Производные азолов



Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов
Производные азолов

Владельцы патента RU 2622639:

ТАЙСО ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)

Изобретение относится к производному азола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; R2 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; R3 представляет собой фенил или пиридил (где фенил или пиридил необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из С1-5 алкокси, атомов галогена и трифторметила); каждый из R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или С1-5 алкил (где С1-5 алкил необязательно замещен одним фрагментом, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и С1-5 алкокси), или R4 и R5 вместе с соединяющим их атомом азота образуют 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один циклический атом азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-5 алкила (где С1-5 алкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), C1-5 алкокси, атомов галогена, циано, С2-5 алканоила, аминокарбонила, моно-C1-5 алкиламинокарбонила, ди-C1-5 алкиламинокарбонила, трифторметила, амино, моно-C1-5 алкиламино, ди-С1-5 алкиламино и С2-5 алканоиламино, причем в указанном 4-7-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется С1-5 алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил; азольный цикл, представленный формулой (α), имеет любую из структур формулы группы (II), приведенных в формуле изобретения, и где Ry представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; X1 и X2 являются такими, что: (i) если X1 означает простую связь или фрагмент -СО-, X2 означает -С1-5 алкилен- или -О-С1-5 алкилен-; и (ii) если X1 означает фрагмент -CONRx1-, X2 означает простую связь; Rx1 представляет собой атом водорода или C1-5 алкил; и цикл А представляет собой бензольный цикл, пиридиновый цикл (где бензольный цикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и С1-5 алкокси), 5-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота (где 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной оксо группой) или С3-7 циклоалкан. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей антогонистическим действием в отношении рецептора V1b аргинин-вазопрессина, и к средству для лечения или профилактики расстройств настроения, тревожных расстройств или наркотической зависимости, включающих производное азола формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего ингредиента. Технический результат – производное азола, обладающее антогонистическим действием в отношении рецептора V1b аргинин-вазопрессина. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 22 табл., 361 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединениям с азольным скелетом, которые обладают антагонистическим действием в отношении рецептора V1b аргинин-вазопрессина (AVP), а также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения в качестве действующего ингредиента, в том числе к средствам для лечения или профилактики заболеваний, например, расстройств настроения (включая депрессию), тревожных расстройств, шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, хореи Хантингтона, расстройств пищевого поведения, гипертензии, желудочно-кишечных заболеваний, наркотической зависимости, эпилепсии, инфаркта мозга, ишемии мозга, отека мозга, травм головы, воспаления, иммунных заболеваний и облысения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Аргинин-вазопрессин (AVP) является пептидом, состоящим из девяти аминокислот, биосинтез которого происходит в основном в гипоталамусе и который, будучи гормоном задней доли гипофиза, принимает непосредственное участие в регулировании осмоляльности плазмы, кровяного давления и объема жидкости в организме.

До настоящего времени было выделено три подтипа рецепторов AVP, а именно рецепторы V1a, V1b и V2, причем известно, что все они входят в семерку трансмембранных рецепторов. Рецептор V2 связывается с Gs, повышая уровень сАМР. Рецептор V1a связывается с Gq/11, облегчая PI ответ и увеличивая внутриклеточный уровень Са. Рецептор V1a экспрессируется в мозге, печени, надпочечниках и гладкой мускулатуре сосудов, например, вовлечен в сосудосуживающее действие. Как и рецептор V1a, рецептор V1b также связывается с Gq/11, облегчая PI ответ (смотрите непатентные документы 1 и 2). Рецептор V1b чаще всего обнаруживается в гипофизе (экспрессия этого рецептора происходит в 90% или более АСТН-секретирующих клетках в передней доле гипофиза) и считается, что они принимают участие в AVP-опосредованной секреции АСТН из переднего отдела гипофиза. Помимо гипофиза рецептор V1b широко распространен в мозге и встречается в больших количествах не только в системе лимбической коры, включающей гиппокампус, мозжечковую миндалину и энторинальную область коры, но также в коре больших полушарий, обонятельной луковице и ядрах шва, которые являются центрами, из которых выходит серотониновая нервная система (смотрите непатентные документы 3 и 4).

В последние годы было выдвинуто предположение о вовлеченности рецептора V1b в расстройства поведения или тревожные расстройства, и были проведены исследования применимости антагонистов рецептора V1b. Рецептор V1b-нокаутированные мыши продемонстрировали ослабление агрессивного поведения (смотрите непатентный документ 5). Кроме того, инъекция антагониста рецептора V1b в септальную область (область перегородки) продлевала время, которое животные проводили в открытых рукавах (аналог анксиолитического действия) в тесте в приподнятом плюс-лабиринте (смотрите непатентный документ 6). В последние годы были разработаны подходящие для периферического введения производные 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она в качестве специфических антагонистов рецептора V1b (смотрите патентные документы 1-3). Кроме того, сообщалось, что производные 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она демонстрируют свойства антидепрессантов и анксиолитиков в ряде животных моделей (смотрите непатентные документы 7 и 8). Соединение, раскрытое в патентном документе 1, обладает высоким сродством к рецептору V1b (от 1×10-9 моль/л до 4×10-9 моль/л), на который оно действует селективно; однако это соединение является антагонистом AVP, AVP+CRF и ограничивает вызванное стрессом увеличение уровней АСТН.

В настоящее время сообщалось об антагонистах рецептора V1b, имеющих структуры, отличные от производных 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, и эти соединения представляют собой производные хиназолин-4-она (смотрите патентные документы 4 и 10), производные (3-лактамов (смотрите патентные документы 5 и 7), производные азинонов/диазинонов (смотрите патентный документ 6), производные бензимидазолона (патентный документ 8), производные изохинолинона (смотрите патентные документы 9 и 10), производные пиридопиримидин-4-она (смотрите патентный документ 11), производные пирроло[1,2-а]пиразина (смотрите патентный документ 12), производные пиразоло[1,2-а]пиразина (смотрите патентный документ 13), производные хинолина (смотрите патентный документ 14), производные тетрагидрохинолинсульфонамида (смотрите непатентный документ 9), производные тиазола (смотрите непатентный документ 10) и производные сульфонамида (смотрите непатентный документ 11). Однако отсутствуют сообщения о соединениях, раскрытых в настоящем изобретении, которые имеют азольный скелет.

СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

Патентный документ

Patent Document 1: WO 2001/055130

Patent Document 2: WO 2005/021534

Patent Document 3: WO 2005/030755

Patent Document 4: WO 2006/095014

Patent Document 5: WO 2006/102308

Patent Document 6: WO 2006/133242

Patent Document 7: WO 2007/109098

Patent Document 8: WO 2008/025736

Patent Document 9: WO 2008/033757

Patent Document 10: WO 2008/033764

Patent Document 11: WO 2009/017236

Patent Document 12: WO 2009/130231

Patent Document 13: WO 2009/130232

Patent Document 14: WO 2011/096461

НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

Непатентный документ

Non-Patent Document 1: Sugimoto T, Kawashima G, J. Biol. Chem., 269, 27088-27092, 1994

Non-Patent Document 2: Lolait S, Brownstein M, PNAS, 92, 6783-6787, 1995

Non-Patent Document 3: Vaccari С, Ostrowski N, Endocrinology, 139, 5015-5033, 1998

Non-Patent Document 4: Hemando F, Burbach J, Endocrinology, 142, 1659-1668, 2001

Non-Patent Document 5: Wersinger SR, Toung WS, Mol. Psychiatry, 7, 975-984, 2002

Non-Patent Document 6: Liebsch G, Engelmann M, Neurosci. Lett., 217, 101-104, 1996

Non-Patent Document 7: Gal CS, Le Fur G, 300, JPET, 1122-1130, 2002 Non-Patent Document 8: Griebel G, Soubrie P, PNAS, 99, 6370-6375, 2002

Non-Patent Document 9: Jack D. Scott, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19, 21, 6018-6022, 2009

Non-Patent Document 10: Chris A S, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 92-96, 2011

Non-Patent Document 11: James В, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 3603-3607, 2011.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Техническая проблема

Цель настоящего изобретения заключалась в обнаружении новых соединений, обладающих антагонистическим действием в отношении рецептора V1b, а также в разработке средств лечения или профилактики таких заболеваний, как расстройства настроения (включая депрессию), тревожные расстройства, шизофрения, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, расстройства пищевого поведения, гипертензия, желудочно-кишечные заболевания, наркотическая зависимость, эпилепсия, инфаркт мозга, ишемия мозга, отек мозга, травмы головы, воспаления, иммунные заболевания и облысение.

Решение проблемы

В результате упорных исследований авторы настоящего изобретения обнаружили новые соединения с новым азольным скелетом, которые оказывают антагонистическое действие на рецептор V1b (эти соединения далее по тексту именуются «производными азолов» или «азольными производными»), что привело к завершению работы над настоящим изобретением.

Таким образом, настоящее изобретение включает следующие варианты осуществления:

1. Производное азола формулы (I):

где в формуле (I)

R1 представляет собой атом водорода, C1-5алкил (где C1-5алкил необязательно замещен одним-тремя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атомов галогена, циано, С3-7циклоалкила и C1-5алкокси), С3-7циклоалкил или 4-8-членный насыщенный гетероцикл;

R2 представляет собой атом водорода или C1-5алкил;

R3 означает арил или гетероарил (где арил или гетероарил необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из C1-5алкокси, C1-5алкила, атомов галогена, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, дифторметокси и C1-5алкилсульфонила); каждый из заместителей R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода, C1-5алкил (где C1-5алкил необязательно замещен одним-тремя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атомов галогена, циано, С3-7циклоалкила и C1-5алкокси), С3-7циклоалкил или 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или несколько циклических атомов азота, кислорода или серы (где этот 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-5алкила, C1-5алкокси, атомов галогена, циано, C2-5алканоила и трифторметила), или же заместители R4 и R5 с участием соединяющего их атома азота образуют 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или несколько циклических атомов азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где этот 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-5алкила (где этот C1-5алкил в свою очередь необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), C1-5алкокси, атомов галогена, циано, С2-5алканоила, оксо, аминокарбонила, моно-C1-5алкиламинокарбонила, ди-С1-5алкиламинокарбонила, трифторметила, амино, моно-C1-5алкиламино, ди-С1-5алкиламино и C2-5алканоиламино, причем в указанном 4-8-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется C1-5алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил; необязательно замещенный азольный цикл, который представлен приведенной ниже формулой (α):

имеет любую из структур, представленных приведенными ниже формулами группы (II):

где Ry означает атом водорода или C1-5алкил;

фрагменты X1 и X2 являются такими, что:

i) если Х1 означает простую связь или фрагмент -СО-, X2 означает -C1-5алкилен- или -O-C1-5алкилен-; и

ii) если X1 означает фрагмент -CONRx1-, X2 означает простую связь;

Rx1 представляет собой атом водорода или C1-5алкил; и

цикл А представляет собой бензольный цикл, 6-членный ароматический гетероцикл (где бензольный цикл и 6-членный ароматический гетероцикл необязательно замещены одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и C1-5алкокси), 4-8-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота (где 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен оксо группой) или С3-7циклоалкан;

или фармацевтически приемлемая соль описанного производного азола.

2. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где в приведенной выше формуле (I):

каждый из заместителей R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода, C1-5алкил (где C1-5алкил необязательно замещен одним-тремя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атомов галогена, циано, С3-7циклоалкила и C1-5алкокси), С3-7циклоалкил или 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или несколько циклических атомов азота, кислорода или серы (где этот 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-5алкила, C1-5алкокси, атомов галогена, циано, C2-5алканоила и трифторметила), или же заместители R4 и R5 с участием соединяющего их атома азота образуют 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или несколько циклических атомов азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где этот 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-5алкила (где этот C1-5алкил в свою очередь необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), C1-5алкокси, атомов галогена, циано, C2-5алканоила, оксо, аминокарбонила, моно-C1-5алкиламинокарбонила, ди-С1-5алкиламинокарбонила и трифторметила, причем в указанном 4-8-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется C1-5алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил.

3. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где в приведенной выше формуле (I):

X1 означает простую связь;

X2 означает -C1-5алкилен- или -O-C1-5алкилен-; и

цикл А представляет собой бензольный цикл, 6-членный ароматический гетероцикл (где бензольный цикл и 6-членный ароматический гетероцикл необязательно замещены одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и C1-5алкокси) или 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота (где 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен оксо группой).

4. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, где в приведенной выше формуле (I):

цикл А представляет собой бензольный цикл или 6-членный ароматический гетероцикл (где бензольный цикл и 6-членный ароматический гетероцикл необязательно замещены одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и C1-5алкокси).

5. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, где в приведенной выше формуле (I):

цикл А представляет собой бензольный цикл или пиридиновый цикл (где бензольный цикл и пиридиновый цикл необязательно замещены одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и C1-5алкокси).

6. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-5, где в приведенной выше формуле (I):

R1 означает C1-5алкил;

R2 означает атом водорода; и

R3 означает фенил или пиридил (где фенил и пиридил необязательно замещены одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из C1-5алкила, C1-5алкокси, атомов галогена, циано, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси и C1-5алкилсульфонила).

7. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-6, где в приведенной выше формуле (I):

необязательно замещенный азольный цикл приведенной ниже формулы (α):

имеет любую из структур в приведенной ниже группе формул (III):

где

R7 представляет собой атом водорода или метильную группу.

8. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, где в приведенной выше формуле (I):

X1 означает простую связь;

X2 означает этилен или метилэтилен; и

заместители R4 и R5 с участием соединяющего их атома азота образуют 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или несколько циклических атомов азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где этот 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-5алкила (где этот C1-5алкил в свою очередь необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), C1-5алкокси, атомов галогена, циано, С2-5алканоила и трифторметила, причем в указанном 4-8-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется C1-5алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.

9. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-8, где в приведенной выше формуле (I):

заместители R4 и R5 с участием соединяющего их атома азота образуют 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или несколько циклических атомов кислорода, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где 6-членный насыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидроксила и C1-5алкила, причем в указанном 6-членном насыщенном гетероцикле необязательно имеется C1-5алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.

10. Фармацевтическая композиция, включающая производное азола или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-9 в качестве действующего ингредиента.

11. Средство для лечения или профилактики расстройств настроения, тревожных расстройств, шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, хореи Хантингтона, расстройств пищевого поведения, гипертензии, желудочно-кишечных заболеваний, наркотической зависимости, эпилепсии, инфаркта мозга, ишемии мозга, отека мозга, травм головы, воспаления, иммунных заболеваний или облысения, содержащее производное азола или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-9 в качестве действующего ингредиента.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении установлено, что новые производные азола по настоящему изобретению не только проявляют сродство к рецептору V1b, но и демонстрируют антагонистическое действие, препятствуя стимулированию рецептора под действием физиологических лигандов.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термины, использованные в настоящем описании, имеют следующие значения.

Термин «атом галогена» относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода.

Термин «C1-5алкил» относится к линейной или разветвленной алкильной группе, включающей от 1 до 5 атомов углерода, и примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и трет-пентил.

Типовыми примерами «С3-7циклоалкила» могут служить циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Термин «C1-5алкокси» относится к линейной или разветвленной алкоксигруппе, включающей от 1 до 5 атомов углерода, и примеры таких групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси и трет-пентилокси.

Термин «C1-5алкилсульфонил» относится к сульфонильной группе, замещенной определенным выше «C1-5алкилом», и примеры таких групп включают метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил, изопентилсульфонил, неопентилсульфонил и трет-пентилсульфонил.

Термин «С2-5алканоил» относится к линейной или разветвленной алканоильной группе, содержащей от 2 до 5 атомов углерода, и примеры таких групп включают ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил и пивалоил.

Термин «С2-5алканоиламино» относится к аминогруппе, включающей в качестве заместителя определенный выше «C2-5алканоил», и примеры таких групп включают ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино, валериламино, изовалериламино и пивалоиламино.

Термин «моно-C1-5алкиламинокарбонил» относится к карбонильной группе, замещенной аминогруппой, у которой в качестве заместителя имеется одна определенная выше «C1-5алкильная группа», и примеры таких групп включают метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, н-пропиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, н-бутиламинокарбонил, изобутиламинокарбонил, втор-бутиламинокарбонил, трет-бутиламинокарбонил, н-пентиламинокарбонил, изопентиламинокарбонил и неопентиламинокарбонил.

Термин «моно-C1-5алкиламино» относится к аминогруппе, у которой в качестве заместителя имеется один определенный выше «C1-5алкил», и примеры таких групп включают метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино, изопентиламино и неопентиламино.

Термин «ди-С1-5алкиламинокарбонил» относится к карбонильной группе, замещенной аминогруппой, у которой в качестве заместителей имеется два одинаковых или различных определенных выше «C1-5алкила», и примеры таких групп включают диметиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, ди(н-пропил)аминокарбонил, ди(изопропил)аминокарбонил, этилметиламинокарбонил, метил(н-пропил)аминокарбонил и изопропил(метил)аминокарбонил.

Термин «ди-С1-5алкиламино» относится к аминогруппе, у которой в качестве заместителей имеются два одинаковых или различных определенных выше «C1-5алкила», и примеры таких групп включают диметиламино, диэтиламино, ди(н-пропил)амино, ди(изопропил)амино, этилметиламино, метил(н-пропил)амино и изопропил(метил)амино.

Термин «арил» относится к моноциклическому или бициклическому ароматическому карбоциклу, и примеры арилов включают фенил, 1-нафтил и 2-нафтил.

Термин «гетероарил» относится к моно- или бициклической ароматической группе, содержащей от 1 до 9 атомов углерода, а также включающей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов кислорода, азота и серы, и примеры гетероарилов включают тиенил, фурил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, хинолил, индолил и бензофуранил.

В качестве примеров «4-8-членного насыщенного гетероцикла» можно привести оксетан-3-ил, азетидин-1-ил, 1-пирролидинил, пиперидино, 2-пиперидил, 3-пиперидил, 1-пиперазинил, морфолин-4-ил, морфолин-3-ил, тиоморфолин-4-ил, тиоморфолин-3-ил, азепан-1-ил, 1,4-оксазепан-4-ил и азокан-1-ил.

В качестве примеров «4-8-членного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или несколько циклических атомов азота, кислорода или серы» можно привести оксетан-3-ил, азетидин-1-ил, 1-пирролидинил, пиперидино, 2-пиперидил, 3-пиперидил, 1-пиперазинил, морфолин-4-ил, морфолин-3-ил, тиоморфолин-4-ил, тиоморфолин-3-ил, азепан-1-ил, 1,4-оксазепан-4-ил и азокан-1-ил.

Примерами «4-8-членного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, образованного с участием соединяющего атома азота и необязательно содержащего один или несколько циклических атомов азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота» могут служить азетидин-1-ил, 1-пирролидинил, пиперидино, 1-пиперазинил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, азепан-1-ил, 1,4-оксазепан-4-ил, азокан-1-ил, 5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил, 1,4-диазепан-1-ил и 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил. Рассматриваемый гетероцикл предпочтительно является 5- или 6-членным насыщенным гетероциклом, который образован с участием соединяющего атома азота и который необязательно может содержать один или несколько циклических атомов кислорода, помимо указанного выше атома азота, и примеры таких циклов включают 1-пирролидинил, пиперидино, морфолин-4-ил, 5,б-дигидропиридин-1(2Н)-ил и 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил.

Термин «C1-5алкилен» относится к двухвалентной группе, в которой из определенного выше «C1-5алкила» удален один атом водорода, и примеры C1-5алкилена включают метилен, этилен, метилметилен, триметилен, метилэтилен, пропилен, тетраметилен, этилэтилен и пентаметилен.

Примерами «4-8-членного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, в котором два различных циклических атома углерода сшиты C1-5алкиленовой группой», относящегося к определенному выше «4-8-членному насыщенному или ненасыщенному гетероциклу, образованному с участием соединяющего атома азота и необязательно содержащему один или несколько циклических атомов азота, кислорода или серы, помимо указанного выше атома азота» могут служить 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил (тропинил), 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил и октагидроизохинолин-2(1Н)-ил. Предпочтительными примерами являются 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил (тропинил), 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил. Примеры 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ила, который замещен гидрокси, включают 3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил.

Примерами «6-членного ароматического гетероцикла» могут являться пиридиновый и пиримидиновый циклы.

Примерами «4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два атома азота» могут служить азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, азепан, 1,4-диазепан, 1,2-дигидропиридин и 1,2,3,6-тетрагидропиридин.

Термин «С3-7циклоалкан» может быть проиллюстрирован циклопропаном, циклобутаном, циклопентаном, циклогексаном и циклогептаном.

В настоящем изобретении R1 предпочтительно представляет собой C1-5алкил и более предпочтительно изопропил или трет-бутил.

В настоящем изобретении R2 предпочтительно представляет собой атом водорода.

В настоящем изобретении R3 предпочтительно представляет собой фенил или пиридил (где фенил и пиридил необязательно замещены одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из C1-5алкила, C1-5алкокси, атомов галогена, циано, гидрокси, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси и C1-5алкилсульфонила).

Более предпочтительно, R3 представляет собой фенил (где фенил необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из C1-5алкила, C1-5алкокси, атомов галогена, циано, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси и C1-5алкилсульфонила) или пиридил (где пиридил необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из C1-5алкила, C1-5алкокси, атомов галогена, циано, гидрокси, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси).

Еще более предпочтительно, R3 представляет собой фенил (где фенил необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из C1-5алкокси, атома хлора, атома фтора, циано и C1-5алкилсульфонила) или пиридил (где пиридил необязательно замещен C1-5алкокси).

В особенно предпочтительном случае R3 означает группу, представленную любой из структур, входящих в приведенную ниже группу формул (IV):

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, необязательно замещенный азольный цикл приведенной ниже формулы (α)

представляет собой цикл любой из структур, входящих в приведенную ниже группу формул (V):

В еще более предпочтительном варианте осуществления, необязательно замещенный азольный цикл приведенной выше формулы (α) представляет собой цикл любой из структур, входящих в приведенную ниже группу формул (VI):

В настоящем изобретении R7 предпочтительно представляет собой атом водорода или метильную группу.

В настоящем изобретении Х1 предпочтительно представляет собой простую связь.

В настоящем изобретении X2 предпочтительно представляет собой -C1-5алкилен- или -O-C1-5алкилен-.

Более предпочтительно, X2 представляет собой -C1-5алкилен-.

Еще более предпочтительно, X2 представляет собой этилен или метилэтилен.

В настоящем изобретении цикл А предпочтительно представляет собой бензол или пиридин (где бензольный цикл и пиридин необязательно замещены одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и C1-5алкокси) или 4-8-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота (где этот 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной оксо группой).

Более предпочтительно, цикл А представляет собой цикл любой из структур, входящих в приведенную ниже группу формул (VII);

Еще более предпочтительно, цикл А представляет собой цикл любой из структур, входящих в приведенную ниже группу формул (VIII):

В настоящем изобретении, предпочтительно, R4 и R5 с участием соединяющего их атома азота образуют 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или несколько циклических атомов азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где этот 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-5алкила (где этот C1-5алкил в свою очередь необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), C1-5алкокси, атомов галогена, циано, C2-5алканоила и трифторметила, причем в указанном 4-8-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется C1-5алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.

Более предпочтительно, R4 и R5 с участием соединяющего их атома азота образуют 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или несколько циклических атомов кислорода, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где 6-членный насыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидроксила и C1-5алкила, причем в указанном 6-членном насыщенном гетероцикле необязательно имеется C1-5алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил. Особенно предпочтительными примерами цикла, который R4 и R5 образуют с участием соединяющего их атома азота, являются 1-пирролидинил, пиперидине (где 1-пирролидинил и пиперидине необязательно замещены одной или двумя гидроксильными группами), морфолин-4-ил (где морфолин необязательно замещен одной или двумя C1-5алкильными группами, как, например, в 3-метилморфолин-4-иле), 1,4-оксазепан-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил (тропинил), 3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил и 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-1-ил.

Среди соединений по настоящему изобретению в качестве предпочтительных примеров могут быть приведены перечисленные ниже соединения:

2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(3-хлорфенил)-4-(4-{2-[3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]этил}фенил-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1H-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(пирролидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-(4-{2-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]этил}фенил-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-метоксипиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[4-{4-[2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)этил]фенил}-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-метилпирролидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(1,4-оксазепан-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[4-{4-[2-(3,5-диметилморфолин-4-ил)этил]фенил}-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(3-хлорфенил)-4-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(3-хлорфенил)-4-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(3-хлорфенил)-4-{6-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-3-ил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(3-метоксифенил)-5-метил-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(3-метоксифенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(3-хлорфенил)-4-{2-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)пропил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[5-(3-хлорфенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[5-(3-метоксифенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[5-(4-фтор-3-метоксифенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

N-трет-бутил-2-[5-(3-метоксифенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамид;

2-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

N-трет-бутил-2-[5-(3-хлорфенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамид;

2-[5-(3-хлорфенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2, 4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

N-трет-бутил-2-[5-(3-хлорфенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамид;

2-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил) ацетамид;

2-[5-(4-фтор-3-метоксифенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

N-трет-бутил-2-[5-(3-метоксифенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамид;

2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[3-{2-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[3-{3-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[1-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[1-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[4-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,3-оксазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[4-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1,3-оксазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[4-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил}-1,3-оксазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[5-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,3-тиазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[5-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1,3-тиазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[3-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

N-трет-бутил-2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;

N-трет-бутил-2-[4-(3-метоксифенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;

N-трет-бутил-2-[4-(3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;

N-трет-бутил-2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;

N-трет-бутил-2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1H-l,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;

N-трет-бутил-2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;

N-трет-бутил-2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;

2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)пропил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[4-(3-хлорфенил)-1-{3-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[4-(3-хлорфенил)-1-{3-фтор-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[4-(3-хлорфенил)-1-{3-метокси-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[4-(3-хлорфенил)-1-{3-метокси-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

N-трет-бутил-2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;

N-трет-бутил-2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;

N-трет-бутил-2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;

N-трет-бутил-2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,1,4-триазол-3-ил]ацетамид;

2-[4-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-(1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{3-метокси-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[1-{3-метокси-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-4-(3-метоксифенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пирролидин-1-ил)этил]фенил}-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

Примеры «фармацевтически приемлемых солей» включают соли с неорганическими кислотами, например, серной кислотой, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, фосфорной кислотой и азотной кислотой; соли с органическими кислотами, например, муравьиной кислотой, трифторуксусной кислотой, уксусной кислотой, щавелевой кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, бензолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, бензойной кислотой, камфорсульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, глюкогептоновой кислотой, глюконовой кислотой, глутаминовой кислотой, гликолевой кислотой, яблочной кислотой, малоновой кислотой, миндальной кислотой, галактаровой кислотой и нафталин-2-сульфоновой кислотой; соли с одним или несколькими ионами металла, например, ионами лития, натрия, калия, кальция, магния, цинка и алюминия; и соли с аминами, например, аммиаком, аргинином, лизином, пиперазином, холином, диэтиламином, 4-фенилциклогексиламином, 2-аминоэтанолом и бензатином.

Соединения по настоящему изобретению могут также иметь форму различных сольватов. С учетом возможности применения в качестве лекарственных средств, соединения по настоящему изобретению могут также иметь форму гидратов.

Соединения по настоящему изобретению включают все возможные формы, в т.ч. энантиомеры, диастереомеры, равновесные формы, их смеси в любых соотношениях, а также рацематы.

Соединения по настоящему изобретению можно также включать в состав фармацевтических препаратов совместно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями. Примеры носителей, эксципиентов и разбавителей включают воду, лактозу, декстрозу, фруктозу, сахарозу, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, крахмал, камеди, желатин, альгинаты, силикат кальция, фосфат кальция, целлюлозу, сиропы на воде, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, алкил парагидроксибензосорбат, тальк, стеарат магния, стеариновую кислоту, глицерин и различные масла, такие как кунжутное масло, оливковое масло и соевое масло.

Упомянутый выше носитель, эксципиент или разбавитель необязательно смешан с традиционно применяемыми добавками, например, средствами для увеличения объема, связующими компонентами, дезинтегрирующими средствами, регуляторами рН или солюбилизаторами, и на основе этих смесей обычными способами можно получать препараты в форме пероральных или парентеральных лекарственных средств, например, таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, жидкостей, эмульсий, суспензий, мазей, составов для инъекций или кожных пластырей, а также чувствительных к давлению липких лент. Соединения по настоящему изобретению можно перорально или парентерально вводить взрослым пациентам в разовой дозе от 0,001 до 500 мг, один или несколько раз в день. Дозировку можно соответствующим образом подобрать в зависимости, например, от типа заболевания, подвергаемого лечению, а также возраста, массы и симптомов пациента.

Соединения по настоящему изобретению могут включать молекулы, в которых один или несколько атомов водорода, фтора, углерода, азота, кислорода и серы заменены радиоактивными или стабильными изотопами соответствующих атомов. Эти меченые соединения применимы, например, для метаболических или фармакокинетических исследований или в качестве лигандов рецепторов в биологических анализах.

Соединения по настоящему изобретению можно получать, например, показанными ниже способами.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно получать с помощью различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники. Например, их можно получать следующими способами, которыми настоящее изобретение ни в коем случае не ограничивается.

Термин «инертные растворители» в настоящем описании охватывает, например, ароматические растворители, такие как бензол, толуол, ксилол и пиридин; углеводородные растворители, такие как гексан, пентан и циклогексан; галогензамещенные углеводородные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и четыреххлористый углерод; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и 1,4-диоксан; сложные эфиры, такие как этилацетат и этилформиат; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутиловый спирт и этиленгликоль; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон и N,N-диметилацетамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; воду; а также гомогенные и гетерогенные смеси растворителей. Соответствующие инертные растворители можно выбрать в зависимости от различных условий реакций, известных специалисту в данной области техники.

Термин «основания» в настоящем описании охватывает, например, гидриды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия и гидрид кальция; амиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, амид лития, амид натрия, диизопропиламид лития, дициклогексиламид лития, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия и гесаметилдисилазид калия; низшие алкоксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия; алкильные производные лития, например, бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и метиллитий; гидроксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и гидроксид бария; карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; гидрокарбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; амины, например, триэтиламин, N-метилморфолин, N,N-диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1^5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN) и N,N-диметиланилин; и основные гетероциклические соединения, например, пиридин, имидазол и 2,6-лутидин. Можно выбрать подходящие основания, в зависимости от различных условий проведения реакции, известных специалистам в данной области техники.

Термин «кислоты» в настоящем описании охватывает, например, неорганические кислоты, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту, а также органические кислоты, например, п-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту, муравьиную кислоту и уксусную кислоту. Можно выбрать подходящие кислоты, в зависимости от различных условий проведения реакции, известных специалистам в данной области техники.

Соединения по настоящему изобретению можно, например, получать показанными ниже способами.

Соединение формулы (I) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 1:

(где фрагменты R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 и А соответствуют данным выше определениям, и L1 означает уходящую группу; где термин «уходящая группа» означает п-толуолсульфонилокси группу, метансульфонилокси группу, атом галогена и т.д.).

Соединение формулы (I) можно получить превращением гидроксильной группы соединения формулы (1-а) в обычную уходящую группу с получением соединения формулы (1-b) (стадия 1-1), которое затем вводят в реакцию с соответствующим амином (1-е) (стадия 1-2). Реакцию на стадии 1-1 (превращение гидроксила в уходящую группу) проводят, например, замещая гидроксил хлором, бромом, йодом, метансульфонилом или п-толуолсульфонилом.

Примеры способов хлорирования включают методику, в которой используются четыреххлористый углерод и трифенилфосфин, методику, в которой используются тионилхлорид или оксихлорид фосфора, а также методику введения уходящей группы, в которой на первой стадии применяется п-толуолсульфонилхлорид или подобный реагент, а затем осуществляется замещение с использованием хлорида лития или аналогичного соединения. Реакции можно проводить с применением таких растворителей, как тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид или смеси перечисленных растворителей. Реакции можно проводить при температуре от -50 до 100°C.

Примеры способов бромирования включают методику, в которой используются четырехбромистый углерод и трифенилфосфин. Эту реакцию можно проводить в таком растворителе, как тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид или смеси указанных растворителей, при температуре от -50 до 50°C.

Примеры способов йодирования включают методику, в которой используется йод, трифенилфосфин и имидазол. Эту реакцию можно проводить с использованием такого растворителя, как тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид или смеси указанных растворителей, при температуре от -50 до 100°C.

Замещение гидроксила метансульфонилом и п-толуолсульфонилом можно осуществлять с использованием, например, метансульфонилхлорида и п-толуолсульфонилхлорида, соответственно. Эти реакции можно проводить в присутствии подходящего основания. Примеры таких оснований включают органические амины, например, триэтиламин и диизопропилэтиламин; и неорганические основания, например, карбонат калия. Эти реакции можно проводить в среде растворителя, например, N,N-диметилформамида, тетрагидрофурана, диоксана, дихлорметана, хлороформа, 1,2-дихлорэтана или смеси указанных растворителей, при температуре от -50 до 50°C.

Реакцию стадии 1-2 проводят в отсутствие растворителя или в таком растворителе, как тетрагидрофуран, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, этанол, изопропиловый спирт, или смеси указанных растворителей, при температуре от комнатной до близкой к температуре кипения растворителя. Эта реакция будет проходить более гладко в присутствии йодида натрия или йодида калия, если дополнительно добавить в реакционную смесь неорганическое основание, например, карбонат калия или карбонат цезия, или органическое основание, например, триэтиламин или дизопропилэтиламин.

Среди соединений приведенной выше формулы (1-а), соединение формулы (2-g) можно получать способом, показанным на схеме 2:

(где фрагменты R1, R2, R3, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 и А соответствуют данным выше определениям; R6 означает C1-5алкил; L2 означает атом хлора, атом брома, атом йода или трифторметансульфонилокси группу).

Соединение формулы (2-b) можно получать гидролизом соединения формулы (2-а) (стадия 2-1). Реакцию стадии 2-1 проводят в таком растворителе, как вода, метанол, этанол или их смеси, в присутствии основания, например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития или гидроксида бария, при температуре от примерно 0°C до примерно температуры кипения растворителя.

Соединение формулы (2-а) можно получать, вводя соединение формулы (2-b) в реакцию амидирования с соединением формулы (2-е) (стадия 2-2). В данном случае реакцию амидирования можно проводить, например, по методике с использованием реагента, осуществляющего дегидратацию-конденсацию. Примеры реагентов, осуществляющих дегидратацию-конденсацию, включают гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, дициклогексилкарбодиимид, дифенилфосфонилазид и карбонилдиимидазол; при необходимости можно применять активаторы, и их примерами служат 1-гидроксибензотриазол и гидроксисукцинимид. Типовые растворители для проведения данной реакции включают дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, этилацетат и смеси перечисленных растворителей. Описываемую реакцию можно проводить с участием основания, и примеры оснований включают органические амины, например, триэтиламин и диизопропилэтиламин, соли органических кислот, например, 2-этилгексаноат натрия и 2-этилгексаноат калия, и неорганические основания, например, карбонат калия. Реакцию можно проводить при температуре от -50°C до близкой к температуре кипения растворителя.

Соединение формулы (2-е) можно получать из соединения формулы (2-d) путем введения винила реакцией кросс-сочетания Migita-Kosugi-Stille или реакцией кросс-сочетания Suzuki-Miyaura (стадия 2-3). Подробный обзор реакции кросс-сочетания Migita-Kosugi-Stille можно найти в Angew. Chem. Int., Ed. 2004, 43, 4704-4734. Подробный обзор реакции кросс-сочетания Suzuki-Miyaura можно найти в Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483.

Соединение формулы (2-д) можно получать из соединения формулы (2-е) с помощью стандартной реакции гидроборирования с последующим окислением (стадия 2-5). Реакция на стадии 2-5 протекает в два этапа, где алкеновый фрагмент соединения формулы (2-е) гидроборируют, например, комплексом боран-тетрагидрофуран, 9-борабицикло[3.3.1]нонаном, дисиамилбораном или тексилбораном в таком растворителе, как тетрагидрофуран, толуол, ацетонитрил или смеси этих растворителей, при температуре от -10°C до близкой к комнатной, с последующим использованием пероксида водорода или аналогичного реагента в присутствии основания, например, пероксобората натрия (моногидрата или тетрагидрата) или гидроксида натрия. Подробный обзор реакции гидроборирования можно найти в J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 5694-5695 и J. Org. Chem., 1986, 51, 439-445.

Соединение формулы (2-f) можно получить из соединения формулы (2-d) введением алкоксивинильной группы реакцией кросс-сочетания Migita-Kosugi-Stille или реакцией кросс-сочетания Suzuki-Miyaura (стадия 2-4). Стадию 2-4 проводят в тех же условиях, что и стадию 2-3.

Соединение формулы (2-g) можно получать из соединения формулы (2-f), превращая его в формильное соединение, реакцией гидролиза в водном растворителе в присутствии кислого катализатора с последующим введением полученного формильного соединения в реакцию восстановления с соответствующим восстановителем. Подробный обзор реакции гидролиза можно найти в книге Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, INC. Подробный обзор реакции восстановления можно найти в Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC. Восстановитель представляет собой реагент, который способен превращать формильное соединение в спирт путем восстановления, и примерами восстановителей могут служить боргидрид лития, боргидрид натрия, боргидрид кальция, боргидрид цинка, алюмогидрид лития, алюмогидрид натрия, диизобутилалюминийгидрид и т.д.

Среди соединений приведенной выше формулы (2-а), соединение формулы (3-h) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 3:

(где фрагменты R3, L1, L2 и А соответствуют данным выше определениям).

Соединение формулы (3-е) можно получать взаимодействием кетона формулы (3-а) с производным гидразина формулы (3-b) в присутствии или в отсутствие кислого катализатора (стадия 3-1).

В данном случае кетон (3-а) и гидразин (3-b) являются коммерчески доступными или известными соединениями; в качестве альтернативы, они могут быть соединениями, которые можно синтезировать из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалистам в данной области техники.

Соединение формулы (3-d) можно получать взаимодействием соединения формулы (3-е) с фосфорилхлоридом в инертном растворителе или без растворителя (стадия 2-3).

Соединение формулы (3-е) можно получить из соединения формулы (3-d) взаимодействием с восстановителем в инертном растворителе (стадия 3-3). Подробный обзор реакции восстановления можно найти в Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC. Восстановитель представляет собой реагент, который способен превращать формильное соединение в спирт путем восстановления, и примерами восстановителей могут служить боргидрид лития, боргидрид натрия, боргидрид кальция, боргидрид цинка, алюмогидрид лития, алюмогидрид натрия, диизобутилалюминийгидрид и т.д.

Спирт (3-е) можно превращать в соединение (3-f) по методике, аналогичной методике стадии 1-1 схемы 1 (стадия 3-4).

Соединение формулы (3-g) можно получать из соединения формулы (3-f) взаимодействием с цианирующим агентом в инертном растворителе (стадия 3-5). Примеры цианирующего агента включают цианид калия и цианид натрия. Подробный обзор реакции цианирования можно найти в Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC.

Соединение формулы (3-h) можно получать путем гидролиза соединений формулы (3-g) (стадия 3-6). Реакцию гидролиза на данной стадии проводят в таком растворителе, как вода, метанол, этанол или их смеси, в присутствии основания, например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития или гидроксида бария, при температуре от примерно 0°C до примерно температуры кипения растворителя. В качестве альтернативы, реакцию гидролиза проводят в таком растворителе, как метанол, этанол или их смеси, в присутствии кислоты, например, хлористоводородной кислоты или серной кислоты, при температуре от примерно 0°C до примерно температуры кипения растворителя. Подробный обзор реакции гидролиза можно найти в Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC.

Среди соединений приведенной выше формулы (2-е), соединение формулы (4-1) можно получить способом синтеза, показанным на схеме 4:

(где фрагменты R1, R2, R3 и А соответствуют данным выше определениям; L3 означает атом брома или атом йода; L4 означает атом галогена, например, атом хлора, атом брома или атом йода; L5 означает атом хлора, атом брома, атом йода или трифторметансульфонилокси группу; Mt означает атом металла или группу атомов металла, которые используются в реакции сочетания/примеры соединения (4-е) включают реагент, содержащий магний, реагент, содержащий цинк, или реагент, содержащий бор, в котором имеется остаток борной кислоты или эфира борной кислоты, и реагент, содержащий олово).

Соединение формулы (4-с) можно получать реакцией Ульмана между соединением формулы (4-а) и соединением формулы (4-b) (стадия 4-1). В данном случае соединение формулы (4-b) является коммерчески доступным или известным соединением; в качестве альтернативы, его можно синтезировать из коммерчески доступных или известных соединений с помощью различных методик органического синтеза, известных специалистам в данной области техники. Подробный обзор реакции Ульмана можно найти в Ley, S.V.; Thomas, A.W. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 5400-5449.

Соединение формулы (4-d) можно получать, вводя соединение (4-с) в реакцию электрофильного замещения с галогенирующим агентом. В данном случае реакцию электрофильного замещения проводят в инертном растворителе или без растворителя, в присутствии или в отсутствие кислоты или в присутствии галогенирующего агента, например, хлора, брома, йода или N-хлорсукцинимида, N-бромсукцинимида или N-йодсукцинимида, при температуре от примерно 0°C до примерно температуры кипения растворителя (стадия 4-2). Подробный обзор реакции электрофильного замещения можно найти в Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC.

Соединение формулы (4-f) можно получать из соединения формулы (4-d) и соединения формулы (4-е) с помощью реакции кросс-сочетания Migita-Kosugi-Stille или реакции кросс-сочетания Suzuki-Miyaura (стадия 4-3). Подробный обзор реакции кросс-сочетания Migita-Kosugi-Stille можно найти в Angew. Chem. Int., Ed. 2004, 43, 4704-4734. Подробный обзор реакции кросс-сочетания Suzuki-Miyaura можно найти в Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483.

Соединение формулы (4-g) можно получать из соединения формулы (4-f) путем замещения гидроксильной группы в этих последних соединениях на галоген или трифторметансульфонил (стадия 4-4). Подробный обзор реакции галогенирования или трифторметансульфонилирования можно найти в Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC.

Соединение формулы (4-h) можно получать из соединений формулы (4-g), вводя их в реакцию галогенирования с галогенирующим агентом или в присутствии инициатора радикальной реакции, или при облучении светом (стадия 4-5). В данном случае примером инициатора радикальной реакции может служить азобисизобутиронитрил, бензоилпероксид и т.п. Примеры галогенирующих агентов включают хлор, бром, или N-хлорсукцинимид и N-бромсукцинимид. Подробный обзор реакции галогенирования можно найти в Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC.

Галогензамещенное соединение (4-h) можно превратить в цианидзамещенное соединение (4-i) по методике, аналогичной методике стадии 3-5 схемы 3 (стадия 4-6). Соединение (4-i) можно превратить в соединение (4-j) по методике, аналогичной стадии 2-3 схемы 2 (стадия 4-7). Соединение (4-j) можно превратить в соединение (4-k) по методике, аналогичной методике стадии 3-6 схемы 3 (стадия 4-8). Соединение (4-k) можно превратить в амид (4-1) по методике, аналогичной методике стадии 2-2 схемы 2 (стадия 4-9).

Среди соединений приведенной выше формулы (2-d), соединение формулы (5-1) можно получить способом синтеза, показанным на схеме 5.

(где фрагменты R1, R2, R3, L5 и А соответствуют данным выше определениям; Р1 представляет собой защитную группу для фенольных гидроксильных групп, например, метильную группу, метоксиметильную группу, аллильную группу, ацетильную группу, метилкарбонатную эфирную группу или бензильную группу [смотрите Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, INC.]; Р2 представляет собой защитную группу для концевых алкиновых групп, например, триметилсилильную группу, триэтилсилильную группу или триизопропилсилильную группу [смотрите Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, INC.])

Соединение формулы (5-с) можно получить из соединения формулы (5-а) и соединения формулы (5-b) с помощью реакции алкинилирования в инертном растворителе в присутствии основания (стадия 5-1). В данном случае соединение (5-а) и соединение (5-b) являются коммерчески доступными или известными соединениями;

в качестве альтернативы, они могут являться соединениями, которые синтезированы из коммерчески доступных соединений или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалистам в данной области техники. Примерами упомянутых выше оснований могут являться амиды щелочных металлов и щелочноземельных металлов, например, диизопропиламид лития и дициклогексиламид лития; низшие алкоксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия; алкиллитиевые соединения, например, бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и метиллитий; и реактивы Гриньяра, например, этилмагнийбромид.

Соединение формулы (5-d) можно получать удалением защитной группы Р2 концевого алкина соединения (5-с) с использованием различных методик органического синтеза, известных специалистам в данной области техники [смотрите Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, INC.] (стадия 5-2).

Соединение формулы (5-е) можно получать из соединения формулы (5-d), вводя их в реакцию окисления (стадия 5-3). Примерами окисляющих агентов в данной реакции могут служить диоксид марганца, соединения хромовой кислоты, например, хлорхромат пиридиния или дихромат пиридиния, а также реагент Десса-Мартина (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он). Примерами растворителей для данной реакции являются дихлорметан и хлороформ, причем реакцию проводят при температуре в пределах от 0°C до примерно температуры кипения растворителя. В другом случае реакцию можно проводить с применением, например, IBX (1-гидрокси-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-она 1-оксида). В качестве растворителя можно использовать, например, диметилсульфоксид, и реакцию можно проводить при дополнительном разбавлении реакционной смеси растворителем, который не принимает участия в реакции, например, тетрагидрофураном, дихлорметаном или хлороформом. Температура проведения реакции может находиться в пределах от 0°C до 40°C. Эта реакция окисления не ограничена конкретными рамками и, помимо описанных выше методик, ее можно проводить любыми способами, которые позволяют окислять спирт до альдегида. Примеры включают реакцию диметилсульфоксида с активирующим агентом (например, оксалилхлоридом, N-хлорсукцинимидом или дициклогексилкарбодимидом) или методику окисления с использованием перрутената (VII) тетра-н-пропиламмония и оксида N-метилморфолина. Подробный обзор рассматриваемой реакции окисления можно найти в Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformation, WILEY-VCH, 1999, 604.

Соединение формулы (5-g) можно получать из соединения формулы (5-е), вводя их в реакцию формирования пиразольного цикла путем взаимодействия с гидразином (5-f) (стадия 5-4). В данном случае гидразин (5-f) является коммерчески доступным или известным соединением; в качестве альтернативы, он может быть соединением, синтезированным из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, которые известны специалистам в данной области техники.

Соединение формулы (5-h) можно получать из соединения формулы (5-g) реакцией гомологизации с диоксидом углерода в инертном растворителе в присутствии основания, например, диизопропиламида лития (стадия 5-5).

Соединение формулы (5-i) можно получать из соединения формулы (5-h) гомологизацией по реакции Арндта-Эйстерта (стадия 5-6). Подробный обзор реакции Арндта-Эйстерта можно найти в Chem. Веr., 1927, 60, 1364.

Соединение (5-i) можно превратить в амид (5-j) по методике, аналогичной методике стадии 2-2 схемы 2 (стадия 5-7).

Затем из соединения формулы (5-j) удаляют защитную группу Р1 с использованием различных методик, известных специалисту в данной области техники (смотрите, Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, INC.), в результате чего можно получить соединение формулы (5-k) (стадия 5-8).

Соединение формулы (5-k) можно превратить в соединение формулы (5-1) по методике, аналогичной методике стадии 4-4 схемы 4 (стадия 5-9).

Среди соединений приведенной выше формулы (2-а), соединение формулы (6-f) можно получить способом синтеза, показанным на схеме 6.

(где фрагменты R3, R6, L2 и А соответствуют данным выше определениям).

Соединение формулы (6-с) можно получать реакцией альдольной конденсации между соединением формулы (6-а) и соединением формулы (6-b) (стадия 6-1). Подробный обзор реакции альдольной конденсации можно найти в Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC. В данном случае соединение формулы (6-а) и соединение формулы (6-b) являются коммерчески доступными или известными соединениями; в качестве альтернативы, их можно синтезировать из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.

Соединение формулы (6-е) можно получать из соединения формулы (6-с) и гидразина формулы (6-d) путем формирования дигидропиразольного цикла, который образуется при взаимодействии между двумя упомянутыми соединениями в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие кислого катализатора (стадия 6-2). В данном случае гидразин (6-d) является коммерчески доступным или известным соединением; в качестве альтернативы, его можно синтезировать из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.

Соединение формулы (6-f) можно получать из соединения формулы (6-е) путем реакции окисления, в которой используется окисляющий агент (стадия 6-3). Окисляющий агент, который может применяться в данной реакции, представляет собой, например, 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон, диоксид марганца или перманганат калия. Типовые растворители, подходящие для этой реакции, включают толуол, дихлорметан и хлороформ, а температура проведения реакции находится в диапазоне от 0°C до примерно температуры кипения растворителя.

Среди соединений приведенной выше формулы (2-а), соединение формулы (7-f) можно получать способом, показанным на схеме 7:

(где фрагменты R3, R6, L2 и А соответствуют данным выше определениям; L6 означает атом хлора, атом брома или гидроксильную группу; L7 означает атом хлора или атом брома).

Соединение формулы (7-с) можно получать из соединения формулы (7-а) и соединения формулы (7-b), в котором L6 означает атом галогена, в результате реакции амидирования между двумя указанными соединениями в инертном растворителе в присутствии или отсутствии основания; в качестве альтернативы, соединение формулы (7-с) можно получать из соединения формулы (7-а) и соединения формулы (7-b), в котором L6 означает гидроксил, в результате различных реакций амидирования, известных специалисту в данной области техники (стадия 7-1). Соединение формулы (7-а) и соединение формулы (7-b) являются коммерчески доступными или известными соединениями; в качестве альтернативы, они представляют собой соединения, которые можно синтезировать из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники. Примерами реакции амидирования соединения (7-b), в котором L6 означает гидроксильную группу, является реакция конденсации в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания с применением конденсирующего агента, такого как гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC-НСl), дифенилфосфорилазид (DPPA) или карбонилдиимидазол (CDI), или реакция конденсации в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания, проходящая через образование смешанного ангидрида кислоты, с использованием этилхлорформиата, изобутилхлоформиата, триметилацетилхлорида или подобных реагентов. При проведении реакции амидирования с использованием конденсирующего агента, в зависимости от необходимости, может применяться такая добавка, как 1-гидроксибензотриазол (HOBt) или гидроксисукцинимид (HOSu).

Соединение формулы (7-е) можно получать из соединения формулы (7-с) и соединения формулы (7-d) реакцией алкилирования в инертном растворителе в присутствии основания (стадия 7-2).

Соединение формулы (7-f) можно получать из соединения формулы (7-е) в результате реакции внутримолекулярной циклизации в инертном растворителе в присутствии фосфорилхлорида (стадия 7-3).

Среди соединений формулы (2-а), соединение формулы (8-с) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 8.

(где фрагменты R3, R6, L2 и А соответствуют данным выше определениям).

Соединение формулы (8-с) можно получать из соединения формулы (8-а) и соединения формулы (8-b) в результате реакции формирования оксазольного цикла в присутствии кислоты (стадия 8-1). В данном случае примером кислоты является концентрированная серная кислота. Соединение формулы (8-а) и соединение формулы (8-b) являются коммерчески доступными или известными соединениями; в качестве альтернативы, они могут представлять собой соединения, которые синтезированы из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.

Среди соединений приведенной выше формулы (2-b), соединение формулы (9-е) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 9.

(где фрагменты R3, R6, L2 и А соответствуют данным выше определениям).

Соединение формулы (9-с) можно получить из соединения формулы (9-а) и соединения формулы (9-b) в результате реакции образования тиазольного цикла в инертном растворителе (стадия 9-1). В данном случае соединение формулы (9-а) и соединение формулы (9-b) могут являться коммерчески доступными или известными соединениями; в качестве альтернативы, они могут представлять собой соединения, которые синтезированы из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники. Соединение формулы (9-d) можно получить из соединения формулы (9-с) по той же методике, которая используется на стадии 2-1, показанной на схеме 2. Соединение формулы (9-е) можно получать из соединения формулы (9-d) по той же методике, которая используется на стадии 5-6, показанной на схеме 5.

Среди соединений приведенной выше формулы (2-d), соединение формулы (10-е) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 10.

(где фрагменты R1, R2, R3, L2, L7 и А соответствуют данным выше определениям).

Соединение формулы (10-с) можно получать из соединения формулы (10-а) и соединения формулы (10-b) в результате реакции формирования имидазольного цикла в инертном растворителе в присутствии основания (стадия 10-1). В данном случае соединение формулы (10-а) и соединение формулы (10-b) являются коммерчески доступными или известными соединениями; в качестве альтернативы, они могут представлять собой соединения, которые синтезированы из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.

Соединение формулы (10-е) можно получать из соединения формулы (10-с) и соединения формулы (10-d) в результате реакции алкилирования в инертном растворителе в присутствии основания (стадия 10-2).

Среди соединений приведенной выше формулы (1-а), соединение формулы (11-i) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 11.

(где фрагменты R1, R2, R3, R6, L4, Mt и А соответствуют данным выше определениям; Р2 означает защитный фрагмент для гидроксильной группы, например, метоксиметильную группу, трет-бутилдиметилсилильную группу, ацетильную группу, бензильную группу, тетрагидропиранильную группу или 2-(триметилсилил)этоксиметильную группу [смотрите. Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, INC.], или атом водорода).

Соединение формулы (11-с) можно получать из соединения формулы (11-а) и соединения формулы (11-b) в результате реакции циклизации в инертном растворителе или без растворителя, в присутствии или в отсутствие кислоты (стадия 11-1). В данном случае соединение формулы (11-а) и соединение формулы (11-b) являются коммерчески доступными или известными соединениями; в качестве альтернативы, они могут представлять собой соединения, которые синтезированы из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.

Соединение (11-с) можно превратить в соединение формулы (11-d) с помощью той же методики, которая применяется на стадии 4-3 схемы 4 (стадия 11-2).

Затем соединение (11-d) вводят в реакцию галогенирования с хлором, бромом, йодом или N-хлорсукцинимидом, N-бромсукцинимидом, N-йодсукцинимидом, тионилхлоридом или подобным реагентом, превращая его в соединение (11-е), в которое введен атом галогена (стадия 11-3).

Соединение формулы (11-g) можно получать из соединения формулы (11-е) и соединения формулы (11-f) в результате реакции нуклеофильного замещения в инертном растворителе в присутствии основания (стадия 11-4). В данном случае соединение формулы (11-f) является коммерчески доступным или известным соединением; в качестве альтернативы, оно может представлять собой соединение, которое синтезировано из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.

Соединение формулы (11-h) можно получать из соединения формулы (11-g) путем гидролиза сложного эфира в инертном растворителе в присутствии кислоты, с последующей реакцией декарбоксилирования и удалением защитной группы Р2 (стадия 11-5).

Соединение (11-h) можно превратить в амид (11-i) по той же методике, которая используется на стадии 2-2 схемы 2 (стадия 11-6).

Среди соединений приведенной выше формулы (2-d), соединение формулы (12-е) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 12.

(где фрагменты R1, R2, R3, I2, L7 и А соответствуют данным выше определениям).

Соединение формулы (12-с) можно получать из соединения формулы (12-а) и соединения формулы (12-b) в результате реакции алкилирования в инертном растворителе или без растворителя в присутствии основания (стадия 12-1). В данном случае соединение формулы (12-а) и соединение формулы (12-b) являются коммерчески доступными или известными соединениями; в качестве альтернативы, они могут представлять собой соединения, которые синтезированы из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.

Соединение формулы (12-d) можно получать из соединения формулы (12-с) и цианата калия, цианата натрия и т.п. в результате реакции замыкания цикла в присутствии или в отсутствие инертного растворителя, в присутствии или в отсутствие кислоты (стадия 12-2).

Соединение (12-d) можно превратить в амид (12-е) по той же методике, которая используется на стадии 10-2 схемы 10 (стадия 12-3).

Среди соединений приведенной выше формулы (2-а), соединение формулы (13-d) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 13.

(где фрагменты R1, R2, R3, L2, L7 и А соответствуют данным выше определениям).

Соединение формулы (13-с) можно получать из соединения формулы (13-а) и соединения формулы (13-b) при взаимодействии в инертном растворителе (стадия 13-1). В данном случае соединение формулы (13-а) и соединение формулы (13-b) являются коммерчески доступными или известными соединениями; в качестве альтернативы, они могут представлять собой соединения, которые синтезированы из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.

Соединение (13-с) можно превратить в соединение (13-d) по методике, которая используется на стадии 10-2 схемы 10 (стадия 13-2).

Среди соединений приведенной выше формулы (2-а), соединение формулы (14-f) можно получать способом, показанным на схеме 14.

(где фрагменты R3, R6, L2, L7 и А соответствуют данным выше определениям).

Соединение формулы (14-с) можно получать взаимодействием соединения формулы (14-а) с галогенангидридом кислоты формулы (14-b) (стадия 14-1). Реакция на стадии 14-1 проходит в таком растворителе, как хлороформ, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил или смесь этих растворителей, в присутствии основания, например, триэтиламина или диизопропилэтиламина, при температуре от примерно 0°C до примерно комнатной температуры. В данном случае соединение формулы (14-а) и соединение формулы (14-b) являются коммерчески доступными или известными соединениями; в качестве альтернативы, они могут представлять собой соединения, которые синтезированы из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.

Соединение формулы (14-а) можно получать реакцией галогенирования соединения формулы (14-с) (стадия 14-2). Примеры реакции галогенирования включают методику, в которой используются четыреххлористый углерод и трифенилфосфин, и методику, в которой используются тионилхлорид или оксихлорид фосфора. В этих реакциях могут использоваться такие растворители, как тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид или их смеси. Указанные реакции можно проводить при температуре от -50°C до 100°C.

Соединение формулы (14-f) можно получать из соединения формулы (14-d) и амина формулы (14-е) при их взаимодействии в присутствии окисляющего агента (стадия 14-3). Примеры окисляющих агентов включают карбонат серебра, пероксид водорода, гипохлорит натрия, реагент Десса-Мартина (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он) и т.д.

Среди соединений приведенной выше формулы (1-а), соединение формулы (15-g) можно получать способом, показанным на схеме 15.

(где фрагменты R1, R2, R3, R6, L3 и А соответствуют данным выше определениям).

Соединение формулы (15-с) можно получать из изоцианата формулы (15-а) и соединения формулы (15-b), при действии второго соединения на первое (стадия 15-1). Реакцию на стадии 15-1 проводят в таком растворителе, как хлороформ, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил или смесь этих растворителей, при температуре от примерно комнатной до примерно равной температуре кипения растворителя. В данном случае соединение формулы (15-а) и соединение формулы (15-b) являются коммерчески доступными или известными соединениями; в качестве альтернативы, они могут представлять собой соединения, которые синтезированы из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.

Соединение формулы (15-d) можно получать из соединения формулы (15-с) при взаимодействии в основной среде (стадия 15-2). Реакция на стадии 15-2 проходит в таком растворителе, как вода, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид или их смесь, в присутствии неорганического основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития или гидроксид бария, при температуре от примерно комнатной до примерно равной температуре кипения растворителя.

Соединение формулы (15-е) можно получать реакцией амидирования соединения формулы (15-d) амином (2-е) (стадия 15-3). Примеры реакции амидирования, которые могут применяться на стадии 15-3, включают методику, в которой используется агент, вызывающий дегидратацию-конденсацию. Примеры агентов, вызывающих дегидратацию-конденсацию, включают гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, дициклогексилкарбодиимид, дифенилфосфорилазид и карбонилдиимидазол; при необходимости может применяться активирующий агент, такой как 1-гидроксибензотриазол или гидроксисукцинимид. Примеры растворителей для данной реакции включают дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, этилацетат и их смеси. Реакцию можно проводить с использованием основания, примеры которого включают органические амины, например, триэтиламин и диизопропилэтиламин; соли органических кислот, такие как 2-этилгексаноат натрия и 2-этилгексаноат калия; и неорганических оснований, такие как карбонат калия. Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от -50°C до примерно равной температуре кипения растворителя. Превращение в соединение (15-g) можно осуществить, проводя реакцию Ульмана между соединением (15-е) и соединением (15-f), по той же методике, которая используется на стадии 4-1 схемы 4.

Среди соединений приведенной выше формулы (1-а), соединение формулы (16-е) можно получать способом, показанным на схеме 16.

(где фрагменты R1, R2, R3, L4, L7, Mt и А соответствуют данным выше определениям).

Соединение формулы (16-b) можно получать из соединения формулы (16-а) и соединения формулы (10-d) реакцией алкилирования, которую проводят по той же методике, что и стадию 10-2 на схеме 10. В данном случае соединение формулы (16-а) и соединение формулы (10-d) являются коммерчески доступными или известными соединениями; в качестве альтернативы, они могут представлять собой соединения, которые синтезированы из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.

Соединение (16-b) можно превратить в соединение формулы (16-с) по той же методике, которая используется на стадии 4-3 схемы 4 (стадия 16-2). Соединение формулы (16-е) можно получать из соединения формулы (16-с) и соединения формулы (16-d) в результате реакции сочетания, осуществляемой по той же методике, что и стадия 4-3 на схеме 4 (стадия 16-3).

Среди соединений приведенной выше формулы (I), соединение формулы (17-b) можно получать способом, показанным на схеме 17.

(где фрагменты R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 и А соответствуют данным выше определениям).

Соединение формулы (17-а) можно получать из соединения формулы (2-f) при реакции гидролиза в водном растворителе в присутствии кислого катализатора. Подробный обзор реакции гидролиза можно найти в Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, INC. (стадия 17-1).

Соединение формулы (17-b) можно получать из соединения формулы (17-а) и соединения формулы (1-е) по реакции восстановительного аминирования (стадия 17-2). Восстановительное аминирование осуществляют в результате взаимодействия альдегида (17-а) с соответствующим амином (1-е) с получением производного имина, который затем восстанавливают соответствующим восстановителем, например, триацетоксиборгидридом натрия. Реакцию проводят в инертном растворителе, например, метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, дихлорметане, хлороформе или смесях этих растворителей в присутствии или в отсутствие кислого катализатора при температуре от -70°C до комнатной температуры. В качестве альтернативы, реакцию можно проводить с использованием газообразного водорода и палладия на угле или подобного реагента, который играет роль катализатора; в качестве еще одной альтернативы, реакцию можно проводить с использованием других соединений бора, например, гидрида бора, боргидрида натрия и цианоборгидрида натрия.

Среди соединений приведенной выше формулы (I), соединение формулы (18-1) можно получать способом, показанным на схеме 18.

(где фрагменты R1, R2, R3, R4, R5, L4, L7 и А соответствуют данным выше определениям; R7 означает атом водорода или C1-5алкильную группу; R8 означает защитный фрагмент для карбонильной группы, например, метильную группу или этильную группу; в качестве альтернативы, соседние группы R8 могут объединяться с образованием цикла [смотрите Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, INC.]).

Соединение (18-а) можно превращать в соединение формулы (18-b) с использованием той же методики, которая используется на стадии 10-2 схемы 10 (стадия 18-1). В данном случае соединение формулы (18-а) является коммерчески доступным или известным соединением; в качестве альтернативы, оно может представлять собой соединение, которое синтезировано из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.

Соединение формулы (18-b) можно превратить в соединение формулы (18-с) с использованием той же методики, которая используется на стадии 4-2 схемы 4 (стадия 18-2).

Соединение формулы (18-f) можно получать из соединения формулы (18-с) при реакции дегалогенирования в инертном растворителе в присутствии основания (стадия 18-3).

Соединение формулы (18-а) можно превращать в соединение формулы (18-е) с использованием той же методики, которая используется на стадии 10-2 схемы 10 (стадия 18-4). В данном случае, соединение формулы (18-а) является коммерчески доступным или известным соединением; в качестве альтернативы, оно может представлять собой соединение, которое синтезировано из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.

Соединение формулы (18-е) можно превращать в соединение формулы (18-f) с использованием той же методики, которая используется на стадии 4-2 схемы 4 (стадия 18-5).

Соединение формулы (18-g) можно получать взаимодействием соединения формулы (18-f) с монооксидом углерода и R6OH в инертном растворителе в присутствии или отсутствии основания и в присутствии палладиевого катализатора, в который необязательно входят лиганды для палладиевых катализаторов (стадия 18-6) (смотрите Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC.). Примеры упомянутых палладиевых катализаторов включают ацетат палладия(II), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), дихлорбисацетонитрилпалладий(II) и тетракистрифенилфосфин палладий(0). Примеры лигандов включают трифенилфосфин, трибутилфосфин, 2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1-бинафтил (BINAP), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf) и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (dppp).

Соединение формулы (18-g) можно превратить в соединение формулы (18-h) с использованием той же методики, которая используется на стадии 2-1 схемы 2 (стадия 18-7). Соединение формулы (18-j) можно получать из соединения формулы (18-h) и соединения формулы (18-i) реакцией амидирования с использованием методики, аналогичной методике стадии 2-2 схемы 2 (стадия 18-8).

Соединение (18-k) можно получать из соединения (18-j) путем удаления защитного фрагмента R8 карбонильной группы с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в этой области [смотрите Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, INC.] (стадия 18-9).

Соединение (18-k) можно превратить в соединение формулы (18-1) с использованием той же методики, которая используется на стадии 17-2 схемы 17 (стадия 18-10).

Среди соединений приведенной выше формулы (I), соединение формулы (19-с) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 19.

(где фрагменты Р1, R2, R3, R4, R5, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, L1, X1 и А соответствуют данным выше определениям; и n означает целое число от 1 до 5).

Соединение формулы (19-с) можно получить из соединения формулы (19-а) и соединения формулы (19-b) в условиях реакции Мицунобу (стадия 19-1). Подробный обзор реакции Мицунобу можно найти в Synthesis 1981, 1-28; Chem. Asian J. 2007, 2, 1340-1355; Chem. Pharm. Bull. 2003, 51(4), 474-476.

Соединение формулы (19-е) можно получать из соединения формулы (19-а) и соединения формулы (19-d) при взаимодействии в основной среде (стадия 19-2). Реакцию на стадии 19-2 проводят в таких растворителях, как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, ацетонитрил, этанол, изопропиловый спирт или смеси этих растворителей, в присутствии неорганического основания, например, карбоната калия или карбоната цезия, или органического основания, например, триэтиламина или диизопропилэтиламина, при температуре от примерно 0°C до примерно температуры кипения растворителя.

Соединение формулы (19-с) можно получать взаимодействием соединения формулы (19-е) с соединением класса аминов, имеющим формулу (1-е) (стадия 19-3). Реакцию на стадии 19-3 проводят в тех же условиях, что и реакцию на стадии 1-2.

Среди соединений приведенной выше формулы (19-а), соединение формулы (20-d) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 20.

(где фрагменты R1, R2, R3, L7, Р1 и А соответствуют данным выше определениям).

Соединение формулы (10-а) можно превратить в соединение формулы (20-b) с использованием той же методики, которая применяется на стадии 10-1 схемы 10 (стадия 20-1). Соединение формулы (20-b) можно превратить в соединение формулы (20-с) с использованием той же методики, которая применяется на стадии 10-2 схемы 10 (стадия 20-2). Соединение формулы (20-с) можно превратить в соединение формулы (20-d) с использованием той же методики, которая используется на стадии 5-8 схемы 5 (стадия 20-3).

Среди соединений приведенной выше формулы (19-а), соединение формулы (21-а) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 21.

(где фрагменты R1, R2, R3, L2 и А соответствуют данным выше определениям).

Соединение формулы (21-а) можно получать сначала способом получения производных бороновой кислоты из соединения формулы (10-е) с последующим гидроксилированием полученного производного перкислотой (стадия 21-1). Эту стадию можно проводить по методике, описанной в WO 2006/021886.

Среди соединений, представленных приведенной выше формулой (I), соединение формулы (22-b) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 22.

(где фрагменты R1, R2, R3, R4, R5, L4, X2 и А соответствуют данным выше определениям).

Соединение формулы (22-b) можно получать взаимодействием соединения формулы (15-е) с соединением формулы (22-а) (стадия 22-1). Стадию 22-1 проводят в тех же условиях, которые используются на стадии 15-4.

Среди соединений приведенной выше формулы (I), соединение формулы (23-с) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 23.

(где фрагменты R1, R2, R3, R4, R5, L4, X2, Y2, Mt и А соответствуют данным выше определениям).

Соединение формулы (23-с) можно получать взаимодействием соединения формулы (23-а) с соединением формулы (23-b) (стадия 23-1). Реакцию на стадии 23-1 проводят в тех же условиях, которые используются для проведения стадии 4-3.

Среди соединений приведенной выше формулы (23-а), соединение формулы (24-а) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 24.

(где фрагменты R1, R2, R3, L4 и А соответствуют данным выше определениям).

Соединение формулы (24-а) можно получать взаимодействием соединения формулы (18-с) с метилирующим агентом, например, метилйодидом, в присутствии основания (стадия 24-1).

Среди соединений приведенной выше формулы (I), соединение формулы (25-b) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 25.

(где фрагменты R1, R2, R3, R4, R5, L4 и X2 соответствуют данным выше определениям).

Соединение формулы (25-b) можно получать взаимодействием соединения формулы (18-f) с соединением формулы (25-а) (стадия 25-1). Реакцию на стадии 25-1 проводят в тех же условиях, которые используются для проведения стадии 4-1.

Среди соединений приведенной выше формулы (I), соединение формулы (26-f) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 26.

(где фрагменты R1, R2, R3, R4, R5, L4 и X2 соответствуют данным выше определениям; Р3 означает защитный фрагмент для аминогруппы, например, бензилоксикарбонильную группу, аллилоксикарбонильную группу, трет-бутилкарбонильную группу или п-толуолсульфонильную группу [смотрите Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, INC.]).

Соединение формулы (26-с) можно получать взаимодействием соединения формулы (26-а) с соединением формулы (26-b) (стадия 26-1). Реакцию на стадии 26-1 проводят при тех же условиях, которые используются для проведения реакции на стадии 4-1. В данном случае соединение формулы (26-b) является коммерчески доступным или известным соединением; в качестве альтернативы, оно может представлять собой соединение, которое синтезировано из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники.

Соединение формулы (26-d) можно получать из соединения формулы (26-с) путем удаления защитной группы Р3 с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники [смотрите Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons, INC.] (стадия 26-2).

Соединение формулы (26-f) можно получать взаимодействием соединения формулы (26-d) с соединением формулы (26-е) (стадия 26-3). Реакцию на стадии 26-3 проводят в тех же условиях, которые используются для проведения реакции на стадии 1-2.

Среди соединений формулы (22-а), соединения формулы (27-е) и формулы (27-j) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 27.

(где фрагменты R4, R5, R7, L1, L4 и А соответствуют данным выше определениям; Met означает металлосодержащий фрагмент, например, MeBr, MgCl или -Li; и Ra означает метильную или этильную группу).

Соединение формулы (27-b) можно получать из соединения формулы (27-а) путем гомологизации по реакции Арндта-Эйстерта (стадия 27-1). Подробный обзор реакции Арндта-Эйстерта можно найти в Chem. Ber., 1927, 60, 1364. В данном случае соединение формулы (27-а) является коммерчески доступным или известным соединением; в качестве альтернативы, оно может представлять собой соединение, которое синтезировано из коммерчески доступных или известных соединений с использованием различных методик органического синтеза, известных специалисту в данной области техники. Соединение формулы (27-с) можно получать восстановлением соединения формулы (27-b) (стадия 27-2). Реакцию восстановления на стадии 27-2 проводят в таком растворителе, как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир или их смесь, в присутствии восстанавливающего агента, например, комплекса боран-ТГФ или литийалюминийгидрида при температуре от -78°C до примерно комнатной. Соединение формулы (27-е) можно получать из соединения формулы (27-с) путем превращения гидроксильной группы в уходящую группу (стадия 27-3) с последующим действием амина (1-е) на полученное соединение (стадия 27-4). Соединение формулы (27-е) можно также получать окислением гидроксильной группы соединения формулы (27-с) в альдегидную группу в результате обычной реакции окисления (стадия 27-5) с последующим проведением реакции восстановительного аминирования с амином (1-е) (стадия 27-6). Стадии 27-3, 27-4 и стадию 27-6 проводят в тех же условиях, что и стадию 1-1, стадию 1-2 и стадию 17-2, соответственно. Соединение формулы (27-j) можно получать превращением соединения формулы (27-b) в амид Вейнреба (стадия 27-7), и затем действуя на полученный амид соответствующим металлоорганическим реагентом (например, реактивом Гриньяра или литийорганическим реагентом) с тем, чтобы превратить его в кетонную форму (27-i) (стадия 27-8), и после этого вводя кетонную форму в реакцию восстановительного аминирования с амином (1-е) (стадия 27-9). Реакцию на стадии 27-7 проводят в присутствии N,O-диметилгидроксиламина в условиях реакции амидирования, аналогичных условиям проведения реакции на стадии 2-2. В реакции на стадии 27-8 соединение формулы (27-h) (металлоорганический реагент, например, реактив Гриньяра или литийорганическое соединение) вводят во взаимодействие с соединением (27-д) в таком растворителе, как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир или их смесь, при температуре от -78°C до близкой к комнатной.

Соединение формулы (23-b) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 28.

(где фрагменты R4, R5, L4, X2, Mt и А соответствуют данным выше определениям).

Соединение приведенной выше формулы (23-b) можно синтезировать из соединения формулы (22-а) с помощью реакции обмена металлов в присутствии или отсутствии катализатора на основе переходного металла, и в присутствии или отсутствии основания (стадия 28-1). В данном случае примером «реакции обмена металла» может служить реакция, в которой соединение (22-а) обрабатывают пинаколатобораном или биспинаколдибораном в инертном растворителе в присутствии палладиевого катализатора, в котором необязательно содержится лиганд для палладиевого катализатора, в присутствии основания, такого как ацетат калия или триэтиламин (смотрите Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC.). Примеры упомянутых палладиевых катализаторов включают ацетат палладия(II), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), дихлорбисацетонитрилпалладий(II) и тетракистрифенилфосфин палладий(0). Примеры лигандов включают трифенилфосфин, трибутилфосфин, 2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1-бинафтил (BINAP), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf) и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (dppp). Другим подходящим примером реакции обмена металлов является реакция, в которой соединение (22-а) превращают в реактив Гриньяра, литийорганическое соединение или подобное соединение в инертном растворителе, используя различные методики органического синтеза, известные специалисту в области органической химии, после чего полученный реагент обрабатывают триметилборатом, триэтилборатом, триизопропилборатом или подобными соединениями.

Соединение формулы (27-с) можно получать способом синтеза, показанным на схеме 29.

(где фрагменты R6, L4 и А соответствуют данным выше определениям).

Соединение формулы (29-b) можно получать из соединения формулы (29-а) путем гомологизации, осуществляемой посредством реакции Виттига (стадия 29-1). Подробный обзор реакции Виттига можно найти в Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC.

Соединение (29-b) можно превратить в соединение формулы (27-с) с использованием той же методики, которая используется на стадии 2-6 схемы 2 (стадия 29-2).

ПРИМЕРЫ

Ниже по тексту настоящее изобретение будет описано более подробно с привлечением справочных примеров, примеров и тестовых примеров, которые ни в коем случае не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения и которые можно модифицировать, не отступая от сути настоящего изобретения.

В справочных примерах и примерах «Phase Separator» при обработке реакционной смеси представляет собой устройство для разделения фаз ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) фирмы Biotage Inc. При очистке колоночной хроматографией "SNAP Cartridge KP-NH" относится к SNAP Cartridge KP-NH фирмы Biotage Inc., "SNAP Cartridge KP-Sil" относится к SNAP Cartridge KP-Sil фирмы Biotage Inc., "SNAP Cartridge HP-Sil" относится к SNAP Cartridge HP-Sil фирмы Biotage Inc., и "Cromatorex (зарегистрированная торговая марка)NH" относится к Cromatorex (зарегистрированная торговая марка)NH фирмы Fuji Silica Chemical Ltd. При очистке препаративной тонкослойной хроматографией (ПТСХ) использовали пластины с силикагелем Silica Gel 60F254, 20 см×20 см фирмы Merck. При очистке «колоночной хроматографией на обращенной фазе» использовали колонки Waters SubFire prep C18 OBD, 5,0 мкм, ∅ 30×50 мм или YMC-Actus Triart C18, 5,0 мкм, ∅ 30×50 мм.

Данные, описанные в приведенных ниже справочных примерах и примерах, получали, осуществляя измерения на следующих приборах:

ЯМР спектрометр: JNM-ECA 600 (600 МГц, JEOL Ltd.,), JNM-ECA 500 (500 МГц, JEOL Ltd.), UNITY NOVA 300 (300 МГц, Varian, Inc.) или GEMINI 2000/200 (200 МГц, Varian, Inc.);

MC спектрометр: LCMS-2010EV (Shimadzu Corporation) или Platform LC (Micromass, Ltd.).

В приведенных ниже справочных примерах и примерах высокоэффективную жидкостную хроматографию-масс-спектрометрию (ЖХМС) проводили при следующих условиях:

Условия 1

Прибор: Platform LC (Micromass, Ltd.) и Agilent 1100 (Agilent Technologies, Inc.);

Колонка: SunFire C18, 2,5 мкм, ∅ 4,6×50 мм (Waters Corporation);

Растворитель: раствор А: вода, содержащая 0,1% трифторуксусной кислоты; раствор В: ацетонитрил, содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты;

Градиент: 0 мин (раствор А/раствор В=90/10), 0,5 мин (раствор А/раствор В=90/10), 5,5 мин (раствор А/раствор В=20/80), 6,0 мин (раствор А/раствор В=1/99) и 6,3 мин (раствор А/раствор В=1/99);

Скорость потока: 1 мл/мин;

Детектирование: 254 нм; и

Ионизация: ионизация электрораспылением (ESI).

Условия 2-1

Прибор: Agilent 2900 и Agilent 6150;

Колонка: Waters Acquity CSH C18, 1,7 мкм, ∅ 2,1×50 мм;

Растворитель: раствор А: вода, содержащая 0,1% муравьиной кислоты; раствор В: ацетонитрил, содержащий 0,1% муравьиной кислоты;

Градиент: 0 мин (раствор А/раствор В=80/20), 1,2-1,4 мин (раствор А/раствор В=1/99); и

Скорость потока: 0,8 мл/мин;

Детектирование: 254 нм.

Условия 2-2

Использовались те же самые прибор, колонка и растворитель, которые описаны в условиях 2-1;

Градиент и скорость потока: 0,8 мл/мин в момент 0 мин (раствор А/раствор В=95/5), 1,20 мин (раствор А/раствор В=50/50) и 1,0 мл/мин в момент 1,38 мин (раствор А/раствор В=3/97); и

Детектирование: 254 нм.

В приведенных ниже справочных примерах и примерах наименования соединений получены с использованием программы ACD/Name (ACD/Labs 12/01, Advanced Chemistry Development Inc.).

Термины и наименования реагентов в примерах обозначаются следующими сокращениями:

Солевой раствор (насыщенный солевой раствор), МеОН (метанол), МgSO4 (безводный сульфат магния), K2СО3 (карбонат калия), Na2CO3 (карбонат натрия), Na2SO4 (безводный сульфат натрия), МаНСО3 (гидрокарбонат натрия), NaOH (гидроксид натрия), КОН (гидроксид калия), НСl (хлористый водород), IPE (диизопропиловый эфир), THF (ТГФ) (тетрагидрофуран), DMF (ДМФА) (N,N-диметилформамид), Et20 (диэтиловый эфир), EtOH (этанол), NH4OH (25-28% водный аммиак), EtOAc (этилацетат), СНСl3 (хлороформ), DMSO (ДМСО) (диметилсульфоксид), MeCN (ацетонитрил), н-гексан (н-гексан), EtaN (триэтиламин), iPr2NEt (диизопропилэтиламин), Pd(PPh3)4 [тетракистрифенилфосфин палладия(0)], HATU [гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония], DPPA (дифенилфосфорилазид), ВН3⋅ТГФ (комплекс боран-тетрагидрофуран), nаВО3⋅4Н2O (тетрагидрат пербората натрия), 9-BBN (9-борабицикло[3.3.1]нонан), IBX (1-гидрокси-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он1-оксид), BBr3 (трибромид бора), MsCl (метансульфонилхлорид), TMSCH2N2 (триметилсилилдиазометан), н-BuLi (н-бутиллитий), EDC⋅HC1 [гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида], HOBt⋅H2O (1-гидроксибензотриазола моногидрат), Сs2СО3 (карбонат цезия), PdCl2(PPh3)2 [дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II)], NaBH4 (боргидрид натрия), Na2SO3 (сульфит натрия), PdCl2(dppf)⋅СН2Сl2 {комплекс дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II)-дихлорметан (1:1)}, АсОK (ацетат калия), Воc (трет-бутоксикарбонил), NBS (N-бромсукцинимид), NIS (N-йодсукцинимид), Tf2O (ангидрид трифторметансульфоновой кислоты), NH4Cl (хлорид аммония) и TBDPS (трет-бутилдифенилсилил).

Справочный пример Р-А01: Синтез 4-(4-бромфенил)-2-(3-хлорфенил)-1H-имидазола

Смесь 3-хлорбензамидина (3,53 г), NaHCO3 (7,67 г), ТГФ (35 мл) и воды (14 мл) кипятили с обратным холодильником. Продолжая кипячение, добавляли раствор 2,4'-дибромацетофенона (5,23 г) в ТГФ (14 мл) и полученную смесь кипятили в течение 2 часов. Смеси давали остыть, отгоняли растворитель при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали СНСl3. После высушивания органического слоя с помощью Na2SO4, осушитель отделяли фильтрованием, и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Chromatorex NH; подвижная фаза: EtOAc/н-гексан=0/100-50/50; объем/объем), получая указанное в заглавии вещество (4,18 г в виде твердого вещества желтого цвета).

MC(ESI положит.) m/z; 333, 335 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А02: синтез 2-[4-(4-бромфенил)-2-(3-хлорфенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Смесь соединения (4,18 г), полученного в справочном примере Р-А01, 2-бром-N-изопропилацетамида (3,39 г), K2СО3 (3,46 г) и ДМФА (84 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду и твердый осадок, образовавшийся после добавления IPE, отделяли фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (4,14 г в виде светло-коричневого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 432, 434 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А03: синтез 2-[2-(3-хлорфенил)-4-(4-этенилфенил)-1H-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Смесь соединения (1,03 г), полученного в справочном примере Р-А02, трибутил(винил)олова (0,76 мл), Рd(РРh3)4 (274 мг) и толуола (20 мл) перемешивали при внешней температуре 100°C. Добавляли дополнительную порцию трибутил(винил)олова (0,76 мл) и Рd(PPh3)4 (274 мг) и перемешивали смесь при внешней температуре 100°C в течение 7 часов. Смеси давали остыть, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (Chromatorex NH; подвижная фаза: н-гексан/СНСl3=90/10-50/50; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (660 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 380 ([М+Н]+.

Справочный пример Р-А04: синтез 2-{2-(3-хлорфенил)-4-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1Н-имидазол-1-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида

К раствору соединения (658 мг), полученного в справочном примере Р-А03, в ТГФ (20 мл) по каплям при охлаждении льдом добавляли 1,09 моль/л раствор ВН3⋅ТГФ в ТГФ (2,38 мл), и после перемешивания смеси в течение часа при охлаждении льдом добавляли воду (26 мл) и NaBO3⋅4Н2O (1,20 г), и смесь перемешивали в течение 6 часов при охлаждении льдом. После добавления Na2SO3 органический растворитель отгоняли при пониженном давлении и экстрагировали СНСl3. Растворитель вновь отгоняли при пониженном давлении, и остаток промывали смесью растворителей (ЕtOAc/н-гексан=1/6; объем/объем); твердое вещество отделяли фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (536 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 398 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А05: синтез 4-(4-бромфенил)-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1H-имидазола

Исходя из 4-фтор-3-метоксибензамидина (8,00 г) и 2,4'-дибромацетофенона (10,8 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А01, получали указанное в заглавии соединение (13,3 г в виде бледно-желтого аморфного продукта).

MC(ESI положит.) m/z: 347, 349 ([M+H]+).

Справочный пример Р-А06: синтез 2-[4-(4-бромфенил)-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил) ацетамида

Исходя из соединения (13,3 г), полученного в справочном примере Р-А05, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А02, получали указанное в заглавии соединение (14,7 г в виде бледно-красного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 446, 448 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А07: синтез 2-[4-(4-этенилфенил)-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1H-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (5,00 г), полученного в справочном примере Р-А06, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А03, получали указанное в заглавии соединение (3,06 г в виде бледно-желтого аморфного продукта).

MC(ESI положит.) m/z: 394 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А08: синтез 2-{2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1Н-имидаэол-1-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (3,06 г), полученного в справочном примере Р-А07, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А04, получали указанное в заглавии соединение (3,20 г в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 412 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А09: синтез 5-бром-2-[2-(3-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил]пиридина

Исходя из 3-хлорбензамидина (1,65 г) и 2-бром-1-(5-бромпиридин-2-ил)этанона (2,97 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А01, получали указанное в заглавии соединение (2,65 г в виде красновато-коричневого аморфного продукта).

MC(ESI положит.) m/z: 334, 336 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А10: синтез 2-[4-(5-бромпиридин-2-ил)-2-(3-хлорфенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (2,64 г), полученного в справочном примере Р-А09, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А02, получали указанное в заглавии соединение (2,54 г в виде бледного красновато-коричневого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 433, 435 ([M+H]+).

Справочный пример Р-А11: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-(5-этенилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

Исходя из соединения (1,50 г), полученного в справочном примере Р-А10, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А03, получали указанное в заглавии соединение (768 мг в виде твердого вещества оранжевой окраски).

MC(ESI положит.) m/z: 381 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А12: синтез 2-{2-(3-хлорфенил)-4-[5-(2-гидроксиэтил)пиридин-2-ил]-1Н-имидазол-1-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (760 мг), полученного в справочном примере Р-А11, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А04, получали указанное в заглавии соединение (362 мг в виде бледно-коричневого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 399 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А13: синтез 2-[4-(4-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-6-метоксипиридина

Исходя из гидрохлорида 6-метоксипиколинимидамида (3,00 г) и 2,4'-дибромацетофенона (4,45 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А01, получали указанное в заглавии соединение (2,23 г в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 330, 332 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А14: синтез 2-[4-(4-бромфенил)-2-(6-метоксипиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (2,23 г), полученного в справочном примере Р-А13, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А02, получали указанное в заглавии соединение (2,85 г в виде бледно-розового твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 429, 431 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А15: синтез 2-[4-{4-[(Z)-2-этоксиэтенил]фенил}-2-(6-метоксипиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (500 мг), полученного в справочном примере Р-А14 и (Z)-1-этокси-2-(трибутилстаннил)этана (0,47 мл), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А03, получали указанное в заглавии соединение (180 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 421 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А16: синтез 2-{2-(6-метоксипиридин-2-ил)-4-[4-(2-оксоэтил)фенил]-1Н-имидазол-1-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Смесь соединения (180 мг), полученного в справочном примере Р-А15, 1М водного раствора НСl (2 мл) и ТГФ (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи при внешней температуре 80°C. После охлаждения смеси дополнительно добавляли 1М водный раствор НСl (2 мл) и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 6 часов при внешней температуре 80°C. После охлаждения смеси растворитель отгоняли при пониженном давлении; затем остаток нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3 и затем экстрагировали СНСl3. Органический слой фильтровали с помощью Phase Separator, и отгоняли растворитель при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (180 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 393 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А17: синтез 2-бром-5-[2-(3-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил]пиридин

Исходя из 3-хлорбензамидина (4,00 г) и 2-бром-1-(6-бромпирид-3-ил)этанона (7,29 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А01, получали указанное в заглавии соединение (4, 02 г в виде порошка).

MC(ESI положит.) m/z: 334, 336 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А18: синтез 2-[4-(6-бромпиридин-3-ил)2-(3-хлорфенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (3,52 г), полученного в справочном примере Р-А17, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А02, получали указанное в заглавии соединение (4,11 г в виде порошка).

MC(ESI положит.) m/z: 433, 435 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А19: синтез 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{6-[(Z)-2-этоксиэтенил]пиридин-3-ил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (2,04 г), полученного в справочном примере Р-А18, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А15, получали указанное в заглавии соединение (863 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 425 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А20: синтез 2-{2-(3-хлорфенил)-4-[6-(2-оксоэтил)пиридин-3-ил]-1Н-имидазол-1-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (211 мг), полученного в справочном примере Р-А19, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А16, получали указанное в заглавии соединение (290 мг в виде красного масла).

MC(ESI положит.) m/z: 397 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А21: синтез 2-[4-{4-[(Z)-2-этоксиэтенил]фенил}-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (2,00 г), полученного в справочном примере Р-А06, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А15, получали указанное в заглавии соединение (1,12 г в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 438 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А22; синтез 2-{2-(4-фтоp-3-метоксифенил)-4-[4-(2-оксоэтил)фенил]-1Н-имидазол-1-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (1,12 г), полученного в справочном примере Р-А21, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А16, получали указанное в заглавии соединение (1,00 г в виде желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 410 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А23: синтез 2-{2-(3-хлорфенил)-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-lH-имидазол-1-ил}-N-(пропан-2-ил) ацетамида

Смесь соединения (500 мг), полученного в справочном примере Р-А02, 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (381 мг), PdCl2(dppf)⋅CH2Cl2 (95 мг), АсОK (342 мг) и ДМСО (8 мл) перемешивали при внешней температуре 100°C в течение 1,5 часов в атмосфере азота. После охлаждения смеси добавляли воду и IPE, и после перемешивания смеси в течение некоторого времени выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (610 мг в виде темно-серого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 480 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А24: синтез 2-[2-(3-хлорфенил)-4-(4-гидроксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

К раствору соединения (255 мг), полученного в справочном примере Р-А23, в EtOH (2 мл) добавляли 30% водный раствор H2O2 (2 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение одного дня. Добавляли воду и осуществляли экстракцию СНСl3. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и высушивали над Na2SO4; затем осушитель отделяли фильтрованием, и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge KP-Sil 25 г; подвижная фаза: СНСl3/МеОН=99/1-95/5; объем/объем). Очищенный продукт промывали Et2O, получая указанное в заглавии соединение (123 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 370 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А25: синтез 2-(3-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-1H-имидазола

Исходя из 3-хлорбензамидина (943 мг) и 3'-метоксифенацилбромида (1,03 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А01, получали указанное в заглавии соединение (760 мг в виде бледно-розового твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 285 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А26: синтез 2-[2-(3-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (760 мг), полученного в справочном примере Р-А25, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А02, получали указанное в заглавии соединение (910 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 384 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А27: синтез 2-[2-(3-хлорфенил)-4-(3-гидроксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

К раствору соединения (910 мг), полученного в справочном примере Р-А26, в СНСl3 (10 мл), по каплям на ледяной бане в атмосфере азота добавляли 1М BBr3/н-гексан (6,0 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение одного дня. В баню изо льда и соли постепенно добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3. После добавления EtOAc и IPE, смесь перемешивали в течение некоторого времени при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (658 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 370 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А28: синтез N-(пропан-2-ил)-2-(2,4,5-трибром-1Н-имидазол-1-ил)ацетамида

Исходя из 2,4,5-трибромимидазола (3,00 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А02, получали указанное в заглавии соединение (2,65 г в виде бледно-красного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 402 ([M+H]+).

Справочный пример Р-А29: синтез 2-[4,5-дибром-2-(3-метоксифенил)-1H-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Смесь соединения (2,00 г), полученного в справочном примере Р-А28, 3-метоксифенилбороновой кислоты (790 мг), Рd(РРh3)4 (572 мг), 2М водного раствора Na2CO3 (4,95 мл) и смеси растворителей (50 мл, толуол/МеОН=5/1; объем/объем) перемешивали при внешней температуре 60°C в течение 4 часов. После охлаждения смесь разбавляли СНСlз и промывали водой. После высушивания над МgSO4 органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нейтральная ОН-форма) (подвижная фаза: СНСl3/ЕtОАс=95/5-70/30; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (1,05 г в виде бесцветного масла).

MC(ESI положит.) m/z: 430 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А30: синтез 2-[4-бром-2-(3-метоксифенил)-5-метил-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

К раствору соединения (300 мг), полученного в справочном примере Р-А29, в ТГФ (7,0 мл) при -78°C добавляли 2,66 М н-BuLi/н-гексан (0,37 мл) и перемешивали смесь в течение 10 минут. После добавления метилйодида (0,087 мл) смесь перемешивали в течение еще 30 минут. Реакционную смесь гасили МеОН, и после разбавления EtOAc промывали водой и насыщенным раствором соли. После высушивания над МgSO4 органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ОН-форма) (подвижная фаза: СНСl3/ЕtOАс=97/3-90/10; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (86 мг в виде бледно-желтого масла).

MC(ESI положит.) m/z: 366 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А31: синтез 2-(2,4-дибром-1Н-имидазол-1-ил)-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из 2,4-дибром-1Н-имидазола (2,36 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А02, получали указанное в заглавии соединение (2,65 г в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 324 ([М+Н]+).

Исходя из соединения, полученного в справочном примере Р-А31, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А29, получали следующие соединения:

Справочный пример Р-А32: 2-[4-бром-2-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 352 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А33: 2-[4-бром-2-(3-хлор-4-фторфенил)1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 374 ([M+H]+).

Справочный пример Р-А34: 2-[4-бром-2-(5-метоксипиридин-3-ил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 353 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-A35: 2-[4-бром-2-(2-метоксипиридин-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 353 ([M+H]+).

Справочный пример Р-А36: 2-[4-бром-2-(3-хлорфенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 356 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А37: синтез 2-[2-(3-хлорфенил)-4-(2-оксопиперазин-1-ил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Смесь соединения (300 мг), полученного в справочном примере Р-А36, 1-Вос-3-оксопиперазина (177 мг), йодида меди (160 мг), трикалий фосфата (357 мг) и транс-N,N'-бисметил-1,2-циклогександиамина (0,13 мл) в 1,4-диоксане(6,0 мл) перемешивали в течение ночи при внешней температуре 90°C в токе азота. После охлаждения смеси добавляли 20% водный аммиак и проводили экстракцию толуолом (содержащим 10% EtOAc); после высушивания над Na2SO4 осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge KP-NH 28 г; подвижная фаза: н-гексан/СНСl3=80/20-0/100; объем/объем), получая очищенный продукт (206 мг в виде бесцветного твердого вещества).

К раствору этого очищенного продукта (192 мг) в 1,4-диоксане (6,0 мл) добавляли 4М НСl/EtOAc (0,5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 дней. После отгонки растворителя при пониженном давлении, остаток нейтрализовали насыщенным водным раствором NаНСО3 на ледяной бане, и отделяли выпавшее в осадок твердое вещество фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (100 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 376 ([M+H]+).

Справочный пример Р-А38: синтез 2-(3-хлорфенил)-1-[2-оксо-2-(пропан-2-иламино)этил]-1Н-имидазол-4-карбоксилата натрия

Смесь соединения (2,52 г), полученного в справочном примере Р-А36, Pd(PPh3)4 (816 мг), K2СО3 (1,47 г) и смеси растворителей (35 мл, ДМФА/ЕtOН=2/1; объем/объем) перемешивали при внешней температуре 100°C в течение 17 часов в атмосфере монооксида углерода. Реакционную смесь фильтровали через целит (Celite, зарегистрированная торговая марка), и фильтрат экстрагировали EtOAc; после высушивания над МgSO4 органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ОН форма) (подвижная фаза: СНСl3/ЕtOАс=90/10-50/50; объем/объем), получая очищенный продукт (435 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).

К суспензии этого очищенного продукта (300 мг) в ТГФ (4,5 мл) добавляли 1М водный раствор NaOH (0,9 мл) и нагревали смесь до кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. Последующее концентрирование при пониженном давлении позволило получить указанное в заглавии соединение (307 мг в виде бесцветного твердого вещества).

1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,06 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 3,79-3,88 (1Н, м), 4,62 (2Н, с), 7,31 (1Н, с), 7,42-7,47 (2Н, м), 7,59-7,64 (1Н, м), 7,69-7,72 (1Н, м), 8,22 (1Н, д, J=7,4 Гц).

Справочный пример Р-А39: синтез 2-(3-хлорфенил)-N-(4-оксоциклогексил)-1-[2-оксо-2-(пропан-2-иламино)этил]-1Н-имидазол-4-карбоксамида

К раствору соединения (201 мг), полученного в справочном примере Р-А38, и 1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-иламина (92 мг) в СНСl3 (4,0 мл) добавляли HOBt⋅H2O (108 мг) и EDC⋅HCl (135 мг) и перемешивали смесь в течение ночи. После добавления воды и экстрагирования СНСl3, экстракт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ОН форма) (подвижная фаза: СНСl3/МеОН=100/0-95/5; объем/объем), получая очищенный продукт (237 мг в виде бесцветного твердого вещества).

Смесь этого очищенного продукта (237 мг), ТГФ (3,5 мл) и 2М водного раствора HCl (3,5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После добавления насыщенного водного раствора NаНСО3, растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали СНСl3. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (194 мг в виде бесцветного аморфного продукта).

MC(ESI положит.) m/z: 417 ([M+H]+).

Справочный пример Р-А40: синтез 2-(3-хлорфенил)-N-метил-Н-(4-оксоциклогексил)-1-[2-оксо-2-(пропан-2-иламино)этил]-1Н-имидазол-4-карбоксамида

Исходя из соединения (206 мг), полученного в справочном примере Р-А38, и 2,2-диметилтриметиленкеталя 4-(метиламино)циклогексанона (165 мг), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А39, получали указанное в заглавии соединение (213 мг в виде бледно-желтого масла).

MC(ESI положит.) m/z: 431 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А41: синтез 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{[3-(2-гидроксиэтил)пирролидин-1-ил]карбонил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

К раствору соединения (206 мг), полученного в справочном примере Р-А38, и 3-пирролидин этанола (0,08 мл) в СНСl3 (4,0 мл) добавляли HOBt⋅H2O (110 мг) и EDC⋅HCl (138 мг) и перемешивали смесь в течение ночи. После добавления воды и экстракции СНСl3, экстракт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ОН форма) (подвижная фаза: СНСl3/МеОН=100/0-95/5; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (156 мг в виде бесцветного аморфного продукта).

MC(ESI положит.) m/z: 419 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А42: синтез 8-[2-(4-бромфенил)этил]-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана

К раствору 2-(4-бромфенил)этанола (1,50 г) в СНСl3 (10 мл) последовательно при охлаждении льдом добавляли Et3N (1,30 мл) и MsCl (0,64 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления воды при охлаждении льдом, проводили экстракцию СНСl3. Органический слой фильтровали с помощью Phase Separator, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении.

Смесь полученного остатка (2,40 г в виде бледно-желтого масла), 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана (904 мг), 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (2,0 мл) и MeCN (10 мл) перемешивали при внешней температуре 95°C в течение 4 дней. После охлаждения смеси добавляли воду и экстрагировали СНСl3. Органический слой отделяли фильтрованием с помощью Phase Separator, и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil 50 г; подвижная фаза: EtOAc/MeOH=99/1-90/10; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (1,47 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 296, 298 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А43: синтез {4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}бороновой кислоты

К раствору соединения (800 мг), полученного в справочном примере Р-А42, в ТГФ (8,0 мл) при -78°C в атмосфере азота добавляли 2,64М H-BuLi/гексан (1,2 мл) и перемешивали смесь в течение 30 минут. После добавления триизопропилбората (0,74 мл) смесь перемешивали в течение 2 часов на ледяной бане. После нейтрализации насыщенным водным раствором NaHCO3 смесь экстрагировали EtOAc. После высушивания органического слоя над Na2SO4 осушитель отделяли фильтрованием, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток промывали IPE (содержащим 10% AcOEt), получая указанное в заглавии соединение (190 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 262 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А44: синтез 2-(4-бром-3-фторфенил)этанола

К раствору 4-бром-3-фторфенилуксусной кислоты (3,45 г) в ТГФ (70 мл) при охлаждении льдом добавляли 1,08М ВН3⋅ТГФ (20,5 мл) и перемешивали смесь в течение 1,5 часов. При охлаждении льдом добавляли МеОН, пока в системе не прекращалось пенообразование, и отгоняли растворитель при пониженном давлении; к полученному остатку добавляли воду, экстрагировали СНСl3, и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ОН форма) (подвижная фаза: СНСl3/ЕtОАс=95/5; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (2,74 мг в виде желтого масла).

MC(ESI положит.) m/z: 218, 220 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А45: синтез 4-[2-(4-бром-3-фторфенил)этил]морфолина

Исходя из соединения (500 мг), полученного в справочном примере Р-А44, и морфолина (0,6 мл), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А42, получали указанное в заглавии соединение (564 мг в виде бледно-коричневого масла).

MC(ESI положит.) m/z: 288, 290 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А46: синтез {2-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}бороновой кислоты

Исходя из соединения (785 мг), полученного в справочном примере Р-А45, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А43, получали указанное в заглавии соединение (493 мг в виде желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 254 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А47: синтез 8-[2-(4-бром-3-фторфенил)этил]-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана

Исходя из соединения (543 мг), полученного в справочном примере Р-А44, и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана (421 мг), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А42, получали указанное в заглавии соединение (207 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 314, 316 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А48: синтез 2-(4-бром-2-фторфенил)этанола

Исходя из 4-бром-2-фторфенилуксусной кислоты (2,46 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А44, получали указанное в заглавии соединение (1,93 г в виде бесцветного масла).

MC(ESI положит.) m/z: 218, 220 (M+).

Справочный пример Р-А49: синтез 4-[2-(4-бром-2-фторфенил)этил]морфолина

Исходя из соединения (500 мг), полученного в справочном примере Р-А48, и морфолина (0,20 мл), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А42, получали указанное в заглавии соединение (315 мг в виде бледно-коричневого масла).

MC(ESI положит.) m/z: 288, 290 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А50: синтез 8-[2-(4-бром-2-фторфенил)этил]-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана

Исходя из соединения (500 мг), полученного в справочном примере Р-А48, и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана (194 мг), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А42, получали указанное в заглавии соединение (330 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 314, 316 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А51: синтез 2-(4-бром-3-метоксифенил) этанола

Исходя из 4-бром-3-метоксифенилуксусной кислоты (1,20 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А44, получали указанное в заглавии соединение (941 мг в виде желтого масла).

MC(ESI отрицат.) m/z: 227, 229 ([М-Н]+).

Справочный пример Р-А52: синтез 8-[2-(4-бром-3-метоксифенил)этил]-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана

Исходя из соединения (308 мг), полученного в справочном примере Р-А51, и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана (226 мг), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А42, получали указанное в заглавии соединение (401 мг в виде бледно-желтого масла).

MC(ESI положит.) m/z: 326, 328 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А53: синтез 2-(4-бром-2-метоксифенил)этанола

Исходя из 2-(4-бром-2-метоксифенил)уксусной кислоты (1/02 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А44, получали указанное в заглавии соединение (828 мг в виде желтого масла).

MC(ESI положит.) m/z: 231 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А54: синтез 4-[2-(4-бром-2-метоксифенил)этил]морфолина

Исходя из соединения (500 мг), полученного в справочном примере Р-А53, и морфолина (0,6 мл), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А42, получали указанное в заглавии соединение (586 мг в виде бледно-желтого масла).

MC(ESI положит.) m/z: 300, 302 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А55: синтез 8-[2-(4-бром-2-метоксифенил)этил]-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана

Исходя из соединения (100 мг), полученного в справочном примере Р-А53, и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана (146 мг), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А42, получали указанное в заглавии соединение (147 мг в виде бледно-коричневого масла).

MC(ESI положит.) m/z: 326, 328 ([M+H]+).

Справочный пример Р-А56: синтез 4-[2-(6-хлорпиридин-3-ил)этил]морфолина

Исходя из 2-(6-хлорпиридин-3-ил)этанола (900 мг) и морфолина (0,32 мл), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А42, получали указанное в заглавии соединение (518 мг в виде аморфного продукта темно-оранжевой окраски).

MC(ESI положит.) m/z: 227 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А57: синтез 8-[2-(6-хлорпиридин-3-ил)этил]-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана

Исходя из 2-(6-хлорпиридин-3-ил)этанола (400 мг) и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана (310 мг), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А42, получали указанное в заглавии соединение (280 мг в виде бледно-коричневого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 253 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А58: синтез 2-(6-бромпиридин-3-ил) этанола

К суспензии (метоксиметил)трифенилфосфония хлорида (6,63 г) в ТГФ (25 мл) по каплям при охлаждении льдом добавляли 2.66М н-BuLi/н-гексан (7,28 мл) и перемешивали смесь в течение часа. К смеси при перемешивании добавляли суспензию 6-бромникотинового альдегида (3,00 г) в ТГФ (10 мл), и смесь перемешивали в течение часа. К реакционной смеси добавляли воду, экстрагировали EtOAc и затем промывали органический слой насыщенным раствором соли. После высушивания органического слоя над МgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ОН форма) (подвижная фаза: н-гексан/ЕtOАс=90/10-70/30; объем/объем), получая очищенный продукт (1,98 г в виде бледно-желтого масла).

К 4М НСl/1,4-диоксан по каплям добавляли раствор полученного выше очищенного продукта (2,28 г) в MeCN-H2O (10:1) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования реакционную смесь разбавляли СНСl3 и промывали водой. После высушивания органического слоя над MgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и растворитель отгоняли при пониженном давлении.

После добавления к полученному остатку МеОН (35 мл), при охлаждении льдом добавляли NaBH4 (636 мг) и перемешивали смесь в течение часа. После концентрирования реакционную смесь разбавляли СНС1з и промывали водой. После высушивания органического слоя над МgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ОН форма) (подвижная фаза: СНСl3/МеОН=97/3-93/7; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (1,25 в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 202 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А59: синтез 4-[2-(6-бромпиридин-3-ил)этил]морфолина

Исходя из соединения (1,00 г), полученного в справочном примере Р-А58, и морфолина (0,25 мл), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А42, получали указанное в заглавии соединение (537 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 271, 273 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А60: синтез 4-{2-[6-(трибутилстаннил)пиридин-3-ил]этил}морфолина

К раствору соединения (600 мг), полученного в справочном примере Р-А58, в ТГФ (12 мл) по каплям при -78°C добавляли 2,6 М H-BuLi/н-гексан (1,05 мл) и непосредственно после этого смесь перемешивали в течение часа. К полученной смеси при перемешивании по каплям добавляли хлорид трибутилолова (0,74 мл), и смесь продолжали перемешивать, повышая ее температуру до комнатной. Добавляли воду и экстрагировали EtOAc. После промывания органического слоя насыщенным раствором соли и высушивания над Na2SO4, осушитель отделяли фильтрованием, и отгоняли растворитель при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (766 мг в виде аморфного продукта бледно-оранжевой окраски).

MC(ESI положит.) m/z: 481 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А61: синтез 8-[2-(6-бромпиридин-3-ил)этил]-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана

Исходя из соединения (1,00 г), полученного в справочном примере Р-А58, и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана (490 мг), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А42, получали указанное в заглавии соединение (838 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 297, 299 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А62: синтез 8-{2-[6-(трибутилстаннил)пиридин-3-ил]этил)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана

Исходя из соединения (200 мг), полученного в справочном примере Р-А61, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А60, получали указанное в заглавии соединение (245 мг в виде бледно-коричневого масла).

MC(ESI положит.) m/z: 509 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А63: синтез 8-[1-(4-бромфенил)пропан-2-ил]-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана

Раствор 4-бромфенилацетона (1,00 г) и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1] октана (560 мг) в МеОН/АсОН (10:1, 15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляли комплекс 2-пиколин-боран (1,00 г) и перемешивали смесь при внешней температуре 60°C в течение 8 часов. Реакционной смеси давали остыть, добавляли ее при охлаждении льдом к насыщенному водному раствору NaHCO3 для нейтрализации и проводили экстракцию СНСl3. Органический слой фильтровали с использованием Phase Separator, и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil 25 г; подвижная фаза: СНСl3/МеОН=99/1-90/10; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (418 мг в виде бледно-желтого масла).

MC(ESI положит.) m/z: 310, 312 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А64: синтез 4-[1-(4-бромфенил)пропан-2-ил]морфолина

Исходя из 4-бромфенилацетона (2,00 г) и морфолина (1,64 мл), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А63, получали указанное в заглавии соединение (755 мг в виде бесцветного масла).

MC(ESI положит.) m/z: 284, 286 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А65: синтез {4-[2-(морфолин-4-ил)пропил]фенил}бороновой кислоты

Исходя из соединения (1,61 г), полученного в справочном примере Р-А64, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А43, получали указанное в заглавии соединение (1,09 г в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 250 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А66: синтез 8-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)пропан-2-ил]-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана

Исходя из (6-хлорпиридин-3-ил)пропан-2-она (235 мг) и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана (165 мг), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А63, получали указанное в заглавии соединение (166 мг в виде бледно-желтого масла).

MC(ESI положит.) m/z: 267 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А67: синтез 4-[1-(6-хлорпиридин-3-ил) пропан-2-ил]морфолина

Исходя из (6-хлорпиридин-3-ил)пропан-2-она (200 мг) и морфолина (0,21 мл), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А63, получали указанное в заглавии соединение (216 мг в виде бледно-желтого масла).

MC(ESI положит.) m/z: 241 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-А68: синтез 4-[2-(2-метоксипиридин-4-ил)этил]морфолина

Исходя из 2-(2-метоксипиридин-4-ил)этанола (1,30 г) и морфолина (1,3 мл), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А42, получали указанное в заглавии соединение (1,39 г в виде бесцветного твердого вещества).

1H-ЯМР (600 МГц, СОСl3) δ (м.д.): 2,47-2,54 (4Н, м), 2,58-2,63 (2Н, м), 2,73-2,77 (2Н, м), 3,71-3,75 (4Н, м), 3,93 (3Н, с), 6,60 (1Н, с), 6,72-6,76 (1Н, м), 8,06 (1Н, д, J=5,4 Гц).

Справочный пример Р-А69: синтез 4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2(1Н)-она

К раствору соединения (300 мг), полученного в справочном примере Р-А68, в ТГФ (2,8 мл) по каплям добавляли 6М водный раствор НСl (5,6 мл). Смесь перемешивали при 60°C в течение 6 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении, дважды проводили азеотропную отгонку с толуолом. Полученный остаток промывали EtOAc, и отделяли твердые вещества фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (375 мг в виде бесцветного твердого вещества).

1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,00-3,14 (4Н, м), 3,30-3,39 (2Н, м), 3,45 (2Н, д, J=12,4 Гц), 3,76-3,83 (2Н, м), 3,97 (2Н, д, J=12,4 Гц), 6,77 (1Н, с), 6,89-6,96 (1Н, м), 8,13 (1Н, д, J=5,4 Гц), 11,24-11,37 (1Н, м).

Справочный пример Р-В01: синтез 2-(3,5-дибром-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из 3,5-дибром-1Н-1,2,4-триазола (1,00 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А02, получали указанное в заглавии соединение (1,06 г в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 325, 327 ([М+Н]+).

Исходя из соединения, полученного в справочном примере Р-В01, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А29, синтезировали следующие соединения.

Справочный пример Р-В02: 2-[3-бром-5-(3-хлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 357, 359 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-В03: 2-[3-бром-5-(4-фотор-3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 371 ([M+H]+).

Справочный пример Р-В04: 2-[3-бром-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 353, 355 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-В05: 2-[3-бром-5-(3-хлор-4-фторфенил)1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

1H-ЯМР (600 МГц, СОСl3) δ (м.д.): 1,18-1,23 (6Н, м), 4,10-4,17 (1Н, м), 4,76 (2Н, с), 5,86-5,93 (1Н, м), 7,31 (1Н, т, J=8,7 Гц), 7,63-7,67 (1Н, м), 7,90 (1Н, дд, J=6, 6, 2,1 Гц).

Справочный пример Р-В06: синтез N-трет-бутил-2-(3,5-дибром-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)ацетамид

Исходя из 3,5-дибром-1Н-1,2,4-триазола (5,0 г) и 2-бром-N-трет-бутилацетамида (5,14 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А02, получали указанное в заглавии соединение (5,4 г в виде бесцветного твердого вещества).

1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,27 (9Н, с), 4,81 (2Н, с), 8,03 (1Н, с).

Исходя из соединения, полученного в справочном примере Р-В06, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А29, синтезировали следующие соединения.

Справочный пример Р-В07: 2-[3-бром-5-(3-хлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-трет-бутилацетамид

1H-ЯМР (600 МГц, СОСl3) δ (м.д.): 1,36-1,39 (9Н, м), 4,73 (2Н, с), 5,88-5,95 (1Н, м), 7,45-7,49 (1Н, м), 7,51-7,55 (1Н, м), 7,58-7,62 (1Н, м), 7,74-7,77 (1Н, м).

Справочный пример Р-В08: 2-[3-бром-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-трет-бутилацетамид

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,32-1,40 (9Н, м), 3,86 (3Н, с), 4,74 (2Н, с), 5,97-6,06 (1Н, м), 7,06-7,11 (1Н, м), 7,22-7,25 (1Н, м), 7,39-7,44 (1Н, м), 7,52-7,58 (1Н, м).

Исходя из соединения, полученного в справочном примере Р-В04, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А29, синтезировали следующие соединения.

Справочный пример Р-В09: 2-{3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 395 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С01: синтез 4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенола

Суспензию 3-метилпиразола (3,0 г), 4-йодфенола (6,3 г), йодида меди (350 мг), карбоната калия (2,1 г) и транс-N,N'-бисметил-1,2-циклогександиамина (1,0 г) в толуоле (18 мл) перемешивали при внешней температуре 100°C в течение 60 часов в токе азота. После охлаждения смеси добавляли EtOAc, и после отделения нерастворимого вещества фильтрованием органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли. После высушивания органического слоя над MgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge KP-Sil; подвижная фаза: н-гексан/ЕtOАс=80/20-40/60; объем/объем); после промывания полученного соединения IPE, твердые вещества выделяли фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (2,7 г в виде бледно-красного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 175 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С02: синтез 4-(4-йод-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенола

К раствору соединения (2,7 г), полученного в справочном примере Р-С01, в ДМФА (2,7 г) добавляли NIS (5,9 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли EtOAc, и после промывания водным раствором NaSO4, водой и насыщенным раствором соли органический слой высушивали над MgSO4; затем отделяли осушитель фильтрованием, и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge KP-Sil; подвижная фаза: н-гексан/ЕtOАс=90/10-60/40; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (2,1 г в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 301 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С03: синтез 4-[4-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил]фенола

Смесь соединения (2,1 г), полученного в справочном примере Р-С02, (3-хлорфенил) бороновой кислоты (1,6 г), Рd(РРh3)4 (800 мг), водного раствора NaHCO3 (2M, 34 мл) и EtOH (70 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2 часов в атмосфере азота. После охлаждения смеси отгоняли EtOH при пониженном давлении и полученный остаток экстрагировали СНСl3. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и высушивали над MgSO4; затем отделяли осушитель фильтрованием, и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (картридж SNAP Cartridge KP-NH подвижная фаза: СНСl3/МеОН=98/2-90/10; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (2,0 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 285 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С04: синтез 4-[4-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил]фенил трифторметансульфоната

К раствору соединения (900 мг), полученного в справочном примере Р-С03, в СНСl3 (16 мл) на ледяной бане добавляли Et3N (0,80 мл) и Tf2O (0,67 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь промывали хлористоводородной кислотой (1М), водным раствором NaHCO3 (1M) и насыщенным раствором соли; после высушивания над MgSO4 осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Органический слой отделяли при помощи Phase Separator, и затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (картридж SNAP Cartridge HP-Sil; подвижная фаза: н-гексан/EtOAc=90/10-70/30; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (1,1 г в виде бледно-желтого масла).

MC(ESI положит.) m/z: 417 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С05: синтез 4-[3-(бромметил)-4-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил трифторметансульфоната

К раствору соединения (1,1 г), полученного в справочном примере Р-С04, в СНСl3 добавляли NBS (530 мг) и бензоилпероксид (87 мг) и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 60 часов. Реакционную смесь промывали водой и насыщенным раствором соли и высушивали над MgSO4; после этого осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (1,3 г в виде бледно-желтого масла).

MC(ESI положит.) m/z: 495 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С06: синтез 4-[4-(3-хлорфенил)-3-(цианометил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил трифторметансульфоната

К раствору соединения (1,3 г), полученного в справочном примере Р-С05, в ДМСО (13 мл) добавляли цианид натрия (200 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавления к реакционной смеси EtOAc, смесь промывали водой и насыщенным раствором соли и высушивали над MgSO4; затем осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (картридж SNAP Cartridge HP-Sil; подвижная фаза: н-гексан/ЕtОАс=90/10-60/40; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (460 мг в виде бледно-желтого масла).

MC(ESI положит.) m/z: 442 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С07: синтез [4-(3-хлорфенил)-1-(4-этенилфенил)-1H-пиразол-3-ил]ацетонитрила

Исходя из соединения (460 мг), полученного в справочном примере Р-С06, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А03, получали указанное в заглавии соединение (140 мг г в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 320 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С08: синтез [4-(3-хлорфенил)-1-(4-этенилфенил)-1H-пиразол-3-ил]уксусной кислоты

К раствору соединения (140 мг), полученного в справочном примере Р-С07, в EtOH (4 мл) добавляли водный раствор NaOH (2,5М, 4 мл) и нагревали смесь до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси добавляли хлористоводородную кислоту (1М) и после того, как значение рН достигало 4, добавляли EtOAc, отделяя органический слой. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и высушивали над МgSO4; затем осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (148 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 339 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С09: синтез 2-[4-(3-хлорфенил)-1-(4-этенилфенил)-1H-пиразол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

К раствору соединения (148 мг), полученного в справочном примере Р-С08, HOBt⋅H2O (100 мг) и изопропиламина (0,06 мл) в ТГФ (4 мл) в токе азота добавляли EDC⋅HCl (130 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 17 часов. После добавления к реакционной смеси СНСl3, смесь промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, водой и насыщенным раствором соли и высушивали над МgSO4; затем осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil 50 г; подвижная фаза: н-гексан/ЕtОАс=50/50-20/80; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (130 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 380 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С10: синтез 2-{4-(3-хлорфенил)-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-пираэол-3-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (130 мг), полученного в справочном примере Р-С09, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А04, получали указанное в заглавии соединение (120 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 398 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С11: синтез (2Е)-1-(4-бромфенил)-2-[1-(3-хлорфенил)этилиден]гидразина

К суспензии 1-(3-хлорфенил)этанона (1/0 г) и гидрохлорида (4-бромфенил)гидразина (1,6 г) в EtOH (18 мл) добавляли уксусную кислоту (0,36 мл) и перемешивали смесь при внешней температуре 100°C в течение 3 часов. После добавления к реакционной смеси EtOAc, смесь нейтрализовали водным раствором NаНСО3, и затем отделяли органический слой. Полученный органический слой нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3, и отделяли органический слой. После высушивания полученного органического слоя над MgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (3,0 г в виде бледно-коричневого масла).

MC(ESI отрицат.) m/z: 323 ([M]+).

Справочный пример Р-С12: синтез 1-(4-бромфенил)-3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида

К раствору оксихлорида фосфора (1,8 мл) в ДМФА (3 мл) при охлаждении льдом добавляли раствор соединения (2,1 г), полученного в справочном примере Р-С11, в ДМФА (6 мл) и смесь перемешивали при внешней температуре 80°C в течение 3 часов. После охлаждения льдом реакционную смесь по каплям добавляли к насыщенному водному раствору NaHCO3, и выпавшее в осадок твердое вещество выделяли фильтрованием и высушивали, получая указанное в заглавии соединение (2,3 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 7,42-7,48 (2Н, м), 7,63-7,67 (2Н, м), 7,67-7,71 (2Н, м), 7,72-7,77 (1Н, м), 7,85-7,89 (1Н, м), 8,52 (1Н, с), 10,05 (1Н, с).

Справочный пример Р-С13: синтез [1-(4-бромфенил)-3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]метанола

К раствору соединения (2,3 г), полученного в справочном примере Р-С12, в МеОН (32 мл) маленькими порциями при охлаждении льдом добавляли NaBH4 (540 мг) и после этого смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. После добавления к реакционной смеси хлористоводородной кислоты (2М, 60 мл), отгоняли МеОН при пониженном давлении. После экстрагирования водного слоя EtOAc, полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли и высушивали над MgSO4; затем осушитель отделяли фильтрованием, и концентрировали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (2,4 г в виде коричневого аморфного продукта).

MC(ESI положит.) m/z: 363 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С14: синтез 1-(4-бромфенил)-4-(хлорметил)-3-(3-хлорфенил)-1H-пиразола

К раствору соединения (2,4 г), полученного в справочном примере Р-С13, в СНСl3 (32 мл) добавляли тионилхлорид (0,92 мл) и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (2,5 г в виде коричневого аморфного продукта).

MC(ESI положит.) m/z: 381 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С15: синтез [1-(4-бромфенил)-3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]ацетонитрила

Исходя из соединения (2,5 г), полученного в справочном примере Р-С14, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С06, получали указанное в заглавии соединение (1,5 г в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 372 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С16: синтез [1-(4-бромфенил)-3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]уксусной кислоты

К раствору соединения (1,5 г), полученного в справочном примере Р-С15, в диоксане (16 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (6М, 8 мл) и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 48 часов. После добавления дополнительной порции раствора НСl в диоксане (4М, 8 мл) смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 72 часов. К реакционной смеси добавляли EtOAc и отделяли органический слой; затем органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и высушивали над МgSO4; после этого осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (1,6 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).

MC(ESI отрицат.) m/z: 389 ([М-Н]+).

Справочный пример Р-С17: синтез 2-[1-(4-бромфенил)-3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (1,4 г), полученного в справочном примере Р-С16, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С09, получали указанное в заглавии соединение (1,1 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 432 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С18: синтез 2-[3-(3-хлорфенил)-1-(4-этенилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (1,6 г), полученного в справочном примере Р-С17, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А02, получали указанное в заглавии соединение (1,4 г в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 380 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С19: синтез 2-{3-(3-хлорфенил)-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (1,1 г), полученного в справочном примере Р-С18, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А04, получали указанное в заглавии соединение (1,1 г в виде бледно-коричневого аморфного продукта).

MC(ESI положит.) m/z: 420 ([M+Na]+).

Справочный пример Р-С20: синтез 1-(4-метоксифенил)проп-2-ин-1-она

К раствору 1-(4-метоксифенил)проп-2-ин-1-ола (12 г) в СНСl3 (160 мл) добавляли диоксид марганца (85 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием через целит (Celite, зарегистрированная торговая марка), и фильтрат концентрировали при пониженном давлении; после этого полученный остаток промывали н-гексаном при перемешивании, получая указанное в заглавии соединение (7,8 г в виде твердого вещества желтого цвета).

MC(ESI положит.) m/z: 161 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С21: синтез 1-(3-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)-1H-пиразола

К суспензии соединения (3,0 г), полученного в справочном примере Р-С19, и гидрохлорида (3-хлорфенил)гидразина (3,4 г) в МеОН (120 мл) добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (1,8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 26 часов, и затем при внешней температуре 60°C в течение 2 часов. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли EtOAc и смесь промывали водой и насыщенным раствором соли. После высушивания органического слоя над МgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении; после этого полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil 50 г; подвижная фаза: н-гексан/ЕtOАс=100/0-85/15; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (2,8 г в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 285 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С22: синтез 1-(3-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

К раствору диизопропиламина (870 мг) в ТГФ (40 мл) по каплям при охлаждении льдом добавляли 2,6М н-BuLi (3,3 мл) в гексане и перемешивали смесь в течение 10 минут. После охлаждения реакционной смеси до -60°C, добавляли раствор соединения (2,2 г), полученного в справочном примере Р-С21, в ТГФ (10 мл) и перемешивали смесь в течение 30 минут. Реакционную смесь по каплям через трубку добавляли к смеси сухого льда с Et20 и перемешивали полученную смесь в течение ночи. После добавления к реакционной смеси воды и EtOAc, смесь обрабатывали 1М водным раствором NaOH. Значение рН полученного водного слоя доводили до 4 добавлением 1М хлористоводородной кислоты и экстрагировали EtOAc. После высушивания органического слоя над МgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (1,2 г в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 329 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С23: синтез [1-(3-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]уксусной кислоты

К суспензии соединения (1,5 г), полученного в справочном примере Р-С22, в СНСl3 (45 мл) на ледяной бане добавляли оксалилхлорид (0,78 мл) и ДМФА (одну каплю) и перемешивали смесь в течение часа. После концентрирования реакционной смеси к полученному остатку при 0°C добавляли жидкую смесь ТГФ/MeCN (1/1; объем/объем, 45 мл), кроме того, добавляли TMSCH2N2 (2 моль/л раствор в Et2O, 4,5 мл) и перемешивали смесь в течение часа. После концентрирования смеси, при перемешивании добавляли жидкую смесь 1,4-диоксан/вода (1/1; объем/объем, 45 мл), затем добавляли ацетат серебра (230 мг) и после этого смесь перемешивали при 60°C в течение часа. После концентрирования смеси при перемешивании, добавляли насыщенный водный раствор NаНСО3 и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. После фильтрования реакционной смеси через целит (Celite зарегистрированная торговая марка), фильтрат разбавляли добавлением EtOAc; после этого органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и высушивали над МgSO4; затем отделяли осушитель фильтрованием, и концентрировали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (1,6 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 343 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С24: синтез 2-[1-(3-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (1,6 г), полученного в справочном примере Р-С23, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С09, получали указанное в заглавии соединение (780 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 384 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С25: синтез 2-[1-(3-хлорфенил)-3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (780 мг), полученного в справочном примере Р-С24, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А27, получали указанное в заглавии соединение (750 мг в виде бледно-коричневого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 370 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С26: синтез 4-{1-(3-хлорфенил)-5-[2-оксо-2-(пропан-2-иламино)этил]-1H-пиразол-3-ил}фенил трифторметансульфоната

Исходя из соединения (750 мг), полученного в справочном примере Р-С25, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С04, получали указанное в заглавии соединение (270 мг в виде бледно-желтого масла).

MC(ESI положит.) m/z: 502 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С27: синтез 2-[1-(3-хлорфенил)-3-(4-этенилфенил)-1Н-пиразол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (270 мг), полученного в справочном примере Р-С26, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А03, получали указанное в заглавии соединение (75 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 380 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С28: синтез 2-{1-(3-хлорфенил)-3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1Н-пиразол-5-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (75 мг), полученного в справочном примере Р-С27, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А04, получали указанное в заглавии соединение (79 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 398 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С29: синтез (2Е)-1-(4-бромфенил)-3-(3-хлорфенил)проп-2-ен-1-она

К раствору 3-хлорбензальдегида (3,0 г) и 1-(4-бромфенил) этанона (4,5 г) в МеОН (125 мл) добавляли метоксид натрия (1,2 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 60 часов. К реакционной смеси добавляли разбавленную хлористоводородную кислоту (0,5М, 125 мл), и выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием и высушивали, получая указанное в заглавии вещество (6,8 г в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 321 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С30: синтез этил [3-(4-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]ацетата

Раствор соединения (4,4 г), полученного в справочном примере Р-С29, и гидрохлорид этил 2-гидразинил ацетата (2,2 г) в EtOH (70 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении, смесь перемешивали при внешней температуре 60°C в течение 2 часов. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли EtOAc и смесь промывали водой и насыщенным раствором соли. После высушивания органического слоя над МgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (5,7 г в виде бледно-желтого масла).

MC(ESI положит.) m/z: 421 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С31: синтез этил [3-(4-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)-1H-пиразол-1-ил]ацетата

К раствору соединения (5,7 г), полученного в справочном примере Р-С30, в толуоле (130 мл) добавляли 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон (5,2 г) и смесь перемешивали при внешней температуре 100°C в течение часа. После фильтрования реакционной смеси, фильтрат разбавляли, добавляя EtOAc, и промывали водой и насыщенным раствором соли. После высушивания органического слоя над MgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении; после этого полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, осуществляя последовательные стадии (картридж SNAP Cartridge КР-NH; подвижная фаза: н-гексан/ЕtОАс=90/10-70/30; объем/объем, и картридж SNAP Cartridge HP-Sil 50 г; подвижная фаза: н-гексан/ЕtOАс=80/20-70/30; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (3,6 г в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 419 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С32: синтез этил [3-(4-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-1-ил]уксусной кислоты

К раствору соединения (3,6 г), полученного в справочном примере Р-С31, в ТГФ (40 мл) добавляли водный раствор NaOH (2,5 мл, 8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли хлористоводородную кислоту (2,0М), доводя значение рН до 4, и осуществляли экстракцию EtOAc. После высушивания органического слоя над MgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (3,3 г в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 391 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С33: синтез 2-[3-(4-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (3,3 г), полученного в справочном примере Р-С32, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С09, получали указанное в заглавии соединение (3,1 г в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 432 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С34: синтез 2-[5-(3-хлорфенил)-3-(4-этенилфенил)-1Н-пиразол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (3,1 г), полученного в справочном примере Р-С33, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А03, получали указанное в заглавии соединение (1,3 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 380 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С35: синтез 2-{5-(3-хлорфенил)-3-[4-(2-(гидроксиэтил)фенил]-1Н-пиразол-1-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (1,3 г), полученного в справочном примере Р-С34, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А04, получали указанное в заглавии соединение (1,4 г в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 398 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С36: синтез 4-бром-N-[2-(3-хлорфенил)-2-оксоэтил]бензамида

К раствору гидрохлорида 2-амино-(3-хлорфенил)этанона (2,0 г) в СНСl3 (24 мл) при охлаждении льдом добавляли насыщенный водный раствор NаНСО3 (48 мл) и 4-бромбензоилхлорид (3,2 г) и перемешивали смесь в течение 2 часов. Органический слой отделяли и высушивали над МgSO4; затем осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (3,2 г в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 352 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С37: синтез этил 3-[(4-бромбензоил)амино]-4-(3-хлорфенил)-4-оксобутаноата

К раствору соединения (1,1 г), полученного в справочном примере Р-С36, в ДМФА (10 мл) при -50°C добавляли гидрид натрия (160 мг) и смесь перемешивали в течение 30 минут; затем добавляли этиловый эфир 2-бромуксусной кислоты (0,39 мл) и перемешивали смесь в течение 30 мин при охлаждении льдом. После добавления к реакционной смеси воды, смесь разбавляли EtOAc. Отделяли органический слой и затем промывали насыщенным раствором соли. После высушивания органического слоя над МgSO4, отделяли осушитель фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении; полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, осуществляя последовательные стадии (картридж SNAP Cartridge HP-Sil; подвижная фаза: н-гексан/ЕtOАс/СНСl3=80/20/3-70/30/3; объем/объем/объем), и получали указанное в заглавии соединение (460 мг в виде бледно-желтого масла).

MC(ESI положит.) m/z: 438 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С38: синтез этил [2-(4-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)-1,3-оксазол-4-ил]ацетата

К раствору соединения (460 мг), полученного в справочном примере Р-С37, в ДМФА (10 мл) при охлаждении льдом добавляли оксихлорид фосфора (0,39 мл) и перемешивали смесь в течение 4 часов. Реакционную смесь добавляли к смеси EtOAc и ледяной воды. Органический слой отделяли и затем промывали насыщенным раствором соли. После высушивания органического слоя над МgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (441 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 420 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С39: синтез [2-(4-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)-1,3-оксааол-4-ил]уксусной кислоты

Исходя из соединения (3,2 г), полученного в справочном примере Р-С38, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С32, получали указанное в заглавии соединение (3,0 г в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 392 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С40: синтез 2-[2-(4-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)-1,3-оксазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (3,0 г), полученного в справочном примере Р-С39, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С09, получали указанное в заглавии соединение (2,3 г в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 433 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С41: синтез 2-[5-(3-хлорфенил)-2-(4-этенилфенил)-1,3-оксазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (2,3 г), полученного в справочном примере Р-С40, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А03, получали указанное в заглавии соединение (1,3 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 381 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С42: синтез 2-{5-(3-хлорфенил)-2-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}-N-(пропан-2-ил) ацетамида

Исходя из соединения (1,3 г), полученного в справочном примере Р-С41, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А04, получали указанное в заглавии соединение (1,3 г в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 399 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С43: синтез метил 4-(3-хлорфенил)-4-гидроксибур-2-иноата

К раствору метилпропаргилата (3,6 г) в ТГФ (100 мл) при -78°C добавляли н-BuLi (2,7М, 16 мл), и после перемешивания смеси в течение 30 минут по каплям добавляли раствор 3-хлорбензальдегида (4,0 г) в ТГФ (20 мл). После перемешивания в течение 1 часа добавляли уксусную кислоту (20 мл) и затем промывали реакционную смесь водой. После экстрагирования водного слоя EtOAc, объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 и насыщенным раствором соли. После высушивания органического слоя над MgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении; полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil; подвижная фаза: н-гексан/Е10Ас=90/10-70/30; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (4,6 г в виде бледно-красного масла).

1H-ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ (м.д.): 2,43-2,52 (1Н, м), 3,79 (3Н, с), 5,55 (1Н, д, J=6,4 Гц), 7,29-7,35 (2Н, м), 7,36-7,42 (1Н, м), 7,47-7,57 (1Н, м).

Справочный пример Р-С44: синтез метил [4-(3-хлорфенил)-2-(4-йодфенил)-1,3-оксазол-5-ил]ацетата

К смеси соединения (4,4 г), полученного в справочном примере Р-С43, и 4-йодбензонитрила (4,5 г) при охлаждении льдом добавляли концентрированную серную кислоту (2,1 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавления к реакционной смеси СНСl3, смесь промывали водой и насыщенным раствором соли. После высушивания органического слоя над МgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении; полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil; подвижная фаза: н-гексан/ЕtOАс=95/5-80/20; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (2,3 г в виде бледно-красного масла).

MC(ESI положит.) m/z: 454 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С45: синтез [4-(3-хлорфенил)-2-(4-йодфенил)-1,3-оксазол-5-ил]уксусной кислоты

Исходя из соединения (3,5 г), полученного в справочном примере Р-С44, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С32, получали указанное в заглавии соединение (3,3 г в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 440 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С46: синтез [4-(3-хлорфенил)-2-(4-йодфенил)-1,3-оксазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (3,3 г), полученного в справочном примере Р-С45, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С09, получали указанное в заглавии соединение (3,1 г в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 481 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С47: синтез 2-[4-(3-хлорфенил)-2-(4-этенилфенил)-1,3-оксазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (3,1 г), полученного в справочном примере Р-С46, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А03, получали указанное в заглавии соединение (1,6 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 381 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С48: синтез 2-{4-(3-хлорфенил)-2-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1,3-оксазол-5-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (1,6 г), полученного в справочном примере Р-С47, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А04, получали указанное в заглавии соединение (1,7 г в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 399 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С49: синтез метил 3-хлор-3-(3-хлорфенил)-2-оксопроаноата

К раствору 3-хлорбензальдегида (10 г) и метил 3,3-дихлор-2-оксопропаноата (9,6 мл) в трет-бутил метиловом эфире (70 мл) при охлаждении льдом добавляли метоксид натрия (4,8 г) и перемешивали смесь при 70°C в течение 17 часов. После добавления к реакционной смеси EtOAc, смесь промывали водой и насыщенным раствором соли. После высушивания органического слоя над MgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (18 г в виде коричневого масла).

MC(ESI отрицат.) m/z: 245 ([М-Н]+).

Справочный пример Р-С50: синтез метил 2-(4-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-карбоксилата

К раствору соединения (7,0 г), полученного в справочном примере Р-С49, в МеОН (150 мл) добавляли 4-бромбензотиоамид (6,1 г) и перемешивали смесь при 70°C в течение 2 часов. После охлаждения смеси, выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (4,9 г в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 408 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С51: синтез 2-(4-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

Исходя из соединения (4,9 г), полученного в справочном примере Р-С50, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С32, получали указанное в заглавии соединение (4,7 г в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 394 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С52: синтез [2-(4-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]уксусной кислоты

Исходя из соединения (210 мг), полученного в справочном примере Р-С51, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С23, получали указанное в заглавии соединение (220 мг в виде бледно-коричневого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 408 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С53: синтез 2-[2-(4-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (220 мг), полученного в справочном примере Р-С52, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С09, получали указанное в заглавии соединение (85 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 449 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С54: синтез 2-[5-(3-хлорфенил)-2-(4-этенилфенил)-1,3-тиазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (1,9 г), полученного в справочном примере Р-С53, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А03, получали указанное в заглавии соединение (820 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 397 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С55: синтез 2-{5-(3-хлорфенил)-2-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1,3-тиазол-4-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (820 мг), полученного в справочном примере Р-С54, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А04, получали указанное в заглавии соединение (830 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 415 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С56: синтез метил 2-(3-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)тиазол-4-карбоксилата

Исходя из соединения (7,0 г), полученного в справочном примере Р-С49, и 3-бромбензотиоамида (4,9 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С50, получали указанное в заглавии соединение (4,1 г в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 408 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С57: синтез 2-(3-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)тиазол-4-карбоновой кислоты

Исходя из соединения (4,1 г), полученного в справочном примере Р-С56, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С32, получали указанное в заглавии соединение (3,9 г в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 394 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С58: синтез 2-(2-(3-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)тиазол-4-ил)уксусной кислоты

Исходя из соединения (3,9 г), полученного в справочном примере Р-С57, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С23, получали указанное в заглавии соединение (4,1 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 408 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С59: синтез 2-(2-(3-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)тиазол-4-ил)-N-изопропилацетамида

Исходя из соединения (4,1 г), полученного в справочном примере Р-С58, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С09, получали указанное в заглавии соединение (2,3 г в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 449 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С60: синтез 2-(5-(3-хлорфенил)-2-(3-винилфенил)тиазол-4-ил)-N-изопропилацетамида

Исходя из соединения (2,3 г), полученного в справочном примере Р-С59, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А03, получали указанное в заглавии соединение (650 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 397 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С61: синтез 2-(5-(3-хлорфенил)-2-(3-(2-гидроксиэтил)фенил)тиазол-4-ил)-N-изопропилацетамида

Исходя из соединения (650 мг), полученного в справочном примере Р-С60, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А04, получали указанное в заглавии соединение (660 мг в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 415 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С62: синтез 4-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)анилина

К раствору 2-(4-аминофенил) этанола (1,0 г) и iPr2NEt (1,5 мл) в ДМФА (15 мл) добавляли трет-бутил(хлор)дифенилсилан (2,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. После добавления к реакционной смеси EtOAc, смесь промывали водой и насыщенным раствором соли. После высушивания органического слоя над МgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении; полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil; подвижная фаза: н-гексан/ЕtOАс=90/10-70/30; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (2,1 г в виде бледно-желтого масла).

MC(ESI положит.) m/z: 376 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С63: синтез 3-бром-1-[4-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)фенил]-1Н-пиррол-2,5-диона

К раствору соединения (5,0 г), полученного в справочном примере Р-С62, в уксусной кислоте (45 мл) добавляли 3-бромфуран-2,5-дион (2,6 г) и перемешивали смесь при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil; подвижная фаза: н-гексан/ЕtOАс=95/5-85/15; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (4,5 г в виде бледно-коричневого масла).

MC(ESI положит.) m/z: 534, 536 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С64: синтез трибутил(3-хлорфенил)станнана

К раствору (3-хлорфенил)магнийбромида в ТГФ (0,5М, 30 мл) при охлаждении льдом добавляли хлорид трибутилолова (4,3 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и EtOAc, и отделяли органический слой. После высушивания полученного органического слоя над MgSO4, осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении; полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil; подвижная фаза: н-гексан), получая указанное в заглавии соединение (5,6 г в виде бесцветного масла).

1H-ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ (м.д.): 0,82-0,92 (34Н, м), 0,97-1,13 (24Н, м), 1,32 (24Н, дкв., J=14,7, 7,4 Гц), 1,43-1,63 (27Н, м), 7,20-7,27 (12Н, м), 7,28-7,32 (3Н, м), 7,39 (3Н, д, J=2,l Гц).

Справочный пример Р-С65: синтез 1-[4-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)фенил]-3-(3-хлорфенил)-lH-пиррол-2,5-диона

К раствору соединения (2,0 г), полученного в справочном примере Р-С63, и соединения (2,3 г), полученного в справочном примере Р-С64, в диоксане (18 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (430 мг) и смесь перемешивали при 100°C в течение 17 часов. После фильтрования реакционной смеси через целит (Celite, зарегистрированная торговая марка), фильтрат разбавляли добавлением EtOAc; затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и высушивали над MgSO4; затем растворитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil; подвижная фаза: н-гексан/ЕtOАс=90/10-70/30; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (1,0 г в виде бледно-красного масла).

MC(ESI положит.) m/z: 588 ([M+Na]+).

Справочный пример Р-С66: синтез 1-[4-(2-{[трет-бутил(дифенил) силил]окси}этил)фенил]-3-хлор-4-(3-хлорфенил)-1Н-пиррол-2,5-диона

К раствору соединения (900 мг), полученного в справочном примере Р-С65, в тионилхлориде (8,0 мл) добавляли пиридин (0,26 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение часа. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении добавляли толуол, и отделяли фильтрованием нерастворимое вещество, причем полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil; подвижная фаза: н-гексан/ЕtOАс=90/10-80/20; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (630 мг в виде бледно-желтого аморфного продукта).

MC(ESI положит.) m/z: 622 ([М+Na]+).

Справочный пример Р-С67: синтез ди-трет-бутил {1-[4-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)фенил]-4-(3-хлорфенил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил}пропандиоата

К раствору ди-трет-бутил малоната (480 мг) в ТГФ (5,0 мл) при охлаждении льдом добавляли гидрид натрия (88 мг) и перемешивали смесь в течение 30 минут; затем по каплям добавляли раствор соединения (630 мг), полученного в справочном примере Р-С66, в ТГФ (5,0 мл). После 1-часового перемешивания при комнатной температуре к реакционной смеси добавляли СНСl3 и воду. Органический слой отделяли и высушивали над MgSO4; затем осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil; подвижная фаза: н-гексан/ЕtОАс=90/10-80/20; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (770 мг в виде бледно-желтого масла).

MC(ESI отрицат.) m/z: 778 ([М-Н]-).

Справочный пример Р-С68: синтез {4-(3-хлорфенил)-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}уксусной кислоты

К раствору соединения (669 мг), полученного в справочном примере Р-С67, в СНСl3 (4,50 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (4,50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали, получая указанное в заглавии соединение в виде неочищенного продукта (535 мг в виде бледно-желтого масла).

MC(ESI положит.) m/z: 386 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С69: синтез 2-{4-(3-хлорфенил)-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (49 мг), полученного в справочном примере Р-С68, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-С09, получали указанное в заглавии соединение (16 мг в виде бледно-желтого масла).

MC(ESI положит.) m/z: 427 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С70: синтез 2-[(4-бромфенил)амино]-1-(3-хлорфенил)этанона

Суспензию 3-хлорфенацилбромида (3,0 г), 4-броманилина (2,2 г) и NаНСО3 (1/1 г) в MeCN (30 мл) перемешивали сначала при комнатной температуре в течение 14 часов, затем при внешней температуре 60°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси, добавляли воду и EtOAc и разделяли фазы, после чего промывали органическую фазу насыщенным раствором соли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc, и высушивали органические слои над Na2SO4; затем отделяли осушитель фильтрованием, и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. К полученному твердому веществу добавляли н-гексан и перемешивали смесь при внешней температуре 60°C в течение часа. После охлаждения смеси, твердые вещества отделяли фильтрованием и высушивали, получая указанное в заглавии соединение (3,5 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 324, 326 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С71: синтез 1-(4-бромфенил)-4-(3-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-она

К соединению (4,1 г), полученному в справочном примере Р-С70, и цианиду калия (17 г) добавляли уксусную кислоту (115 мл) и перемешивали смесь при внешней температуре 60°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси добавляли воду, полученное твердое вещество отделяли фильтрованием и высушивали, получая указанное в заглавии соединение (4,8 г в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 351 ([M+H]+).

Справочный пример Р-С72: синтез 2-[3-(4-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (1,7 г), полученного в справочном примере Р-С71, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А02, получали указанное в заглавии соединение (1,7 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 448, 450 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С73: синтез 2-[5-(3-эслорфенил)-3-(4-этенилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидаэол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (1,7 г), полученного в справочном примере Р-С72, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А03, получали указанное в заглавии соединение (0,69 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 396 ([M+H]+).

Справочный пример Р-С74: синтез 2-{5-(3-хлорфенил)-3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (0,69 г), полученного в справочном примере Р-С73, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А04, получали указанное в заглавии соединение (0,24 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 414 ([M+H]+).

Справочный пример Р-С75: синтез (1Е)-1-(3-хлорфенил)-1-(гидроксиимино)пропан-2-она

К раствору 3-хлорфенилацетона (5,0 г) в EtOH (100 мл) добавляли 20% раствор этоксида натрия в EtOH (14 мл), затем при охлаждении льдом постепенно добавляли изоамил нитрит (5,9 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов при охлаждении льдом. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир и воду, и разделяли фазы. После доведения значения рН водного слоя примерно до 3 добавлением 1М водного раствора хлористоводородной кислоты, проводили экстракцию EtOAc, после чего экстракт промывали насыщенным раствором соли. После высушивания органического слоя над Na2SO4, осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (картридж SNAP Cartridge KP-NH 55 г; подвижная фаза: СНСl3/МеОН=100/0-95/5; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (4,2 г в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI отрицат.) m/z: 196 ([М-Н]+).

Справочный пример Р-С76: синтез 1,3,5-трис(4-бромфенил)-1,3,5-триазинана

К 4-броманилину (5,0 г) и параформальдегиду (1,2 г) добавляли толуол (50 мл) и перемешивали смесь при внешней температуре 110°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. После добавления EtOAc и нагревания до кипения с обратным холодильником в течение 30 минут, реакционную смесь оставляли охлаждаться, и образовавшиеся твердые вещества отделяли фильтрованием и высушивали, получая указанное в заглавии соединение (1,8 г в виде бесцветного твердого вещества). Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении, и после добавления смеси растворителей гексан/EtOAc (6/1; объем/объем) полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 30 минут; после этого реакционную смесь охлаждали и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием и высушивали, получая указанное в заглавии соединение (2,2 г в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 550, 552 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С77: синтез 1-(4-бромфенил)-4-(3-хлорфенил)-5-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-она

К соединению (2,0 г), полученному в справочном примере Р-С75, и соединению (1,9 г), полученному в справочном примере Р-С76, добавляли EtOH (60 мл) и перемешивали смесь при внешней температуре 100°C в течение 16 часов. После охлаждения реакционной смеси, ее концентрировали при пониженном давлении и добавляли EtOH (15 мл), после чего перемешивали смесь при внешней температуре 100°C в течение 30 часов. Затем смеси давали остыть, полученные твердые вещества отделяли фильтрованием, промывали холодным EtOH и высушивали, получая указанное в заглавии соединение (1,4 г в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 363 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С78: синтез 2-[3-(4-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)-4-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (0,70 г), полученного в справочном примере Р-С77, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А02, получали указанное в заглавии соединение (0,94 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 462, 464 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С79: синтез 2-[5-(3-хлорфенил)-3-(4-этенилфенил)-4-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (0,42 г), полученного в справочном примере Р-С78, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А03, получали указанное в заглавии соединение (0,29 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 410 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С80: синтез 2-{5-(3-хлорфенил)-3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-4-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (0,29 г), полученного в справочном примере Р-С79, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А04, получали указанное в заглавии соединение (0,11 г в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 428 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С81: синтез 4-бром-N'-(3-хлорфенил)бензогидразида

К раствору гидрохлорида (3-хлорфенил)гидразина (5,0 г) и Et3N (8,6 мл) в СНСl3 (80 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли суспензию 4-бромбензоилхлорида (6,1 г) в СНСl3 (40 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси на ледяной бане добавляли воду (100 мл) и насыщенный водный раствор NaHCO3 (30 мл), и после отделения органического слоя водный слой дважды экстрагировали СНСl3. Органические слои объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали IPE (80 мл) при перемешивании и отделяли фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (6,3 г в виде бледно-розового твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 327 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С82: синтез 4-бром-N-(3-хлорфенил)бензолкарбогидраэоноилхлорида

К суспензии соединения (2,0), полученного в справочном примере Р-С81, в MeCN (40 мл) добавляли трифенилфосфин (1,9 г) и четыреххлористый углерод (1,1 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. После нагревания реакционной смеси до 40°C ее оставляли охлаждаться, и после добавления трифенилфосфина (1,6 г) и четыреххлористого углерода (0,6 мл) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil 50 г; подвижная фаза: н-гексан/ЕtOАс=95/5-80/20; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (1,9 г в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI отрицат.) m/z: 341,343 ([М-Н]-).

Справочный пример Р-С83: синтез 2-[3-(4-бромфенил)-1-(3-хлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

К суспензии соединения (1,1 г), полученного в справочном примере Р-С82, в MeCN (55 мл) добавляли Et3N (1,1 мл) и гидрохлорид 3-амино-N-пропан-2-ил)пропанамида (0,64 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и после добавления к полученному остатку MeCN (50 мл) и карбоната серебра (1,3 г) смесь перемешивали, защищая ее от действия света, вначале при 50°C в течение 4 часов и затем при 60°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси добавляли карбонат серебра (0,44 г) и перемешивали смесь при 60°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении; затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil 25 г; подвижная фаза: н-гексан/ЕtОАс=88/12-0/100; объем/объем) и полученное соединение промывали IPE; твердые вещества выделяли фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (990 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 433 ([M+H]+).

Справочный пример Р-С84: синтез 2-[1-(3-хлорфенил)-3-(4-этенилфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (282 мг), полученного в справочном примере Р-С83, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А03, получали указанное в заглавии соединение (65 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 381 ([М+Н]+).

Справочный пример Р-С85: синтез 2-{1-(3-хлорфенил)-3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-5-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (65 мг), полученного в справочном примере Р-С84, по той же методике, которая использовалась в справочном примере Р-А04, получали указанное в заглавии соединение (57 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 399 ([М+Н]+).

Справочный пример P-D01: синтез 1-фтор-4-изоцианато-2-метоксибензола

К раствору 4-фтор-3-метоксианилина (3,0 г) в толуоле (60 мл) при охлаждении льдом добавляли трифосген (4,5 г) и перемешивали смесь в течение ночи при 110°C. Реакционную смесь концентрировали, получая указанное в заглавии соединение в форме неочищенного продукта (темно-пурпурное масло).

Справочный пример P-D02: синтез этил 3-{2-[(4-фтор-3-метоксифенил)карбамоил]гидразинил}-3-оксопропаноата

К раствору этил 3-гидразинил-3-оксопропаноата (3,2 г) в ТГФ (80 мл) при охлаждении льдом добавляли неочищенный продукт (3,7 г), полученный в справочном примере P-D01, и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil 100 г; подвижная фаза: СНСl3/МеОН=99/1-80/20; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (3,8 г в виде бледно-пурпурного твердого вещества).

1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,12-1,22 (3Н, м), 3,27-3,32 (4Н, м), 3,75 (3Н, с), 4,02-4,14 (2Н, м), 6,82-6,95 (1Н, м), 7,05 (1Н, дд, J=11,4, 8,9 Гц), 7,30 (1Н, дд, J=8,1, 2,3 Гц), 8,22 (1Н, уш.с). 8,64 (1Н, уш.с), 9,87 (1Н, уш.с).

Справочный пример P-D03: синтез [4-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]уксусной кислоты

Раствор соединения (3,7 г), полученного в справочном примере P-D02, в 3,0 М водном растворе NaOH (30 мл) перемешивали при 120°C в течение 3 дней. После охлаждения реакционной смеси, к ней добавляли конц. хлористоводородную кислоту, доводя рН до 1, и перемешивали смесь при 0°C в течение часа. Полученные твердые вещества выделяли фильтрованием, промывали водой и затем высушивали, получая указанное в заглавии соединение (2,9 г в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 268 ([М+Н]+).

Справочный пример P-D04: синтез 2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

К суспензии соединения (800 мг), полученного в справочном примере P-D03, в ДМФА (8 мл) при комнатной температуре добавляли HOBt⋅H2O (590 мг) и EDC⋅HCl (740 мг) и перемешивали смесь в течение 15 минут. После добавления изопропиламина (0,60 мл), реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов. После остывания реакционной смеси, к ней при охлаждении льдом добавляли воду и СНСl3, и затем отделяли органический слой. Полученный органический слой фильтровали с помощью Phase Separator, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil 25 г; подвижная фаза: СНСl3/МеОН=99/1-85/15; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (400 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 309 ([M+H]+).

Справочный пример P-D05: синтез N-трет-бутил-2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида

Смесь соединения (100 мг), полученного в справочном примере P-D03, трет-бутиламина (0,08 мл), HATU (210 мг), iPr2NEt (0,13 мл) и ТГФ (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл) и СНСl3, и осуществляли разделение фаз; после этого водный слой экстрагировали СНСl3 (20 мл × 3 раза). Объединенные органические слои высушивали над МgSO4, затем отделяли осушитель фильтрованием, и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge KP-Sil; подвижная фаза: СНСl3/МеОН/NH4OН=99/1/0,1-95/5/0,5; объем/объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (65 мг в виде бледно-розового аморфного продукта).

MC(ESI положит.) m/z: 323 ([М+Н]+).

Справочный пример P-D06; синтез этил 3-{2-[(3-хлорфенил)карбамоил]гидразинил}-3-оксопропаноата

Исходя из 1-хлор-3-изоцианатобензола (5,0 мл) и этил 3-гидразинил-3-оксопропаноата (6,0 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере P-D02, получали указанное в заглавии соединение (12 г в виде бледно-коричневого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 300 ([М+Н]+).

Справочный пример P-D07: синтез [4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]уксусной кислоты

Исходя из соединения (3,0 г), полученного в справочном примере P-D06, по той же методике, которая использовалась в справочном примере P-D03, получали указанное в заглавии соединение (1,2 г в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 254 ([М+Н]+).

Справочный пример P-D08: синтез 2-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (1,0 г), полученного в справочном примере P-D07, по той же методике, которая использовалась в справочном примере P-D04, получали указанное в заглавии соединение (960 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 295 ([М+Н]+).

Справочный пример P-D09: синтез N-трет-бутил-2-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида

Смесь соединения (400 мг), полученного в справочном примере P-D07, трет-бутиламина (0,26 мл), HATU (900 мг), iPr2NEt (0,81 мл) и ДМФА (10 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и оставляли стоять при комнатной температуре в течение 5 дней. После добавления 1М хлористоводородной кислоты (40 мл) и EtOAc (20 мл) осуществляли разделение фаз, и водный слой экстрагировали EtOAc (20 мл × 5 раз). Объединенные органические фазы промывали 1М хлористоводородной кислотой (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным раствором соли, после чего концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil 25 г; подвижная фаза: СНСl3/МеОН=99/1-90/10; объем/объем), образовавшиеся твердые вещества промывали смесью растворителей EtOAc и н-гексана (ЕtOАс/н-гексан=1/1; объем/объем) при перемешивании и выделяли фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (310 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 309 ([М+Н]+).

Справочный пример P-D10: синтез этил 3-{2-[(3-хлор-4-фторфенил)карбамоил]гидразинил}-3-оксопропаноата

Исходя из 2-хлор-1-фтор-4-изоцианатобензола (11 г) и этил 3-гидразинил-3-оксопропаноата (9,4 г) по той же методике, которая использовалась в справочном примере P-D02, получали указанное в заглавии соединение (15 г в виде бесцветного твердого вещества).

1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,16 (3Н, т, J=7,0 Гц), 3,26 (2Н, с), 4,07 (2Н, кв., J=7,0 Гц), 7,17-7,46 (2Н, м), 7,63-7,84 (1Н, м), 8,39 (1Н, уш.с), 8,84 (1Н, уш.с), 9,90 (1Н, уш.с).

Справочный пример P-D11: синтез [4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-тpиaзoл-3-ил]уксусной кислоты

Раствор соединения (650 мг), полученного в справочном примере P-D10, в 3,0 М водном растворе NaOH (14 мл) перемешивали при 120°C в течение 2 часов. После остывания реакционной смеси, ее промывали Et2O. К водному слою добавляли конц. хлористоводородную кислоту, доводя значение рН до 1, после чего смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Полученные твердые вещества выделяли фильтрованием, промывали водой и затем высушивали, получая указанное в заглавии соединение (400 мг в виде твердого вещества бледно-оранжевой окраски).

1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 3,60 (2Н, с), 7,36-7,45 (1Н, м), 7,56 (1Н, т, J=8,9 Гц), 7,67 (1Н, дд, J=6, 6, 2,9 Гц), 11,87 (1Н, с), 12,52-12,89 (1Н, м).

Справочный пример P-D12: синтез 2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (3,0 г), полученного в справочном примере P-D07, по той же методике, которая использовалась в справочном примере P-D04, получали указанное в заглавии соединение (2,5 г в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 313 ([М+Н]+).

Справочный пример P-D13: синтез N-трет-бутил-2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида

Исходя из соединения (1,8 г), полученного в справочном примере P-D07, по той же методике, которая использовалась в справочном примере P-D05, получали указанное в заглавии соединение (1,3 г в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 327 ([M+H]+).

Справочный пример P-D14: синтез этил 3-{2-[(3-метоксифенил)карбамоил]гидразинил}-3-оксопропаноата

Исходя из 1-изоцианато-3-метоксибензола (5,0 г) и этил 3-гидразинил-3-оксопропаноата (4,4 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере P-D02, получали указанное в заглавии соединение (8,5 г в виде бесцветного аморфного продукта).

MC(ESI положит.) m/z: 296 ([M+H]+).

Справочный пример P-D15: синтез [4-(3-метоксифенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]уксусной кислоты

Исходя из соединения (8,4 г), полученного в справочном примере P-D14, по той же методике, которая использовалась в справочном примере P-D03, получали указанное в заглавии соединение (3,8 г в виде бледно-желтого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 250 ([М+Н]+).

Справочный пример P-D16: синтез 2-[4-(3-метоксифенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (800 мг), полученного в справочном примере P-D15, по той же методике, которая использовалась в справочном примере P-D04, получали указанное в заглавии соединение (720 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 291 ([М+Н]+).

Справочный пример P-D17: синтез N-трет-бутил-2-[4-(3-метоксифенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида

Исходя из соединения (400 мг), полученного в справочном примере P-D15, по той же методике, которая использовалась в справочном примере P-D09, получали указанное в заглавии соединение (370 мг в виде бесцветного аморфного продукта).

MC(ESI положит.) m/z: 305 ([М+Н]+).

Справочный пример P-D18: синтез этил 3-оксо-3-(2-{[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}гидразинил)пропаноата

Исходя из 1-изоцианато-3-(трифторметил)бензола (5,0 г) и этил 3-гидразинил-3-оксопропаноата (3,9 г), по той же методике, которая использовалась в справочном примере P-D02, получали указанное в заглавии соединение (7,0 г в виде бесцветного аморфного продукта).

Справочный пример P-D19: синтез {5-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}уксусной кислоты

Исходя из соединения (6,8 г), полученного в справочном примере P-D06, по той же методике, которая использовалась в справочном примере P-D03, получали указанное в заглавии соединение (1,5 г в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 288 ([М+Н]+).

Справочный пример P-D20: синтез 2-{5-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (800 мг), полученного в справочном примере P-D07, по той же методике, которая использовалась в справочном примере P-D04, получали указанное в заглавии соединение (520 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 329 ([М+Н]+).

Справочный пример P-D21: синтез 2-{4-(3-хлорфенил)-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Суспензию соединения (2,8 г), полученного в справочном примере P-D08, 2-(4-бромфенил)этанола (1,4 мл), йодида меди (1,8 г), трикалийфосфата (4,0 г) и транс-N,N'-бисметил-1,2-циклогександиамина (1,5 мл) в 1,4-диоксане (70 мл) перемешивали при внешней температуре 100°C в течение 4 часов в токе азота. После остывания реакционной смеси добавляли 20% водный аммиак и СНСl3, и отделяли органический слой, причем водный слой дважды экстрагировали СНСl3. Объединенные органические слои промывали водой и 20% водным аммиаком, после чего высушивали над MgSO4; затем осушитель отделяли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж REVELERIS 80 г Silica Cartridge; подвижная фаза: н-гексан/СНСl3/МеОН=50/50/0-0/100/0-0/90/10; объем/объем/объем). Полученный предварительно очищенный продукт промывали смесью растворителей EtOAc и н-гексана (ЕtОАс/н-гексан=1/1; объем/объем) при перемешивании, получая указанное в заглавии соединение (2,5 г в виде бледно-серого твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 415 ([М+Н]+).

Справочный пример P-D22: синтез 2-(4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(4-(2-гидроксиэтил)фенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-N-изопропилацетамида

Исходя из соединения (500 мг), полученного в справочном примере P-D12, по той же методике, которая использовалась в справочном примере P-D21, получали указанное в заглавии соединение (430 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 433 ([М+Н]+).

Пример А-01: синтез 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

К раствору соединения (533 мг), полученного в справочном примере Р-А04, в СНСl3 (11 мл) добавляли Et3N (0,28 мл), и после добавления MsCl (0,12 мл) при охлаждении льдом смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух с половиной часов. При охлаждении льдом добавляли воду, проводили экстракцию СНСl3, и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ОН) (подвижная фаза: СНСl3/ЕtOАс=70/30; объем/объем), получая мезилзамещенную форму (414 мг в виде бесцветного твердого вещества).

Смесь полученной мезилзамещенной формы (102 мг), пиперидина (0,042 мл), iPr2NEt (0,073 мл) и MeCN (2,0 мл) для проведения реакции подвергали воздействию микроволнового излучения (100°C × 1,5 ч). Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на обращенной фазе (подвижная фаза: 0,1% TFA, MeCN/H20=10/90-90/10; объем/объем). Фракции нейтрализовали насыщенным водным раствором NаНСО3, экстрагировали СНСl3 и фильтровали с помощью Phase Separator. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (65 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 465 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СОСl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6,4 Гц), 1,43-1,51 (2Н, м), 1,60-1,67 (4Н, м), 2,48 (4Н, уш.с), 2,55-2,62 (2Н, м), 2,80-2,87 (2Н, м), 4,09-4,19 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,33-5,40 (1Н, м), 7,23-7,26 (2Н, м), 7,28 (1Н, с), 7,38-7,47 (3Н, м), 7,67 (1Н, с), 7,74-7,78 (2Н, м).

Исходя из соединения справочного примера Р-А04, соединения справочного примера Р-А08 и соединения справочного примера Р-А12, по той же методике, которая использовалась в примере А-01, получали следующие соединения:

Пример А-02: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 467 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СОСl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6,9 Гц), 2,54 (4Н, уш.с), 2,59-2,67 (2Н, м), 2,79-2,87 (2Н, м), 3,75 (4Н, уш.с), 4,15 (1Н, дт, J=7,9, 6,8 Гц), 4,65 (2Н, с), 5,37 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,24-7,26 (2Н, м), 7,28 (1Н, с), 7,38-7,48 (3Н, м), 7,65-7,68 (1Н, м), 7,75-7,79 (2Н, м).

Пример А-03: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 479 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СОСl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6, 4 Гц), 2,63-2,66 (4Н, м), 3,34 (4Н, с), 4,11-4,18 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 4,73 (4Н, с), 5,38 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,20-7,23 (2Н, м), 7,28 (1Н, с), 7,38-7,47 (ЗН, м), 7,66-7,68 (1Н, м), 7,74-7,78 (2Н, м).

Пример А-04: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил]фенил)-1H-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 481 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СОСl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6,9 Гц), 1,61-1,67 (2Н, м), 1,90-1,97 (2Н, м), 2,19-2,27 (2Н, м), 2,58-2,64 (2Н, м), 2,80-2,91 (4Н, м), 3,72 (1Н, уш.с), 4,11-4,19 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,39 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,23-7,26 (2Н, м), 7,28 (1Н, с), 7,38-7,47 (3Н, м), 7,66 (1Н, с), 7,74-7,78 (2Н, м).

Пример А-05: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 481 ([M+H]+).

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6, 9 Гц), 1,50-1,59 (3Н, м), 1,77-1,86 (1Н, м), 2,30-2,39 (1Н, м), 2,50-2,67 (5Н, м), 2,78-2,84 (2Н, м), 3,84 (1Н, уш.с), 4,11-4,19 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,39 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,22-7,25 (2Н, м), 7,28 (1Н, с), 7,38-7,47 (3Н, м), 7,66-7,68 (1Н, м), 7,75-7,79 (2Н, м).

Пример А-06: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 467 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6,4 Гц), 1,73-1,80 (1Н, м), 2,16-2,24 (1Н, м), 2,32-2,38 (1Н, м), 2,57 (1Н, дд, J=10,l, 5,0 Гц), 2,71-2,79 (3Н, м), 2,82-2,88 (2Н, м), 2,94-2,99 (1Н, м), 4,11-4,19 (1Н, м), 4,33-4,37 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,39 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,24-7,26 (2Н, м), 7,28 (1Н, с), 7,38-7,47 (3Н, м), 7,65-7,68 (1Н, м), 7,75-7,79 (2Н, м).

Пример А-07: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-(4-{2-[3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 481 ([M+H]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СОСl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6, 9 Гц), 1,67-1,75 (1Н, м), 1,98-2,05 (1Н, м), 2,32-2,38 (2Н, м), 2,53-2,58 (1Н, м), 2,67-2,75 (3Н, м), 2,81-2,86 (2Н, м), 2,89-2,95 (1Н, м), 3,53 (1Н, дд, J=9,9, 4,8 Гц), 3,69 (1Н, дд, J=10,l, 4,1 Гц), 4,10-4,19 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,42 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,23-7,26 (2Н, м), 7,27 (1Н, с), 7,38-7,46 (3Н, м), 7,65-7,67 (1Н, м), 7,75-7,79 (2Н, м).

Пример А-08: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 493 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6,6 Гц), 1,85-1,95 (4Н, м), 2,51-2,57 (2Н, м), 2,78-2,84 (2Н, м), 3,10 (2Н, уш.с), 3,53 (2Н, дд, J=10,3, 1,7 Гц), 3,74 (2Н, д, J=10,3 Гц), 4,11-4,20 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,37 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,25-7,28 (2Н, м), 7,29 (1Н, с), 7,38-7,47 (3Н, м), 7,67 (1Н, т, J=1,7 Гц), 7,75-7,79 (2Н, м).

Пример А-09: 2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил)-1H-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 479 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,04-1,17 (6Н, м), 1,39-1,72 (7Н, м), 2,39-2,94 (7Н, м), 3,93 (3Н, с), 4,07-4,21 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,35-5,46 (1Н, м), 7,01-7,10 (1Н, м), 7,12-7,19 (1Н, м), 7,21-7,35 (4Н, м), 7,69-7,82 (2Н, м).

Пример А-10: 2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 481 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,11 (6Н, д, J=6,4 Гц), 2,47-2,57 (4Н, м), 2,58-2,67 (2Н, м), 2,75-2,89 (2Н, м), 3,68-3,83 (4Н, м), 3,93 (3Н, с), 4,08-4,21 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,40 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,03-7,10 (1Н, м), 7,12-7,20 (1Н, м), 7,20-7,34 (4Н, м), 7,73-7,82 (2Н, м).

Пример А-11: 2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(пирролидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 465 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6, 9 Гц), 1,92 (4Н, уш.с), 2,46-3,21 (8Н, м), 3,94 (3Н, с), 4,07-4,21 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,41 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,00-7,10 (1Н, м), 7,16 (1Н, дд, J=11,0, 8,3 Гц), 7,22-7,31 (4Н, м), 7,78 (2Н, д, J=8,3 Гц).

Пример А-12: 2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-(4-{2-[(2Н)-2-метилпирролидин-1-ил]этил}фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 479 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,11 (9Н, д, J=6,4 Гц), 1,45 (1Н, уш.с), 1,66-1,87 (2Н, м), 1,89-2,00 (1Н, м), 2,13-2,25 (1Н, м), 2,27-2,40 (2Н, м), 2,79-2,94 (2Н, м), 2,98-3,10 (1Н, м), 3,19-3,32 (1Н, м), 3,94 (3Н, с), 4,09-4,20 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,40 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,02-7,10 (2Н, м), 7,16 (2Н, дд, J=10,8, 8,5 Гц), 7,21-7,34 (4Н, м), 7,78 (2Н, д, J=8,3 Гц).

Пример А-13: 2-[4-{4-[2-(3-цианопиперидин-1-ил)этил]фенил}-2- (4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 504 ([M+H]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6, 9 Гц), 1,56-1,76 (2Н, м), 1,78-1,96 (2Н, м), 2,38 (1Н, уш.с), 2,56 (1Н, уш.с), 2,61-2,69 (3Н, м), 2,74-2,90 (4Н, м), 3,94 (3Н, с), 4,07-4,20 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,40 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,02-7,10 (1Н, м), 7,16 (1Н, дд, J=10,8, 8,5 Гц), 7,22-7,33 (4Н, м), 7,78 (2Н, д, J=8,3 Гц).

Пример А-14: 2-[4-{4-[2-(4-цианопиперидин-1-ил)этил]фенил}-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 504 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6,9 Гц), 1,84-2,02 (4Н, м), 2,42 (2Н, уш.с), 2,58-2,78 (5Н, м), 2,78-2,86 (2Н, м), 3,94 (3Н, с), 4,08-4,20 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,40 (1Н, д, J=7,8 Гц), 6,99-7,10 (1Н, м), 7,16 (1Н, дд, J=11,0, 8,3 Гц), 7,22-7,34 (4Н, м), 7,77 (2Н, д, J=7,8 Гц).

Пример А-15: 2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 521 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6,5 Гц), 1,18-1,33 (1Н, м), 1,63-1,74 (2Н, м), 1,89-2,01 (2Н, м), 2,03-2,20 (4Н, м), 2,54-2,68 (2Н, м), 2,78-2,89 (2Н, м), 3,22-3,31 (2Н, м), 3,94 (3Н, с), 4,05-4,10 (1Н, м), 4,10-4,20 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,35-5,46 (1Н, м), 7,02-7,09 (1Н, м), 7,17 (1Н, дд, J=10,9, 8,2 Гц), 7,23-7,33 (4Н, м), 7,78 (2Н, д, J=8,4 Гц).

Пример А-16: 2-[4-{4-[2-(3-цианоазетидин-1-ил)этил]фенил}-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидаэол-1-ил]-N-(пропан-2-ил) ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 476 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,13 (6Н, д, J=6,5 Гц), 2,63-2,79 (4Н, м), 3,21-3,32 (3Н, м), 3,55-3,63 (2Н, м), 3,94 (3Н, с), 4,09-4,22 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,37-5,45 (1Н, м), 7,04-7,10 (1Н, м), 7,17 (1Н, дд, J=10,7, 8,4 Гц), 7,20-7,33 (4Н, м), 7,79 (2Н, д, J=8,0 Гц).

Пример А-17: 2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-метоксипирролидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 495 ([M+H]+).

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,11 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 1,27-1,37 (1Н, м), 1,73-1,85 (1Н, м), 1,94 (1Н, д, J=9,5 Гц), 2,08-2,25 (2Н, м), 2,55-2,67 (2Н, м), 2,68-2,77 (1Н, м), 2,78-2,89 (2Н, м), 2,97 (1Н, д, J=8,3 Гц), 3,29-3,42 (3Н, м), 3,93 (3Н, с), 4,09-4,19 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,41 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,03-7,10 (1Н, м), 7,16 (1Н, дд, J=10,7, 8,3 Гц), 7,24 (2Н, с), 7,28-7,32 (2Н, м), 7,77 (2Н, д, J=8,3 Гц).

Пример А-18: 2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-метоксипиперидин-1-ил)этил]фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 509 ([M+H]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 1,85 (2Н, уш.с), 2,04-2,15 (1Н, м), 2,46-2,57 (1Н, м), 2,63-2,81 (5Н, м), 2,82-2,92 (2Н, м), 3,30 (3Н, с), 3,94 (5Н, с), 4,10-4,19 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,40 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,03-7,10 (1Н, м), 7,16 (2Н, дд, J=10,7, 8,3 Гц), 7,25 (2Н, уш.с), 7,29 (1Н, дд, J=8,3, 2,1 Гц), 7,77 (2Н, д, J=8,3 Гц).

Пример А-19: 2-[4-{4-[2-(3-фторзестидин-1-ил)этил]фенил}-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 469 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 2,60-2,81 (4Н, м), 3,06-3,19 (2Н, м), 3,60-3,74 (2Н, м), 3,94 (3Н, с), 4,09-4,20 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,02-5,20 (1Н, м), 5,40 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,02-7,10 (1Н, м), 7,16 (1Н, дд, J=10,7, 8,3 Гц), 7,20-7,33 (4Н, м), 7,77 (2Н, д, J=8,3 Гц).

Пример А-20: 2-[4-{4-[2-(2,б-диметилморфолин-4-ил)этил]фенил)-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 509 ([M+H]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDCl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6,6 Гц), 1,18 (6Н, д, J=6,6 Гц), 1,81 (2Н, т, J=10,7 Гц), 2,55-2,65 (2Н, м), 2,83 (4Н, д, J=10,3 Гц), 3,66-3,77 (2Н, м), 3,94 (3Н, с), 4,10-4,20 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,40 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,02-7,09 (1Н, м), 7,16 (1Н, дд, J=10,7, 8,3 Гц), 7,22-7,27 (3Н, м), 7,28-7,32 (1Н, м), 7,77 (2Н, д, J=7,8 Гц).

Пример А-21: 2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-метилпирролидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 479 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,11 (6Н, д, J=6,6 Гц), 1,94 (2Н, д, J=10,3 Гц), 2,24 (2Н, уш.с), 2,56-2,67 (2Н, м), 2,79-2,90 (4Н, м), 3,24 (1Н, уш.с), 3,35 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 4,08-4,22 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,40 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,02-7,07 (1Н, м), 7,16 (1Н, дд, J=10,7, 8,3 Гц), 7,22-7,31 (4Н, м), 7,77 (2Н, д, J=8,3 Гц).

Пример А-22: 2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 507 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6,4 Гц), 1,82-2,00 (4Н, м), 2,49-2,60 (2Н, м), 2,77-2,88 (2Н, м), 3,06-3,17 (2Н, м), 3,49-3,58 (2Н, м), 3,69-3,81 (2Н, м), 3,94 (3Н, с), 4,07-4,24 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,36-5,48 (1Н, м), 7,01-7,11 (1Н, м), 7,17 (1Н, дд, J=11,0, 8,3 Гц), 7,24-7,29 (3Н, м), 7,30 (1Н, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,78 (2Н, д, J=8,3 Гц).

Пример А-23: 2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(1,4-оксазепан-4-ил)этил]фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 495 ([M+H]+).

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 1,92 (2Н, квинт., J=5,8 Гц), 2,73-2,87 (8Н, м), 3,72-3,78 (2Н, м), 3,82 (2Н, т, J=6,0 Гц), 3,94 (3Н, с), 4,08-4,19 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,40 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,01-7,10 (1Н, м), 7,16 (1Н, дд, J=10,7, 8,3 Гц), 7,21-7,34 (4Н, м), 7,77 (2Н, д, J=8,3 Гц).

Пример А-24: 2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(4-метоксипиперидин-1-ил)этил]фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 509 ([M+H]+).

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,04 (3Н, с), 1,11 (6Н, д, J=6,6 Гц), 1,37 (1Н, тд, J=12,5, 6,0 Гц), 1,97-2,14 (2Н, м), 2,23-2,35 (1Н, м), 2,52 (1Н, уш.с), 2,61-2,98 (8Н, м), 3,93 (3Н, с), 4,08-4,20 (1Н, м), 4,64 (2Н, с), 5,41 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,02-7,11 (1Н, м), 7,16 (1Н, дд, J=10,7, 8,3 Гц), 7,21-7,33 (4Н, м), 7,77 (2Н, д, J=7,8 Гц).

Пример А-25: 2-[4-{4-[2-(3,5-диметилморфолин-4-ил)этил]фенил)-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 509 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDCl3) δ (м.д.): 1,02-1,10 (6Н, м), 1,13 (6Н, д, J=6,6 Гц), 2,50-2,58 (1Н, м), 2,65-2,75 (1Н, м), 2,80-2,99 (4Н, м), 3,40-3,46 (2Н, м), 3,68-3,75 (2Н, м), 3,95 (3Н, с), 4,11-4,20 (1Н, м), 4,66 (2Н, с), 5,37-5,44 (1Н, м), 7,05-7,10 (1Н, м), 7,14-7,20 (1Н, м), 7,21-7,33 (4Н, м), 7,79 (2Н, д, J=8,3 Гц).

Пример А-26: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 468 ([M+H]+).

1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,04-1,07 (6Н, м), 3,07-3,20 (4Н, м), 3,39-3,46 (2Н, м), 3,47-3,53 (2Н, м), 3,77-3,87 (3Н, м), 3,97-4,03 (2Н, м), 4,82 (2Н, с), 7,55-7,59 (1Н, м), 7,59-7,63 (1Н, м), 7,63-7,66 (1Н, м), 7,69-7,71 (1Н, м), 7,91-8,22 (3Н, м), 8,26-8,35 (1Н, м), 8,50-8,61 (1Н, м).

Пример А-27: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 494 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,05 (6Н, д, J=6,6 Гц), 2,02-2,06 (2Н, м), 2,18-2,23 (2Н, м), 3,27 (4Н, с), 3,71 (2Н, д, J=11,1 Гц), 3,79-3,86 (1Н, м), 4,01-4,06 (2Н, м), 4,13-4,19 (2Н, м), 4,85 (2Н, с), 7,57-7,62 (1Н, м), 7,62-7,68 (2Н, м), 7,72 (1Н, с), 8,10-8,24 (2Н, м), 8,29-8,37 (1Н, м), 8,58-8,65 (1Н, м).

Пример А-28: синтез 2-[2-(6-метоксипиридин-2-ил)-4-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

К раствору соединения (90 мг), полученного в справочном примере Р-А16, в СНСl3 (4 мл) добавляли пиперидин (0,06 мл) и уксусную кислоту (0,06 мл) и перемешивали смесь в течение некоторого времени при комнатной температуре; затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (136 мг) и сразу же начинали перемешивание смеси, которое продолжали в течение ночи. Затем на ледяной бане осуществляли нейтрализацию смеси насыщенным водным раствором NаНСО3 и экстрагировали СНСl3. После этого органический слой фильтровали с помощью Phase Separator, и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil 10 г; подвижная фаза: СНСl3/МеОН=99/1-90/10; объем/объем). Очищенный продукт промывали смесью растворителей (EtOAc/н-гексан=1/6; объем/объем) и твердые вещества выделяли фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (20 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 462 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,99 (6Н, д, J=6, 4 Гц), 1,42-1,51 (2Н, м), 1,61-1,68 (4Н, м), 2,44-2,54 (4Н, м), 2,56-2,63 (2Н, м), 2,82-2,88 (2Н, м), 3,95 (3Н, с), 4,03-4,11 (1Н, м), 5,28 (2Н, с), 5,57-5,64 (1Н, м), 6,72-6,78 (1Н, м), 7,24-7,28 (3Н, м), 7,68-7,73 (1Н, м), 7,79 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,95-7,99 (1Н, м).

Исходя из соединений, полученных в справочном примере Р-А16, справочном примере Р-А20 и справочном примере Р-А22, и используя методику, аналогичную методике примера А-28, получали следующие соединения:

Пример А-29: 2-[2-(6-метоксипиридин-2-ил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил)-1H-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 464 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,99 (6Н, д, J=6,4 Гц), 2,51-2,58 (4Н, м), 2,61-2,66 (2Н, м), 2,82-2,87 (2Н, м), 3,73-3,79 (4Н, м), 3,95 (3Н, с), 4,03-4,11 (1Н, м), 5,28 (2Н, с), 5,60-5,65 (1Н, м), 6,75 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,25-7,29 (3Н, м), 7,68-7,74 (1Н, м), 7,80 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,95-7,99 (1Н, м).

Пример А-30: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{6-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-3-ил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 468 ([M+H]+).

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,14 (6Н, д, J=6,4 Гц), 2,55 (4Н, уш.с), 2,77-2,82 (2Н, м), 3,00-3,04 (2Н, м), 3,73 (4Н, т, J=4,6 Гц), 4,11-4,20 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,36 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,24 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,37 (1Н, с), 7,40-7,49 (3Н, м), 7,65 (1Н, с), 8,11 (1Н, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 8,92 (1Н, д, J=2,3 Гц).

Пример А-31: 2-[4-{4-[2-(диэтиламино)этил]фенил}-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 467 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,09 (6Н, т, J=7,0 Гц), 1,12 (6Н, д, J=6,2 Гц), 2,59-2,67 (4Н, м), 2,70-2,83 (4Н, м), 3,94 (3Н, с), 4,11-4,20 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,38-5,45 (1Н, м), 7,04-7,09 (1Н, м), 7,17 (1Н, дд, J=11,1, 8,3 Гц), 7,22-7,34 (4Н, м), 7,78 (2Н, д, J=8,3 Гц).

Пример А-32: 2-[4-(4-{2-[этот(2-метоксиэтил)амино]этил}фенил)-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 497 ([M+H]+).

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,08 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,12 (6Н, д, J=6,6 Гц), 2,64-2,83 (8Н, м), 3,38 (3Н, с), 3,47-3,54 (2Н, м), 3,94 (3Н, с), 4,11-4,21 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,39-5,44 (1Н, м), 7,04-7,10 (1Н, м), 7,13-7,19 (1Н, м), 7,23-7,28 (3Н, м), 7,28-7,33 (1Н, м), 7,78 (2Н, д, J=8,3 Гц).

Пример А-33: синтез 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Смесь соединения (60 мг), полученного в справочном примере Р-А24, 1-пиперидинэтанола (0,06 мл), цианометилентрибутилфосфорана (94 мг) и толуола (2,0 мл) перемешивали при внешней температуре 90°C в течение 4 часов в атмосфере азота. После остывания смеси дополнительно добавляли 1-пиперидинэтанол (0,03 мл) и цианометилентрибутилфосфоран (47 мг) и смесь перемешивали при внешней температуре 90°C в течение 6 часов. После остывания смеси растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (картридж SNAP Cartridge KP-Sil 25 г; подвижная фаза: СНСl3/МеОН=98/2-90/10; объем/объем). Полученный предварительно очищенный продукт промывали Et2O, получая указанное в заглавии соединение (39 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 481 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,13 (6Н, д, J=6,4 Гц), 1,44-1,50 (2Н, м), 1,60-1,67 (4Н, м), 2,48-2,59 (4Н, м), 2,76-2,83 (2Н, м), 4,11-4,20 (3Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,36-5,42 (1Н, м), 6,94-6,99 (2Н, м), 7,22 (1Н, с), 7,38-7,47 (3Н, м), 7,66-7,69 (1Н, м), 7,75-7,80 (2Н, м).

Исходя из соединения, полученного в справочном примере Р-А27, и используя методику, аналогичную методике примера А-33, получали следующие соединения:

Пример А-34: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{3-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 481 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,13 (6Н, д, J=6,4 Гц), 1,41-1,50 (2Н, м), 1,61-1,67 (4Н, м), 2,37-2,61 (4Н, м), 2,79-2,85 (2Н, м), 4,12-4,23 (3Н, м), 4,66 (2Н, с), 5,37-5,42 (1Н, м), 6,84-6,88 (1Н, м), 7,29-7,34 (2Н, м), 7,40-7,48 (5Н, м), 7,67-7,70 (1Н, м).

Пример А-35: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{3-[3-(пиперидин-1-ил)пропокси]фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 495 ([M+H]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,13 (6Н, д, J=6,4 Гц), 1,43-1,50 (2Н, м), 1,63-1,71 (4Н, м), 2,00-2,10 (2Н, м), 2,35-2,63 (6Н, м), 4,08-4,12 (2Н, м), 4,13-4,21 (1Н, м), 4,66 (2Н, с), 5,37-5,42 (1Н, м), 6,83-6,87 (1Н, м), 7,29-7,34 (2Н, м), 7,38-7,49 (5Н, м), 7,67-7,70 (1Н, м).

Пример А-36: 2-[2-(3-метоксифенил)-5-метил-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

Смесь соединения (86 мг), полученного в справочном примере Р-АЗО, 4-(2-морфолиноэтил)фенилбороновой кислоты (166 мг), Рd(РРh3)4 (54 мг), 2М водного раствора Na2CO3 (0,24 мл) и смеси растворителей (2,5 мл; толуол/МеОН=5/3; объем/объем) перемешивали при внешней температуре 100°C в течение 17 часов. После остывания смеси дополнительно добавляли 4-(2-морфолиноэтил) фенилбороновую кислоту (83 мг) и Рd(РРh3)4 (27 мг) и смесь перемешивали при внешней температуре 100°C в течение 5 часов. После остывания смеси ее разбавляли СНСl3 и промывали водой. Органический слой высушивали над МgSO4 и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нейтральная ОН форма) (подвижная фаза: СНСl3/МеОН=97/3-90/10; объем/объем) и промывали IPE, получая указанное в заглавии соединение (12 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 477 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,13 (6Н, д, J=6,0 Гц), 2,43 (3Н, с), 2,48-2,58 (4Н, м), 2,59-2,69 (2Н, м), 2,79-2,90 (2Н, м), 3,69-3,77 (4Н, м), 3,83 (3Н, с), 4,13-4,23 (1Н, м), 4,60 (2Н, с), 5,32-5,41 (1Н, м), 6,92-7,16 (3Н, м), 7,21-7,30 (2Н, м), 7,31-7,41 (1Н, м), 7,59-7,71 (2Н, м).

Исходя из соединений, полученных в справочном примере Р-А32, справочном примере Р-А33, справочном примере Р-А34, справочном примере Р-А35, справочном примере Р-А36, справочном примере Р-А43, справочном примере Р-А46 и справочном примере Р-А65, и используя методику, аналогичную методике примера А-36, получали следующие соединения:

Пример А-37: 2-[2-(3-метоксифенил)-4-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил] фенил}-1H-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 461 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,09 (6Н, д, J=6,4 Гц), 1,45 (1Н, уш.с), 1,53-1,67 (5Н, м), 2,39-2,53 (4Н, м), 2,52-2,62 (2Н, м), 2,73-2,90 (2Н, м), 3,71-3,89 (3Н, м), 4,04-4,20 (1Н, м), 4,66 (2Н, с), 5,40 (1Н, д, J=7,8 Гц), 6,95-7,02 (1Н, м), 7,07-7,20 (2Н, м), 7,18-7,29 (3Н, м), 7,32-7,41 (1Н, м), 7,67-7,84 (2Н, м).

Пример А-38: 2-[2-(3-метоксифенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил)-1H-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 463 ([M+H]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,11 (6Н, с), 2,54 (4Н, уш.с), 2,58-2,67 (2Н, м), 2,75-2,90 (2Н, м), 3,70-3,79 (4Н, м), 3,85 (3Н, с), 4,06-4,20 (1Н, м), 4,67 (2Н, с), 5,40 (1Н, д, J=7,8 Гц), 6,93-7,03 (1Н, м), 7,09-7,19 (2Н, м), 7,22-7,29 (3Н, м), 7,32-7,42 (1Н, м), 7,71-7,87 (2Н, м).

Пример А-39: 2-[2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 485 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,13 (6Н, д, J=6,4 Гц), 2,54 (4Н, уш.с), 2,59-2,68 (2Н, м), 2,76-2,89 (2Н, м), 3,67-3,81 (4Н, м), 4,09-4,22 (1Н, м), 4,62 (2Н, с), 5,37 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,14-7,34 (4Н, м), 7,40-7,51 (1Н, м), 7,63-7,84 (3Н, м).

Пример А-40: 2-[2-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 464 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6,4 Гц), 2,54 (4Н, уш.с), 2,58-2,66 (2Н, м), 2,78-2,90 (2Н, м), 3,71-3,78 (4Н, м), 3,91 (3Н, с), 4,08-4,20 (1Н, м), 4,66 (2Н, с), 5,39 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,21-7,29 (2Н, м), 7,32 (1Н, с), 7,47-7,52 (1Н, м), 7,74-7,80 (2Н, м), 8,36-8,45 (2Н, м).

Пример А-41: 2-[2-(2-метоксипиридин-4-ил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 464 ([M+H]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,11 (6Н, д, J=6,4 Гц), 2,54 (4Н, уш.с), 2,59-2,65 (2Н, м), 2,80-2,89 (2Н, м), 3,71-3,78 (4Н, м), 3,98 (3Н, с), 4,10-4,20 (1Н, м), 4,70 (2Н, с), 5,35 (1Н, д, J=8,3 Гц), 6,98 (1Н, с), 7,12-7,17 (1Н, м), 7,23-7,28 (2Н, м), 7,31 (1Н, с), 7,77 (2Н, д, J=8,3 Гц), 8,26 (1Н, д, J=5,0 Гц).

Пример А-42: 2-[2-(3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-окса-8-аэабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил)-1H-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 489 ([M+H]+).

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,11 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 1,84-1,97 (4Н, м), 2,51-2,59 (2Н, м), 2,79-2,85 (2Н, м), 3,11 (2Н, уш.с), 3,53 (2Н, д, J=9,l Гц), 3,75 (2Н, д, J=10,3 Гц), 3,86 (3Н, с), 4,10-4,20 (1Н, м), 4,68 (2Н, с), 5,36-5,43 (1Н, м), 6,97-7,04 (1Н, м), 7,13 (1Н, д, J=7,4 Гц), 7,16-7,20 (1Н, м), 7,23-7,30 (3Н, м), 7,38 (1Н, т, J=8,l Гц), 7,79 (2Н, д, J=7,8 Гц).

Пример А-43: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{2-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 485 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,12 (6Н, д, J=6,6 Гц), 2,53 (4Н, уш.с), 2,60-2,65 (2Н, м), 2,80-2,85 (2Н, м), 3,74 (4Н, т, J=4,5 Гц), 4,10-4,19 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,42 (1Н, д, J=7,8 Гц), 6,99 (1Н, дд, J=12,2, 1,4 Гц), 7,07 (1Н, дд, J=8,1, 1,4 Гц), 7,38-7,50 (4Н, м), 7,66-7,69 (1Н, м), 8,15 (1Н, т, J=8,1 Гц).

Пример А-44: 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)пропил]фенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 481 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,98 (3Н, д, J=6,6 Гц), 1,12 (6Н, д, J=6,6 Гц), 2,42-2,48 (1Н, м), 2,59-2,65 (4Н, м), 2,76-2,83 (1Н, м), 2,99-3,05 (1Н, м), 3,71-3,77 (4Н, м), 4,10-4,20 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,38 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,22 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,29 (1Н, с), 7,38-7,47 (3Н, м), 7,67 (1Н, т, J=1,7 Гц), 7,75-7,79 (2Н, м).

Пример А-45: синтез 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Смесь соединения (481 мг), полученного в справочном примере Р-А36, соединения, полученного в справочном примере Р-А69, йодида меди (52 мг), трикалийфосфата (516 мг) и 4,7-диметокси-1,10-фенантролина (98 мг) в ДМФА (8,0 мл) перемешивали при внешней температуре 100°C в течение 2 дней. После остывания смеси, ее очищали колоночной хроматографией на обращенной фазе (подвижная фаза: 0,1% TFA MeCN/H2O=10/90-90/10; объем/объем). Фракции нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3, экстрагировали СНСl3 и фильтровали с помощью Phase Separator. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение (155 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 484 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) S (м.д.): 1,13 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 2,32-2,90 (8Н, м), 3,73 (4Н, уш.с), 4,05-4,22 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 5,49 (1Н, д, J=7,4 Гц), 6,25 (1Н, д, J=7,4 Гц), 6,49 (1Н, с), 7,36-7,51 (3Н, м), 7,66 (1Н, т, J=1,7 Гц), 8,03 (1Н, с), 8,54 (1Н, д, J=7,0 Гц).

Пример А-46: синтез 2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]-2-оксопиперазин-1-ил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Смесь соединения (100 мг), полученного в справочном примере Р-А37, гидрохлорида 4-(2-хлорэтил)морфолина (52 мг), iPr2NEt (0,14 мл) и MeCN (2,0 мл) перемешивали в течение ночи при внешней температуре 100°C. После остывания смеси растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil 10 г; подвижная фаза: СНСl3/МеОН=98/2-90/10; объем/объем), и после промывания смесью растворителей (ЕtOАс/н-гексан=1/6; объем/объем) твердые вещества отделяли фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (25 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 489 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,13 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 2,52 (4Н, уш.с), 2,55-2,60 (2Н, м), 2,63-2,68 (2Н, м), 2,87-2,92 (2Н, м), 3,40 (2Н, с), 3,69-3,77 (4Н, м), 4,07-4,18 (3Н, м), 4,61 (2Н, с), 5,37-5,43 (1Н, м), 7,37-7,43 (3Н, м), 7,59-7,63 (1Н, м), 7,69 (1Н, с).

Пример А-47: синтез 2-(3-хлорфенил)-N-[4-(морфолин-4-ил)циклогексил]-1-[2-оксо-2-(пропан-2-иламино)этил]-1H-имидазол-4-карбоксамида

Исходя из соединения (61 мг), полученного в справочном примере Р-А39, по той же методике, которая использовалась в примере А-28, получали указанное в заглавии соединение (45 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 488 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,14 (6Н, д, J=6,6 Гц), 1,23-1,61 (3Н, м), 1,64-1,77 (4Н, м), 1,85-2,03 (2Н, м), 2,12-2,21 (1Н, м), 2,47-2,61 (4Н, м), 3,73 (4Н, уш.с), 4,09-4,22 (2Н, м), 4,56-4,62 (2Н, м), 5,27-5,35 (1Н, м), 7,39-7,50 (3Н, м), 7,59-7,66 (2Н, м).

Пример А-48: синтез 2-(3-хлорфенил)-N-метил-Н-[4-(морфолин-4-ил)циклогексил]-1-[2-оксо-2-(пропан-2-иламино)этил]-1Н-имидазол-4-карбоксамида

Исходя из соединения (105 мг), полученного в справочном примере Р-А40, по той же методике, которая использовалась в примере А-28, получали указанное в заглавии соединение (56 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 502 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,14 (6Н, д, J=6,6 Гц), 1,36-1,69 (6Н, м), 1,84-2,19 (4Н, м), 2,45 (2Н, уш.с), 2,57 (2Н, уш.с), 2,93-3,05 (1Н, м), 3,36 (1Н, уш.с), 3,67-3,79 (4Н, м), 4,08-4,18 (1Н, м), 4,63 (2Н, д, J=12,0 Гц), 7,37-7,49 (3Н, м), 7,58-7,66 (2Н, м).

Пример А-49: синтез 2-[2-(3-хлорфенил)-4-({3-[2-(морфолин-4-ил)этил]пирролидин-1-ил}карбонил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Исходя из соединения (98 мг), полученного в справочном примере Р-А41, по той же методике, которая использовалась в примере А-01, получали указанное в заглавии соединение (50 мг в виде бесцветного аморфного продукта).

MC(ESI положит.) m/z: 488 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,13 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 1,50-1,72 (5Н, м), 2,04-2,30 (2Н, м), 2,35-2,52 (4Н, м), 3,19-3,63 (1Н, м), 3,66-3,84 (5Н, м), 3,86-4,00 (1Н, м), 4,08-4,17 (1Н, м), 4,30-4,46 (1Н, м), 4,63 (2Н, с), 5,65-5,78 (1Н, м), 7,37-7,50 (3Н, м), 7,64 (1Н, с), 7,71 (1Н, с).

Исходя из соединения, полученного в справочном примере Р-В02, а также полученного в справочном примере Р-А43, 4-(2-морфолиноэтил)фенилбороновой кислоты и пинаколового эфира 4-(4-метил-1-пиперазинилметил)бензолбороновой кислоты, используя методику, аналогичную методике примера А-36, синтезировали следующие соединения:

Пример В-01: 2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 494 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,17 (6Н, д, J=6,6 Гц), 1,85-1,97 (4Н, м), 2,54-2,60 (2Н, м), 2,83-2,88 (2Н, м), 3,11 (2Н, уш.с), 3,54 (2Н, д, J=9,1 Гц), 3,75 (2Н, д, J=10,3 Гц), 4,11-4,18 (1Н, м), 4,85 (2Н, с), 6,15-6,20 (1Н, м), 7,34 (2Н, д, J=7,8 Гц), 7,46-7,50 (1Н, м), 7,51-7,55 (1Н, м), 7,55-7,58 (1Н, м), 7,78-7,80 (1Н, м), 8,09 (2Н, д, J=8,3 Гц).

Пример В-02: 2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил) ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 468 ([M+H]+).

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,16 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 2,52-2,57 (4Н, м), 2,62-2,68 (2Н, м), 2,85-2,90 (2Н, м), 3,75 (4Н, т, J=4,5 Гц), 4,11-4,17 (1Н, м), 4,85 (2Н, с), 6,14-6,19 (1Н, м), 7,31-7,34 (2Н, м), 7,46-7,50 (1Н, м), 7,51-7,53 (1Н, м), 7,54-7,57 (1Н, м), 7,77-7,79 (1Н, м), 8,08 (2Н, д, J=8,3 Гц).

Пример В-03: 2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 467 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,08 (6Н, д, J=6,6 Гц), 2,15 (3Н, с), 3,50 (2Н, с), 3,81-3,88 (1Н, м), 4,93 (2Н, с), 7,40 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,58-7,62 (1Н, м), 7,63-7,66 (1Н, м), 7,76-7,79 (1Н, м), 7,83-7,85 (1Н, м), 7,98 (2Н, д, J=8,3 Гц), 8,34 (1Н, д, J=7,4 Гц).

Пример В-04: синтез 2-[5-(3-хлорфенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Смесь соединения (99 мг), полученного в справочном примере Р-А62, соединения (70 мг), полученного в справочном примере Р-В04, Рd(РРh3)4 (23 мг) и ДМФА (3,0 мл) перемешивали при внешней температуре 95°C в течение 3 часов в атмосфере азота. После остывания смеси дополнительно добавляли Рd(РРh3)4 (23 мг) и смесь перемешивали при внешней температуре 95°C в течение 4 часов. После остывания смеси добавляли еще одну порцию Рd(РРh3)4 (23 мг) и смесь перемешивали при внешней температуре 95°C в течение 2 дней. После остывания смеси к ней добавляли воду и насыщенный водный раствор NаНСО3 и проводили экстракцию СНСl3. Органический слой отделяли фильтрованием на Phase Separator, и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil 50 г; подвижная фаза: СНСl3/МеОН=98/2-85/15; объем/объем). Очищенный продукт промывали Et2O, получая указанное в заглавии соединение (27 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 495 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,16 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 1,86-1,94 (4Н, м), 2,55-2,60 (2Н, м), 2,82-2,87 (2Н, м), 3,08 (2Н, уш.с), 3,53 (2Н, д, J=9,l Гц), 3,72 (2Н, д, J=10,3 Гц), 4,11-4,18 (1Н, м), 4,92 (2Н, с), 5,96-6,02 (1Н, м), 7,46-7,51 (1Н, м), 7,52-7,55 (1Н, м), 7,62-7,66 (1Н, м), 7,70-7,74 (1Н, м), 7,86-7,89 (1Н, м), 8,15 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,66 (1Н, д, J=l,7 Гц).

Исходя из соединений, полученных в справочном примере Р-А60, справочном примере Р-А62, справочном примере Р-В02, справочном примере Р-В03, справочном примере Р-В04, справочном примере Р-В05, справочном примере Р-В07 и справочном примере Р-В08, с использованием методики, аналогичной методике примера В-04, получали следующие соединения.

Пример В-05: 2-[5-(3-метоксифенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 491 ([M+H]+).

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,14 (6Н, д, J=6,6 Гц), 1,91 (4Н, уш.с), 2,49-2,61 (2Н, м), 2,84 (2Н, т, J=7,4 Гц), 3,08 (2Н, уш.с), 3,52 (2Н, д, J=10,7 Гц), 3,71 (2Н, д, J=9,9 Гц), 3,88 (3Н, с), 4,07-4,19 (1Н, м), 4,93 (2Н, с), 6,03 (1Н, д, J=9,5 Гц), 7,02-7,12 (1Н, м), 7,28-7,35 (2Н, м), 7,39-7,49 (1Н, м), 7,71 (1Н, д, J=9,9 Гц), 8,16 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,66 (1Н, с).

Пример В-06: 2-[5-(4-фтор-3-метоксифенил)-3-(5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 509 ([M+H]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,16 (6Н, д, J=6,2 Гц), 1,83-1,97 (4Н, м), 2,51-2,61 (2Н, м), 2,81-2,88 (2Н, м), 3,08 (2Н, уш.с), 3,53 (2Н, д, J=9,9 Гц), 3,71 (2Н, д, J=10,3 Гц), 3,98 (3Н, с), 4,09-4,18 (1Н, м), 4,91 (2Н, с), 6,02-6,12 (1Н, м), 7,23 (1Н, дд, J=10,7, 8,3 Гц), 7,29-7,33 (1Н, м), 7,48 (1Н, дд, J=7,8, 2,1 Гц), 7,69-7,75 (1Н, м), 8,15 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,66 (1Н, д, J=2,l Гц).

Пример В-07: N-трет-бутил-2-[5-(3-метоксифенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 505 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,34 (9Н, с), 1,90 (4Н, уш.с), 2,56 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,84 (2Н, т, J=7,4 Гц), 3,07 (2Н, уш.с), 3,52 (2Н, д, J=9,l Гц), 3,71 (2Н, д, J=10,3 Гц), 3,88 (3Н, с), 4,87 (2Н, с), 6,05 (1Н, с), 7,08 (1Н, дд, J=8,3, 2,5 Гц), 7,28-7,34 (2Н, м), 7,44 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,70 (1Н, дд, J=8,l, 1,9 Гц), 8,16 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,65 (1Н, д, J=2,l Гц).

Пример В-08: 2-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 513 ([M+H]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,16 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 1,90 (4Н, с), 2,56 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,84 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,07 (2Н, уш.с), 3,52 (2Н, дд, J=10,5, 1,9 Гц), 3,70 (2Н, д, J=10,3 Гц), 4,05-4,18 (1Н, м), 4,89 (2Н, с), 6,03 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,31 (1Н, т, J=8,5 Гц), 7,64-7,74 (2Н, м), 7,98 (1Н, дд, J=7,0, 2,1 Гц), 8,13 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,65 (1Н, д, J=1,7 Гц).

Пример В-09: N-трет-бутил-2-[5-(3-метоксифенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 509 ([М+Н]+)

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,35 (9Н, с), 1,91 (4Н, уш.с), 2,57 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,84 (2Н, т, J=7,2 Гц), 3,08 (2Н, уш.с), 3,53 (2Н, д, J=10,7 Гц), 3,71 (2Н, д, J=9,9 Гц), 4,86 (2Н, с), 6,00 (1Н, уш.с), 7,40-7,58 (2Н, м), 7,60-7,76 (2Н, м), 7,86 (1Н, с), 8,14 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,65 (1Н, с).

Пример В-10: 2-[5-(3-хлорфенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-гриазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 469 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,16 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 2,95 (2Н, уш.с), 3,20-3,29 (2Н, м), 3,35-3,46 (2Н, м), 3,56 (2Н, уш.с), 3,93-4,18 (3Н, м), 4,26 (2Н, уш.с), 4,92 (2Н, с), 6,07 (1Н, д, J=7,0 Гц), 7,45-7,58 (2Н, м), 7,65 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,77-7,90 (2Н, м), 8,21 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,64 (1Н, с).

Пример В-11: N-трет-бутил-2-[5-(3-хлорфенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 483 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,33 (9Н, с), 2,52 (4Н, уш.с), 2,58-2,69 (2Н, м), 2,81-2,90 (2Н, м), 3,72 (4Н, т, J=4,7 Гц), 4,84 (2Н, с), 5,97 (1Н, с), 7,44-7,53 (2Н, м), 7,59-7,70 (2Н, м), 7,84 (1Н, т, J=l,9 Гц), 8,13 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,61 (1Н, д, J=2,l Гц).

Пример В-12: 2-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1H-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 487 ([M+H]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,16 (6Н, д, J=6,6 Гц), 2,53 (4Н, уш.с), 2,65 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,87 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,73 (4Н, т, J=4,3 Гц), 4,07-4,17 (1Н, м), 4,89 (2Н, с), 6,01 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,31 (1Н, т, J=8,7 Гц), 7,64-7,73 (2Н, м), 7,98 (1Н, дд, J=6,8, 2,3 Гц), 8,13 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,63 (1Н, д, J=l,7 Гц).

Пример В-13: 2-[5-(4-фтор-3-метоксифенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 483 ([М+Н]+)

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,15 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 2,53 (4Н, уш.с), 2,65 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,88 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,74 (4Н, т, J=4,5 Гц), 3,97 (3Н, с), 4,12 (1Н, дкв., J=13,5, 6,6 Гц), 4,91 (2Н, с), 6,01-6,13 (1Н, м), 7,23 (1Н, дд, J=10,5, 8,5 Гц), 7,28-7,35 (1Н, м), 7,47 (1Н, дд, J=7,8, 1,7 Гц), 7,69 (1Н, дд, J=8,l, 1,9 Гц), 8,15 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,63 (1Н, д, J=2,l Гц).

Пример В-14: N-трет-бутил-2-[5-(3-метоксифенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 479 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDCl3) δ (м.д.): 1,34 (9Н, с), 2,54 (4Н, уш.с), 2,61-2,69 (2Н, м), 2,84-2,90 (2Н, м), 3,74 (4Н, т, J=4,7 Гц), 3,87 (3Н, с), 4,87 (2Н, с), 6,04 (1Н, с), 7,08 (1Н, дд, J=8,9, 3,1 Гц), 7,28-7,35 (2Н, м), 7,40-7,47 (1Н, м), 7,68 (1Н, дд, J=8,l, 2,3 Гц), 8,16 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,63 (1Н, д, J=2,1 Гц).

Пример В-15: синтез 2-[5-(3-метоксифенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Смесь соединения (100 мг), полученного в справочном примере Р-В04, гексаметилдиолова (370 мг), Рd(РРh3)4 (33 мг) и толуола (3,0 мл) перемешивали при внешней температуре 100°C в течение 3 дней. После остывания смеси добавляли воду и проводили экстракцию EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и высушивали над Na2SO4; затем осушитель отделяли фильтрованием, и отгоняли растворитель при пониженном давлении.

Смесь полученного остатка, соединения (95 мг), полученного в справочном примере Р-А59, Рd(РРh3)4 (80 мг) и ДМФА (2,5 мл) перемешивали при внешней температуре 95°C в течение 2 дней. После остывания смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор NaHCO3 и проводили экстракцию СНСl3. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и фильтровали с помощью Phase Separator; затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sil; подвижная фаза: СНСl3/МеОН=98/2-85/15; объем/объем). Очищенный продукт промывали смесью растворителей (ЕtOАс/н-гексан=1/4; объем/объем), получая указанное в заглавии соединение (68 мг в виде бесцветного твердого вещества).

MC(ESI положит.) m/z: 465 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,14 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 2,53 (4Н, уш.с), 2,60-2,70 (2Н, м), 2,82-2,91 (2Н, м), 3,74 (4Н, т, J=4,5 Гц), 3,87 (3Н, с), 4,07-4,19 (1Н, м), 4,93 (2Н, с), 6,04 (1Н, д, J=7,4 Гц), 7,04-7,11 (1Н, м), 7,27-7,35 (2Н, м), 7,44 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,68 (1Н, дд, J=8,3, 2,1 Гц), 8,16 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,63 (1Н, д, J=1,7 Гц).

Исходя из соединения, полученного в справочном примере Р-В04, а также 4-(4-бромфенэтил)морфолина и соединений, полученных в справочном примере Р-А42, справочном примере Р-А45, справочном примере Р-А49 и справочном примере Р-А64, с использованием методики, аналогичной методике примера В-15, получали следующие соединения.

Пример В-16: 2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 464 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,10-1,18 (6Н, м), 2,55 (4Н, уш.с), 2,62-2,68 (2Н, м), 2,83-2,91 (2Н, м), 3,75 (4Н, т, J=4,5 Гц), 3,81-3,90 (3Н, м), 4,07-4,18 (1Н, м), 4,76 (2Н, с), 6,19 (1Н, д, J=7,0 Гц), 7,00-7,10 (1Н, м), 7,14-7,25 (2Н, м), 7,32 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,42-7,47 (1Н, м), 8,06 (1Н, с), 8,10 (2Н, д, J=8,3 Гц).

Пример В-17: 2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 490 ([M+H]+).

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,17 (1Н, д, J=6, 6 Гц), 1,83-1,98 (4Н, м), 2,54-2,61 (2Н, м), 2,82-2,89 (2Н, м), 3,OS-3,15 (2Н, м), 3,52-3,57 (2Н, м), 3,72-3,78 (2Н, м), 3,88 (3Н, с), 4,11-4,18 (1Н, м), 4,87 (2Н, с), 6,17-6,23 (1Н, м), 7,06-7,11 (1Н, м), 7,22-7,26 (2Н, м), 7,31-7,36 (2Н, м), 7,42-7,46 (1Н, м), 8,08-8,13 (2Н, м).

Пример В-18: 2-[3-{2-фатор-4-[2-(морфолин-4-ил)-этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 482 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,10-1,21 (6Н, м), 2,53 (4Н, уш.с), 2,60-2,70 (2Н, м), 2,80-2,92 (2Н, м), 3,74 (4Н, т, J=4,7 Гц), 3,81-3,91 (3Н, м), 4,04-4,18 (1Н, м), 4,90 (2Н, с), 6,54 (1Н, д, J=7,4 Гц), 7,01-7,25 (4Н, м), 7,34-7,48 (2Н, м), 7,97-8,11 (1Н, м).

Пример В-19: 2-[3-{3-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 482 ([M+H]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,10-1,20 (6Н, м), 2,55 (4Н, уш.с), 2,60-2,68 (2Н, м), 2,84-2,94 (2Н, м), 3,74 (2Н, т, J=4,5 Гц), 3,82-3,90 (5Н, м), 4,14 (1Н, д, J=7,4 Гц), 4,86 (2Н, д, J=5,0 Гц), 6,12 (1Н, д, J=7,4 Гц), 7,00-7,11 (1Н, м), 7,17-7,21 (1Н, м), 7,32 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,43 (1Н, кв., J=8,l Гц), 7,75-7,93 (2Н, м), 8,06 (1Н, с).

Пример В-20: 2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

MC(ESI положит.) m/z: 504 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,17 (6Н, д, J=6, 6 Гц), 2,42-2,51 (2Н, м), 2,55-2,62 (2Н, м), 3,04 (2Н, дд, J=12,6, 2,3 Гц), 3,36 (2Н, д, J=7,0 Гц), 3,47 (2Н, д, J=5,0 Гц), 3,57 (2Н, дд, J=8,1, 2,3 Гц), 3,68-3,83 (3Н, м), 3,88 (3Н, с), 4,06-4,21 (2Н, м), 4,87 (2Н, с), 6,20 (1Н, д, J=7,4 Гц), 7,00-7,12 (2Н, м), 7,19-7,26 (3Н, м), 7,39-7,49 (1Н, м), 8,09 (2Н, д, J=8,3 Гц).

Исходя из соединения, полученного в справочном примере Р-В09, и используя методику, аналогичную методике примера А-01, получали следующие соединения:

Пример В-21: 2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(пирролидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример В-22: 2-[3-{4-[2-(3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример В-23: 2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример В-24: 2-[3-{4-[2-(4-цианопиперидин-1-ил)этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример В-25: 2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(3-метоксипиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример В-26: 2-[3-(4-{2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]этил}фенил)-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример В-27: 2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(октагидроизохинолин-2(1Н)-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример В-28: 2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(тиоморфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример В-29: 2-[3-(4-{2-[(2R,6S)-2,б-диметилморфолин-4-ил]этил}фенил)-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример В-30: 2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(3-метилморфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил) ацетамид;

Пример В-31: 2-[3-{4-[2-(3-этилморфолин-4-ил)этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример В-32: 2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример В-33: 2-[3-{4-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2, 4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример В-34: 1-[2-(4-{5-[(3-метоксифенил)-1-[2-оксо-2-(пропан-2-иламино)этил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)этил]пиперидин-4-карбоксамид;

Пример В-35: 2-[3-(4-{2-[4-(ацетиламино)пиперидин-1-ил]этил}фенил)-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример В-36: 2-[3-{4-[2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример В-37: 2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример В-38: 2-[5-(3-метоксифенил)-3-(4-{2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]этил}фенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример В-39: 2-[3-{4-[2-(4-фторпиперидин-1-ил)этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример В-40: 2-[3-{4-[2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример В-41: 2-[3-{4-[2-(3,5-диметилморфолин-4-ил)этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример В-42: 2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид.

В таблицах 1-1-1-4 показаны результаты определения времени удерживания (далее по тексту RT) и данные МС в методике ЖХМС для соединений примеров В-21-В-42.

Исходя из соединений, полученных в справочных примерах Р-С10, Р-С19, Р-С28, Р-С35, Р-С42, Р-С48, Р-С55, Р-С61, Р-С69, Р-С74, Р-С80 и Р-С85, и используя методику, аналогичную методике примера А-01, синтезировали перечисленные ниже соединения примеров С-01-С-22:

Пример С-01: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример С-02: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример С-03: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример С-04: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример С-05: 2-[1-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример С-06: 2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример С-07: 2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример С-08: 2-[5-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,3-оксазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример С-09: 2-[5-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1,3-оксазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример С-10: 2-[4-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,3-оксазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример С-11: 2-[4-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1,3-оксазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример С-12: 2-[4-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил}-1,3-оксазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример С-13: 2-[5-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,3-тиазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример С-14: 2-[5-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1,3-тиазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример С-15: 2-[5-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил}-1,3-тиазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример С-16: 2-[5-(3-хлорфенил)-2-{3-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,3-тиазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример С-17: 2-[5-(3-хлорфенил)-2-{3-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1,3-тиазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример С-18: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]-N-(пропан-2-ил) ацетамид;

Пример С-19: 2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример С-20: 2-[5-(3-хлорфенил)-4-метил-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример С-21: 2-[1-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-1,1,4-триазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример С-22: 2-[1-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид.

В приведенных ниже таблицах 2-1-2-4 показаны данные 1H-ЯМР и МС для соединений примеров С-01-С-22.

Пример D-01: синтез 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида

Суспензию соединения (90 мг), полученного в справочном примере P-D08, 4-(4-бромфенэтил)морфолина (91 мг), йодида меди (64 мг), трикалийфосфата (130 мг) и транс-N,N'-бисметил-1,2-циклогександиамина (0,055 мл) в 1,4-диоксане (1/8 мл) перемешивали в течение ночи при внешней температуре 100°C в токе азота. После остывания реакционной смеси смесь фильтровали через целит (Celite, зарегистрированная торговая марка), и промывали твердый остаток СНС1з. Фильтрат концентрировали, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж SNAP Cartridge KP-NH 28 г; подвижная фаза: н-гексан/СНСl3=25/75; объем/объем), полученное соединение промывали смесью растворителей (н-гексан/ЕtОАс=6/1; объем/объем), и отделяли твердое вещество фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение (77 мг в виде бесцветного твердого вещества).

1H-ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,14 (6Н, д, J=6,6 Гц), 2,53 (4Н, уш.с), 2,58-2,64 (2Н, м), 2,78-2,87 (2Н, м), 3,47 (2Н, с), 3,75 (4Н, т, J=4,5 Гц), 3,96-4,09 (1Н, м), 5,92 (1Н, д, J=6,6 Гц), 7,27-7,33 (3Н, м), 7,37-7,50 (3Н, м), 7,81-7,93 (2Н, м), MC(ESI положит.) m/z: 484 ([M+H]+).

Исходя из соединений, полученных в справочном примере Р-D04, справочном примере P-D05, справочном примере P-D08, справочном примере P-D09, справочном примере P-D12, справочном примере P-D13, справочном примере P-D16, справочном примере Р-D17, справочном примере P-D20, справочном примере Р-А42, справочном примере Р-А47, справочном примере Р-А49, справочном примере Р-А50, справочном примере Р-А52, справочном примере Р-А54, справочном примере Р-А55, справочном примере Р-А56, справочном примере Р-А57, справочном примере Р-А59, справочном примере Р-А61, справочном примере Р-А63, справочном примере Р-А64, справочном примере Р-А66 и справочном примере Р-А67, а также из 4-(4-бромфенэтил)морфолина, и используя ту же методику, которая использовалась в примере D-01, синтезировали следующие соединения:

Пример D-02: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-03: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-04: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-05: N-трет-бутил-2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;

Пример D-06: N-трет-бутил-2-[4-(3-метоксифенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;

Пример D-07: N-трет-бутил-2-[4-(3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;

Пример D-08: N-трет-бутил-2-[4-(3-метоксифенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;

Пример D-09: N-трет-бутил-2-[4-(3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;

Пример D-10: N-трет-бутил-2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;

Пример D-11: N-трет-бутил-2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;

Пример D-12: N-трет-бутил-2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;

Пример D-13: N-трет-бутил-2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;

Пример D-14: N-трет-бутил-2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;

Пример D-15: N-трет-бутил-2-[4-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;

Пример D-16: N-трет-бутил-2-[4-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1H-l,2, 4-триазол-3-ил]ацетамид;

Пример D-17: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)пропил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2, 4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-18: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-19: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-20: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{3-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-21: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{3-фтор-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-22: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{3-метокси-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-23: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{3-метокси-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-24: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{2-фтор-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-25: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{2-метокси-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-26: 2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-27: 2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-28: 2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-29: 2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-30: N-трет-бутил-2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;

Пример D-31: N-трет-бутил-2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1H-l,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;

Пример D-32: N-трет-бутил-2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;

Пример D-33: N-трет-бутил-2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамид;

Пример D-34: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-35: 2-(1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-36: 2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-37: 2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-38: 2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1H-l,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-39: 2-[4-(3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-40: 2-[4-(3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-41: 2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{3-метокси-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-42: 2-[1-{3-метокси-4-[2-(3-окса-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-4-(3-метоксифенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид.

В таблицах 3-1-3-7 приведены данные 1H-ЯМР и МС для соединений примеров D-02-D-42.

Исходя из соединений, полученных в справочном примере P-D21 и справочном примере P-D22, а также соответствующих аминов, и используя методику, аналогичную методике примера А-01, синтезировали следующие соединения:

Пример D-43: 2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пирролидин-1-ил)этил]фенил}-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-44: 2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-45: 2-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пирролидин-1-ил)этил]фенил}-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-46: 2-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-47: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-48: 2-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-1-{4-[2-(тиоморфолин-4-ил)этил]фенил}-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-49: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-50: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-метоксипиперидин-1-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-51: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(октагидроизохинолин-2(1Н)-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-52: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-{2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]этил}фенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-53: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-метилморфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-54: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-этилморфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-55: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-56: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-57: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(4-фторпиперидин-1-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-58: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-59: 2-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-1-(4-{2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]этил}фенил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-60: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3,5-диметилморфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

Пример D-61: 2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид.

В таблице 4 приведены данные 1H-ЯМР и МС для соединений примеров D-4 3-D-46.

В таблицах 5-1-5-3 приведены данные МС и времена удерживания ВЭЖХ для соединений примеров D-47-D-61.

Тестовый пример 1: Исследование связывания с рецептором V1b

Человеческий рецептор V1b временно экспрессировался в клетках 293FT (Invitrogen). Клетки собирали и затем гомогенизировали в буфере 15 ммоль/л tris/хлористоводородная кислота (рН 7,4, содержащем 2 ммоль/л хлорида магния, 0,3 ммоль/л этилендиаминтетрауксусной кислоты и 1 ммоль/л гликолевого эфира диаминтетрауксусной кислоты). Полученный гомогенат центрифугировали при 50000×g при 4°C в течение 20 минут. Осадок ресуспендировали в 75 ммоль/л буфере tris/хлористоводородная кислота (рН 7,4, содержащем 12,5 ммоль/л хлорида магния, 0,3 ммоль/л этилендиаминтетрауксусной кислоты, 1 ммоль/л гликолевого эфира диаминтетрауксусной кислоты и 250 ммоль/л сахарозы), получая неочищенный препарат мембран, который хранили при -80°C до начала теста на связывание. В тесте на связывание неочищенный препарат мембран разбавляли 50 ммоль/л буфером tris/хлористоводородная кислота (рН 7,4, содержащем 10 ммоль/л хлорида магния и 0,1% альбумин бычьей сыворотки) и смешивали с каждым из исследуемых соединений и [3H] AVP (в конечной концентрации от 0,4 до 1 нмоль/л), после чего инкубировали при комнатной температуре в течение 60 минут. Тестируемые соединения последовательно разбавляли ДМСО, с тем, чтобы их конечные концентрации на момент смешивания составляли от 0,01 нмоль/л до 1 мкмоль/л. После инкубирования смесь подвергали вакуумному фильтрованию через фильтр GF/C, который предварительно пропитывали 0,3% полиэтиленимином. Фильтр GF/C высушивали, и после добавления сцинтиллятора измеряли остаточную радиоактивность на фильтре с использованием счетчика TopCount (PerkinElmer Inc.). Радиоактивность в присутствии немеченого AVP в концентрации 10 мкмоль/л принимали за 0%, а радиоактивность в отсутствие немеченого AVP принимали за 100%. Строили кривую зависимости реакции от дозы, исходя из значений радиоактивности в присутствии тестируемого соединения в различных концентрациях, и вычисляли концентрацию, при которой наблюдается 50% ингибирование (значение IC50) Значения IC50 соединений по настоящему изобретению находились в диапазоне от 0,1 до 1000 нМ. Результаты показаны в таблицах 6-1 и 6-2.

Тестовый пример 2: Измерение антагонистической активности в отношении рецептора V1b

Клетки СНО (АТСС), модифицированные таким образом, чтобы они устойчиво экспрессировали человеческий рецептор V1b, культивировали в среде Ham's F-12 (содержащей 10% FBS и 0,5 мг/л генетицина). В день перед проведением исследования высевали клетки с плотностью 20000 клеток/лунку в 96-луночные черные планшеты, покрытые поли-D-лизином. В день проведения теста удаляли культуральную среду, и в каждую лунку добавляли загружающий раствор (1×HBSS, 10 моль/л HEPES, 0,1% альбумин бычьей сыворотки, 1,25 ммоль/л пробенецид, 0,02% Pluronic F-127, 1,5 мкмоль/л, Fluo-4-ДМ, рН 7,4), после чего инкубировали в атмосфере СO2 в течение одного часа. После инкубирования удаляли загружающий раствор. Добавляли в лунки тестовый раствор (1×HBSS, 10 моль/л HEPES, 0,1% альбумин бычьей сыворотки, 1,25 ммоль/л пробенецид, рН 7,4), содержащий какое-либо тестируемое соединение, после чего инкубировали в атмосфере CO2 в течение 30 минут. Тестируемые соединения последовательно разбавляли ДМСО, с тем, чтобы они имели конечные концентрации во время проведения анализа от 0,1 нмоль/л до 1 мкмоль/л. После инкубирования измеряли уровни флуоресценции и добавляли AVP с помощью FDSS (Hamamatsu Photonics К.К.); добавление AVP проводили до конечной концентрации во время исследования 2,5 нмоль/л. При этой концентрации AVP демонстрировал от 70 до 80% своего макисмального отклика. Уровни флуоресценции в лунках, в которые не добавлялись ни тестовое соединение, ни AVP, принимались за 0%, а уровни флуоресценции в лунках, в которые добавлялся только AVP, но не тестовое соединение, принимали за 100%. Строили кривую зависимости отклика от дозы, исходя из уровней флуоресценции после добавления AVP в присутствии тестируемого соединения в различных концентрациях, и вычисляли концентрации соединений, вызывающие 50% ингибирование (значения IC50). Результаты показаны в таблице 7.

Промышленная применимость

В настоящем изобретении предложены средства для лечения или профилактики расстройств настроения, тревожных расстройств, шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, хореи Хантингтона, расстройств пищевого поведения, гипертензии, желудочно-кишечных заболеваний, наркотической зависимости, эпилепсии, инфаркта мозга, ишемии мозга, отека мозга, травм головы, воспаления, иммунных заболеваний, облысения и т.д.

1. Производное азола формулы (I):

где в формуле (I)

R1 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил;

R2 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил;

R3 представляет собой фенил или пиридил (где фенил или пиридил необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из С1-5 алкокси, атомов галогена и трифторметила);

каждый из R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или С1-5 алкил (где С1-5 алкил необязательно замещен одним фрагментом, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и С1-5 алкокси), или

R4 и R5 вместе с соединяющим их атомом азота образуют 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один циклический атом азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где этот 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-5 алкила (где этот С1-5 алкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), C1-5 алкокси, атомов галогена, циано, С2-5 алканоила, аминокарбонила, моно-C1-5 алкиламинокарбонила, ди-C1-5 алкиламинокарбонила, трифторметила, амино, моно-C1-5 алкиламино, ди-С1-5 алкиламино и С2-5 алканоиламино, причем в указанном 4-7-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется С1-5 алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил;

необязательно замещенный азольный цикл, который представлен приведенной ниже формулой (α):

имеет любую из структур, представленных приведенными ниже формулами группы (II):

и

где

Ry представляет собой атом водорода или С1-5 алкил;

фрагменты X1 и X2 являются такими, что:

i) если X1 означает простую связь или фрагмент -СО-, X2 означает -С1-5 алкилен- или -О-С1-5 алкилен-; и

ii) если X1 означает фрагмент -CONRx1-, X2 означает простую связь;

Rx1 представляет собой атом водорода или C1-5 алкил; и

цикл А представляет собой бензольный цикл, пиридиновый цикл (где бензольный цикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и С1-5 алкокси), 5-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота (где 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной оксо группой) или С3-7 циклоалкан;

или фармацевтически приемлемая соль описанного производного азола.

2. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где в приведенной выше формуле (I):

каждый из R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или С1-5 алкил (где С1-5 алкил необязательно замещен одним фрагментом, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и С1-5 алкокси), или

R4 и R5 вместе с соединяющим их атомом азота образуют 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один циклический атом азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где этот 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-5 алкила (где этот С1-5 алкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), С1-5 алкокси, атомов галогена, циано, С2-5 алканоила, аминокарбонила, моно-C1-5 алкиламинокарбонила, ди-C1-5 алкиламинокарбонила и трифторметила, причем в указанном 4-7-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется С1-5 алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил.

3. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где в приведенной выше формуле (I):

X1 представляет собой простую связь;

X2 представляет собой -С1-5 алкилен- или -О-С1-5 алкилен-; и

цикл А представляет собой бензольный цикл, пиридиновый цикл (где бензольный цикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и С1-5 алкокси) или 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота (где 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен оксо группой).

4. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в приведенной выше формуле (I):

цикл А представляет собой бензольный цикл или пиридиновый цикл (где бензольный цикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и C1-5 алкокси).

5. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в приведенной выше формуле (I):

цикл А представляет собой бензольный цикл или пиридиновый цикл (где бензольный цикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и C1-5 алкокси).

6. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в приведенной выше формуле (I):

R1 представляет собой C1-5 алкил;

R2 представляет собой атом водорода; и

R3 представляет собой фенил или пиридил (где фенил и пиридил необязательно замещены одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из С1-5 алкокси, атомов галогена и трифторметила).

7. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в приведенной выше формуле (I):

необязательно замещенный азольный цикл приведенной ниже формулы (α):

имеет любую из структур в приведенной ниже группе формул (III):

где

Ry представляет собой атом водорода или метильную группу.

8. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где в приведенной выше формуле (I):

X1 представляет собой простую связь;

X2 представляет собой этилен или метилэтилен; и

R4 и R5 вместе с соединяющим их атомом азота образуют 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один циклический атом азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где этот 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-5 алкила (где этот С1-5 алкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), С1-5 алкокси, атомов галогена, циано, С2-5 алканоила и трифторметила, причем в указанном 4-7-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется С1-5 алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.

9. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где в приведенной выше формуле (I):

R4 и R5 вместе с соединяющим их атомом азота образуют 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один циклический атом кислорода, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где 6-членный насыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидроксила и С1-5 алкила, причем в указанном 6-членном насыщенном гетероцикле необязательно имеется С1-5 алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.

10. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где производное азола формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:

2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[2-(3-хлорфенил)-4-(4-{2-[3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]этил}фенил-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(пирролидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-(4-{2-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]этил}фенил-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-метоксипиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[4-{4-[2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)этил]фенил}-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-метилпирролидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(1,4-оксазепан-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[4-{4-[2-(3,5-диметилморфолин-4-ил)этил]фенил}-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[2-(3-хлорфенил)-4-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[2-(3-хлорфенил)-4-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[2-(3-хлорфенил)-4-{6-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-3-ил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[2-(3-метоксифенил)-5-метил-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[2-(3-метоксифенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[2-(3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[2-(3-хлорфенил)-4-{2-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)пропил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[5-(3-хлорфенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[5-(3-метоксифенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[5-(4-фтор-3-метоксифенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

N-трет-бутил-2-[5-(3-метоксифенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамида;

2-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

N-трет-бутил-2-[5-(3-хлорфенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамида;

2-[5-(3-хлорфенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

N-трет-бутил-2-[5-(3-хлорфенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамида;

2-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[5-(4-фтор-3-метоксифенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

N-трет-бутил-2-[5-(3-метоксифенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамида;

2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[3-{2-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[3-{3-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[1-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[1-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[4-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,3-оксазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[4-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1,3-оксазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[4-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил}-1,3-оксазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[5-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,3-тиазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[5-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1,3-тиазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

N-трет-бутил-2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида;

N-трет-бутил-2-[4-(3-метоксифенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида;

N-трет-бутил-2-[4-(3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида;

N-трет-бутил-2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида;

N-трет-бутил-2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида;

N-трет-бутил-2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида;

N-трет-бутил-2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида;

2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)пропил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[4-(3-хлорфенил)-1-{3-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[4-(3-хлорфенил)-1-{3-фтор-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[4-(3-хлорфенил)-1-{3-метокси-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[4-(3-хлорфенил)-1-{3-метокси-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

N-трет-бутил-2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида;

N-трет-бутил-2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида;

N-трет-бутил-2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида;

N-трет-бутил-2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]ацетамида;

2-[4-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-(1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4-[3-(трифторметил)фенил]4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{3-метокси-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[1-{3-метокси-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-4-(3-метоксифенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пирролидин-1-ил)этил]фенил}-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида;

2-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида; и

2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая антогонистическим действием в отношении рецептора V1b аргинин-вазопрессина, включающая производное азола или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-10 в качестве действующего ингредиента.

12. Средство для лечения или профилактики расстройств настроения, тревожных расстройств или наркотической зависимости, включающее производное азола или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-10 в качестве действующего ингредиента.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к производным 1,2,4-триазолона и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают антагонистической активностью в отношении рецептора V1b аргинина-вазопрессина.

Изобретение относится к гетероциклическому производному никотина с оксо-мостиком, выбранному из соединений, имеющих структуру, описываемую формулами (А) или (В), либо к их оптическому изомеру: , где R1 представляет собой азото-, кислородо- и/или серосодержащий пяти- или шестичленный гетероцикл; галогенированный азото-, кислородо- и/или серосодержащий пяти- или шестичленный гетероцикл; либо замещенный или незамещенный фенил, где заместитель представляет собой галоген; R3 и R4 вместе образуют -CH2-CH2- или -CH2-CH2-CH2-; R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород; и Y представляет собой нитро.

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), и/или их стереоизомерным формам, и/или смесям этих форм в любом соотношении и/или физиологически толерантной соли соединения формулы (I), где: Х означает -С(O)- или -SO2-, U означает атом кислорода или -(С0-С4)алкилен, А означает атом кислорода, -С(O)-NH-, -NH-C(O)- или -(С0-С4)алкилен, V означает: 1) -(С2-С9)алкилен, где алкилен является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой -OH, 2) -(С3-С9)алкенилен, D означает -(С1-С2)алкилен, Y означает: 1) ковалентную связь, 2) -(С6-С14)арилен-, или 3) Het, где Het означает пиридил или -имидазолил-, R1 означает: 1) атом водорода, 2) -(С1-С6)алкил, R3 означает: 1) -(С2-С6)алкилен-NH2, 2) -(С1-С4)алкилен-SO2-(С1-С4)алкилен-NH2 или 3) -(С0-С4)алкилен-Het, где Het означает пиридил или пиперидил, где Het является незамещенным или замещен -NH2, R6 означает: 1) атом водорода, 2) -(С1-С6)алкил, где алкил является незамещенным или замещенным, независимо друг от друга, группой R16, 3) -(С0-С4)алкилен-Het, где Het означает пиридил, где -(С0-С4)алкилен и Het являются незамещенными или замещенными, независимо друг от друга, группой R16, 4) -(С0-С4)алкилен-фенил, где -(С0-С4) алкилен и фенил являются незамещенными или замещенными, независимо друг от друга, группой R16, или 5) -(С0-С4) алкилен-(С3-С8)циклоалкил, R7 означает атом водорода, галоген или -(С1-С6)алкил, R8 означает атом водорода или -(С1-С6)алкил, R9 означает атом водорода, и R16 означает -NH2, которые являются ингибиторами ингибитора фибринолиза, активируемого активированным тромбином, а также к способу их получения, лекарственному средству на их основе и применению для профилактики, вторичной профилактики и лечения одного или более нарушений, связанных с тромбозами, эмболиями, гиперкоагулируемостью или фиброзными изменениями.

Изобретение относится к соединениям формулы I где A является -(C=O); L201 отсутствует; M отсутствует или его выбирают из O или NR1; где R1 выбирают при каждом его появлении из водорода; L101 выбирают из -C1-C8 алкилена, -C2-C8 алкенилена или C1-C8 алкилен-O; или -C1-C8 алкилена, -C2-C8 алкенилена или C1-C8 алкилен-O, каждый из которых замещен независимо 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из C1-C8 алкила или галогена, или два атома водорода на атоме углерода -C1-C8 алкилена, -C2-C8 алкенилена или C1-C8 алкилен-O могут быть заменены заместителями, где два заместителя, взятые вместе, образуют C3-C12 циклоалкильное кольцо; Z101 является фенилом; фенилом, замещенным 1, 2 или 3 галогенами; или тиенилом; W101 отсутствует; X и Y, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; R является -C1-C8 алкилом; R' является -C1-C8 алкилом, -C2-C8 алкенилом или CHQ1Q2; Q1 и Q2 каждый независимо является F, Cl или Br; G выбирают из -OH или -NHS(O)2-R2; R2 является -C3-C12 циклоалкилом; m является 1; m' является 1; и s является 1.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы где: R1 означает -OR1' , -SR1 , 6-членный гетероциклоалкил, с одним атомом О и возможно одним атомом N, фенил или 5-членный гетероарил с двумя атомами N, 6-членный гетероарил с одним атомом N; R1' /R1 означают C1-6-алкил, C1-6-алкил, замещенный галогеном, -(CH2)х-С3-6 циклоалкил или -(СН2)х-фенил; R2 означает -S(O)2-С1-6-алкил, -S(O) 2NH-С1-6-алкил, CN; означает группу: , , , , , , , ,и где один дополнительный N-атом ядра ароматического или частично ароматического бициклического амина может присутствовать в форме своего оксида ;R3-R10 означает Н, галоген, C1-6-алкил, С3-6циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом N или О, 6-членный гетероциклоалкил с двумя атомами О или двумя атомами N, 6-8-членный гетероциклоалкил, содержащий один атом N и один атом О или S, 5-членный гетероарил с двумя или тремя атомами N, 5-членный гетероарил с одним атомом S, в котором один атом углерода может быть дополнительно замещен на N или О, 6-членный гетероарил с одним или двумя атомами N, C1-6-алкокси, CN, NO2, NH2, фенил, -С(O)-5-членный циклический амид, S-C1-6-алкил, -S(O)2-С1-6-алкил, С1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкокси, замещенный галогеном, C1-6-алкил, замещенный ОН, -O-(СН2) y-С1-6-алкокси, -O(СН2)y C(O)N(С1-6-алкил)2, -С(O)-С1-6 -алкил, -O-(СН2)х-фенил, -O-(СН2 )х-С3-6циклоалкил, -O-(СН2) х-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом О, -С(O)O-С 1-6-алкил, -С(O)-NH-С1-6-алкил, -С(O)-N(С 1-6-алкил)2, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил или 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил; R' и R'" в группе (д) вместе с -(СН2)2-, с которым они связаны, могут образовывать шестичленное кольцо; R, R', R" и R'" независимо друг от друга означают H, C 1-6-алкил; и где все группы фенил-, циклоалкил-, циклический амид, гетероциклоалкил- или 5- или 6-членный гетероарил, как определено для R1, R1', R1 ' и R3-R10, могут являться незамещенными или замещенными одним или более чем одним заместителем, выбранным из ОН, =O, галогена, C1-6-алкила, фенила, C1-6-алкила, замещенного галогеном, или C1-6 -алкокси; n, m, о, р, q, r, s и t=1, 2; х=0, 1 или 2; y=1, 2; и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Промежуточные продукты-метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилаты; метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилаты; способ получения метил 6, 9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов; метил 11-бензоил-2-о-гидроксифенил-3,4,10-триоксо-9-п-толил-6-фенил-7-окса-2, 9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилат, обладающий противомикробной активностью // 2383550
Изобретение относится к новым промежуточным соединениям - метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилатам формулы III Ar1=Ar2=Ph, Ar 3=C6H4Me-п (IIIa); и Ar1 =C6H4Br-п, Аr2=С6 H4ОЕt-п, Ar3=C6H4 Me-п (IIIб), для получения метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидpoкcифeнил)-3,4,10-тpиoкco-7-oкca-2,9-диaзaтpициклo[6.2.1.0 1,5]ундeц-6-ен-8-карбоксилатов формулы IV где Ar1=Ar2=Ph, Ar 3=C6H4Me-п (IVa); Arl=C 6H4Br-п Ar2=C6H4 OEt-п, Аr3=С6Н4Ме-п (IVб), проявляющих противомикробную активность и используемых в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, и способу их получения.

Изобретение относится к новым производным фенилпиррола формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые пригодны для предотвращения или лечения таких заболеваний, как деменция, болезнь Альцгеймера, синдром дефицита внимания и гиперактивности, шизофрения, эпилепсия, “центральная” судорога, ожирение, сахарный диабет, гиперлипидемия, нарколепсия, идиопатическая гиперсомния, индуцированный поведением синдром недостаточного сна, синдром апноэ во сне, нарушение циркадного ритма, парасомния, связанное со сном нарушение движения, инсомния и депрессия или аллергический ринит.

Изобретение относится к кристаллической форме А (S)-1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона.

Изобретение относится к спироциклическим аминовым производным формулы (I), где R1 выбран из циано, (2-4С)алкенила, (2-4С)алкинила, (1-4С)алкила, каждый из которых необязательно замещен CN или одним или несколькими атомами фтора, (3-6С)циклоалкила, (4-6С)циклоалкенила или (8-10С)бициклической группы, где каждая из таких групп необязательно замещена галогеном или (1-4С)алкилом, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, (1-6С)алкокси, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, и (3-6С)циклоалкила, необязательно замещенного фенилом; бифенила, необязательно замещенного галогеном; нафтила; фенила, замещенного моноциклическим гетероциклом; моноциклического гетероцикла, необязательно независимо замещенного галогеном, (1-6С)алкилом, необязательно замещенным одним или несколькими атомами фтора, (3-6С)циклоалкилом или фенилом, необязательно замещенным (1-4С)алкилом или галогеном, и бициклического гетероцикла, необязательно замещенного галогеном или (1-4С)алкилом, необязательно замещенным одним или несколькими атомами фтора; -Y-(Cn-алкилен)-Х- представляет собой связывающую группу, где Y присоединен к R1 и выбран из связи, -O-, -СО-, -S-, -SO-, -SO2-, -СН=СН-, -C(CF3)=CH-, -C≡C-, -СН2-О-, -CO-NH-, -NH-CO- и транс-циклопропилена; n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 10; и X присоединен к фениленовой группе и выбран из связи, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -СО-, -СН=СН- и транс-циклопропилена; R2 представляет собой Н или независимо выбран из одного или нескольких заместителей, выбранных из галогена, (1-4С)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора; R3 представляет собой (1-4С)алкилен-R4, где алкиленовая группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена или (СН2)2 с образованием циклопропильной группы, или R3 представляет собой (3-6С)циклоалкилен-R4, или -CO-CH2-R4, где R4 представляет собой -ОН, -PO3H2, -OPO3H2, -СООН, -COO(1-4С)алкил или тетразол-5-ил; Q представляет собой связь; -W-T- выбран из -СН=СН-, -СН2-СН2-, -СН2-O-, -O-СН2-, -O-СН2-СН2- и -СО-O-; R5 представляет собой Н; Z представляет собой СН, CR2 или N; и А представляет собой морфолиновую кольцевую структуру или 5-, 6- или 7-членный циклический амин; или его фармацевтически приемлемым солям или одному или нескольким его N-оксидам, а также к способу их получения, фармацевтической композиции на их основе, поскольку эти соединения обладают сродством к S1P рецепторам, и их можно использовать для лечения, облегчения или предотвращения заболеваний и состояний, в которые вовлечен(ы) S1P рецептор(ы).8 н.

Изобретение относится к соединениям формулы где B1 представляет собой CR7 или N; B2 представляет собой CR8 или N; R1 выбран из группы, состоящей из фенила, который является незамещенным или замещен одной, двумя или тремя группами; гетероарила, представляющего собой 5-6-членное кольцо, которое может включать один или два атома азота, который является незамещенным или замещен; 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила, и пиперидинила, замещенного С1-7-алкильными группами в количестве от одной до четырех; R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, атома галогена, циано, С1-7-алкокси, амино, С1-7-алкиламино, С1-7-алкокси-С1-7-алкил-(С1-7-алкил)амино, и гетероарила; R2a выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила и атома галогена; R3 выбран из группы, состоящей из С1-7-алкила, галоген-С1-7-алкила, гидрокси-С1-7-алкила, С1-7-алкокси-С1-7-алкила, С1-7-алкилкарбонил-С1-7-алкила, карбоксил-С1-7-алкила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкила, циано-С1-7-алкила, аминокарбонил-С1-7 _алкила, С1-7-алкиламинокарбонил-С1-7-алкила, ди-С1-7-алкиламинокарбонил-С1-7-алкила, С1-7-алкилсульфонил-С1-7-алкила, С3-7-циклоалкила, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкила, незамещенного гетероциклила, гетероциклил-С1-7-алкила, причем гетероциклил является незамещенным или замещен одной или двумя группами, выбранными из С1-7-алкила, и представляет собой 4-6-членное кольцо, которое может включать один атом кислорода, гетероарил-С1-7-алкила, причем гетероарил является незамещенным или замещен одной или двумя группами, выбранными из С1-7-алкила, и фенил-С1-7-алкоксикарбониламино-С1-7-алкила; R4 выбран из группы, состоящей из атома водорода и атома галогена; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, С1-7-циклоалкила, атома галогена, галоген-С1-7-алкила, галоген-С1-7-алкокси, гидрокси, гидрокси-С1-7-алкила, С1-7-алкокси, циано, карбоксила, С1-7-алкоксикарбонила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкила, гидрокси-С1-7-алкокси, С1-7-алкокси-С1-7-алкокси, С1-7-алкилсульфанила, гидрокси-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкокси-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкилсульфонила, гидрокси-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкокси-С1-7-алкилсульфонила, карбоксил-С1-7-алкилсульфанила, карбоксил-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкоксикарбониламино-С1-7-алкилсульфанила,карбоксил-С1-7-алкил-аминокарбонил-С1-7-алкилсульфанила,карбоксил-С1-7-алкил-аминокарбонил-С1-7 алкилсульфонила, гетероциклилсульфанила, причем является незамещенным или замещен С1-7-алкоксикарбонилом, гетероциклилсульфонила, причем и R8 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, атома галогена, галоген-С1-7-алкила и С1-7-алкокси; а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам. Соединения формулы (I) имеют сродство и селективность по отношению к ГАМК A α5 рецептору.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилу. Также изобретение относится к лекарственному средству, ингибитору ALK и фармацевтической композиции на основе указанного соединения.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и эфирам. Соединения формулы (I) обладают аффинностью и селективностью в отношении ГАМК (GABA) А α5 рецептора.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 и R1, R2, R3, R4 и R5 определены в формуле изобретения, которые являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L, что делает их полезными в качестве лекарственных средств, особенно для лечения диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии.

Изобретение относится к способу получения этил 2-амино-2′,5-диоксо-5′-фенил-3-циано-1′,2′-дигидро-5H-спиро{индено[1,2-b]пиран-4,3′-пиррол}-4′-карбоксилатов общей формулы где R=CH2Ph, C6H11-c, H, Me, Et, осуществляемый путем взаимодействия 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов с малононитрилом и индан-1,3-дионом в присутствии триэтиламина.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), (II), (III) и (VI), обладающим свойствами ингибитора TNF-α, и их фармацевтическим солям и стереоизомерам, а также фармацевтической композиции на их основе и способу лечения с их использованием.

Изобретение относится к соединениям формулы (1) и их фармакологически приемлемым солям, обладающим свойством ингибитора фермента 11β гидроксистероид дегидрогеназы типа 1 (11βHSD1), лекарственному и терапевтическому средствам на их основе, способу профилактики или лечения с их использованием и их применению для лечения заболеваний, опосредованных 11βHSD1, таких как диабет II типа, ненормальная толерантность к глюкозе, гипергликемия, устойчивость к инсулину, нарушенный метаболизм липидов, гипертензия, артериосклероз, ангиостеноз и др.

Изобретение относится к производному азола формулы или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; R2 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; R3 представляет собой фенил или пиридил ; каждый из R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или С1-5 алкил, или R4 и R5 вместе с соединяющим их атомом азота образуют 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один циклический атом азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота, C1-5 алкокси, атомов галогена, циано, С2-5 алканоила, аминокарбонила, моно-C1-5 алкиламинокарбонила, ди-C1-5 алкиламинокарбонила, трифторметила, амино, моно-C1-5 алкиламино, ди-С1-5 алкиламино и С2-5 алканоиламино, причем в указанном 4-7-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется С1-5 алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил; азольный цикл, представленный формулой, имеет любую из структур формулы группы, приведенных в формуле изобретения, и где Ry представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; X1 и X2 являются такими, что: если X1 означает простую связь или фрагмент -СО-, X2 означает -С1-5 алкилен- или -О-С1-5 алкилен-; и если X1 означает фрагмент -CONRx1-, X2 означает простую связь; Rx1 представляет собой атом водорода или C1-5 алкил; и цикл А представляет собой бензольный цикл, пиридиновый цикл, 5-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота или С3-7 циклоалкан. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей антогонистическим действием в отношении рецептора V1b аргинин-вазопрессина, и к средству для лечения или профилактики расстройств настроения, тревожных расстройств или наркотической зависимости, включающих производное азола формулы или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего ингредиента. Технический результат – производное азола, обладающее антогонистическим действием в отношении рецептора V1b аргинин-вазопрессина. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 22 табл., 361 пр.

Наверх