Способ получения α,ω-ди-(спиро[адамантан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазокан]-7'-ил)алканов

Изобретение относится к способу получения α,ω-ди-(спиро[адамантан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазокан]-7'-ил)алканов, который заключается во взаимодействии α,ω-алкандиаминов (1,7-гептандиамина, 1,8-октандиамина и 1,10-декандиамина) с формальдегидом и 2,2-дигидропероксиадамантаном в присутствии каталитических количеств LaCl₃⋅7H₂O при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 4-6 ч. Выход α,ω-ди-(спиро[адамантан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазокан]-7'-ил)алканов (1) составляет 85-90%. Полученные соединения могут найти применение в качестве препаратов, обладающих противомалярийной, противоопухолевой и антигельминтной активностью. 1 табл., 1 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к способу получения α,ωди-(спиро[адамантан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазокан]-7'-ил)алканов (1):

N-Содержащие тетраоксаны применяются в медицине в качестве препаратов, обладающих противомалярийной (Opsenica I., Opsenica D., Lanteri C.A., Anova L., Milhous W.K., Smith K.S., Solaja B.A. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51. - p. 2261-2266), противоопухолевой и антигельминтной активностью (Vennerstrom J.L., Arbe-Barnes S., Brun R., Chavman S.A., Chiv F.C.K. // Nature. - 2004. - Vol. 430. - p. 900-904).

Известен метод синтеза 1,2,4-диоксазолидинов формулы 3а-с с выходом 60-80% окислением раствора соответствующих иминов 2а-с в смеси петролейного эфира и бензола кислородом воздуха при -15-20°С. (Hawkins, Е.G.Е. // J. Chem. Soc. (С). - 1971. - Р. 160-166) по схеме:

Известным способом не могут быть получены α,ω-ди-(спиро[адамантан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазокан]-7'-ил)алканы общей формулы (1).

Известен способ получения бициклических 1,2,4-диоксазолидинов формулы 5 окислением озоном производных индена 4а-е в присутствии первичных аминов при -70°С (Y. Ushigoe, S. Satake, A. Masuyama, M. Nojima, K.J.McCullough // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1997. - P. 1939-1942).

Известным способом не могут быть получены α,ω-ди-(спиро[адамантан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазокан]-7'-ил)алканы общей формулы (1).

Известен способ получения 1,2,4- диоксазолидин-3,5-диона формулы 7 - перспективного соединения с точки зрения промышленного применения в качестве инициатора свободно-радикальной полимеризации (Hagemann, Н. // Angew. Chem., Int. Ed. - 1981. - V. 20. - №9. - P. 784). Реакцию проводили действием H₂O₂ в щелочных условиях на N-метилиминодикарбонилдихлорид 6.

Известным способом не могут быть получены α,ω-ди-(спиро[адамантан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазокан]-7'-ил)алканы общей формулы (1).

Известен способ получения N-арил-тетраоксазаспироалканов формулы (9) реакцией пентаоксаспироалканов (8) с ариламинами под действием катализатора Sm(NO₃)₃⋅6H₂O (Makhmudiyarova, N.N., Khatmullina, G.M., Rakhimov, R.Sh., Meshcheryakova, E.S., Ibragimov, A.G., Dzhemilev, U.M. Tetrahedron. - 2016. - 72, p. 3277-3281).

Известным способом не могут быть получены α,ω-ди-(спиро[адамантан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазокан]-7'-ил)алканы общей формулы (1).

Известен способ получения 7'-арилспиро{адамантан-[2,3']-(1',2',4',5',7'-тетраоксазоканов)} формулы 10 взаимодействием ариламинов со спиро{адамантан-[2,3']-(1,2,4,5,7-пентаоксаканом)} в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃⋅6H₂O (T.V. Tyumkina, N.N. Makhmudiyarova, G.M. Kiyamutdinova, E.S. Meshcheryakova, K.Sh.Bikmukhametov, M.F. Abdullin, L.M. Khalilov, A.G. Ibragimov, U.M. Dzhemilev. Tetrahedron. - 2018. - 74. - 1749)

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении α,ω-ди-(спиро[адамантан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазокан]-7'-ил)алканов формулы (1).

Предлагается новый способ селективного получения α,ω-ди-(спиро[адамантан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазокан]-7'-ил)алканов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии α,ω-алкандиаминов (1,7-гептандиамина, 1,8-октандиамина и 1,10-декандиамина) с формальдегидом и 2,2-дигидропероксиадамантаном в присутствии каталитических количеств LaCl₃⋅7H₂O, взятыми в мольном соотношении α,ω-алкандиамин : формальдегид : 2,2-дигидропероксиадамантан : LaCl₃⋅7H₂O=10:20:(10-12):(0.05-0.07), предпочтительно 10:20:11:0.5, при комнатной температуре (~20°С) и атмосферном давлении в ТГФ в качестве растворителя в течение 4-6 ч, предпочтительно 5 ч. Выход α,ω-ди-(спиро[адамантан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазокан]-7'-ил)алканов (1) составляет 85-90%. Реакция протекает по схеме:

α,ω-Ди-(спиро[адамантан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазокан]-7'-ил)алкан (1) образуются только лишь с участием α,ω-алкандиаминов и 2,2-дигидропероксиадамантана и формальдегида. В присутствии других соединений альдегидов (например, алифатические и ароматические альдегиды) целевые продукты (1) не образуются. Без катализатора реакция не идет.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора LaCl₃⋅7H₂O больше 7 мол. % не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Sm(NO₃)₃⋅6H₂O менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°С. При температуре выше 20°С (например, 60°С) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, -10°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в тетрагидрофуране, т.к. в нем хорошо растворяются исходные реагенты.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных соединений ариламины и спиро{адамантан-[2,3']-(1',2',4',5',7'-пентаоксакан)} перекиси водорода в присутствии Sm(NO₃)₃⋅6H₂O. Способ не позволяет получать α,ω-Ди-(спиро[адамантан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазокан]-7'-ил)алканы (1).

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются α,ω-алкандиамины и 2,2-дигидропероксиадамантан, формальдегид, и LaCl⋅7H₂O в каталитических количествах. В отличие от известных способов, предлагаемый способ позволяет синтезировать индивидуальные α,ω-ди-(спиро[адамантан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазокан]-7'-ил)алканы (1).

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 5 мл тетрагидрофурана, 1.46 мл (20 ммоль) водного раствора (37%) формальдегида, 0.02 г (0.05 ммоль) Sm(NO₃)₃⋅6H₂O, 2.00 г (11 ммоль) 2,2-дигидропероксиадамантана, перемешивают в течение 30 мин, добавляют 1.30 г (10 ммоль) 1,7-гептандиамина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (~20°С) в течение 5 ч. Из реакционной массы выделяют 1,7-ди-(спиро[адамантан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазокан]-7'-ил)гептан с выходом 85%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Все опыты проводили в тетрагидрофуране при комнатной температуре (~20°С).

Спектральные характеристики 1,7-ди-(спиро[адамантан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазокан]-7'-ил)гептана: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, 25°С): δ 1.63-1.68 (m, 6Н, CH₂-Ad), 1.88-1.85 (m, 4H, CH₂-Ad), 2.06-2.09 (m, 4H, CH₂-Ad), 2.20 (br.s, 2H, CH-Ad), 5.33 (d, 2H, J=10.0 Hz, OCH₂N), 5.39 (d, 2H, J=10.0 Hz, OCH₂N), 6.96-6.99 (m, 2H, CH-Ar), 7.10-7.11 (m, 1H, CH-Ar), 7.20-7.24 (m, 1H, CH-Ar), conformer A: 1.63-1.68 (m, 2H, CH₂-Ad), 1.76 (br.s, 1H, CH-Ad), 1.85-1.88 (m, 4H, CH₂-Ad), 2.01-2.02 (m, 4H, CH₂-Ad), 2.06-2.09 (m, 4H, CH₂-Ad), 2.70 (br.s, 1H, CH-Ad), 5.42 (d, 2H, J=10.0 Hz, OCH₂N), 5.63 (d, 2H, J=10.0 Hz, OCH₂N); conformers B+C ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃, 25°C): δ 27.02, 31.93, 33.67, 34.25, 37.21, 85.72 (OCH₂N), 111.17, conformer A: 27.02, 30.73, 32.97, 34.09, 34.63, 37.29, 88.34, 113.60.

Спектральные характеристики 1,8-ди-(спиро[адамантан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазокан]-7'-ил)октана: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, 25°C): δ 1.63-1.68 (m, 6H, CH₂-Ad), 1.88-1.85 (m, 4H, CH₂-Ad), 2.06-2.09 (m, 4H, CH₂-Ad), 2.20 (br.s, 2H, CH-Ad), 5.33 (d, 2H, J=10.0 Hz, OCH₂N), 5.39 (d, 2H, J=10.0 Hz, OCH₂N), 6.96-6.99 (m, 2H, CH-Ar), 7.10-7.11 (m, 1H, CH-Ar), 7.20-7.24 (m, 1H, CH-Ar), conformer A: 1.63-1.68 (m, 2H, CH₂-Ad), 1.76 (br.s, 1H, CH-Ad), 1.85-1.88 (m, 4H, CH₂-Ad), 2.01-2.02 (m, 4H, CH₂-Ad), 2.06-2.09 (m, 4H, CH₂-Ad), 2.70 (br.s, 1H, CH-Ad), 5.42 (d, 2H, J=10.0 Hz, OCH₂N), 5.63 (d, 2H, J=10.0 Hz, OCH₂N); conformers B+C ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃, 25°C): δ 27.02, 31.93, 33.67, 34.25, 37.21, 85.72 (OCH₂N), 111.17, conformer A: 27.02, 30.73, 32.97, 34.09, 34.63, 37.29, 88.34, 113.60.

Спектральные характеристики 1,10-ди-(спиро[адамантан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазокан]-7'-ил)декана: δ_Н (400 MHz, CDCl₃, 25°С) 1.61-2.33 (m, 14Н, Н₂С, СН), 1.68 (m, 3Н, Н₃С), 5.32-5.45 (м, 4Н, OH₂CN), 6.95-7.14 (м, 4Н, НС); δ_C (100 MHz, CDCl₃, 25°С) 20.56 (СН₃), 27.08 (СН₂), 30.70 (СН₂), 31.94 (СН), 33.07 (СН), 33.74 (СН₂), 34.13 (СН), 34.27 (СН₂), 34.64 (СН), 37.28 (СН₂), 39.28 (СН), 86.50 (OCH₂N), 110.94 (С), 118.04 (СН), 129.66 (СН), 131.14 (C), 144.68 (С).

Способ получения α,ω-ди-(спиро[адамантан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазокан]-7'-ил)алканов (1):

отличающийся тем, что α,ω-алкандиамины (1,7-гептандиамина, 1,8-октандиамина и 1,10-декандиамина) подвергают взаимодействию с формальдегидом и 2,2-дигидропероксиадамантаном в присутствии каталитических количеств LaCl₃⋅7H₂O, взятыми в мольном соотношении α,ω-алкандиамин : формальдегид : 2,2-дигидропероксиадамантан : LaCl₃⋅7H₂O=10:20:(10-12):(0.05-0.07), при комнатной температуре (~20°С) и атмосферном давлении в ТГФ в качестве растворителя в течение 4-6 ч.