Замещенные 4-(азол-1-илметил)-1,6-бисфенилдиспиро[2.1.2.3]декан-4-олы, способ их получения и фунгицидная композиция на их основе

Изобретение относится к замещенным 4-(азол-1-илметил)-1,6-бисфенилдиспиро[2.1.2.3]декан-4-олам общей формулы I. В общей формуле I, где R одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группы с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группы с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 1 до 5, Z означает атом азота или СН-группу. Изобретение также относится к способам получения замещенных 4-(азол-1-илметил)-1,6-бисфенилдиспиро[2.1.2.3]декан-4-олов и их фунгицидной композиции. Технический результат - получены новые соединения и композиция на их основе, которые могут найти применение в сельском хозяйстве в качестве фунгицидов. 3 н.п. ф-лы, 9 табл., 9 пр.

 

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к замещенным 4-(азол-1-илметил)-1,6-бисфенилдиспиро[2.1.2.3]декан-4-олам общей формулы I:

где R одинаковые или разные означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 1 до 5, Z означает атом азота или СН-группу,

а также к их с агрохимически или фармацевтически приемлемым солям.

Соединения общей формулы I могут найти применение в качестве сельскохозяйственных, промышленных, медицинских или ветеринарных фунгицидов.

Изобретение относится также к способам получения соединений общей формулы I, к использованию этих соединений в композициях с другими активными и вспомогательными соединениями для борьбы с грибковыми болезнями сельскохозяйственных культур, животных и человека.

Известен ряд азолилметилциклогексанолов общей формулы II, где R1-R10 означают алкил, арил, арилалкил, гидроксил, эпокси, алкокси или арилокси группы, R1, R2, R3 и R4 вместе с атомами углерода к которым они присоединены образуют шестичленное насыщенное или ненасыщенное кольцо, незамещенное или замещенное галогеном, R9 и R10 совместно означают бензилиден или тиенилиден группу, фенокси группу, 1,2-(2-фенил)оксиметилен группу, замещенные галогеном или трифторметильной группой, Z означает атом азота или СН группу [Патент FI 95571 (Финляндия). МКИ C07D 249/08. Fungisidiset monisubstituoidun sykloheksanolirakenteen atsoliyhdisteet / Suokas E., Putsykin Ju.G., Bobylev M.M., Tashchy V.P., Abelentsev V.I., Sanin M.A., Molchanov O.Ju., Kovalenko L.V., Popkov S.V. Заявл. 23.04.90, опубл. 15.11.95.], заявленных в качестве фунгицидов.

Известен ряд азолилметилциклогексанолов общей формулы III, где R1, R2, R3, R4, R5, R8 означают атом водорода, алкил, R1R5C, R2R3C означают C:CHR7, CHZR7 группы, R3R4C совместно образуют ненасыщенный 5-6 членный карбоцикл или (гало)фенил, R6, R9-R12 означают (замещенный) алкил, фенил, бифенил, нафтил, гетероарил, бензил, диоксоланил, циклоалкил, R7 означает (замещенный) алкил, фенил, бифенил, нафтил, гетероарил, бензил, С_3-8 циклоалкил, Т означает атом кислорода, серы, (CH₂)n, CR11R12 группы, n означает целое число от 0 до 5, означает атом азота или СН группу, X означает атом кислорода, серы, СН₂, SO, SO₂, NR8 группы. [Европейский патент ЕР 433780. МКИ C07D 249/08. Substituierte Azolylmethylcycloalkanole und diese enthaltende Fungizide. / Seele R., Zipperer В., Keil M., Goetz N., Ammermann E., Lorenz G., Kober R., Kuekenhoehner Т., Harreus A., Rademacher W. Заявл. 6.12.90, опубл. 26.06.91.] заявленных в качестве фунгицидов и регуляторов роста растений.

Известен ряд азолилциклопропилэтанолов общей формулы IV, где А означает СН группу или атом азота, где R1, R2 означают фенил, бифенил, феноксифенил, бензилфенил, бензилоксифенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридил, незамещенные или имеющие в качестве заместителей: фтор, хлор, бром, иод, С_1-8 алкил, фтор или хлорзамещенный C_1-8 алкил, С_3-6 циклоалкил, С_3-6 циклоалкилС_1-4алкил, С_1-8 алкокси, С_1-8 алкилтио или нитрогруппы, [Заявка DE 3530799 (ФРГ). МКИ A01N 43/50. Azolyl-cyclopropyl-ethanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung. / Schaper W., Raether W., Dittmar W., Sachse В., Hartz P. - Заявл. 29.08.85, опубл. 05.03.87.] заявленных в качестве антимикотических средств.

Наиболее близким к заявленным замещенным 4-(азол-1-илметил)-1,6-бисфенилдиспиро[2.1.2.3]декан-4-олам по структуре, по способу получения и применения являются замещенные 2-бензилиден-1-азолилметилциклоалканолы общей формулы V, где где R1, R2 означают атом водорода, С₁-С₄-алкил, С₂-С₄алкенил(С₁-С₄)алкил, R1 и R2 вместе составляют С₃-С₅-цикл, R3, R4, R5, R6 означают атом водорода, С₁-С₄алкил, А означает полиметиленовую цепь (СН₂)m, где m=1,2,3, W означает атом азота или СН группу, X означает галоген, циано, нитро, С₁-С₄-(гало)алкил, С₁-С₄-(гало)алкокси группу, n означает целое число от 0 до 5. [Европейская заявка ЕР 378953. МКИ⁵ C07D 249/08. Benzylidene azolylmethylecycloalcane et utilisation comme fungicide. / Hutt J., Mugnier J., Pepin R., Greiner A. - Заявл. 27.12.89, опубл. 25.07.90.], которые обладают фунгицидной активностью.

Наиболее активным препаратом подобной структуры, вышедшим на рынок химических средств защиты растений, является такой фунгицид и протравитель семян как тритиконазол VI [Грапов А.Ф. Химические средства защиты растений XXI век. - М.: ВНИИХСЗР, 2006. - с. 263-266.].

Соединения общей формулы V получают реакцией раскрытия оксиранов азолами в диметилформамиде при нагревании в течение 4 ч в присутствии карбонатов или гидроксидов щелочных металлов, например, карбоната калия.

Упомянутые 2-бензилиден-1-азолилметилциклоалканолы общей формулы V предложено применять для борьбы только с фитопатогенными грибами. Замещенные 4-(азол-1-илметил)-1,6-бисфенилдиспиро[2.1.2.3]декан-4-олы общей формулы I одновременно позволяют эффективно бороться с вредоносными грибами, наносящими урон сельскохозяйственным культурам, так и обладают фунгицидными свойствами по отношению к условно-патогенным грибам, представляющим существенную опасность для иммунокомпрометированных больных.

Задача, решаемая данным изобретением, состоит в увеличении эффективности борьбы с вредоносными грибами и расширении ассортимента фунгицидных препаратов.

Поставленная задача решается получением соединений общей формулы I, обладающих фунгицидной активностью, а также в увеличении эффективности фунгицидных средств за счет применения замещенных 4-(азол-1-илметил)-1,6-бисфенилдиспиро[2.1.2.3]декан-4-олов I и расширении ассортимента фунгицидных препаратов.

Согласно настоящему изобретению, замещенные 1,8-дифенил-5-оксатриспиро[2.0.2⁴.0.2⁷.3³]додеканы общей формулы VII, где R одинаковые или разные означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 1 до 5, получают в две стадии.

Сначала, получают промежуточные замещенные 1,6-дифенилдиспиро[2.1.2.3]декан-4-оны VIII аналогично [Tripathi P., Pandey J. Synthesis, in silico screening and bioevaluation of dispiro-cycloalkanones as antitubercular and mycobacterial NAD+-dependent DNA ligase inhibitors. // Med. Chem. Commun. - 2011. - Vol. 2. - P. 378-384.], где R одинаковые или разные означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 1 до 5, взаимодействием замещенных 2,6-бисбензилиденциклогексанонов IX, где R одинаковые или разные означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 1 до 5, с диметилсульфоксоний метилидом, генерируемым in situ депротонированием триметилсульфоксониевых солей X, где X означает анион соли, например, галогенид: хлорид, бромид, иодид, или метилсульфат, m означает 1, с использованием межфазных катализаторов, например, галогенидов тетрабутиламмония, триэтилбензиламмоний хлорида, краун-эфиров с неорганическими или органическими основаниями, например, гидроксидом натрия, гидроксидом калия, карбонатом калия, гидридом натрия, трет-бутилатом калия, трет-амилатом натрия, метилатом натрия, в полярных апротонных растворителях, например, дихлорметане, диметилсульфоксиде, ацетонитриле, тетрагидрофуране, диоксане, а затем взаимодействием замещенных 1,6-дифенилдиспиро[2.1.2.3]декан-4-онов VIII, с диметилсульфоний метилидом или диметилсульфоксоний метилидом, генерируемыми in situ депротонированием триметилсульфониевых или триметилсульфоксониевых солей X, где m означает 0 или 1, где X означает анион соли, например, галогенид: хлорид, бромид, иодид, или метилсульфат, с органическими или неорганическими основаниями, например, трет-бутилатом калия, трет-амилатом натрия, метилатом натрия, гидридом натрия, гидроксидом натрия, гидроксидом калия, карбонатом калия в полярных апротонных растворителях, например, диметилсульфоксиде, ацетонитриле, тетрагидрофуране, диоксане.

Известно, что при взаимодействии триметилсульфоний иодида или триметилсульфоксоний иодида с основаниями в полярных апротонных растворителях, получают такие метиленирующие агенты как диметилсульфоний метилид и диметилсульфоксоний метилид соответственно. На сравнительно более простых субстратах выявлено, что диметилсульфоксоний метилид региоспецифично взаимодействует с α,β-непредельными кетонами, в первую очередь присоединяясь по двойной С=С связи, с образованием циклопропилкетонов [Corey Е.J. Chaykovsky М. Dimethyloxosulfonium Methylide and Dimethylsulfonium Methylide. Formation and Application to Organic Synthesis. // J. Am. Chem. Soc. - 1965. - Vol. 87, №6. - P. 1353-1364.].

Согласно настоящему изобретению, замещенные 4-(азол-1-илметил)-1,6-бисфенилдиспиро[2.1.2.3]декан-4-олы общей формулы I, получают взаимодействием замещенных 1,8-дифенил-5-оксатриспиро[2.0.2⁴.0.2⁷.3³]-додеканов VII, где R одинаковые или разные означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 1 до 5, с азолами XI, где Z означает атом азота или СН-группу, в полярных апротонных растворителях, например, диметилформамиде, диметилацетамиде, N-метилпирролидоне, диметилсульфоксиде, ацетонитриле, тетрагидрофуране, диоксане в условиях катализа основаниями, например, гидроксидом натрия, гидроксидом калия, карбонатом калия, карбонатом натрия, триэтиламином, диазобицикло[5.4.0]ундец-7-еном (ДБУ) в количестве от 0,1 до 50% мольн., при температуре от 50 до 160°С в присутствии воды или без нее.

Техническим результатом изобретения являются новые соединения замещенные 4-(азол-1-илметил)-1,6-бисфенилдиспиро[2.1.2.3]декан-4-олы общей формулы I и способ их получения. В указанном патенте [Европейская заявка ЕР 378953] раскрытие замещенных оксиранов азолами предлагается проводить при избытке последних (соотношение реагентов 1:2) в присутствии значительного четырехкратного избытка основания карбоната калия. Мы предлагаем получать новые соединения - замещенные 4-(азол-1-илметил)-1,6-бисфенилдиспиро[2.1.2.3]декан-4-олы общей формулы I, более простым и эффективным малоотходным способом: взаимодействием оксиранов с азолами, в присутствии каталитических количеств оснований, например, гидроксидов щелочных металлов и воды.

Соединения формулы I и соединения, которые могут использоваться в качестве промежуточных в способах их получения, могут существовать в одной или нескольких изомерных формах как в зависимости от цис- и транс-взаимного расположения арильного и азолилметильного фрагмента как относительно циклопропанового, так и циклогексанового колец, так и в зависимости от ассиметрических центров молекулы. Следовательно, изобретение также относится ко всем пространственным и оптическим изомерам, к их рацемическим смесям и к соответствующим диастереоизомерам соответствующего ряда.

Замещенные 2,6-бисбензилиденциклогексаноны IX получают взаимодействием циклогексанона с ароматическими альдегидами в присутствии оснований, например, водного раствора гидроксида калия при нагревании [Mahdavinia G.H., Mirzazadeh М. Fast, facile and convenient synthesis of α,α-bis(substituted-arylidene) cycloalkanones, an improved protocol. // Journal of Chemistry. - 2012. Vol. 9, N 1. - P. 49-54.].

Успешное применение пестицидов для борьбы с различными вредными организмами в большой степени зависит от препаративной формы препарата и условий, при которых действующее вещество контактирует с вредителями и возбудителями заболеваний растений. В зависимости от физико-химических свойств препарата, его назначения и способа применения выбирается наиболее эффективная и экономичная препаративная форма (композиция), это могут быть, например, дусты, гранулы, микрокапсулированные препараты, смачивающиеся порошки, концентраты эмульсий, мази, вододиспергируемые гранулы, суспензионные концентраты. Препаративные формы помимо действующего вещества, могут включать в свой состав вспомогательные вещества: наполнители, растворители, поверхностно-активные вещества, умягчители воды, синергические добавки и др. Известен препарат триадимефон, который применяют в виде 5,25%-ного смачивающегося порошка, 10%-ного эмульгирующего концентрата для борьбы с болезнями пшеницы, ржи, ячменя, сахарной свеклы, яблони, огурцов в период вегетации, а также как протравитель семян. [Пестициды и регуляторы роста растений: Справ, изд. / Н.Н. Мельников, К.В. Новожилов, С.Р. Белан. - М.: Химия, 1995, с. 24, с. 287.]

Техническим результатом изобретения также является разработка фунгицидных композиций, состоящих из замещеных 4-(азол-1-илметил)-1,6-бисфенилдиспиро[2.1.2.3]декан-4-олов общей формулы I в концентрации 1-25% и вспомогательных веществ, которые успешно могут быть применены для борьбы с вредоносными грибковыми болезнями сельскохозяйственных культур, животных или человека. По результатам фунгицидных испытаний in vitro замещенные 4-(азол-1-илметил)-1,6-бисфенилдиспиро[2.1.2.3]декан-4-олы, например, большая часть соединений 19-28 превосходят используемый в качестве эталонного известный фунгицид - триадимефон (3,3-диметил-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-(4-хлорфенокси)-2-бутанон) по отношению к трем испытанным видам грибов-патогенов. Стоит отметить, что фторфенил содержащие соединения 19 и 20 превосходят триадимефон по отношению к четверым фитопатогенам. Эти соединения могут быть получены более простым способом из более доступного сырья за меньшее число стадий, чем соединения патента прототипа, например, тритиконазол.

Упомянутые в патенте-прототипе соединения, в том числе наиболее известный препарат тритиконазол (2,2-диметил-1-(1,2,4-триазол-1-илметил)-5-(4-хлорбензилиден)циклопентанол) предлагают применять, например, в качестве фунгицида и протравителя семян для борьбы с грибными болезнями сельскохозяйственных культур, но он не может быть предложен в качестве антимикотика для борьбы с болезнями вызываемыми грибами у человека и животных. Тритиконазол и его аналоги содержат экзоциклическую двойную связь. Как известно, подобные соединения при попадании в организм человека, подвергаются окислению неспецефичными моноаминоксидазами, превращаясь в соответствующие эпоксиды, которые в свою очередь могут выступать в роли онкогенов.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами:

Пример 1. 2,6-Бис-(4-фторбензилиден)циклогексанон (1).

Раствор 0,65 г (9,8 ммоль) 85% гидроксида калия в 50 мл этанола нагревают до 40°С и добавляют 2,45 г (25 ммоль) циклогексанона и 6,21 г (50 ммоль) 4-фторбензальдегида, перемешивают 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывают на фильтре Шотта, промывают осадок водой, высушивают в эксикаторе над P₂O₅, перекристаллизовывают из этанола. Получают 6,67 г (76%) 2,6-бис-(4-фторбензилиден)циклогексанона (1) в виде желтых кристаллов с т.пл. 159-161°С.

Спектр ЯМР ¹Н (300 MHz, DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 1.83 кв (2Н, СН₂, J=5.9), 2.91 т (4Н, СН₂, J=5.9), 7.11 т (4Н, 4СН _аром, J=8.8), 7.46 д д (4Н, 4СН _аром, J=8.8, J=5.9), 7.77 с (2Н, 2СН=С _{экзоцикл}).

Аналогично получают другие замещенные 2,6-бисбензилиденциклогексаноны 1-6 (Таблица 1 и 2).

Данные о выходе и температуре плавления полученных продуктов приведены в таблицах 1 спектральные характеристики - в таблице 2.

¹Н ЯМР-спектры записаны на приборе «Bruker АС-300» (рабочая частота 300 МГц), сдвиги измерены относительно тетраметилсилана, в качестве растворителя использовали CDCl₃, d₆-DMSO.

Пример 2. 1,6-Ди-(4-фторфенил)диспиро[2.1.2.3]декан-4-он (7).

К раствору 1,24 г (4 ммоль) 2,6-бис-(4-фторбензилиден)циклогексанона (1) в 12 мл хлористого метилена добавляют 0,26 г (0,8 ммоль) тетрабутиламмония бромида, 1,8 г (8 ммоль) 98% триметилсульфоксония йодида, прибавляют 16 мл 50%-ного раствора гидроксида натрия и перемешивают в течение 30 мин. Затем кипятят реакционную массу с обратным холодильником в течение 20 ч, охлаждают, отделяют органический слой, водный слой экстрагируют хлористым метиленом (2×10 мл). Органические фазы объединяют, промывают водой (2×5 мл), 10 мл 5%-ным раствором хлорида аммония до рН равного 6-7, сушат над сульфатом магния и упаривают на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Остаток растворяют в метилтретбутиловом эфире, отфильтровывают осадок тетрабутиламмония бромида, растворитель упаривают на РПИ, остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 0,80 г (59%) 1,6-ди-(4-фтор-фенил)диспиро[2.1.2.3]декан-4-она (7) в виде бледно-желтных кристаллов с т.пл. 96-98°С

Спектр ЯМР ¹Н (300 MHz, CDCl₃, δ, м.д., J, Гц) 1.14 д д (2Н, СН_{2 циклопроп}, J²=4.4, J³=6.6), 1.29-1.42 м (3Н, СН₂), 1.44-1.57 м (1Н, СН₂), 1.58-1.62 м (2Н, СН₂), 1.92 д д (2Н, СН_{2 циклопроп}, J²=4.4, J³=8.8), 2.81 т (1Н, СН _{циклопроп}, J-8.1), 2.88 т (1Н, СН_{циклопроп}, J=8.1) 7.04 т (4Н, 4СН _аром, J=8.8), 7.16 д (4Н, 4СН _аром, J=8.1), 7.22 д (4Н, 4СН _аром, J=8.8).

¹³С ЯМР спектр (75 MHz, CDCl₃, δ, м.д.): 21.95, 22.41, 28.33, 34.81, 35.61, 76.75,77.00, 77.26, 115.03, 115.21, 130.58, 130.64, 132.65, 160.77, 162.72,210.54. Аналогично получают другие замещенные 1,6-дифенилдиспиро[2.1.2.3]декан-4-оны 7-9,11 (Таблица 3 и 4).

Пример 3. 1,6-Ди-(2,4-дихлорфенил)диспиро[2.1.2.3]декан-4-он (10).

К раствору 10,3 г (25 ммоль) 2,6-бис-(2,4-дихлорбензилиден)циклогексанона (4) в 70 мл хлористого метилена добавляют 1,61 г (5 ммоль) тетрабутиламмония бромида, 11,22 г (50 ммоль) 98% триметилсульфоксония йодида, 100 мл 50%-ного раствора гидроксида натрия и перемешивают в течение 30 мин. Затем кипятят смесь с обратным холодильником в течение 20 ч, отделяют органический слой, водный слой экстрагируют хлористым метиленом (2×70 мл). Органические фазы объединяют, промывают водой (2×20 мл), 50 мл 5%-ного раствора хлорида аммония до рН равного 6-7, сушат над сульфатом магния и упаривают на РПИ. Получают 6,72 г технического 1,6-ди-(2,4-дихлорфенил)диспиро[2.1.2.3]декан-4-она (10) в виде желтоватого масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Аналогично получают 1,6-ди-(3-трифторметилфенил)диспиро[2.1.2.3]декан-4-он (12) (Таблица 3 и 4).

Данные о выходе и температуре плавления полученных продуктов приведены в таблицах 3 спектральные характеристики - в таблице 4

Пример 4. 1,8-Бис(4-фторфенил)-5-оксатриспиро[2.0.2⁴.0.2⁷.3³]додекан (13).

Смесь 1,02 г (3 ммоль) 1,6-ди-(4-фторфенил)диспиро[2.1.2.3]декан-4-она (7) и 0,87 г (4,2 ммоль) 98% триметилсульфония йодида, 3 мл диметилсульфоксида в атмосфере аргона охлаждают до 14°С и по каплям прибавляют 0,43 г (3,75 ммоль) 97% трет-бутилата калия в 3 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при охлаждении, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще 1 ч. Далее при охлаждении в ледяной бане добавляют 30 мл воды, выпавший осадок отфильтровывают, высушивают над P₂O₅, перекристаллизовывают из метанола. Получают 0,81 г (76%) 1,8-бис(4-фторфенил)-5-оксатриспиро[2.0.2⁴.0.2⁷.3³]додекана (13) в виде белых кристаллов с т.пл. 110-112°С.

Аналогично получают другие замещенные 1,8-дифенил-5-окса-триспиро[2.0.2⁴.0.2⁷.3³]додеканы 14-16(Таблица 5 и 6).

Пример 5. 1,8-Бис(2,4-дихлорфенил)-5-оксатриспиро[2.0.2⁴.0.2⁷.3³]додекан (17).

Смесь 6,72 г технического 1,6-ди-(2,4-дихлорфенил)диспиро[2.1.2.3]декан-4-она (10), 6,23 г (30,54 ммоль) 98% триметилсульфония йодида, 12 мл диметилсульфоксида в атмосфере аргона охлаждают до 14°С и по каплям прибавляют 2,20 г (19,09 ммоль) 97% трет-бутилата калия в 12 мл диметилсульфоксида. Реакционную массу перемешивают в течение 6 ч при охлаждении, затем нагревают до комнатной температуры и и перемешивают еще 1 ч. Далее при охлаждении в ледяной бане добавляют 150 мл воды, выпавший осадок отфильтровывают, высушивают над Р₂О₅, перекристаллизовывают из метанола. Получают 4,37 г (85,52%) 1,8-бис(2,4-дихлорфенил)-5-оксатриспиро[2.0.2⁴.0.2⁷.3³]додекана (17) в виде белых кристаллов с т.пл. 160-161°С.

Аналогично получают 1,8-бис(3-трифторметилфенил)-5-оксатриспиро[2.0.2⁴. 0.2⁷.3³]додекан (18) (Таблица 5 и 6)

Данные о выходе и температуре плавления полученных продуктов приведены в таблицах 5 спектральные характеристики - в таблице 6

Пример 6. 1,6-Бис(4-фторфенил)-4-(1,2,4-триазол-1-илметил)-диспиро[2.1.2.3]-декан-4-ол (19).

В круглодонной колбе в 2,12 мл диметилформамида растворяют 0,3 г (0,85 ммоль) 1,8-бис(4-фторфенил)-5-оксатриспиро[2.0.2⁴.0.2⁷.3³]додекана (13) и 0,09 г (1,28 ммоль) 1,2,4-триазола. Добавляют 0,05 г 30% водного раствора гидроксида натрия и при перемешивании нагревают при температуре 125°С на масляной бане в течение 6 часов, реакцию контролируют с помощью ТСХ этилацетат:н-гексан (1:20). Затем колбу охлаждают до комнатной температуры и реакционную массу по каплям добавляют в 16 мл воды. Выпавший белый осадок отфильтровывают и промывают водой. Перекристаллизовывают из изопропанола и получают 0,19 г (52,78%) 1,6-бис(4-фторфенил)-4-(1,2,4-три-азол-1-илметил)диспиро[2.1.2.3]декан-4-ола (19) в виде белых кристаллов с т.пл. 95-97°С.

Пример 7. 1,6-Бис(4-фторфенил)-4-(имидазол-1-илметил)диспиро[2.1.2.3]декан-4-ол (20).

В круглодонной колбе в 2,12 мл диметилформамида растворяют 0,3 г (0,85 ммоль) 1,8-бис(4-фторфенил)-5-оксатриспиро[2.0.2⁴.0.2⁷.3³]додекана (13) и 0,09 г (1,28 ммоль) имидазола. Добавляют 0,05 г 30% водного раствора гидроксида натрия и при перемешивании нагревают при температуре 125°С на масляной бане в течение 6 часов, реакцию контролируют с помощью ТСХ этилацетат:н-гексан (1:20). Затем колбу охлаждают до комнатной температуры и реакционную массу по каплям добавляют в 16 мл воды. Выпавший белый осадок отфильтровывают и промывают водой. Перекристаллизовывают из изопропанола и получают 0,18 г (50,42%) 1,6-бис(4-фторфенил)-4-(имидазол-1-илметил)диспиро[2.1.2.3]декан-4-ола (20) в виде белых кристаллов с т.пл. 200-202°С.

Спектр ЯМР ¹Н (300 MHz, CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 0.35-0.46 м (1Н, СН_{2 циклопроп}), 0.46-0.53 м (1Н, СН_{2 циклопроп}), 0.56-0.69 м (2Н, СН₂), 0.70-0.86 м (2Н, СН₂), 0.93-1.05 м (1Н, СН₂), 1.05-1.16 м (1Н, СН₂), 1.39-1.54 м (2Н, СН₂), 1.85-2.04 м (1Н, СН₂), 2.26-2.36 м (1Н, СН₂), 4.34 д (1Н, NCH₂, J=14.7), 4.49 с (1Н, ОН), 4.58 д (1Н, NCH₂, J=14.7), 6.86 с (1Н, CH_tm), 7.02 д (2Н, СН _аром, J=7.3), 7.09 с (3Н, СН _аром, J=8.1), 7.24 с (1Н, СН _Im), 7.29 т (2Н, СН_аром, J=8.1), 7.65 с (1Н, СН _Im)

Аналогично получают другие замещенные 4-(азол-1-илметил)-1,6-бисфенил-диспиро[2.1.2.3]декан-4-олы 21-30 (Таблица 7 и 8).

Пример 8. Композиция концентрата эмульсии

Действующее вещество (замещений 4-(азол-1-илметил)-1,6-бисфенилдиспиро[2.1.2.3]декан-4-ол) 60 г

Алкилбензолсульфокислоты кальциевая соль (АБСК) 20 г

Оксиэтилированный октилфенол (ОП-7) 80 г

Циклогексанон 290 г

Ксилол 230 г

Нефтяной сольвент 320 г.

Пример 9. Композиция концентрата эмульсии

Действующее вещество (замещеный 4-(азол-1-илметил)-1,6-бисфенилдиспиро[2.1.2.3]декан-4-ол) 250 г

Алкилбензолсульфокислоты кальциевая соль (АБСК) 20 г

Твин-80 100 г

Циклогексанон 270 г

Ксилол 150 г

Нефтяной сольвент 210 г.

Пример 10. Испытания на фунгицидную активность соединений проводили в экспериментах in vitro. [Методические рекомендации по определению фунгицидной активности новых соединений. Черкассы: НИИТЭХИМ. 1984. 34 с.]

Действие препаратов на радиальный рост мицелия определяли растворением композиции соединения замещенного 4-(азол-1-илметил)-1,6-бисфенилдиспиро[2.1.2.3]декан-4-ола в ацетоне в концентрации 3 мг/мл и внесением аликвоты в картофеле-сахарозный агар при 50°С до концентрации 30 мг/л по действующему веществу. Конечная концентрация ацетона в контрольных растворах с действующими веществами составили 1%. В чашки Петри, содержащие 15 мл агаровой среды, наносили иглой культуры грибов на агаровую поверхность. Образцы выдерживали в инкубаторе при 25°С и измеряли радиальный рост через 3 суток. Процент ингибирования рассчитывали по Эбботу по отношению к необработанному контролю. В качестве эталона использовали коммерческий фунгицид триадимефон в той же концентрации. Результаты испытаний представлены в таблице 9.

Применение соединений общей формулы I, как в индивидуальном виде, так и в композициях с другими активными и вспомогательными соединениями, позволяет более эффективно бороться с грибковыми заболеваниями сельскохозяйственных культур в сравнении, например, с таким широко используемым фунгицидом как триадимефон..

1. Замещенные 4-(азол-1-илметил)-1,6-бисфенилдиспиро[2.1.2.3]декан-4-олы общей формулы I,

где R одинаковые или разные означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 1 до 5, Z означает атом азота или СН-группу,

их соли с агрохимически или фармацевтически подходящими кислотами.

2. Способ получения замещенных 4-(азол-1-илметил)-1,6-бисфенилдиспиро[2.1.2.3]декан-4-олы общей формулы I,

где R одинаковые или разные означают атом водорода или галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 1 до 5, Z означает атом азота или СН-группу,

заключающийся в том, что замещенные 2,6-бисбензилиденцикло-гексаноны IX, где R и n имеют те же значения, что и в формуле I, вводят во взаимодействие триметилсульфоксониевыми солями X, где X означает анион соли, m означает 1; и органическими или неорганическими основаниями, в полярных апротонных растворителях, с образованием замещенных 1,6-дифинил-диспиро[2.1.2.3]декан-4-онов общей формулы VIII, где R и n имеют те же значения, что и в формуле I,

которые вводят во взаимодействие с триметилсульфоксониевыми или триметилсульфониемыми солями X, где X означает анион соли, m означает 0 или 1, и органическими или неорганическими основаниями, в полярных апротонных растворителях, с образованием замещенных 1,8-дифенил-5-оксатриспиро[2.0.2⁴.0.2⁷.3³]додеканов общей формулы VII, где R и n имеют те же значения, что и в формуле I,

которые вводят во взаимодействие с азолами XI, где Z означает атом азота или СН-группу, в полярных апротонных растворителях в присутствии оснований при температуре от 50 до 160°С в присутствии воды или без нее.

3. Фунгицидная композиция, содержащая фунгицид в концентрации 1-25% и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве фунгицида используют замещенные 4-(азол-1-илметил)-1,6-бисфенилдиспиро[2.1.2.3]-декан-4-олы I по п.1.