Лекарственная форма для высвобождения дротаверина в полости рта

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к лекарственной форме, высвобождающей действующее вещество в полости рта субъекта, на основе дротаверина. Лекарственная форма, высвобождающая действующее вещество в полости рта субъекта, содержащая в качестве действующего вещества дротаверин или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель, обеспечивающий форму, высвобождающую действующее вещество в полости рта, характеризующаяся тем, что содержит дротаверин или его фармацевтически приемлемую соль в форме комплекса с маскирующим вкус агентом при их массовом соотношении от 1:1 до 1:10, при этом маскирующий вкус агент представляет собой циклодекстрин. Способ доставки дротаверина в организм субъекта, включающий размещение лекарственной формы в полости рта субъекта. Вышеописанная лекарственная форма дротаверина высвобождает активный компонент в полости рта и обладает хорошими вкусовыми характеристиками. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 5 табл., 5 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию быстродействующего фармацевтического препарата, обладающего спазмолитическим действием.

Уровень техники

В настоящее время известен широкий ряд спазмолитических препаратов, одним из представителей которых является дротаверина гидрохлорид (Но-шпа®). По фармакологическим свойствам дротаверин весьма близок к папаверину, но обладает более выраженным и более продолжительным фармакологическим действием. Применяют при спазмах желудка и кишечника, спастических запорах, приступах желче- и мочекаменной болезни (колики), холециститах, холангитах. Может также применяться как вспомогательное средство при гипертонических кризах, головной боли (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 2000, том 1, стр. 397).

В отличие от многих обезболивающих препаратов, Но-шпа® воздействует непосредственно на ферменты, влияющие на расслабление гладких мышц. Тем самым спазм, являющийся причиной боли, снимается. Клинически доказано, что частота побочных явлений при приеме Но-шпа® составляет менее 1% за период ее применения с 1964 года. Это один из лучших на данный момент показателей среди лекарственных препаратов группы спазмолитиков.

На сегодняшний день Но-шпа® входит в десятку самых востребованных на нашем рынке лекарственных препаратов.

Среди современных форм препараты для перорального применения (таблетки, капсулы, растворы и др.) являются наиболее распространенной и предпочтительной группой, так как обеспечивают терапевтический эффект за счет всасывания в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и удобны при применении.

Примеры таких препаратов раскрыты, например, в патенте RU 2183119 С1, опубл. 10.06.2002, где раскрыта фармацевтическая композиция в форме таблетки, обладающая спазмолитической активностью, содержащая дротаверин в виде его хлористоводородной соли и целевые добавки - лактозу, крахмал картофельный, кросповидон, тальк, стеарат кальция. В патенте ЕА 022944 В1, опубл. 2016.03.31, раскрыта фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая 5-30% (м/м) дротаверина гидрохлорида, не менее 60% (м/м) жидкой смеси неионного гидрофильного поверхностно-активного вещества и неионного гидрофобного поверхностно-активного вещества. Композиция имеет форму мягкой капсулы, твердой капсулы, капсулы из двух частей или таблетки. В патенте RU 2232018 С2, опубл. 10.07.2004, раскрыто спазмолитическое лекарственное средство в форме таблетки, содержащее дротаверина гидрохлорид, инертный фармацевтический наполнитель, связующее, стеариновую кислоту и/или ее соль, 0,004-1,4 мас. % неорганической кислоты.

Однако данные способы доставки активных субстанций не лишены недостатков: во-первых, пероральный прием неэффективен для лекарственных препаратов, плохо всасывающихся или разрушающихся в ЖКТ и образующих неактивные метаболиты при прохождении через печень или оказывающих выраженное раздражающее действие; во-вторых, пероральный прием затруднен или невозможен при рвоте, в бессознательном состоянии больного; в-третьих, на биодоступность пероральных препаратов оказывают влияние прием пищи и других лекарственных препаратов, а также состояние органов ЖКТ.

Таким образом, на современном этапе развития фармацевтической науки актуально внедрение инновационных способов доставки лекарственных веществ. Одним из перспективных направлений в решении задачи улучшения биодоступности лекарственных препаратов является создание лекарственных форм, высвобождающих лекарственный препарат в полости рта, и обеспечивающих всасывание через слизистую оболочку ротовой полости.

Трансмукозальные формы, содержащие один или несколько активных и вспомогательных компонентов, размещаются на слизистой оболочке полости рта (щеки, неба, в подъязычной области) и в процессе растворения высвобождают активные компоненты. Альтернативно обеспечить высвобождение активного компонента в полости рта можно при использовании жевательной композиции. Трансмукозальные формы обладают рядом преимуществ по сравнению с традиционно используемыми пероральными лекарственными средствами:

1) быстрое всасывание в полости рта с небольшим количеством слюны;

2) не требуется дополнительного запивания водой;

3) высокая проницаемость слизистой оболочки полости рта и большая площадь взаимодействия ускоряет поступление лекарственного вещества непосредственно в кровоток, минуя агрессивную среду желудка и ферментные системы печени;

4) высокая биодоступность обеспечивает быстрое наступление терапевтического эффекта;

5) возможность минимального дозирования и практически полное отсутствие побочных эффектов;

6) возможность применения в тех случаях, когда прием сиропов, таблеток, суспензий и других форм невозможен из-за наличия у больного кашля, проблем с глотанием, аллергического отека, рвоты, диареи и/или в педиатрии;

7) точное дозирование в единичной форме по сравнению с сиропами и суспензиями;

8) локальное и резорбтивное действие при заболеваниях полости рта (прорезывание зубов, травмы слизистой, герпес и др.).

В настоящее время дротаверин присутствует на рынке только в форме таблеток и растворов для инъекций. Поэтому было бы желательным создать быстродействующую лекарственную форму дротаверина, обладающую вышеизложенными преимуществами.

Раскрытие изобретения

Объектом настоящего изобретения является лекарственная форма для высвобождения действующего вещества в полости рта, содержащая дротаверин в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель, обеспечивающий форму, высвобождающую действующее вещество в полости рта.

При создании лекарственной формы для доставки дротаверина в ротовую полость важной особенностью является то, что дротаверин имеет очень горький вкус, а разрабатываемая лекарственная форма должна продолжительное время находиться в полости рта субъекта.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что можно создать органолептически приемлемую лекарственную форму дротаверина, пригодную для целей настоящего изобретения, если дротаверин использовать в комбинации с маскирующим вкус агентом.

Таким образом, техническим результатом заявленного изобретения является расширение арсенала лекарственных средств с дротаверином путем разработки эффективной быстродействующей лекарственной формы дротаверина, высвобождающей активный компонент в полости рта и обладающей хорошими вкусовыми характеристиками.

Лекарственная форма по настоящему изобретению без ограничения может выполнена в форме пленки, таблетки, капсулы, лепешки, леденца, жевательной резинки и т.д.

Заявляемая лекарственная форма может включать следующие вспомогательные компоненты и добавки: наполнители, лубриканты, дезинтегранты, вещества для улучшения сыпучести, пленкообразующие и/или мукоадгезивные полимеры, основу жевательной резинки, маскирующие вкус агенты, пластификаторы, консерванты, красители и пигменты, вещества, усиливающие поглощение и/или проникновение, корригенты вкуса и/или запаха, вкусовые и/или ароматические вещества, подсластители, поверхностно-активные вещества, стимуляторы слюноотделения и др. эксципиенты, обычно используемые при производстве лекарственных форм, высвобождающих активный агент в полости рта.

Признак «дротаверин» в соответствии с настоящим изобретением относится также к фармацевтически приемлемым солям дротаверина, например, к гидрохлориду дротаверина и др.

Наполнители, используемые в системе согласно настоящему изобретению могут быть выбраны из группы, включающей, в частности, производные целлюлозы (например, микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), крахмалы (например, крахмал гороховый, кукурузный и производные крахмала (например, доступные под маркой Lycoat®, Roquette)), сахариды, такие как лактоза, очищенный сахар (сахар рафинад), сахароза, фруктоза, фруктоолигосахарид, глюкоза, мальтоза, восстановленная мальтоза, сахарная пудра, порошкообразный кристаллический сахар и восстановленная лактоза; сахарные спирты, такие как эритрит, сорбит, мальтит и ксилит; каолин, гидрофосфат кальция, сульфат кальция, карбонат кальция, смеси амилопектина и карбомера (например, доступной под маркой «Proloc®», Henkel), возможно применение многокомпонентных наполнителей (например, «Prosolv Easy Tab®», JRS Pharma LP) и др.

Лубриканты, используемые в системе согласно настоящему изобретению выбирают из группы, содержащей стеарат магния, стариновую кислоту, стеарилфумарат натрия (например, доступный под маркой «PRUV®», JRS Pharma LP), полисорбат 80, натрия лаурилсульфат, полиоксиэтиленгликоли, бензоат натрия, фармацевтически приемлемое масло, предпочтительно, диметикон или жидкий парафин, или их смеси.

Подходящие дезинтегранты включают полиэтиленгликоль, декстран, поликарбофил, карбоксиметилцеллюлозу или полоксамеры.

Для производства жевательной резинки используются эластичная жевательная основа, подсластители, смягчающие и антислеживающие агенты, повышающие текучесть и прессуемость эксипиента. В качестве основы могут быть использованы любые коммерчески доступные жевательные основы, обычно используемые в составе жевательной резинки, например синтетические эластомеры, такие как бутадиен-стирольный сополимер, полиизобутилен (например, «HRDF®», Shandong Hongrui Petrochemical) и изобутилен-изопреновый сополимер, латексные основы из олигомервинилацетата, пластифицированные каучуки или полимеры, Для производства медицинской жевательной резинки допустимо использовать готовые композиции, предназначенные для процесса прямого прессования, чтобы исключить влияние высоких температур на действующее вещество (например, композицию «Health in Gum®», Cafosa), композицию для производства медицинской жевательной резинки фирмы Fertin Pharma.

Вещества, улучшающие сыпучесть таблетируемой смеси, могут быть выбраны из талька, диоксида кремния, аэросила (диоксид кремния коллоидный), каолина и др.

Пленкообразующие и/или мукоадгезивные полимеры, используемые в композиции согласно настоящему изобретению, могут быть природными или синтетическими и могут быть выбраны из пуллулана, целлюлозы и ее производных (например, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза), крахмала (например, крахмал гороховый) и производных крахмала, полимеров N-поливинилпирролидона и их производных, поливинилового спирта и его производных, альгиновой кислоты и ее производных, полиэтиленгликоля и его производных, полиэтиленоксида и его производных, смеси амилопектина и карбомера (например, доступной под маркой Proloc®, Henkel), камедей (трагакантовая камедь, гуаровая камедь, камедь акации, аравийская камедь), полиакриловой кислоты и ее производных, хитозана, желатина и др., а также их смесей.

В качестве основы для производства леденцов используют смесь сахарозы и получаемой из крахмала патоки (карамельная, мальтозная, высокоосахаренная, низкоосахаренная), или смеси сахарозы и глюкозно-фруктозного сиропа (например, кукурузного), получаемого в результате двухэтапного ферментативного гидролиза крахмала. Соотношение сахарозы к крахмальной патоке или сиропам, как правило, составляет 60:40.

Маскирующие вкус агенты, используемые в композициях согласно настоящему изобретению, могут быть выбраны из α-циклодекстрина, β-циклодекстрина, γ-циклодекстрина и их производных, в частности алкилированных производных, в частности гидроксипропил-бета-циклодекстрина и др., а также их смесей.

Пластификаторы, используемые в композициях согласно настоящему изобретению, могут быть выбраны из группы, включающей глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, в частности, ПЭГ 400, касторовое масло, сорбитол, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, дипропиленгликоль, бутиленгликоль, диглицерол, олеиловый спирт, цетиловый спирт, кетостеариловый спирт, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, трибутилцитрат, диэтилфталат, бутилфталат, бутилгликолят, триацетилглицерин, трибутирин, триацетин, минеральное масло, вазелин, триглицериды, соевое масло, сафлоровое масло, арахисовое масло, пегилированные триглицериды, такие как Labnfil^®, Labrasol^® и PEG-4 пчелиный воск, ланолин, полиэтиленоксид (РЕО), этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, цетиловый эфир воска, глицерил монолаурат, глицерил моностеарат, твин и др., а также их смеси.

Консерванты и антиоксиданты, используемые в композициях согласно настоящему изобретению, могут быть представлены лимонной кислотой, аскорбиновой кислотой, сорбиновой кислотой, аскобил пальмитатом, бензетония хлоридом, парабеном и его производными, бензиловым спиртом, цетилпиридин хлоридом, хлорбутанолом, токоферолом и его производными, фенолом, фенилэтиловым спиртом, тиомерсалом, и др., а также их смесями.

Красители и пигменты, используемые в композициях согласно настоящему изобретению, могут быть представлены натуральными и синтетическими красителями и могут выбираться из группы тартразина, кармина, индигокармина, бриллиантового синего, диоксида титана, оксида железа, кармазина, понсо 4R, желтого "солнечный закат", красного очаровательного АС, экстракта винограда, паприки, красного порошка свеклы, куркумы и др.

Вещества, усиливающие поглощение и/или проникновение, используемые в композициях согласно настоящему изобретению, могут выбираться из группы, включающей насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, особенно сложные эфиры с метанолом, этанолом или изопропанолом, жирные спирты с прямой или разветвленной цепью или их сложные эфиры, особенно сложные эфиры с уксусной кислотой или молочной кислотой, поливалентные алифатические спирты или полиэтиленгликоли, сорбитановые сложные эфиры жирных кислот и их производные, полученные этоксилированием, этоксилированные жирные спирты, полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирных кислот и др., а также их смеси.

Корригенты вкуса и/или запаха являются важной группой вспомогательных веществ в технологии изготовления лекарственных форм, которые способны изменять неприятный вкус лекарственной формы. К корригентам вкуса и/или запаха в соответствии с настоящим изобретением относятся подсластители, а также вкусовые и/или ароматические вещества.

Приемлемыми подсластителями для использования в композициях по настоящему изобретению являются аспартам, сахаринат натрия, сукралоза, стевиозид, ацесульфам калия, элитам, неогеспередина дигидрохалкон, неотам, тауматин и др, а также их смеси.

Приемлемыми вкусовыми и/или ароматическими веществами для использования в композициях по настоящему изобретению являются искусственные или натуральные вкусовые и/или ароматические вещества и смеси, в частности, эфирные масла, эссенции, экстракты, кислоты. Ароматы, которые можно использовать, включают кокосовый, кофейный, аромат колы, шоколадный, ванильный, грейпфрутовый, ментоловый, лакричный, анисовый, абрикосовый, карамельный, медовый, ананасовый, клубничный, малиновый, аромат тропических фруктов, вишневый, коричный, аромат перечной мяты, аромат гаультерии, аромат мяты колосовой, эвкалиптовый и мятный ароматы и др., а также их смеси. В частных вариантах осуществления используются левоментол, лимонная кислота, эфирные масла лимона, апельсина, мяты перечной, ароматизатор идентичный натуральному "грейпфрут".

Поверхностно-активные вещества могут быть представлены фармацевтически приемлемыми анионными, неионными и катионными сурфактантами.

Стимуляторы слюноотделения также могут быть введены в композиции согласно настоящему изобретению. Агенты, способствующие слюноотделению, включают пищевые кислоты, такие как лимонная, молочная, яблочная, янтарная, аскорбиновая, адипиновая, фумаровая, винная кислоты и др., а также их смеси.

Кроме того, композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать другие добавки, например, пигменты, стабилизаторы, активаторы распада, смягчители, увлажнители, регуляторы рН и др., а также их смеси.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения лекарственная форма может содержать 1-50% масс. дротаверина или его фармацевтически приемлемых солей.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения лекарственная форма может содержать дротаверин или его фармацевтически приемлемые соли в количестве 5-250 мг.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения заявляемая композиция может включать комплекс дротаверина с маскирующим вкус агентом.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соотношение между маскирующим вкус агентом и дротаверином находится в диапазоне от 1:10 до 10:1 по массе.

Изобретение касается также способа доставки дротаверина в организм субъекта, включающего размещение в полости рта субъекта заявляемой лекарственной формы.

Изобретение касается также способа лечения и/или профилактики заболеваний, при которых назначается дротаверин, в частности, спазма гладких мышц моче- и желчевыводящих органов (почечная колика, пиелит, тенезмы, желчная колика, кишечная колика, дискинезия желчевыводящих путей и желчного пузыря по гиперкинетическому типу, холецистит, постхолецистэктомический синдром); спазма гладких мышц желудочно-кишечного тракта (пилороспазм, гастродуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, спастические запоры, спастический колит, проктит), тензорной головной боли; дисменореи, угрожающего выкидыша, угрожающих преждевременных родов, послеродовых схваток и др.

Комплекс дротаверин-маскирующий вкус агент по настоящему изобретению может быть получен любым известным способом, например:

1. Простое физическое смешивание.

Твердую смесь действующего вещества и маскирующего вкус агента тщательно механически перетирают в течение определенного времени.

2. Метод замешивания.

Метод основан на добавлении в маскирующий вкус агент небольшого количества воды или водно-спиртового раствора до получения пастообразной массы. Действующее вещество добавляется в пастообразную массу и перетирается некоторое время. Полученная масса высушивается и при необходимости перетирается через сито/измельчается.

3. Метод соосаждения.

Необходимое количество действующего вещества добавляется в раствор маскирующего вкус агента и полученная система перемешивается на магнитной мешалке некоторое время. Образовавшийся осадок фильтруется и высушивается.

4. Метод испарения растворителя.

Маскирующий вкус агент и действующее вещество растворяются отдельно в двух смешивающихся между собой растворителях, далее растворы смешиваются и перемешиваются в течение некоторого времени, а затем растворители удаляются методом сушки под вакуумом до получения твердого комплекса.

5. Метод нейтрализации осадка.

Действующее вещество растворяют в щелочном растворе (напр. гидроксида натрия или аммония) и смешивают с водным раствором маскирующего вкус агента. Получившийся прозрачный раствор нейтрализуют при перемешивании, используя раствор соляной кислоты, до достижения точки эквивалентности. Сформировавшийся белый осадок комплекса отфильтровывают и сушат.

6. Метод совместного измельчения.

Действующее вещество и маскирующий вкус агент тщательно смешиваются, а затем перетираются и измельчаются с помощью механических устройств (напр. шаровой или колебательной мельницы).

7. Метод распылительной сушки.

Получают раствор действующего вещества и маскирующего вкус агента, а затем из смеси быстро удаляют растворитель.

8. Лиофилизация.

Получают раствор действующего вещества и маскирующего вкус агента, а затем удаляют растворитель методом сублимационной сушки.

Предлагаемая лекарственная форма может быть получена с использованием любых известных специалисту способов и технологий.

Осуществление изобретения.

Изобретение далее будет проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.

Пример 1.

Для выбора соотношения дротаверина гидрохлорида и маскирующего вкус агента на примере пленок исследовались вкусовые характеристики образцов, имеющих составы, приведенные в таблице 1.

Составы №1-9 изготавливали следующим образом. Получали комплекс «дротаверин - маскирующий вкус агент» методом замешивания, для этого в навеску маскирующего вкус агента по табл. 1 добавляли воду в количестве, достаточном для образования пастообразной массы. Дротаверин в количестве по табл. 1 добавляли в полученную пастообразную массу и перетирали 2 часа, далее массу высушивали и измельчали до порошкообразного состояния. Полученную порошковую массу, представлявшую собой комплекс «дротаверин - маскирующий вкус агент», растворяли в этаноле с последующим добавлением пропиленгликоля в количестве по табл. 1 (для каждого состава соответственно) с образованием раствора №1. Далее растворяли ГПМЦ в количестве по табл. 1 в воде с получением раствора №2. Раствор №1 и раствор №2 смешивали и гомогенизировали в течение 1,5 часов. Полученную смесь отстаивали до избавления от пузырьков воздуха. Далее смесь наносили на подложку и сушили при температуре 50°С. По завершении указанного процесса снимали подложку с получением готовой трансмукозальной пленки, содержащей дротаверин в эффективном количестве.

Все полученные составы обладали хорошими вкусовыми характеристиками.

Пример 2.

Трансмукозальные пленки.

Составы №10-23 изготавливали следующим образом.

Получали комплекс «дротаверин - маскирующий вкус агент», для этого дротаверин и маскирующий вкус агент (гидроксипропил-бета-циклодестрин, альфа-циклодекстрин или гамма-циклодекстрин, для каждого состава соответственно) в количестве по табл. 2 помещали в механическую ступку и осуществляли перетирание. Полученную смесь, представлявшую собой комплекс «дротаверин - маскирующий вкус агент», растворяли в этаноле с последующим добавлением вспомогательных компонентов: пластификаторов (пропиленгликоль, триацетин, ПЭГ 400), подсластителей (аспартам, сукралоза, сахаринат натрия), вкусовых и ароматических агентов (левоментол, эфирные масла лимона, апельсина, мяты перечной, ароматизатор идентичный натуральному «грейпфрут») в количестве по табл. 2 (для каждого состава соответственно) с образованием раствора №1. Далее растворяли пленкообразующий мукоадгезивный полимер (ГПМЦ, крахмал гороховый, поливинилпирродидон или желатин, для каждого состава соответственно) в количестве по табл. 2 в воде с получением раствора №2. Раствор №1 и раствор №2 смешивали и гомогенизировали в течение 1,5 часов. Полученную смесь оставляли отстаиваться до избавления смеси от пузырьков воздуха. Далее смесь наносили на подложку и сушили при температуре 50°С, по завершении указанного процесса снимали подложку с получением готовой трансмукозальной пленки, содержащей дротаверин в эффективном количестве.

По результатам исследования на вкусовые характеристики все составы обладали хорошими вкусовыми свойствами.

Пример 3. Медицинские леденцы

Первый этап в приготовлении твердых медицинских леденцов - приготовление основы, далее в основу добавляли комплекс «дротаверина гидрохлорид / гидроксипропил-β-циклодестрин», ароматизатор «Апельсин», краситель, на последнем этапе происходило формование леденцов.

В реактор помещали воду и сахарную пудру, нагревали до 90°С для получения сахарного сиропа. Кукурузный сироп нагревали на водяной бане до 40-50°С, затем необходимое количество подогретого кукурузного сиропа при постоянном перемешивании добавляли в реактор к сахарному раствору и доводили температуру в реакторе до 140°С. Окончание процесса карамелизации контролировали по температуре массы около 135°С.

Готовая карамельная масса при температуре около 135°С представляла собой вязкую жидкость. Для того чтобы карамельная масса сохраняла текучесть, ее охлаждали до температуры около 90°С. Так как содержащаяся в карамели в виде пересыщенного раствора сахароза могла закристаллизоваться, то охлаждение проводилось быстро (чем быстрее карамельная масса охлаждена до температуры 80-90°С, тем выше ее стойкость против засахаривания). Влажность в леденцовой основе составляла не более 1,0%.

На этом этапе в леденцовую основу добавляли краситель в сухом виде или в виде пасты. Температуру в реакторе снижали до 50°С, после чего в него по очереди добавляли ароматизатор «Апельсин», комплекс «дротаверина гидрохлорид / гидроксипропил-β-циклодекстрин» и перемешивали до получения вязкой однородной леденцовой массы.

После добавления комплекса «дротаверина гидрохлорида / гидроксипропил-β-циклодекстрина» карамельную массу быстро разливали в предварительно подготовленные формочки. Охлаждение леденцов производили при комнатной температуре до полного затвердевания. После полного затвердевания извлекали леденцы из форм и взвешивали.

Полученные леденцы имели округлую форму, гладкую и однородную поверхность, отличались хорошими вкусоароматическими характеристиками.

Пример 4. Таблетки, растворимые в полости рта

Дротаверина гидрохлорид в таблетную массу вносили в виде комплекса «дротаверина гидрохлорид / маскирующий вкус агент», для этого дротаверина гидрохлорид и маскирующий вкус агент (гидроксипропил-β-циклодестрин) в количестве по Таблице 4 помещали в механическую ступку и осуществляли перетирание в течение 20 мин.

Смешение компонентов состава №1 осуществляли в подходящей по объему стеклянной таре: по очереди были внесены «Proloc 15®», комплекс «дротаверина гидрохлорида / гидроксипропил-β-циклодекстрина», сукралоза, аэросил, после просеивания полученной смеси был внесен натрия стеарилфумарат (PRUV®). После добавления в емкость каждого нового компонента осуществляли перемешивание в течение 5 минут, готовую смесь после добавления последнего компонента перемешивали 1 минуту.

Смешение компонентов состава №2 осуществляли в следующем порядке: комплекс «дротаверина гидрохлорида / гидроксипропил-β-циклодекстрина» смешали с лактозы моногидратом и «Prosolv Easy Tab®», затем была внесена навеска гипромеллозы К15М и сукралозы. После добавления в смесь каждого нового компонента осуществляли перемешивание в течение 5 минут, готовую смесь перемешивали в течение 10 минут.

Были получены белые блестящие таблетки, отличающиеся хорошей прочностью и хорошими вкусоароматическими характеристиками.

Пример 5.

Жевательная резинка.

Дротаверина гидрохлорид в жевательную основу вносили в виде комплекса «дротаверина гидрохлорид / маскирующий вкус агент», для этого дротаверина гидрохлорид и маскирующий вкус агент (гидроксипропил-β-циклодестрин) в количестве по Таблице 5 помещали в механическую ступку и осуществляли перетирание в течение 20 мин.

Все компоненты смеси по очереди вносились в емкость с сухой жевательной основой «Health in Gum®». В жевательную основу при перемешивании вносили полученный комплекс «дротаверина гидрохлорид / гидроксипропил-β-циклодекстрин», сукралозу, сухую вкусовую добавку «Лимон». С помощью распылительного устройства в емкость при постоянном перемешивании была внесена жидкая вкусовая добавка «Апельсин», после чего по очереди в смесь был внесен аэросил и стеарат магния. Из полученной смеси на таблеточном прессе были изготовлены жевательные таблетки. Полученная жевательная резинка отличались оптимальной текстурой и хорошими вкусовыми свойствами.

Таким образом, была разработана быстродействующая лекарственная форма дротаверина, пригодная для размещения в полости рта субъекта, обладающая хорошими вкусовыми характеристиками и привлекательная для потребителя.

1. Лекарственная форма, высвобождающая действующее вещество в полости рта субъекта, содержащая в качестве действующего вещества дротаверин или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель, обеспечивающий форму, высвобождающую действующее вещество в полости рта, характеризующаяся тем, что содержит дротаверин или его фармацевтически приемлемую соль в форме комплекса с маскирующим вкус агентом при их массовом соотношении от 1:1 до 1:10, при этом маскирующий вкус агент представляет собой циклодекстрин.

2. Лекарственная форма по п. 1, где циклодекстрин выбран из группы, включающей бета-циклодекстрин, альфа-циклодекстрин, гамма-циклодекстрин или их алкилированные производные.

3. Лекарственная форма по любому из пп. 1, 2, представляющая собой пленку, таблетку, капсулу, леденец, лепешку или жевательную резинку.

4. Лекарственная форма по п. 1, содержащая 5-250 мг дротаверина или его фармацевтически приемлемой соли.

5. Способ доставки дротаверина в организм субъекта, включающий размещение лекарственной формы по любому из пп. 1-4 в полости рта субъекта.