянием плода.
Изобретение относится к соединению формулы IIa или IIb в которых a) Ra и Rb означают H; и R2 означает H; и R7 означает -CH2CF2CH3 или -CH2CF2CF3; или R2 означает -C1-6алкил или -C(O)-C1-6алкил и R7 означает H; или b) Ra выбирают из -CH3, -OCH3 и Cl и Rb означает H; или Ra выбирают из H, -CH3, Cl и F и Rb означает Cl; или Ra означает H и Rb выбирают из -CH3 и -CN; и R2 выбирают из -C1-6алкила и -(CH2)2-3OH и R7 выбирают из H и -C1-6алкила; или c) Ra означает H и Rb означает F; или Ra означает F и Rb означает H; R2 выбирают из -C1-6алкила и -(CH2)2-3OН; и R7 выбирают из H и -C1--6алкила.

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (1) и его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают гемнезависимой активирующей функцией в отношении растворимой гуанилатциклазы.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к лекарственному веществу, обладающему противоинсультным действием. Применение аскорбата лития дигидрата в качестве средства, обладающего противоинсультным действием.

Изобретение относится к кристаллу 2-[4--3-фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты, характеризующемуся по меньшей мере одним из -: его спектр порошковой рентгеновской дифракции имеет характерные пики с дифракционными углами 2θ 7,2°, 11,3°, 15,9°, 17,9°, 20,8°, 22,3°, 23,1°, 23,8°, 24,3° и 28,6°; его спектр порошковой рентгеновской дифракции имеет структуру, изображенную на фиг. 1; или его экзотермический пик в термогравиметриидифференциальном термическом анализе находится при 232°C ±5°C. Соединение по изобретению обладает свойствами ингибитора ксантиноксидазы и предназначено для использования в качестве терапевтического средства или средства профилактики для заболеваний, связанных с ксантиноксидазой. 4 н.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 8 пр.

Наверх