Способ получения 2-(8,9,17,18,22,23-гексаокса-20-азадиспиро[6.2.6.7]трикозан-20-ил)уксусных кислот

Авторы патента:

Махмудиярова Наталия Наильевна (RU)

Ибрагимов Асхат Габдрахманович (RU)

Ишмухаметова Ирина Рустамовна (RU)

Джемилев Усеин Меметович (RU)

C07D273/01 - с одним атомом азота

Владельцы патента RU 2726126:

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ УФИМСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (RU)

Предлагаемое изобретение относится к способу получения 2-(8,9,17,18,22,23-гексаокса-20-азадиспиро[6.2.6.7]трикозан-20-ил)уксусных кислот, которые могут найти применение в качестве препаратов, обладающих противомалярийной, противоопухолевой и антигельминтной активностью. Способ получения 2-(8,9,17,18,22,23-гексаокса-20-азадиспиро[6.2.6.7]трикозан-20-ил)уксусных кислот (1) осуществляют путем взаимодействия аминокислоты (глицин, аланин, лейцин) с 8,9,17,18,20,22,23-гептаоксадиспиро[6.2.6.7]трикозаном в присутствии катализатора EuCl₃⋅6H₂O, взятыми в мольном соотношении аминокислота : 8,9,17,18,20,22,23-гептаоксадиспиро[6.2.6.7]трикозан : EuCl₃⋅6H₂O=10:(10-12):(0.3-0.7) при комнатной температуре (20°С) и атмосферном давлении в течение 4-6 ч в тетрагидрофуране. Технический результат – селективное получение 2-(8,9,17,18,22,23-гексаокса-20-азадиспиро[6.2.6.7]трикозан-20-ил)уксусных кислот (1) с выходом, равным 88-99%. 1 табл., 1 пр.

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к способу получения 2-(8,9,17,18,22,23-гексаокса-20-азадиспиро[6.2.6.7]трикозан-20-ил)уксусных кислот (1):

N-Содержащие пероксидные соединения применяются в медицине в качестве препаратов, обладающих противомалярийной (Opsenica I., Opsenica D., Lanteri C.A., Anova L., Milhous W.K., Smith K.S., Solaja B.A. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51. - p. 2261-2266), противоопухолевой и антигельминтной активностью (Vennerstrom J.L., Arbe-Barnes S., Brun R., Chavman S.A., Chiv F.C.K. // Nature. - 2004. - Vol. 430. - p. 900-904).

Известен способ получения 1,2,4-диоксазолидинов формулы (3а-с) с выходом 60-80% окислением раствора соответствующих иминов (2а-с) в смеси петролейного эфира и бензола кислородом воздуха при -15-20°С. (Hawkins, Е.G.Е. // J. Chem. Soc. (С). - 1971. - Р. 160-166) по схеме:

Известным способом не могут быть получены 2-(8,9,17,18,22,23-гексаокса-20-азадиспиро [6.2.6.7]трикозан-20-ил)уксусные кислоты общей формулы (1).

Известен способ получения бициклических 1,2,4-диоксазолидинов формулы (5) окислением озоном производных индена (4) в присутствии первичных аминов при -70°С (Y. Ushigoe, S. Satake, A. Masuyama, M. Nojima, K.J. McCullough // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1997. - P. 1939-1942).

Известным способом не могут быть получены 2-(8,9,17,18,22,23-гексаокса-20-азадиспиро[6.2.6.7]трикозан-20-ил)уксусные кислоты общей формулы (1).

Известен способ получения 1,2,4-диоксазолидин-3,5-диона формулы (7) действием Н₂О₂ в щелочных условиях на N-метилиминодикарбонилдихлорид (6) (Hagemann, Н. // Angew. Chem., Int. Ed. - 1981. - V. 20. - №9. - P. 784).

Известным способом не могут быть получены 2-(8,9,17,18,22,23-гексаокса-20-азадиспиро[6.2.6.7]трикозан-20-ил)уксусные кислоты общей формулы (1).

Известен способ получения N-арил-тетраоксазаспироалканов формулы (9) реакцией пентаоксаспироалканов (8) с ариламинами под действием катализатора Sm(NO₃)₃⋅6H₂O (Makhmudiyarova, N.N., Khatmullina, G.M., Rakhimov, R.Sh., Meshcheryakova, E.S., Ibragimov, A.G., Dzhemilev, U.M. Tetrahedron. - 2016. - 72, p. 3277-3281).

Известным способом не могут быть получены 2-(8,9,17,18,22,23-гексаокса-20-азадиспиро[6.2.6.7]трикозан-20-ил)уксусные кислоты общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении 2-(8,9,17,18,22,23-гексаокса-20-азадиспиро[6.2.6.7]трикозан-20-ил)уксусных кислот формулы (1).

Предлагается новый способ селективного получения 2-(8,9,17,18,22,23-гексаокса-20-азадиспиро[6.2.6.7]трикозан-20-ил)уксусных кислот общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии аминокислот (глицин, лейцин, аланин) с 8,9,17,18,20,22,23-гептаоксадиспиро[6.2.6.7]трикозаном (10) в присутствии катализатора EuCl₃⋅6Н₂О, взятыми в мольном соотношении аминокислота : 8,9,17,18,20,22,23-гептаоксадиспиро[6.2.6.7]трикозан : EuCl₃^⋅6H₂O=10:(10-12):(0.3-0.7), предпочтительно 10:11:0.5, при комнатной температуре (20°С) и атмосферном давлении в тетрагидрофуране (ТГФ) в качестве растворителя в течение 4-6 ч. Выход 2-(8,9,17,18,22,23-гексаокса-20-азадиспиро[6.2.6.7]трикозан-20-ил)уксусных кислот составляет 88-99%. Реакция протекает по схеме:

2-(8,9,17,18,22,23-Гексаокса-20-азадиспиро[6.2.6.7]трикозан-20-ил)уксусные кислоты (1) образуются только лишь с участием аминокислот (глицин, лейцин, аланин) и 8,9,17,18,20,22,23-гептаоксадиспиро[6.2.6.7]трикозана. С участием других первичных аминов (например, алкиламины, гетариламины) или других пероксидных соединений целевые продукты (1) не образуются. Без катализатора реакция не идет.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора EuCl₃⋅6H₂O больше 7 мол. % не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора EuCl₃⋅6H₂O менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°С. При температуре выше 20°С (например, 60°С) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, -10°С) снижается скорость реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе реакция идет с участием в качестве одного из исходных реагентов пентаоксаспироалкана и катализатора Sm(NO₃)₃⋅6H₂O. Известный способ не позволяет получать 2-(8,9,17,18,22,23-гексаокса-20-азадиспиро[6.2.6.7]трикозан-20-ил)уксусные кислоты (1).

В предлагаемом способе в качестве одного из исходных реагентов применяется 8,9,17,18,20,22,23-гептаоксадиспиро[6.2.6.7]трикозан и EuCl₃⋅6H₂O в качестве катализатора. В отличие от известных, предлагаемый способ позволяет получать индивидуальные 2-(8,9,17,18,22,23-гексаокса-20-азадиспиро[6.2.6.7]трикозан-20-ил)уксусные кислоты (1).

Способ поясняется следующими примерами:

Синтез исходного 8,9,17,18,20,22,23-гептаоксадиспиро[6.2.6.7]трикозана (10). В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, при температуре ~20°С помещают 5 мл тетрагидрофурана, 1.46 мл (20 ммоль) водного раствора (37%) формальдегида и 2.62 г (10 ммоль) 1,1'-пероксибис(1-гидропероксициклогептана), затем добавляют 0.062 г (0.5 ммоль) Sm(NO₃)₂⋅6H₂O. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°С в течение 5 ч, выделяют 8,9,17,18,20,22,23-гептаоксадиспиро[6.2.6.7]трикозан с выходом 82%.

ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 5 мл тетрагидрофурана, 0.18 г (0.5 ммоль) EuCl₃⋅6H₂O, 0.75 г (10 ммоль) глицина, 2.90 г (11 ммоль) 8,9,17,18,20,22,23-гептаоксадиспиро[6.2.6.7]трикозана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (~20°С) в течение 5 ч. Из реакционной массы выделяют 2-(8,9,17,18,22,23-гекса-20-азадиспиро[6.2.6.7]трикозан-20-ил)уксусную кислоту с выходом 98%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Все опыты проводили в тетрагидрофуране при комнатной температуре (~20°С).

Спектральные характеристики 8,9,17,18,20,22,23-гептаоксадиспиро[6.2.6.7]трикозана: δ_Н (400 MHz, CDCl₃, 25°С) 1.50-1.51 (m, 6Н, Н₂С), 1.59-1.63 (m, 6Н, Н₂С), 5.03 (d, 4Н, J 4 Hz, ОН₂СО); δ_С (100 MHz, CDCl₃, 25°С) 24.15 (СН₂СН₂), 30.14 (СН₂СН₂), 43.75 (СН₂СН₂), 92.08 (OCH₂O), 113.90 (С).

Спектральные характеристики 2-(8,9,17,18,22,23-гекса-20-азадиспиро[6.2.6.7]трикозан-20-ил)уксусной кислоты: δ_H (400 MHz, CDCl₃, 25°С) 1.58-1.69 (м, 8Н, Н₂С), 1.73-1.74 (м, 8Н, Н₂С), 1.87-1.96 (м, 8Н, Н₂С), 3.77-3.79 (м, 2Н, Н₂С), 5.20-5.21 (м, 4Н, OH₂CN); δ_С (100 MHz, CDCl₃, 25°С) 22.76 (СН₂), 29.81 (СН₂), 32.98 (СН₂), 67.96 (СН₂), 91.83 (OCH₂N), 116.23 (C), 174.07 (СО).

Спектральные характеристики 2-метил-2-(8,9,17,18,22,23-гексаокса-20-азадиспиро[6.2.6.7]трикозан-20-ил)уксусной кислоты: δ_Н (400 MHz, CDCl₃, 25°С) 1.22-1.23 (м, 3Н, Н₃С), 1.54-1.65 (м, 8Н, Н₂С), 1.73-1.74 (м, 8Н, Н₂С), 1.87-1.96 (м, 8Н, Н₂С), 3.77-3.79 (м, 2Н, Н₂С), 5.17-5.22 (м, 4Н, OH₂CN); δ_С (100 MHz, CDCl₃, 25°С) 20.99 (СН₃), 22.76 (СН₂), 29.81 (СН₂), 32.98 (СН₂), 40.83 (СН₂), 92.42 (OCH₂N), 109.87 (С), 218.07 (СО).

Спектральные характеристики 2-изобутил-2-(8,9,17,18,22,23-гексаокса-20-азадиспиро[6.2.6.7]трикозан-20-ил)уксусной кислоты: δ_Н (400 MHz, CDCl₃, 25°С) 1.73-1.79 (м, 6Н, Н₃С), 1.98-1.99 (м, 27Н, Н₂С, СН), 5.13-5.25 (м, 4Н, OH₂CN); δ_С (100 MHz, CDCl₃, 25°С) 23.22 (СН₃), 24.48 (СН₂), 25.57 (СН₂), 29.81 (СН₂), 32.98 (СН₂), 68.83 (СН₂), 91.95 (OCH₂N), 121.19 (С), 175.07 (СО).

Способ получения 2-(8,9,17,18,22,23-гексаокса-20-азадиспиро[6.2.6.7]трикозан-20-ил)уксусных кислот (1):

отличающийся тем, что аминокислоты (глицин, аланин, лейцин) подвергают взаимодействию с 8,9,17,18,20,22,23-гептаоксадиспиро[6.2.6.7]трикозаном в присутствии катализатора EuCl₃⋅6H₂O, взятыми в мольном соотношении аминокислота : 8,9,17,18,20,22,23-гептаоксадиспиро[6.2.6.7]трикозан : EuCl₃⋅6H₂O=10:(10-12):(0.3-0.7) при комнатной температуре (20°С) и атмосферном давлении в течение 4-6 ч в тетрагидрофуране.

Изобретение относится к способу получения O-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона, который включает (i) реакцию O-метилоксима бензофуран-3(2H)-она (1) с одним нитритом, выбранным из н-бутилнитрита и трет-бутилнитрита, в присутствии алкоксида металла, выбранного из алкоксида лития, алкоксида натрия, алкоксида калия, алкоксида рубидия, алкоксида цезия, получая состав, где один изомер преобладает, и O3-метилдиоксим (2Z,3Z)-2,3-бензофурандион (2) представляет собой основной изомер (ii) реакцию O3-метилдиоксима (2Z,3Z)-2,3-бензофурандиона (2) с 2-галогенэтанолом, получая O2-(2-гидроксиэтил) O3-метилдиоксим (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3) и (iii) реакцию O2-(2-гидроксиэтил) O3-метилдиоксима (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3) с кислотой, получая O-метилоксим (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4) Технический результат – разработан новый способ получения O-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона, который является промежуточным соединением для получения флуоксастробина, применяемого в сельском хозяйстве для борьбы с грибковыми заболеваниями и вредителями.

Бисаза-18-краун-6-содержащие диеноны в качестве оптических молекулярных сенсоров для определения катионов щелочных, щелочноземельных металлов и диаммония и способ их получения // 2689621

Изобретение относится к органической химии и к области химии материалов, а именно к новому типу соединений - симметричным бисаза-18-краун-6-содержащим диенонам общей формулы I: ,где n=0-2.

Способ получения 16-арил-6,7,13,14,18,19-гексаокса-16-азадиспиро[4.2.4.7]нонадеканов // 2664651

Изобретение относится к способу получения 16-арил-6,7,13,14,18,19-гексаокса-16-азадиспиро[4.2.4.7]нонадеканов общей формулы (1): в котором анилины (анилин, n-хлоранилин, о-,n-фторанилины) подвергают взаимодействию с формальдегидом и 1,1-дигидропероксициклогексаном в присутствии катализатора Sm(NO3)3⋅6H2O, взятыми в мольном соотношении анилин : формальдегид : 1,1'-пероксибис(1-гидропероксициклогексан) : Sm(NO3)3⋅6H2O = 10:20:(10-12):(0.3-0.7) при комнатной температуре (20°С) и атмосферном давлении в течение 4-6 ч в тетрагидрофуране.

Способ получения 11-арил-8,9,13,14-тетраокса-11-азаспиро[6.7]тетрадеканов // 2664649

Изобретение относится к способу получения 11-арил-8,9,13,14-тетраокса-11-азаспиро[6.7]тетрадеканов общей формулы (1): в котором о-, м-, п-хлоранилины подвергают взаимодействию с 8,9,11,13,14-пентаоксаспиро[6.7]тетрадеканом в присутствии катализатора Sm(NO3)3⋅6H2O при мольном соотношении хлоранилин : 8,9,11,13,14-пентаоксаспиро[6.7]тетрадекан : Sm(NO3)3⋅6H2O = 10 : (10-12) : (0.5-0.7) при комнатной температуре (20°C) и атмосферном давлении в течение 4-6 ч в тетрагидрофуране.

Способ получения 3,3-диалкил-7-арил-1,2,4,5,7-тетраоксазоканов // 2664647

Изобретение относится к способу получения 3,3-диалкил-7-арил-1,2,4,5,7-тетраоксазоканов (1): R1=СН3, R2=С6Н13, R=m-Cl, m-F, p-ClR1=С4Н8, R2=С4Н9, R=m-Cl, p-ClR1=С2Н4, R2=С4Н9, R=m-Cl, p-Fв котором м-,п-галогенанилины подвергают взаимодействию с 3,3-диалкил-1,2,4,5,7-пентаоксаканами в присутствии катализатора Sm(NO3)3⋅6H2O при мольном соотношении анилин : 3,3-диалкил-1,2,4,5,7-пентаоксакан: Sm(NO3)3⋅6H2O = 10 : (10-12) : (0.3-0.7) при комнатной температуре (20°C) и атмосферном давлении в течение 4-6 ч в тетрагидрофуране.

Способ получения 9-арил-6,7,11,12-тетраокса-9-азаспиро[4.7]додеканов // 2664646

Изобретение относится к способу получения 9-арил-6,7,11,12-тетраокса-9-азаспиро[4.7]додеканов общей формулы (1) в котором о-, м-, п-фторанилины подвергают взаимодействию с 6,7,9,11,12-пентаоксаспиро[4.7]додеканом в присутствии катализатора Sm(NO3)3⋅6H2O при мольном соотношении фторанилин:6,7,9,11,12-пентаоксаспиро[4.7]додекан:Sm(NO3)3⋅6H2O = 10:(10-12):(0.3-0.7) при комнатной температуре (20°C) и атмосферном давлении в течение 4-6 ч в тетрагидрофуране.

Способ получения 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов // 2605445

Изобретение относится к способу получения 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов, которые могут найти применение в качестве препаратов, обладающих противомалярийной, противоопухолевой и антигельминтной активностью.

Способ получения 10-арил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов // 2584950

Изобретение относится к способу получения 10-арил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов общей формулы (1): в котором анилины (анилин, о-,м-метиланилин, м-нитроанилин, о-,м-,n-хлоранилин, о-,м-,n-фторанилин, о-,м-,n-броманилин) подвергают взаимодействию с 7,8,10,12,13-пентаоксаспиро[5.7]тридеканом в присутствии катализатора Sm(NO3)3·6H2O при мольном соотношении анилин : 7,8,10,12,13-пентаоксаспиро[5.7]тридекан : Sm(NO3)3·6H2O = 10:(10-12):(0.5-0.7) при комнатной температуре (20°C) и атмосферном давлении в течение 20-40 мин в хлористом метилене.

Способ получения бензоаза-12-крауна-4 // 2540331

Изобретение относится к способу получения бензоаза-12-крауна-4, осуществляемого конденсацией о-аминофенола с дихлоридом триэтиленгликоля с последующим выделением целевого продукта, отличающемуся тем, что исходный о-аминофенол в среде изопропилового спирта обрабатывают гидроокисью натрия и выдерживают при температуре 60-80°С в течение 60-80 минут, после чего к нему прикапывают стехиометрическое количество дихлорида триэтиленгликоля и перемешивают полученную реакционную массу при кипении в течение 16-20 часов, затем ее охлаждают, подкисляют соляной кислотой до pH=3-4, фильтруют, фильтрат подщелачивают водным раствором - гидроксидом аммония до pH=8-9 и выделяют целевой продукт упариванием и вакуумной перегонкой.

Способ получения 3-арил-1,5,3-диоксазепанов // 2529507

Изобретение относится к области органической химии, в частности, к способу получения 3-арил-1,5,3-диоксазепанов общей формулы (1a-i): R=H (a), m-СН3 (b), p-СН3 (с), о-ОСН3 (d), m-ОСН3 (e), p-ОСН3 (f), o-NO2 (g), m-NO2 (h), p-NO2 (i), отличающийся тем, что N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламин (арил = фенил, m- и p-метилфенил, о-, m- и p-метоксифенил, о-, m- и p-нитрофенил) подвергают взаимодействию с 1,2-этиленгликолем в присутствии катализатора Sm(NO3)3·6H2O, взятыми в мольном соотношении N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламин : 1,2-этиленгликоль :Sm(NO3)3·6H2O = 10:10:(0.3-0.7), предпочтительно 10:10:0.5 при комнатной (~20°С) температуре и атмосферном давлении в хлороформе в качестве растворителя в течение 1-2 ч.