Способ получения 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов



Способ получения 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов
Способ получения 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов
Способ получения 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов
Способ получения 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов
Способ получения 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов
Способ получения 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов
Способ получения 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов

 


Владельцы патента RU 2605445:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук (RU)

Изобретение относится к способу получения 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов, которые могут найти применение в качестве препаратов, обладающих противомалярийной, противоопухолевой и антигельминтной активностью. Технический результат: предложен новый способ получения 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов, позволяющий получать целевые соединения с хорошим выходом. 1 табл., 1 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к способу получения 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов (1):

N-Содержащие тетраоксаны применяются в медицине в качестве препаратов, обладающих противомалярийной (Opsenica I., Opsenica D., Lanteri C.A., Anova L., Milhous W.K., Smith K.S., Solaja B.A. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51. - P. 2261-2266), противоопухолевой и антигельминтной активностью (Vennerstrom J.L., Arbe-Barnes S., Brun R., Chavman S.A., Chiv F.C.K. // Nature. - 2004. - Vol. 430. - P. 900-904).

Известен способ (Amewu R., Stachulski A.V., Ward S.A., Berry N.G., Bray P.G., Davies J., Labat G., Vivas L., O′Neill P.M. // Org. Biomol. Chem. - 2006. - Vol. 4. - P. 4431-4436) получения N-содержащих 7,8,15,16-тетраоксадиспирогексадеканаминов формулы (2) взаимодействием тетраоксансодержащего кетона со вторичными аминами по схеме:

Известный способ не позволяет получать 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканы общей формулы (1).

Известен двухстадийный метод синтеза азотсодержащего 1,2,4,5-тетраоксана (Ellis G.L., Amewu R., Sabbani S., Stocks P.A., Shone A., Stanford D., Gibbons P., Davies J., Vivas L.,Charnand S., Bongard E., Hall C, Rimmer K., Lozanom S., Jesus M., Gargallo D., Ward S.A., O′Neill P.M. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51. - P. 2170-2177) формулы (3) с выходом 56% взаимодействием на первой стадии циклического азотсодержащего кетона с H2O2 с последующей циклизацией образующегося бис-гидроксипероксида с циклоундеканоном по схеме:

Известным способом не могут быть получены 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканы общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов формулы (1).

Предлагается новый способ селективного получения 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии галогенанилинов (o-,м-,n-хлоранилин, o-,м-,n-фторанилин, o-,м-,n-броманилин) с формальдегидом и 1,1-дигидропероксициклогексаном в присутствии катализатора Sm(NO3)3·6H2O, взятыми в мольном соотношении анилин : формальдегид : 1,1-дигидропероксициклогексан : Sm(NO3)3·6H2O=10:20:(10-12):(0.5-0.7), предпочтительно 10:20:11:0.5, при комнатной температуре (20°C) и атмосферном давлении в тетрагидрофуране в качестве растворителя в течение 4-6 ч. Выход 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов (1) составляет 74-99%. Реакция протекает по схеме

10-Галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканы (1) образуются только лишь с участием галогенанилинов (o-,м-,n-хлоранилин, o-,м-,n-фторанилин, o-,м-,n-броманилин) и 1,1-дигидропероксициклогексана. В присутствии других соединений первичных аминов (например, алкиламины, гетариламины) целевые продукты (1) не образуются. Без катализатора реакция не идет.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Sm(NO3)3·6H2O больше 7 мол.% не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Sm(NO3)3·6H2O менее 3 мол.% снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°C. При температуре выше 20°C (например, 60°C) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°C (например, -10°C) снижается скорость реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа.

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных соединений 1-(этилсульфонил)пиперидин-4-она, перекиси водорода и циклоундеканона. Способ не позволяет получать 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканы (1).

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются галогенанилины, формальдегид и 1,1-дигидропероксициклогексан, а Sm(NO3)3·6H2O применяется в каталитических количествах. В отличие от известных способов, предлагаемый способ позволяет синтезировать индивидуальные 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканы (1).

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, при температуре ~20°C помещают 5 мл тетрагидрофурана, 1.46 мл (20 ммоль) водного раствора (37%) формальдегида и 1.48 г (10 ммоль) 1,1-дигидропероксициклогексана, перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют 0.062 г (5 мол.% в расчете на о-хлоранилин) Sm(NO3)3·6H2O/γ-Al2O3 и 1.27 г (10 ммоль) о-хлоранилина. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°C в течение 5 ч, экстрагируют хлороформом, выделяют 10-(о-хлорфенил)-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекан с выходом 79%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Все опыты проводили в хлористом метилене при комнатной температуре (-20°C).

Спектральные характеристики 10-(о-хлорфенил)-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекана: δН (400 MHz, DMSO-d6, 25°С) 1.32-1.40 (m, 3Н, Н2С), 1.68-1.76 (m, 2Н, Н2С),5.25 (d, 4Н, J 10 Hz, Н2С), 6.60 (t, 1H, J 10 Hz, НС), 6.69 (t, 1H, J 10 Hz, HC), 7.13 (t, 1H, J 10 Hz, HC), 7.27 (d, 1H, J 10 Hz, HC); δC (100 MHz, DMSO-d6, 25°C) 22.46 (CH2CH2), 25.33 (CH2), 30.54 (CH2CH2), 78.38 (NCH2O), 109.35, 113.44, 119.02, 128.18, 129.42, 142.64 (Ar). MALDI TOF, m/z: 298.274 [M-H]+ (100%).

Спектральные характеристики 10-м-хлорфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекана: δН (400 MHz, DMSO-d6, 25°С) 1.32-1.40 (m, 6Н, Н2С), 1.67-1.69 (m, 4Н, Н2С), 5.12 (d, 4Н, J 10 Hz, Н2С), 6.56-70.22 (m, 4Н, НС); δС (100 MHz, DMSO-d6, 25°С) 22.44 (СН2СН2), 25.30 (СН2), 30.57 (СН2СН2), 78.44 (NCH2O), 112.27, 112.94, 116.92, 130.81, 134.03, 148.54 (Ar). MALDI TOF, m/z: 298.135 [M-H]+ (100%).

Спектральные характеристики 10-(n-хлорфенил)-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекана: δН (400 MHz, DMSO-d6, 25°С) 1.43-1.53 (m, 6Н, Н2С), 1.69-1.76 (m, 4Н, Н2С), 5.29 (d, 4Н, J 10 Hz, Н2С), 6.95-7.42 (m, 4Н, НС); δС (100 MHz, DMSO-d6, 25°С) 22.46 (СН2СН2), 25.29 (СН2), 30.57 (СН2СН2), 78.68 (NCH2O), 109.21, 115.64, 128.95, 145.85 (Ar). MALDI TOF, m/z: 298.362 [M-H]+ (100%).

Спектральные характеристики 10-o-бромфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекана: δН (400 MHz, DMSO-d6, 25°С) 1.30-1.39 (m, 6Н, Н2С), 1.66-1.73 (m, 4Н, Н2С), 5.23 (d, 4Н, J 10 Hz, Н2С), 6.41 (t, 1H, J 10 Hz, НС), 6.63 (t, 1Н, J 10 Hz, HC), 7.03 (d, 1H, J 10 Hz, HC), 7.17 (t, 1H, J 10 Hz, HC); δC (100 MHz, DMSO-d6, 25°C) 22.45 (CH2CH2), 25.31 (CH2), 30.51 (CH2CH2), 78.48 (NCH2O), 109.17, 113.62, 119.67, 128.84, 132.74, 143.60 (Ar). MALDI TOF, m/z: 343.134 [M-H]+ (100%).

Спектральные характеристики 10-(м-бромфенил)-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекана: δН (400 MHz, DMSO-d6, 25°C) 1.33-1.40 (m, 6Н, Н2С), 1.63-1.67 (m, 4Н, Н2С), 5.11 (d, 4Н, J 10 Hz, Н2С), 6.65-7.20 (m, 4Н, НС); δС (100 MHz, DMSO-d6, 25°C) 22.44 (СН2СН2), 25.28 (СН2), 30.55 (СН2СН2), 78.41 (NCH2O), 112.07, 114.85, 120.45, 122.82, 131.09, 149.64 (Ar). MALDI TOF, m/z: 343.263 [M-H]+ (100%).

Спектральные характеристики 10-n-бромфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекана: δН (400 MHz, DMSO-d6, 25°C) 1.33-1.40 (m, 6Н, Н2С), 1.65-1.73 (м, 4Н, Н2С), 5.09 (d, 4Н, J 10 Hz, Н2С), 6.74 (д, 2Н, J 10 Hz, НС); 7.23 (d, 2Н, J 10 Hz, НС); δС (100 MHz, DMSO-d6, 25°C) 22.47 (СН2СН2), 25.30 (СН2), 30.57 (СН2СН2), 78.60 (NCH2O), 107.29, 115.50, 131.86, 146.24 (Ar). MALDI TOF, m/z: 343.125 [M-H]+ (100%).

Спектральные характеристики 10-(o-фторфенил)-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекана: δН (400 MHz, DMSO-d6, 25°C) 1.33-1.40 (m, 6Н, Н2С), 1.67-1.68 (m, 4Н, Н2С), 5.12 (d, 4Н, J 10 Hz, NCH2O); 6.40-6.49 (m, 2Н, НС); 7.06-7.23 (m, 2Н, НС); δС (100 MHz, DMSO-d6, 25°C) 22.43 (СН2СН2), 25.29 (СН2), 30.57 (СН2СН2), 78.52 (NCH2O), 99.90 and 100.10 (J 25 Hz), 104.09 and 104.26 (J 21 Hz), 109.25 and 109.75 (J 62 Hz), 130.69, 149.13, 162.76 and 164.66 (J 237 Hz) (Ar). MALDI TOF, m/z: 282.354 [M-H]+ (100%).

Спектральные характеристики 10-м-фторфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекана: δН (400 MHz, DMSO-d6, 25°C) 1.33-1.40 (m, 6Н, Н2С), 1.66-1.67 (m, 4Н, Н2С), 5.11 (d, 4Н, J 10 Hz, NCH2O), 6.40-6.59 (m, 2H, НС); 7.07-7.21 (m, 2Н, НС); δС (100 MHz, DMSO-d6, 25°C) 22.43 (СН2СН2), 25.28 (СН2), 30.56 (СН2СН2), 78.52 (NCH2O), 99.88 and 100.13 (J 25 Hz), 104.08 and 104.29 (721 Hz), 109.27 and 109.75 (J 48 Hz), 130.69, 149.12, 162.51 and 164.90 (J 239 Hz) (Ar). MALDI TOF, m/z: 282.652 [M-H]+ (100%).

Спектральные характеристики 10-n-фторфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекана: δН (400 MHz, DMSO-d6, 25°C) 1.33-1.40 (m, 6Н, Н2С), 1.66-1.67 (m, 4Н, Н2С), 5.09 (d, 4Н, J 10 Hz, Н2С), 6.73-7.07 (m, 4Н, НС); δС (100 MHz, DMSO-d6, 25°C) 22.48 (СН2СН2), 25.31 (СН2), 30.60 (СН2СН2), 79.23 (NCH2O), 99.88 and 100.13 (J 25 Hz), 115.58 and 115.76 (J 22 Hz), 145.51, 154.75 and 156.60 (J 231 Hz) (Ar). MALDI TOF, m/z: 282.832 [M-H]+ (100%).

Способ получения 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов общей формулы (1):

отличающийся тем, что галогенанилины (о-,м-,n-хлоранилин, о-,м-,n-фторанилин, о-,м-,n-броманилин) подвергают взаимодействию с формальдегидом и 1,1-дигидропероксициклогексаном в присутствии катализатора Sm(NO3)3·6H2O, взятыми в мольном соотношении анилин : формальдегид : 1,1-дигидропероксициклогексан : Sm(NO3)3·6H2O = 10:20:(10-12):(0.5-0.7) при комнатной температуре (20°С) и атмосферном давлении в течение 4-6 ч в тетрагидрофуране.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения 10-арил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов общей формулы (1): в котором анилины (анилин, о-,м-метиланилин, м-нитроанилин, о-,м-,n-хлоранилин, о-,м-,n-фторанилин, о-,м-,n-броманилин) подвергают взаимодействию с 7,8,10,12,13-пентаоксаспиро[5.7]тридеканом в присутствии катализатора Sm(NO3)3·6H2O при мольном соотношении анилин : 7,8,10,12,13-пентаоксаспиро[5.7]тридекан : Sm(NO3)3·6H2O = 10:(10-12):(0.5-0.7) при комнатной температуре (20°C) и атмосферном давлении в течение 20-40 мин в хлористом метилене.

Изобретение относится к способу получения бензоаза-12-крауна-4, осуществляемого конденсацией о-аминофенола с дихлоридом триэтиленгликоля с последующим выделением целевого продукта, отличающемуся тем, что исходный о-аминофенол в среде изопропилового спирта обрабатывают гидроокисью натрия и выдерживают при температуре 60-80°С в течение 60-80 минут, после чего к нему прикапывают стехиометрическое количество дихлорида триэтиленгликоля и перемешивают полученную реакционную массу при кипении в течение 16-20 часов, затем ее охлаждают, подкисляют соляной кислотой до pH=3-4, фильтруют, фильтрат подщелачивают водным раствором - гидроксидом аммония до pH=8-9 и выделяют целевой продукт упариванием и вакуумной перегонкой.

Изобретение относится к области органической химии, в частности, к способу получения 3-арил-1,5,3-диоксазепанов общей формулы (1a-i): R=H (a), m-СН3 (b), p-СН3 (с), о-ОСН3 (d), m-ОСН3 (e), p-ОСН3 (f), o-NO2 (g), m-NO2 (h), p-NO2 (i), отличающийся тем, что N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламин (арил = фенил, m- и p-метилфенил, о-, m- и p-метоксифенил, о-, m- и p-нитрофенил) подвергают взаимодействию с 1,2-этиленгликолем в присутствии катализатора Sm(NO3)3·6H2O, взятыми в мольном соотношении N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламин : 1,2-этиленгликоль :Sm(NO3)3·6H2O = 10:10:(0.3-0.7), предпочтительно 10:10:0.5 при комнатной (~20°С) температуре и атмосферном давлении в хлороформе в качестве растворителя в течение 1-2 ч.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 3-(м-,n-метилфенил)-тетрагидро-2Н-1,5,3-диоксазепинов общей формулы (1): который заключается в том, что к предварительно полученной при 20°C в течение 30 мин смеси формальдегида с 1,2-этандиолом добавляют катализатор Sm(NO3) 3·6H2O, м- или n-метиланилин при мольном соотношении м- или n-метиланилин: формальдегид: 1,2-этандиол: Sm(NO3)3·6H2O=10:20:10:0.5 с последующим перемешиванием при комнатной (~20°C) температуре в течение 50-70 мин в хлороформе.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 3-(о-, м-, n-нитрофенил)-тетрагидро-2Н-1,5,3-диоксазепинов общей формулы (I) ,который заключается в том, что к предварительно полученной при 20°С в течение 30 мин смеси формальдегида с 1,2-этандиолом добавляют катализатор Sm(NO3) 3·6H2O, о-(или м-, или п-)нитроанилин при мольном соотношении о-(или м-, или п-)нитроанилин:формальдегид:1,2-этандиол: Sm(NO3)3·6H2O=10:20:10: 0.5, с последующим перемешиванием при комнатной (~20°С) температуре в течение 50-70 мин в хлороформе.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 3-(о-, м-, п-метоксифенил)-тетрагидро-2Н-1,5,3-диоксазепинов, который заключается в том, что к предварительно полученной при 20°С в течение 30 мин смеси формальдегида с 1,2-этандиолом добавляют катализатор Sm(NO3)3·6H 2O, о-(или м-, или п-)метоксианилин при мольном соотношении о-(или м-, или п-)метоксианилин: формальдегид:1,2-этандиол:Sm(NO 3)3·6H2O=10:20:10:0.5, с последующим перемешиванием при комнатной (~20°С) температуре в течение 50-70 мин в хлороформе.

Изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой I: где М представляет собой макролидную субъединицу субструктуры II: L представляет собой цепь субструктуры III: D представляет собой стероидную или нестероидную субъединицу, производную от стероидных или нестероидных препаратов NSAID (nonsteroid anti-inflammatory drug, средство нестероидной противовоспалительной терапии) с противовоспалительной активностью.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому типу производных бензоазакраун-соединений - нитропроизводным N-алкилбензоазакраун-соединений формулы I, где R - низший алкил, n=1, 2, 3 или 4, которые могут быть использованы в качестве селективных реагентов на катионы аммония, щелочных или щелочноземельных металлов, а также в органическом синтезе в химической промышленности.
Наверх