Изобретение относится к области органической химии, а именно к неконденсированным производным пиридина формулы Ib-iii и к его фармацевтически приемлемой соли или дейтерированному производному любого из них, где кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой O, S, N или NR; кольцо C представляет собой C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, и где один атом азота на кольце C является точкой присоединения к пиридиновому кольцу; и R₁ представляет собой галоген; CN; F₅S; SiR₃; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил; R₂ представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO₂R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR; или две группы R₂, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O; R₃ представляет собой галоген; CN; CO₂R; C1-C6 алкил или фторалкил; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR; или две группы R₃, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O; R₄ представляет собой H; азид; CF₃; CHF₂; OR; CCH; CO₂R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO₂R; R независимо представляет собой H; OH; CO₂H; CO₂C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил; n и p равно 0, 1, 2 или 3; q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; где каждая из конкретных групп для переменных R₁-R₄ необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, фосфо, OH, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, фторалкила, алкила, алкенила, алкинила, нитро, CN, гидроксила и (C1-C9 алкилен)-E, где до 4 звеньев CH₂ независимо заменены на O, S, SO₂, SO, CO, NH, N-алкил, N-алкенил или N-алкинил, и E представляет собой H, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкокси, CN или CF₃, кроме того, где каждый из арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, алкила, амино, CN, алкенила, алкинила и алкокси; и когда две алкокси группы связаны с одним и тем же атомом или соседними атомами, две алкокси группы могут образовывать кольцо вместе с атомом(ами), с которым(ми) они связаны; и где «амино» относится к группе NH₂, которая необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила. Также изобретение относится к конкретным соединениям, фармацевтической композиции на основе одного из указанных соединений, способу лечения кистозного фиброза. Технический результат: получены новые соединения, полезные для лечения заболеваний, опосредованных регулятором трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR). 8 н. и 39 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

2420‐541900RU/085

МОДУЛЯТОРЫ РЕГУЛЯТОРА ТРАНСМЕМБРАННОЙ ПРОВОДИМОСТИ ПРИ МУКОВИСЦИДОЗЕ

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно 35 U.S.C 119 предварительных заявок на патент США номер 62/060182, подана 6 октября 2014 года; номер 62/114767, подана 11 февраля 2015 года; и номер 62/153120, подана 27 апреля 2015 года, содержание всех заявок включено в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к модуляторам регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), к фармацевтическим композициям, к способам лечения и наборам, их содержащим.

Уровень техники

Муковисцидоз (кистозный фиброз, CF) является рецессивным генетическим заболеванием, которое поражает приблизительно 30000 детей и взрослых в Соединенных Штатах и приблизительно 30000 детей и взрослых в Европе. Несмотря на прогресс в лечении, лекарства от CF не существует.

У пациентов с CF мутации в CFTR, эндогенно экспрессируемым в респираторный эпителий, приводят к снижению апикальной анионной секреции, вызывая дисбаланс в переносе ионов и транспорте жидкости. Происходящее снижение транспорта анионов способствует усилению накопления слизи в легких и сопутствующих микробных инфекций, что в конечном итоге приводит к смерти пациентов с CF. Помимо респираторных заболеваний, пациенты с CF обычно страдают желудочно-кишечными расстройствами и недостаточностью поджелудочной железы, что, в отсутствие лечения, приводит к смертельному итогу. Кроме того, большинство мужчин с муковисцидозом бесплодны, а у женщин с муковисцидозом снижается фертильность. В отличие от тяжелых эффектов двух копий CF-ассоциированного гена, индивидуумы с одной копией CF-ассоциированного гена демонстрируют повышенную устойчивость к холере и к дегидратации, вызванной диареей, что возможно объясняет относительно высокую частоту гена CF в популяции.

Анализ последовательности гена CFTR хромосом CF выявил ряд мутаций, вызывающих заболевание (Cutting, G.R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; и Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 8447-8451). На сегодняшний день было выявлено более 1000 вызывающих болезнь мутаций в гене CF (http://cftr2.org). Наиболее распространенной мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 аминокислотной последовательности CFTR, и обычно обозначается как F508del. Эта мутация встречается примерно в 70% случаев муковисцидоза и связана с тяжелым течением заболевания.

Удаление остатка 508 в F508del предотвращает правильную укладку образующегося белка. Это приводит к неспособности мутантного белка выйти из ER и двигаться к плазматической мембране. В результате количество каналов, присутствующих в мембране, намного меньше, чем в клетках, экспрессирующих CFTR дикого типа. В дополнение к нарушенной миграции мутация приводит к нарушенному воротному механизму ионных каналов. Одновременно, уменьшенное число каналов в мембране и нарушенный воротный механизм приводят к снижению анионного транспорта через эпителий, что ведет к нарушенному переносу ионов и жидкости. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Однако, исследования показали, что сниженное число F508del в мембране является функциональным, хотя и меньше, чем CFTR дикого типа. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., выше; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Кроме F508del, другие вызывающие болезнь мутации в CFTR, которые приводят к нарушенной миграции, синтезу и/или патологическому воротному механизму, могут быть активированы или ингибированы для изменения анионной секреции и изменения прогрессирования заболевания и/или его тяжести.

Соответственно, существует необходимость в новых способах лечения CFTR-опосредованных заболеваний.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В изобретении предложено соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:

кольцо A представляет собой C6-C10 арильное кольцо; C3-C10 циклоалкильное кольцо или C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;

кольцо B представляет собой C3-C10 циклоалкильное кольцо; C6-C10 арильное кольцо или C4-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;

кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо; C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, NR, O или S; или C3-C10 циклоалкильное кольцо;

W представляет собой O, NR или S;

X представляет собой O или NR;

Y независимо представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO₂, S(O)NH или NR;

Z представляет собой NR или CHR;

R₁ представляет собой галоген; CN; F₅S; SiR₃; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;

R₂ представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO₂R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ необязательно и независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR;

или две группы R₂, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

R₃ представляет собой галоген; CN; OH; CO₂R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR;

или две группы R₃, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

R₄ представляет собой H; азид; CF₃; CHF₂; OR; CCH; CO₂R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO₂R;

R независимо представляет собой H; OH; CO₂H; CO₂C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;

n равно 0, 1, 2 или 3;

o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

p равно 0, 1, 2 или 3; и

q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

представляет собой одинарную связь или двойную связь;

при условии, что фрагменты, содержащие кольцо В и кольцо С, замещены в смежных положениях кольца А.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые могут содержать дополнительные агенты, и к способам лечения CFTR-опосредованных заболеваний, таких как муковисцидоз, включающим введение соединения формулы I нуждающемуся в этом индивиду. Настоящее изобретение также относится к наборам, содержим соединение формулы I.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На фигуре 1 раскрыт список мутаций CFTR по названию, названию белка и устаревшему названию, мутаций, которыми в одном из аспектов изобретения может обладать пациент, и которые могут поддаваться лечению соединениями и композициями по настоящему изобретению.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Как используется в настоящем документе, «CFTR» означает регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе.

Как используется в настоящем документе, «мутации» могут относиться к мутациям в гене CFTR или белке CFTR. «Мутация CFTR» относится к мутации в гене CFTR, и «мутация CFTR» относится к мутации в белке CFTR. Генетический дефект, или мутация, или изменение в нуклеотидах в гене, как правило, приводят к мутации в белке CFTR, транслированном из этого гена.

Как используется в настоящем документе, «мутация F508del» или «F508del» представляет собой специфическую мутацию в белке CFTR. Мутация представляет собой делецию трех нуклеотидов, которые содержат кодон аминокислоты фенилаланина в положении 508, что дает белок CFTR, в котором отсутствует остаток фенилаланина.

Термин «мутация CFTR в канале», как используется в настоящем документе, означает мутацию CFTR, которая приводит к белку CFTR, преобладающий дефект которого проявляется в низкой вероятности открытия канала по сравнению с нормальным CFTR (Van Goor, F., Hadida S. and Grootenhuis P., «Pharmacological Rescue of Mutant CFTR function for the Treatment of Cystic Fibrosis», Top. Med. Chem. 3: 91-120 (2008)). Мутации канала включают, но не ограничиваются ими, G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P и G1349D.

Как используется в настоящем документе, пациент, который является «гомозиготным» по определенной мутации, например, F508del, имеет одну и ту же мутацию в каждом аллеле.

Как используется в настоящем документе, пациент, который является «гетерозиготным» по определенной мутации, например, F508del, имеет эту мутацию в одном аллеле и другую мутацию в другом аллеле.

Как используется в настоящем документе, термин «модулятор» относится к соединению, которое повышает активность биологического соединения, такого как белок. Например, модулятор CFTR представляет собой соединение, которое повышает активность CFTR. Усиление активности в результате действия модулятора CFTR может осуществляться через корректорный механизм или потенциирующий механизм, как описано ниже.

Как используется в настоящем изобретении, «корректор CFTR» относится к соединению, которое увеличивает количество функционального белка CFTR на поверхности клетки, что приводит к усиленному ионному переносу.

Как используется в настоящем документе, «усилитель CFTR» относится к соединению, которое увеличивает активность канала белка CFTR, расположенного на поверхности клетки, что приводит к усиленному ионному переносу.

Как используется в настоящем документе, термин «индуцирующая», как, например, во фразе «CFTR-индуцирующая активность», относится к повышенной активности CFTR, неважно за счет корректора, усилителя или за счет другого механизма.

Как используется в настоящем документе, термин «активный фармацевтический ингредиент» или «API» относится к биологически активному соединению.

«Пациент», «индивид» или «индивидуум» используются взаимозаменяемо и относятся к человеку или животному. Термин охватывает млекопитающих, например, людей.

Термины «эффективная доза» или «эффективное количество» используются в настоящем описании взаимозаменяемо и относятся к такому количеству, которое дает желаемый эффект, для достижения которого его вводят (например, улучшение CF или симптома CF или ослабление тяжести течения CF или симптома CF). Точное количество будет зависеть от цели лечения и будет установлено специалистом в данной области, используя известные методики (см., например, Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding).

Как используется в настоящем документе, термины «лечение», «лечить» и тому подобное, как правило, означают улучшение сотояния при CF или его симптомов или ослабление тяжести течения CF или его симптомов у индивида. Термин «лечение», как он используется в настоящем документе, включает, но этим не ограничивается, следующее: увеличение роста индивида, увеличение массы тела, уменьшение слизи в легких, улучшение функции поджелудочной железы и/или печени, уменьшение случаев инфекции дыхательных путей и/или уменьшение кашля или одышки. Улучшение или ослабление тяжести любого из этих состояний можно легко оценить в соответствии со стандартными способами и методиками, известными в данной области.

Как используется в настоящем документе, термин «в комбинации с», в контексте двух или более соединений или агентов, означает, что порядок введения включает соединения или агенты, вводимые пациенту до, одновременно или после друг друга.

Как используется в настоящем документе, фраза «необязательно замещенный» используется взаимозаменяемо с фразой «замещенный или незамещенный».

Как описано в настоящем документе, соединения в композициях по изобретению могут необязательно быть замещены одним или несколькими заместителями, такими как в общих чертах проиллюстрированы выше, или как показано примерами конкретных классов, подклассов и видов изобретения (такие как соединения, перечисленные в таблице 1). Как описано в настоящем документе в формулах I-Id-ii, переменные R₁-R₄в формулах I-Id-ii охватывают конкретные группы, такие как, например, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил и арил и т.д. Если не указано иное, каждая из конкретных групп для переменных R₁-R₄ необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, фосфо, OH, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, фторалкила, алкила, алкенила, алкинила, нитро, CN, гидроксила и (C1-C9алкилен)-E, где до 4 звеньев CH₂ независимо заменены на O, S, SO₂, SO, CO, NH, N-алкил, N-алкенил или N-алкинил, и E представляет собой H, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкокси, CN или CF₃, кроме того, где каждый из арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, алкила, амино, CN, алкенила, алкинила и алкокси.

Как будет понятно специалисту в данной области техники, комбинациями заместителей, предусмотренными настоящим изобретением, являются такие комбинации, которые приводят к образованию стабильных или химически осуществимых соединений. Используемый в настоящем документе термин «стабильный» относится к соединениям, которые существенно не изменяются при воздействии условий, позволяющих осуществить их получение, обнаружение и, предпочтительно, их выделение, очистку, а также при использовании с одной или несколькими целями, раскрытыми в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления стабильное соединение или химически осуществимое соединение представляет собой соединение, которое существенно не изменяется при хранении при температуре 40°С или ниже при отсутствии влаги или других химически активных условий в течение по меньшей мере недели. Когда две алкокси группы связаны с одним и тем же атомом или соседними атомами, две алкокси группы могут образовывать кольцо вместе с атомом(ами), с которым(ми) они связаны.

Как описано в настоящем документе, заместители или переменные (такие как R и R₁-R₄ в формуле I-Id-ii) могут быть выбраны из более чем одной конкретной группы. В той степени, в которой одна конкретная группа переменных может включать в себя или накладываться на другую конкретную группу той же самой переменной, более узкая конкретная группа исключается из более широкой конкретной группы. Другими словами, не может существовать двойное включение.

Обычно термин «замещенный», либо с предшествующим термином «необязательно», либо без него, относится к замене водородных радикалов в данной структуре на радикал конкретного заместителя. Конкретные заместители описаны выше в определениях и ниже в описании соединений и их примерах. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и, когда более чем одно положение в любой данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместители могут быть либо одинаковыми, либо разными в каждом положении. Как будет понятно специалисту в данной области техники, комбинации заместителей, предусмотренные этим изобретением, представляют собой комбинации, которые приводят к образованию стабильных или химически осуществимых соединений.

Термин «до», как используется в настоящем документе, относится к нулю или любому целому числу, которое равно или меньше числа после фразы. Например, «до 3» означает любое из 0, 1, 2 и 3.

Термины «примерно» и «приблизительно», когда они используются в связи с дозами, количествами или массовым процентом ингредиентов композиции или лекарственной формы, означают дозу, количество или массовый процент, которые являются известными для среднего специалиста в данной области техники в целях обеспечения фармакологического эффекта, эквивалентного эффекту, достигаемому указанной дозой, количеством или массовыми процентами. В частности, термин «примерно» или «приблизительно» означает допустимую ошибку для конкретного значения, определенного средним специалистом в данной области, которая частично зависит от того, как измеряется или определяется значение. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин «примерно» или «приблизительно» означает в пределах 1, 2, 3 или 4 стандартных отклонений. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин «примерно» или «приблизительно» означает в пределах 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1% или 0,05% от заданного значения или диапазона.

Термин «смежный», как используется в настоящем документе, относится к положениям на кольце, где два кольцевых атома связаны друг с другом. Два кольцевых атома с промежуточным атомом кольца не считаются смежными, даже если этот промежуточный атом не допускает замещения из-за валентности.

Термин «алифатический», «алифатическая группа», как используется в настоящем документе, означает линейную (то есть неразветвленную) или разветвленную углеводородную цепь, которая полностью насыщена или содержит одну или несколько единиц ненасыщенности. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода, и в еще других вариантах алифатические группы содержат 1-4 алифатических атома углерода. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваются ими, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы.

Термин «спиро», как используется в настоящем документе, означает двухкольцевую систему, в которой оба кольца имеют только один общий атом.

Термин «циклоалифатический» или «циклоалкил» означает моноциклический, бициклический (конденсированный или спиро), трициклический (конденсированный или спиро) или пропеллановый углеводород, который имеет единственную точку присоединения к остальной части молекулы, и который является полностью насыщенным или содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но ни одно из отдельных колец в моноциклическом, бициклическом или трициклическом углеводороде не является ароматическим. Одна точка присоединения может быть на насыщенном или ненасыщенном углероде. В некоторых вариантах осуществления термин «циклоалифатический» или «циклоалкил» относится к моноциклическому C₃-C₈ углеводороду или бициклическому C₈-C₁₂ углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но ни одно из отдельных колец в моноциклическом C₃-C₈ углеводороде или конденсированном бициклическом C₈-C₁₂ углеводороде не является ароматическим, и который имеет единственную точку присоединения к остальной части молекулы, где любое отдельное кольцо в указанной бициклической кольцевой системе имеет 3-7 членов.

Как используется в настоящем документе, группа «алкил» относится к насыщенной углеводородной группе, содержащей 1-20 (например, 1-6 или 1-12) атомов углерода. Алкильная группа может быть прямой или разветвленной. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гептил или 2-этилгексил.

Как используется в настоящем документе, группа «алкенил» относится к углеводородной группе, которая содержит 2-20 (например, 2-12, 2-6 или 2-4) атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Подобно алкильной группе, алкенильная группа может быть прямой или разветвленной. Точка присоединения может быть на насыщенном атоме углерода или на ненасыщенном атоме углерода. Примерами алкенильной группы являются, но не ограничиваются ими, аллил, изопренил, 2-бутенил и 2-гексенил.

Как используется в настоящем документе, группа «алкинил» относится к углеводородной группе, которая содержит 2-20 (например, 2-12, 2-6 или 2-4) атомов углерода и имеет по меньшей мере одну тройную связь. Алкинильная группа может быть прямой или разветвленной. Точка присоединения может быть на насыщенном атоме углерода или на ненасыщенном атоме углерода. Примеры алкинильной группы включают, но не ограничиваются ими, пропаргил и бутинил.

Как используется в настоящем документе, группа «алкокси» относится к -O-алкилу, O-алкенилу или O-алкенилу, где алкил, алкенил и алкинил являются такими, как определено выше.

Как используется в настоящем документе, «фторалкил» или «фторалкокси» относится к алкилу или алкокси, где один или более атомов водорода заменены на фтор.

Как используется в настоящем документе, «амино» относится к NH₂, который необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила.

Термин «электроноакцепторная группа», как используется в настоящем документе, означает атом или группу, которые являются электроотрицательными по отношению к водороду. См., например, «Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure», Jerry March, 4^th Ed., John Wiley & Sons (1992), например, стр. 14-16, 18-19 и т.д. Примеры таких заместителей включают галоген, такой как Cl, Br или F, CN, COOH, CF₃ и т.д.

Если не оговорено особо, термин «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклоалифатический», «гетероциклоалкил» или «гетероциклический», как используется в настоящем документе, означает моноциклическую, бициклическую (конденсированную или спиро), трициклическую (конденсированную или спиро) или пропеллановую кольцевую систему, в которой один или несколько кольцевых атомов в одном или нескольких членах кольца представляют собой независимо выбранный гетероатомом, и ни одно из отдельных колец в системе не является ароматическим. Гетероциклические кольца могут быть насыщенными или содержать одну или несколько ненасыщенных связей. В некоторых вариантах осуществления «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклоалифатическая», «гетероциклоалкильная» или «гетероциклическая» группа содержат от трех до четырнадцати членов кольца, в которых один или несколько членов кольца представляют собой гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждое кольцо в кольцевой системе содержит от 3 до 7 членов кольца. Точка присоединения может быть на углероде или на гетероатоме.

Термин «гетероатом» означает кислород, серу, азот, фосфор или кремний (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния, кватернизованную форму любого основного азота или замещаемый азот гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

Термин «ненасыщенный», как используется в настоящем документе, означает, что фрагмент имеет одну или несколько единиц ненасыщенности, но не является ароматическим.

Термин «алкокси» или «тиоалкил», как используется в настоящем документе, относится к алкильной группе, как определено ранее, присоединенной к основной углеродной цепи через атом кислорода («алкокси») или серы («тиоалкил»).

Термин «арил», используемый отдельно или как часть более крупного фрагмента, как в «аралкиле», «аралкокси» или «арилоксиалкиле», относится к моноциклическим, бициклическим (конденсированным) и трициклическим (конденсированным или спиро) углеводородным циклическим системам, имеющим в общей сложности от пяти до четырнадцати атомов углерода кольца, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 атомов углерода кольца. Термин «арил» может использоваться взаимозаменяемо с термином «арильное кольцо».

Термин «гетероарил», используемый отдельно или как часть более крупного фрагмента, как в «гетероариле» или «гетероарилалкокси», относится к моноциклическим, бициклическим (конденсированным) и трициклическим (конденсированным или спиро) кольцевым системам, имеющим в общей сложности от пяти до четырнадцати членов кольца, причем по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, по меньшей мере одно кольцо в системе содержит один или несколько гетероатомов, и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов кольца. Термин «гетероарил» может использоваться взаимозаменяемо с термином «гетероарильное кольцо» или термином «гетероароматический».

Термин «алкилен» относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, которая может быть полностью насыщенной или иметь одну или несколько единиц ненасыщенности и имеет две точки присоединения к остальной части молекулы.

Термин «пролекарство», как используется в настоящем документе, обозначает соединение, которое in vivo преобразуется в соединение любой из приведенных в настоящем документе формул. Такое преобразование может быть осуществлено, например, гидролизом в крови или ферментативным превращением пролекарственной формы в исходную форму в крови или в ткани. Пролекарства соединений по изобретению могут быть, например, амидами. Амиды, которые могут быть использованы в качестве пролекарств по настоящему изобретению, представляют собой фениламиды, алифатические (C₁-C₂₄) амиды, ацилоксиметиламиды, мочевины, карбаматы и амиды аминокислот. Например, соединение по изобретению, которое содержит группу NH, может быть ацилировано в этом положении в его пролекарственной форме. Другие пролекарственные формы включают сложные эфиры, такие как, например, фениловые эфиры, алифатические (C₁-C₂₄) сложные эфиры, ацилоксиметиловые сложные эфиры, карбонаты, карбаматы и сложные эфиры кислот. Подробное обсуждение пролекарств представлено в работе T. Higuchi и V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, и в работе Judkins et al., Synthetic Communications 26(23):4351-4367, 1996, каждая из которых полностью включена в настоящее описание посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к пролекарству любых из приведенных здесь формул или соединений.

Термин «изостеры» или «биоизостеры», как используется в настоящем документе, относится к соединениям, являющимся результатом обмена атома или группы атомов с целью создания нового соединения с биологическими свойствами, подобными свойствам исходного соединения. Биоизостерическое замещение может быть на физико-химической или топологической основе. Например, изостерическая замена карбоновой кислоты представляет собой CONHSO₂(алкил или арил), такой как CONHSO₂Me. Дальнейшее обсуждение изостеричности приведено в работе R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, second edition, Elsevier Academic Press, 2004, полностью включенной в настоящем документе в качестве ссылки. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к изостере какой-либо одной из формул или соединений, перечисленных в данном описании.

В формулах и чертежах линия, пересекающая кольцо и связанная с группой R, такой как, например, R₂ в следующей формуле

означает, что группа R может быть связана с любым атомом углерода или, если применимо, с гетероатомом, таким как N, этого кольца, включая любое конденсированное кольцо, насколько позволяет валентность.

В определении такого термина, как, например, от R₁ до R₃, когда звено СН₂ или, взаимозаменяемо, метиленовое звено, может быть заменено на O, CO, S, SO, SO₂ или NR, подразумевается, что он включает любое звено СН₂, включая CH₂ в концевой метильной или метиленовой группе. Примером является -CH₂CH₂CH₂SH в определении C1-C9 алкилена-R4, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR, поскольку звено СН₂ концевой метильной группы заменено на S. Подобным же образом это относится к таким определениям, как -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CN или -CH₂CH₂NH₂.

Если не указано иное, структуры, изображенные в настоящем документе, также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) виды структур; например, конфигурации R и S для каждого асимметричного центра, изомеры двойной связи (Z) и (E) и конформационные изомеры (Z) и (E). Таким образом, в объем настоящего изобретения входят отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси настоящих соединений. Если энантиомеры рацемической смеси были разделены, но абсолютная химия еще не определена, структура соединения изображается с волнистой линией.

Если не указано иное, все таутомерные формы соединений по изобретению входят в объем изобретения. Таким образом, в объем изобретения включены таутомеры соединений формул от I до Id-ii.

Если определение в настоящей заявке отличается от какого-либо определения в заявке, включенной посредством ссылки, то определение в настоящей заявке его заменяет.

CFTR представляет собой цАМФ/ATФ-опосредованный анионный канал, который экспрессируется в различных типах клеток, включая абсорбирующие и секретирующие эпителиальные клетки, в которых он регулирует анионный поток через мембрану, а также активность других ионных каналов и белков. В клетках эпителия нормальное функционирование CFTR имеет решающее значение для поддержания транспорта электролитов по всему организму, включая респираторную и пищеварительную ткань. CFTR состоит приблизительно из 1480 аминокислот, которые кодируют белок, состоящий из тандемного повтора трансмембранных доменов, каждый из которых содержит шесть трансмембранных спиралей и нуклеотидный связывающий домен. Два трансмембранных домена связаны большим, полярным, регуляторным (R)-доменом с многочисленными сайтами фосфорилирования, которые регулируют активность каналов и клеточный трафик.

У пациентов с муковисцидозом мутации в эндогенно экспрессируемом CFTR приводят к уменьшению апикальной анионной секреции, вызывая дисбаланс в транспорте ионов и жидкости. В результате снижение транспорта анионов способствует усилению накопления слизи в легких и сопутствующих микробных инфекций, которые в конечном итоге приводят к смерти пациентов с CF. Кроме респираторных заболеваний, пациенты с CF обычно страдают от желудочно-кишечных расстройств и недостаточности поджелудочной железы, что, в отсутствие лечения, приводит к смерти. Кроме того, большинство мужчин с муковисцидозом бесплодны, а у женщин с муковисцидозом снижается фертильность. В отличие от тяжелых эффектов двух копий CF-ассоциированного гена, индивидуумы с одной копией CF-ассоциированного гена демонстрируют повышенную устойчивость к холере и к дегидратации, вызванной диареей, что возможно объясняет относительно высокую частоту гена CF в популяции.

Анализ последовательности гена CFTR хромосом CF выявил ряд мутаций, вызывающих заболевание (Cutting, G.R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; и Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 8447-8451). На сегодняшний день идентифицировано более 1000 вызывающих болезнь мутаций в гене CF, как сообщается в научной и медицинской литературе. Наиболее распространенной мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 аминокислотной последовательности CFTR, и обычно обозначается как F508del. Эта мутация встречается примерно в 70 процентов случаев муковисцидоза и связана с тяжелым течением заболевания. Более полный список идентифицированных мутаций можно найти на сайте www.cftr2.org.

Эти элементы работают вместе с достижением направленного транспорта через эпителий посредством их селективной экспрессии и локализации внутри клетки. Хлоридное поглощение происходит благодаря координированной активности ENaC и CFTR, представленной на апикальной мембране, и Na+-K+-АТФазного насоса и С-каналов, экспрессированных на базолатеральной поверхности клетки. Вторичный активный транспорт хлорида с внутренней стороны ведет к накоплению внутриклеточного хлорида, который затем может пассивно покидать клетку посредством Cl-каналов, что приводит к направленному транспорту. Расположение Na+/2Cl-/K+ ко-транспортера, Na+-K+-ATФазного насоса и базолатеральных мембранных K+ каналов на базолатератной поверхности и CFTR на внутренней стороне координирует секрецию хлорида посредством CFTR на внутренней стороне. Поскольку вода, вероятно, никогда не переносится сама по себе, ее поток через эпителий зависит от ничтожных трансэпителиальных осмотических градиентов, образуемых объемным потоком натрия и хлорида.

Соединения формулы I

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли, где независимо для каждого случая:

W представляет собой O, NR или S;

X представляет собой O или NR;

Y независимо представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO₂, S(O)NH или NR;

Z представляет собой NR или CHR;

R₂ представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO₂R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR;

или две группы R₂, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

или две группы R₃, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

n равно 0, 1, 2 или 3;

o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

p равно 0, 1, 2 или 3; и

q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

представляет собой одинарную связь или двойную связь;

при условии, что фрагменты, содержащие кольцо В и кольцо С, замещены в смежных положениях кольца А.

В еще одном варианте осуществления соединения по изобретению имеют формулу I и соответствующие определения, при условии, что: i) когда кольцо А является индолом, n не равно нулю, и кольца B и C представляют собой арил, незамещенный CF₃ или галогеном; ii) когда кольцо А представляет собой пиразол, n не равно нулю; iii) когда кольцо A представляет собой пиридил, фрагменты кольца B и кольца C замещены во 2- и 3- положениях пиридильного кольца, взаимозаменяемо; и iv) когда кольцо А представляет собой имидазол, фрагмент кольца В замещен в положении 2 имидазольного кольца.

В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению находятся в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.

В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой C6-C10 арильное кольцо, такое как фенил, индан, 1,2,3,4-тетрагидронафталин или нафталин. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой C3-C11 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR, такое как пиридильное индольное, индолиновое, изоиндолиновое, пиразольное, пиримидиновое, 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновое, хинолиновое, 5,6,7,8-тетрагидрохинолиновое, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновое, пирролидиновое, аза-индольное, пиррольное, оксазольное, пиразиновое, триазольное, индазольное 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепиновое, 1H-бензо[d]имидазольное или имидазольное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления кольцо A является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо A представляет собой или .

В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой циклоалкильное кольцо, такое как циклопропан, циклобутан, циклопентан или циклогексан. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо, такое как фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой гетероарил или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR, такое как пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, индолин, тиофен, дигидробензофуран, тетрагидрофуран, фуран, пиразин, индазол, тиазол, пиридин-4(1H)-он, пирролидинон, 3-азабицикло[3.1.0]гексан, (1R,4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, пирролидин, азетидин, пиперидин, пиперазин или хинолин.

В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой или .

В некоторых вариантах осуществления кольцо С представляет собой C6-C10 арильное кольцо, такое как фенил, индан или нафталин. В некоторых вариантах осуществления кольцо С представляет собой C3-C10 циклоалкильное кольцо, такое как циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогептан или (1s,4s)-бицикло[2.2.1]гептан. В некоторых вариантах осуществления кольцо С представляет собой C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где какие-либо из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, NR, O или S, такое как индол, изоиндолин, индолин, пиридил, пирролидин, 2,5-дигидро-1H-пиррол, морфолин, тетрагидро-2H-пиран, тетрагидрофуран, oxetane, пиперидин, пиперазин, азепан, азетидин, октагидроциклопента[c]пиррол, октагидроциклопента[b]пиррол, октагидро-1H-индол, октагидро-1H-циклопента[b]пиридин, (1s,4s)-7-азабицикло[2.2.1]гептан, 2-азабицикло[4.1.0]гептан, (1S,4R)-2-азабицикло[2.2.1]гептан, (1R,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан, 3,6-дигидро-2H-пиран или (1R,5S)-3-азабицикло[3.2.1]октан.

В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой или .

В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NR. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH.

В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CRR, такой как CH₂, CH(C1-C6 алкил), CH(CH₃) или CH(CH₂CH₃). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR, такой как NH, N(C1-C6 алкинил) или N(C1-C6 алкил). В некоторых вариантах осуществления (Y)_o представляет собой связь, O, NH, (CH₂)_m, O-(CH₂)_m, где m=1-4, CH(CH₃), O-CH(CH₃), O-CH(CH₂CH₃), O-CH(CH₃)CH₂, O-C(CH₃)₂CH₂, O-CH₂CH₂CH(CH₃), N(CH₃), NH-CH₂, N(CH₃)-CH₂, NCH(CH₃)₂-CH₂, N(CH₂CH₂CH₃)-CH₂, NH-CH(CH₃), N(CH₃)-CH(CH₃) или N(CH₂CCH)-CH₂CH_2.

В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, азетидиновое, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH₂OH, CH₂OCH₃, CN, CO₂H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.

В некоторых вариантах осуществления R₁ является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R₁ представляет собой CH₃, Cl, F, CN, OCH₃, CF₃, CH₂CH₃, трет-Bu, CH(CH₃)₂, OCH₂CH₂OCH₂CH₃, или .

В некоторых вариантах осуществления R₂ представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов углерода независимо представляет собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ необязательно и независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR.

В некоторых вариантах осуществления R₂ является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R₂ представляет собой Cl, F, OH, CN, N₃, NH₂, NH(CH₃), N(CH₃)₂, N(CH₃)CH₂CH₂CH₃, N(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃, CH₃, CH₂OH, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, =O, CH₃SO₂, CH₃SO₂NH, CF₃CONH, CH₃CONH, CH₃CON(CH₃), трет-BuOCONH, (CH₃)₂CHOCONH, CH(CH₃)₂, CHF₂, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH(CH₃)₂, OCF₃, OCHF₂, OC(CH₃)₃, OCH₂CH₂трет-Bu, NHCH(CH₃)(CH₂CH₂CH₃), OCH(CH₃)₂, NH(CH₂)₂O(CH₂)₂CH₃, C(O)CH₃, CH₂CH₂OH, CH₂NH₂, NH(CH₂)₂OH, N(CH₃)CH₂CH₂CH₂OCH₃, NHCH₂CH₂COOH, NH(CH₂)₂N(CH₃)₂, NH(CH₂)₂NH₂, NH(CH₂)₃NH₂, NH(CH₂)₂OCH₃, NHCH(CH₃)₂,

или CO₂H.

В некоторых вариантах осуществления R₃ является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R₃ представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH₃, OH, OCH₃, CF₃, CH₂CH₃, CH₂CF₃, CH₂CH₂CH₃, OCH₂CH(CH₃)₂, OCH(CH₃)₂, CO₂H, CO₂NH₂, OCH₂CH₃, CH₂OCH₃, CH(CH₃)₂, CCH, CH₂CONH₂, CO₂CH₃, -CH₂N(CH₃)₂, CO₂трет-Bu, трет-Bu, =CH₂, =O, или .

В некоторых вариантах осуществления o равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.

В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 2.

В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.

В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , и n равно 1. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, и R₁ представляет собой трет-Bu. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, и R₁ представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, R₁ представляет собой фенил, и Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, R₁ представляет собой трет-Bu, и Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , кольцо B представляет собой пиридил, и кольцо C представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой фенил, R₂ представляет собой амино, и R₃ представляет собой CH₃.

В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, и R₁ представляет собой пиридил. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, R₁ представляет собой пиридил и o равно 0. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , кольцо B представляет собой пиридил, и кольцо C представляет собой пирролидин.

В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, и R₁ представляет собой пиразол. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, R₁ представляет собой пиразол, и o равно 0.

В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, и R₁ представляет собой циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, R₁ представляет собой циклоалкил, и Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , кольцо B представляет собой пиридил, и кольцо C представляет собой циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой циклоалкил, R₂ представляет собой алкокси, и R₃ представляет собой CH₃.

В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , и n равно 1. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, и R₁ представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой ), n равно 1, и R₁ представляет собой трет-Bu. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, R₁ представляет собой фенил, и Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, R₁ представляет собой трет-Bu, и Y представляет собой O. В одном варианте осуществления кольцо A представляет собой , кольцо B представляет собой пиридил, и кольцо C представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , и n равно 1. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, и R₁ представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, и R₁ представляет собой трет-Bu. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, R₁ представляет собой фенил, и Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, R₁ представляет собой трет-Bu, и Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , кольцо B представляет собой пиридил, и кольцо C представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , и n равно 1. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, и R₁ представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, и R₁ представляет собой трет-Bu. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, R₁ представляет собой фенил, и Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, R₁ представляет собой трет-Bu, и Y представляет собой O. В одном варианте осуществления кольцо A представляет собой , кольцо B представляет собой пиридил, и кольцо C представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-i:

I-i,

или его фармацевтически приемлемой соли, где независимо для каждого случая:

кольцо A представляет собой C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;

кольцо B представляет собой C3-C10 гетероарильное кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;

кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо, C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой N, O или S, или C3-C10 циклоалкильное кольцо;

X представляет собой O или NR;

Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO₂, S(O)NH или NR;

Z представляет собой NR или CHR;

R₂ представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO₂R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR;

или две группы R₂, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

R₃ представляет собой галоген; CN; CO₂R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR;

или две группы R₃, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

n равно 0, 1, 2 или 3;

o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

p равно 0, 1, 2 или 3; и

q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

при условии, что фрагменты, содержащие кольцо В и кольцо С, замещены в смежных положениях кольца А.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I-i существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.

В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой пиридильное, индольное, индолиновое, изоиндолиновое, пиразольное, пиримидиновое, хинолиновое, 5,6,7,8-тетрагидрохинолиновое, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновое, пирролидиновое, аза-индольное, пиррольное, оксазольное, пиразиновое, триазольное, индазольное или имидазольное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран, тиазол, пирролидинон или хинолин.

В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, тетрагидро-2H-пиран, азепан, тетрагидрофуран, пирролидин, нафталин, пиперидин, азетидин или дигидроинден.

В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH₂. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(C1-C6 алкил). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH₃). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH₂CH₃). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR, такой как NH, N(C1-C6алкинил) или N(C1-C6 алкил).

В некоторых вариантах осуществления R₂ представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой O, S, N или NR; и (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR.

NH(CH₂)₂OCH₃, NHCH(CH₃)₂, или CO₂H.

В некоторых вариантах осуществления R₃ представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси, C6-C10 арил, или C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы I-ii:

I-ii,

или его фармацевтически приемлемую соль, где независимо для каждого случая:

кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо;

X представляет собой O или NR;

Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO₂, S(O)NH или NR;

Z представляет собой NR или CHR;

R₂ представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO₂R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR;

или две группы R₂, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

или две группы R₃, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

n равно 0, 1, 2 или 3;

o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

p равно 0, 1, 2 или 3; и

q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

при условии, что фрагменты, содержащие кольцо В и кольцо С, замещены в смежных положениях кольца А.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I-ii существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.

В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил или нафталин.

В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, пирролидин, нафталин, пиперидин, азетидин или дигидроинден.

В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O. В еще одном варианте осуществления X представляет собой NR. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH.

В некоторых вариантах осуществления R₂ представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или (C1-C9алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR.

или CO₂H.

В некоторых вариантах осуществления R₃ является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. R₃ представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH₃, OH, OCH₃, CF₃, CH₂CH₃, CH₂CF₃, CH₂CH₂CH₃, OCH₂CH(CH₃)₂, OCH(CH₃)₂, CO₂H, CO₂NH₂, OCH₂CH₃, CH₂OCH₃, CH(CH₃)₂, CCH, CH₂CONH₂, CO₂CH₃, -CH₂N(CH₃)₂, CO₂трет-Bu, трет-Bu, =CH₂, =O, или .

В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ia:

или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:

кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;

кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо, C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, или C3-C10 циклоалкильное кольцо;

X представляет собой O или NR;

Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO₂, S(O)NH или NR;

R₂ представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO₂R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR;

или две группы R₂, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

или две группы R₃, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

n равно 0, 1, или 2;

o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

p равно 0, 1, 2 или 3; и

q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ia существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.

В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил, пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.

В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, пирролидин, нафталин, пиперидин или дигидроинден.

В некоторых вариантах осуществления кольцо C is является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой или .

В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенил, пиридил, пиримидин, индол, аза-индол, пиразол, или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH₂OH, CH₂OCH₃, CN, CO₂H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.

В некоторых вариантах осуществления R₂ представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR.

В некоторых вариантах осуществления R₃ представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.

В некоторых вариантах осуществления R₃ является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R₃представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH₃, OH, OCH₃, CF₃, CH₂CH₃, CH₂CF₃, CH₂CH₂CH₃, OCH₂CH(CH₃)₂, OCH(CH₃)₂, CO₂H, CO₂NH₂, OCH₂CH₃, CH₂OCH₃, CH(CH₃)₂, CCH, CH₂CONH₂, CO₂CH₃, -CH₂N(CH₃)₂, CO₂трет-Bu, трет-Bu, =CH₂, =O, или .

В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.

В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B и кольцо C представляют собой фенил. В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой трет-Bu. В некоторых вариантах осуществления кольцо B и кольцо C представляют собой фенил, и R₁ представляет собой трет-Bu. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH₂. В некоторых вариантах осуществления кольцо B и кольцо C представляют собой фенил, R₁ представляет собой трет-Bu, и Y представляет собой CH₂. В некоторых вариантах осуществления кольцо B, кольцо C и R₁ представляет собой фенил, и Y представляет собой CH₂.

В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ia-i:

Ia-i

или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:

X представляет собой O или NR;

Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO₂, S(O)NH или NR;

R₂ представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO₂R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR;

или две группы R₂, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

или две группы R₃, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

R независимо представляет собой H; OH; CO₂H; CO₂C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой O, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;

n равно 0, 1, или 2;

o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

p равно 0, 1, 2 или 3; и

q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ia-i существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.

В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.

В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH₂OH, CH₂OCH₃, CN, CO₂H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.

В некоторых вариантах осуществления R₂ представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR.

или CO₂H.

В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ia-ii:

Ia-ii

или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:

кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо;

X представляет собой O или NR;

Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO₂, S(O)NH или NR;

R₂ представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO₂R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR;

или две группы R₂, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

или две группы R₃, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

n равно 0, 1, или 2;

o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

p равно 0, 1, 2 или 3; и

q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ia-ii существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.

В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил или нафталин.

В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH₂OH, CH₂OCH₃, CN, CO₂H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.

В некоторых вариантах осуществления R₂ представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR.

или CO₂H.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I is соединение формулы Ib:

или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:

Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO₂, S(O)NH или NR;

R₂ представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO₂R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR;

или две группы R₂, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

или две группы R₃, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

n равно 0, 1, 2 или 3;

o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

p равно 0, 1, 2 или 3; и

q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.

В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, нафталин, пирролидин или дигидроинден.

В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH₂OH, CH₂OCH₃, CN, CO₂H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.

В некоторых вариантах осуществления R₂ представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR.

В некоторых вариантах осуществления R₂ является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R₂представляет собой Cl, F, OH, CN, N₃, NH₂, NH(CH₃), N(CH₃)₂, N(CH₃)CH₂CH₂CH₃, N(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃, CH₃, CH₂OH, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, =O, CH₃SO₂, CH₃SO₂NH, CF₃CONH, CH₃CONH, CH₃CON(CH₃), трет-BuOCONH, (CH₃)₂CHOCONH, CH(CH₃)₂, CHF₂, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH(CH₃)₂, OCF₃, OCHF₂, OC(CH₃)₃, OCH₂CH₂трет-Bu, NHCH(CH₃)(CH₂CH₂CH₃), OCH(CH₃)₂, NH(CH₂)₂O(CH₂)₂CH₃, C(O)CH₃, CH₂CH₂OH, CH₂NH₂, NH(CH₂)₂OH, N(CH₃)CH₂CH₂CH₂OCH₃, NHCH₂CH₂COOH, NH(CH₂)₂N(CH₃)₂, NH(CH₂)₂NH₂, NH(CH₂)₃NH₂, NH(CH₂)₂OCH₃, NHCH(CH₃)₂,

или CO₂H.

В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B и кольцо C представляют собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, и кольцо C представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH₂. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O.

В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой арил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B, кольцо C, и R₁ представляют собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, кольцо C представляет собой фенил, и R₁ представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B, кольцо C и R₁ представляют собой фенил, и Y представляет собой CH₂. В некоторых вариантах осуществления кольцо B, кольцо C и R₁ представляют собой фенил, и Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, кольцо C представляет собой фенил, R₁ представляет собой фенил, и Y представляет собой CH₂. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, кольцо C представляет собой фенил, R₁ представляет собой фенил, и Y представляет собой O.

В некоторых вариантах осуществления кольцо C является гетероциклическим. В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой пирролидин. В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой пиперидин. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, кольцо C является гетероциклическим. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, кольцо C представляет собой гетероциклоалкил, и R₁ представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил, кольцо C представляет собой гетероциклоалкил, и R₁представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой гетероарил. В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой пирролидин, и R₁ представляет собой гетероарил. В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой пирролидин, и R₁ представляет собой пиразол. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, кольцо C представляет собой пирролидин, и R₁ представляет собой гетероарил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, кольцо C представляет собой гетероциклоалкил, и R₁ представляет собой пиридил.

В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, и R₁ представляет собой циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-i:

Ib-i

или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:

Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO₂, S(O)NH или NR;

R₂ представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO₂R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR;

или две группы R₂, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

или две группы R₃, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

n равно 0, 1, 2 или 3;

o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

p равно 0, 1, 2 или 3; и

q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-i существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.

В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH₂OH, CH₂OCH₃, CN, CO₂H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.

В некоторых вариантах осуществления R₂ представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR.

или CO₂H.

В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-ii:

Ib-ii

или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:

кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо;

Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO₂, S(O)NH или NR;

R₂ представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO₂R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR;

или две группы R₂, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

или две группы R₃, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

n равно 0, 1, 2 или 3;

o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

p равно 0, 1, 2 или 3; и

q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-ii существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.

В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил или нафталин.

В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH₂OH, CH₂OCH₃, CN, CO₂H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.

В некоторых вариантах осуществления R₂ представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR.

или CO₂H.

В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-iii:

Ib-iii

или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:

кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой O, S, N или NR;

кольцо C представляет собой C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, и где один атом азота на кольце C является точкой присоединения к пиридиновому кольцу;

R₂ представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO₂R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR;

или две группы R₂, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

или две группы R₃, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

n равно 0, 1, 2 или 3;

p равно 0, 1, 2 или 3; и

q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-iii существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.

В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой индол, пиперидин, азепан, азетадин, индолин, изоиндолин или пирролидин.

В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH₂OH, CH₂OCH₃, CN, CO₂H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.

В некоторых вариантах осуществления R₂ представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR.

В некоторых вариантах осуществления R₂ является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R₂представляет собой Cl, F, OH, CN, N₃, NH₂, NH(CH₃), N(CH₃)₂, N(CH₃)CH₂CH₂CH₃, N(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃, CH₃, CH₂OH, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, =O, CH₃SO₂, CH₃SO₂NH, CF₃CONH, CH₃CONH, CH₃CON(CH₃), трет-BuOCONH, (CH₃)₂CHOCONH, CH(CH₃)₂, CHF₂, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH(CH₃)₂, OCF₃, OCHF₂, OC(CH₃)₃, OCH₂CH₂трет-Bu, NHCH(CH₃)(CH₂CH₂CH₃), OCH(CH₃)₂, NH(CH₂)₂O(CH₂)₂CH₃, C(O)CH₃, CH₂CH₂OH, CH₂NH₂, NH(CH₂)₂OH, N(CH₃)CH₂CH₂CH₂OCH₃, NHCH₂CH₂COOH, NH(CH₂)₂N(CH₃)₂, NH(CH₂)₂NH₂, NH(CH₂)₃NH₂, NH(CH₂)₂OCH₃, NHCH(CH₃)₂, или CO₂H.

В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой фенил, пиридин или пиразол, и n равно 1. В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой фенил, пиридин или пиразол, n равно 1, R₂ представляет собой амино или алкил, и p равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой фенил, пиридин или пиразол, n равно 1, R₃ представляет собой алкил, такой как метил, и q равно 1, 2, 3 или 4.

В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-iii-1:

Ib-iii-1

или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:

кольцо B представляет собой C3-C10 гетероарильное кольцо где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца независимо представляет собой O, S, N или NR;

R₂ представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO₂R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR;

или две группы R₂, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

или две группы R₃, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

n равно 0, 1, 2 или 3;

o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

p равно 0, 1, 2 или 3; и

q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-iii-1 существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.

В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH₂OH, CH₂OCH₃, CN, CO₂H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.

В некоторых вариантах осуществления R₂ представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR.

В некоторых вариантах осуществления R₂ является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R₂представляет собой Cl, F, OH, CN, N₃, NH₂, NH(CH₃), N(CH₃)₂, N(CH₃)CH₂CH₂CH₃, N(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃, CH₃, CH₂OH, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, =O, CH₃SO₂, CH₃SO₂NH, CF₃CONH, CH₃CONH, CH₃CON(CH₃), трет-BuOCONH, (CH₃)₂CHOCONH, CH(CH₃)₂, CHF₂, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH(CH₃)₂, OCF₃, OCHF₂, OC(CH₃)₃, OCH₂CH₂трет-Bu, NHCH(CH₃)(CH₂CH₂CH₃), OCH(CH₃)₂, NH(CH₂)₂O(CH₂)₂CH₃, C(O)CH₃, CH₂CH₂OH, CH₂NH₂, NH(CH₂)₂OH, N(CH₃)CH₂CH₂CH₂OCH₃, NHCH₂CH₂COOH, NH(CH₂)₂N(CH₃)₂, NH(CH₂)₂NH₂, NH(CH₂)₃NH₂, NH(CH₂)₂OCH₃, NHCH(CH₃)₂, или CO₂H.

В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-iii-2:

Ib-iii-2

или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:

кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо;

R₂ представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO₂R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR;

или две группы R₂, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

или две группы R₃, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

n равно 0, 1, 2 или 3;

o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

p равно 0, 1, 2 или 3; и

q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-iii-2 существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.

В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил или нафталин.

В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH₂OH, CH₂OCH₃, CN, CO₂H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.

В некоторых вариантах осуществления R₂ представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR.

В некоторых вариантах осуществления R₂ является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R₂представляет собой Cl, F, OH, CN, N₃, NH₂, NH(CH₃), N(CH₃)₂, N(CH₃)CH₂CH₂CH₃, N(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃, CH₃, CH₂OH, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, =O, CH₃SO₂, CH₃SO₂NH, CF₃CONH, CH₃CONH, CH₃CON(CH₃), трет-BuOCONH, (CH₃)₂CHOCONH, CH(CH₃)₂, CHF₂, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH(CH₃)₂, OCF₃, OCHF₂, OC(CH₃)₃, OCH₂CH₂трет-Bu, NHCH(CH₃)(CH₂CH₂CH₃), OCH(CH₃)₂, NH(CH₂)₂O(CH₂)₂CH₃, C(O)CH₃, CH₂CH₂OH, CH₂NH₂, NH(CH₂)₂OH, N(CH₃)CH₂CH₂CH₂OCH₃, NHCH₂CH₂COOH, NH(CH₂)₂N(CH₃)₂, NH(CH₂)₂NH₂, NH(CH₂)₃NH₂, NH(CH₂)₂OCH₃, NHCH(CH₃)₂, или CO₂H.

В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-iv:

Ib-iv

или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:

кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой O, S, N или NR;

R₁ представляет собой C6-C10 арил или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;

R₂ представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO₂R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR;

или две группы R₂, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

или две группы R₃, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

p равно 0, 1, 2 или 3; и

q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-iv существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.

В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой фенил, тиофен, пиридин или пиразол.

В некоторых вариантах осуществления R₂ представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR.

В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол. В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой фенил, пиридин или пиразол, R₂ представляет собой амино или алкил, и p равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой фенил, пиридин или пиразол, R₃ представляет собой алкил, такой как метил, и q равно 1, 2, 3 или 4.

В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-iv-1:

Ib-iv-1

или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:

кольцо B представляет собой C3-C10 гетероарильное кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца независимо представляет собой O, S, N или NR;

R₂ представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO₂R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR;

или две группы R₂, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

или две группы R₃, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

p равно 0, 1, 2 или 3; и

q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-iv-1 существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.

В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой фенил, тиофен, пиридин или пиразол.

В некоторых вариантах осуществления R₂ представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR.

В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой фенил, пиридин или пиразол. В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой фенил, пиридин или пиразол, R₂ представляет собой амино или алкил, и p равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой фенил, пиридин или пиразол, R₃ представляет собой алкил, такой как метил, и q равно 1, 2, 3 или 4.

В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-iv-2:

Ib-iv-2

или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:

кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо;

R₂ представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO₂R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR;

или две группы R₂, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

или две группы R₃, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

p равно 0, 1, 2 или 3; и

q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-iv-2 существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.

В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил или нафталин.

В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой фенил, тиофен, пиридин или пиразол.

В некоторых вариантах осуществления R₂ представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR.

В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-v:

Ib-v

или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:

R₂ представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO₂R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR;

или две группы R₂, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

или две группы R₃, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

n равно 0, 1, 2 или 3;

p равно 0, 1, 2 или 3; и

q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-v существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.

В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH₂OH, CH₂OCH₃, CN, CO₂H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.

или .

В некоторых вариантах осуществления R₂ представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR.

В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-v-1:

Ib-v-1

или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:

R₂ представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO₂R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR;

или две группы R₂, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

или две группы R₃, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

n равно 0, 1, 2 или 3;

p равно 0, 1, 2 или 3; и

q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-v-1 существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.

В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH₂OH, CH₂OCH₃, CN, CO₂H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.

1. Соединение формулы Ib-iii:

его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из них,

где:

кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой O, S, N или NR;

кольцо C представляет собой C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, и где один атом азота на кольце C является точкой присоединения к пиридиновому кольцу;

и где независимо для каждого случая:

R₁ представляет собой галоген; CN; F₅S; SiR₃; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;

R₂ представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO₂R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR;

или две группы R₂, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

R₃ представляет собой галоген; CN; CO₂R; C1-C6 алкил или фторалкил; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR;

или две группы R₃, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

R₄ представляет собой H; азид; CF₃; CHF₂; OR; CCH; CO₂R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO₂R;

R независимо представляет собой H; OH; CO₂H; CO₂C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;

n равно 0, 1, 2 или 3;

p равно 0, 1, 2 или 3; и

q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

где каждая из конкретных групп для переменных R₁-R₄ необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, фосфо, OH, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, фторалкила, алкила, алкенила, алкинила, нитро, CN, гидроксила и (C1-C9 алкилен)-E, где до 4 звеньев CH₂ независимо заменены на O, S, SO₂, SO, CO, NH, N-алкил, N-алкенил или N-алкинил, и E представляет собой H, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкокси, CN или CF₃, кроме того, где каждый из арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, алкила, амино, CN, алкенила, алкинила и алкокси; и

когда две алкоксигруппы связаны с одним и тем же атомом или соседними атомами, две алкоксигруппы могут образовывать кольцо вместе с атомом(ами), с которым(ми) они связаны; и

где «амино» относится к группе NH₂, которая необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила.

2. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором кольцо B представляет собой фенил, пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.

3. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором кольцо B выбрано из

, , , , ,, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,, , , , , или .

4. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором кольцо C выбрано из индола, пиперидина, азепана, азетадина, индолина, изоиндолина или пирролидина.

5. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором кольцо C выбрано из

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,, , , , , , ,, , , , , , , или .

6. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором R₁ представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH₂OH, CH₂OCH₃, CN, CO₂H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.

7. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором R₁ выбран из CH₃, Cl, F, CN, OCH₃, CF₃, CH₂CH₃, трет-Bu, CH(CH₃)₂, OCH₂CH₂OCH₂CH₃,

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или .

8. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором R₂ выбран из галогена, OH, CN, азида, амино, C1-C6 алкила или фторалкила, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклического кольца, в котором до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R₄, где до четырех звеньев СН₂ независимо заменены на O, CO, S, SO, SO₂ или NR.

9. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором R₂ выбран из Cl, F, OH, CN, N₃, NH₂, NH(CH₃), N(CH₃)₂, N(CH₃)CH₂CH₂CH₃, N(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃, CH₃, CH₂OH, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, =O, CH₃SO₂, CH₃SO₂NH, CF₃CONH, CH₃CONH, CH₃CON(CH₃), трет-BuOCONH, (CH₃)₂CHOCONH, CH(CH₃)₂, CHF₂, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH(CH₃)₂, OCF₃, OCHF₂, OC(CH₃)₃, OCH₂CH₂трет-Bu, NHCH(CH₃)(CH₂CH₂CH₃), OCH(CH₃)₂, NH(CH₂)₂O(CH₂)₂CH₃, C(O)CH₃, CH₂CH₂OH, CH₂NH₂, NH(CH₂)₂OH, N(CH₃)CH₂CH₂CH₂OCH₃, NHCH₂CH₂COOH, NH(CH₂)₂N(CH₃)₂, NH(CH₂)₂NH₂, NH(CH₂)₃NH₂, NH(CH₂)₂OCH₃, NHCH(CH₃)₂,

, , , , , , , , , , , , , , , , , ,, , ,, ,

или CO₂H.

10. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором R₃ выбран из галогена, CN, C1-C6 алкила или фторалкила, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарила, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.

11. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором R₃ выбран из Cl, I, дейтерия, F, CN, CH₃, OH, OCH₃, CF₃, CH₂CH₃, CH₂CF₃, CH₂CH₂CH₃, OCH₂CH(CH₃)₂, OCH(CH₃)₂, CO₂H, CO₂NH₂, OCH₂CH₃, CH₂OCH₃, CH(CH₃)₂, CCH, CH₂CONH₂, CO₂CH₃, -CH₂N(CH₃)₂, CO₂трет-Bu, трет-Bu, =CH₂, =O, , , , , , , , , , , , , , , , , ,, , , , , , или .

12. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором n равно 0.

13. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором n равно 1.

14. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором n равно 2.

15. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором p равно 0.

16. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором p равно 1.

17. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором p равно 2.

18. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором R₁ представляет собой фенил, пиридин или пиразол, и n равно 1.

19. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором R₁ представляет собой фенил, пиридин или пиразол, n равно 1, R₂ представляет собой амино или алкил, и p равно 0 или 1.

20. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором R₁ представляет собой фенил, пиридин или пиразол, n равно 1, R₃ представляет собой алкил, и q равно 1, 2, 3 или 4.

21. Соединение формулы Ib-iv:

его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из них,

где независимо для каждого случая:

или две группы R₂, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

или две группы R₃, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

p равно 0, 1, 2 или 3; и

q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

22. Соединение формулы Ib-v:

его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из них,

где независимо для каждого случая:

или две группы R₂, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

или две группы R₃, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

n равно 0, 1, 2 или 3;

p равно 0, 1, 2 или 3; и

q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

23. Соединение формулы Ib-vi:

его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из них,

где независимо для каждого случая:

или две группы R₂, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

или две группы R₃, взятые вместе, могут образовывать группу =CH₂ или =O;

p равно 0, 1, 2 или 3; и

q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

24. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, или дейтерированное производное любого из них,

114	171	233

307	321	337

361	368	371

373	380	382

383	384

389	390	392

395	397	398

400	402	403

405	408	412

414	415	418

419	420	421

422	424	425

426	428	431

432	435	437

440	441	442

445	446	447

453	454	455

456	458	459

464	466	470

471	473	476

479	481	483

484	486	487

488	489	490

491	492	493

495	496	497

498	502	504

506	507	509

510	511	519

520	521	522

523	526	527

528	530	532

534	536	541

544	547	549

551	553	555

556	557	558

560	563	565

567	569	571

572	574	575

576	578	580

581	583	587

588	589	591

592	593	596

597	600	601

605	606	609

611	613	614

615	616	617

619	620	625

626	630	631

642	643	644

647	651	655

656	657	658

659	660	663

664	668	675

677	678	680

681	684	687

688	689	692

693	694	695

699	701	703

704	708	710

711	712	716

717	719	720

721	723	724

726	728	729

731	732	733

734	735	736

737	739	741

742	745	749

751	753	756

757	760	761

763	764	770

772	773	774

775	776	777

779	780	781

788	789	794

796	802	805

807	811	814

818	822	827

832	833	834

836	837	842

843	844	845

846	847	848

850	851	852

857	858	859

863	864	878

884	887	889

890	891	896

904	905	906

907	910	912

913	915	921

922	924	925

926	928	931

934	940	941

942	944	946

949	951	952

953	954	957

958	960	965

969	971	972

973	975	979

981	985	986

987	988	990

991	992	994

995	997	998

1001	1004	1005

1006	1008	1011

1012	1013	1014

1017	1020	1021

1023	1028	1029

1030	1037	1038

1040	1041	1042

1043	1051	1059

1060	1061	1062

1063	1065	1067

1069	1072	1073

1074	1076	1078

1080	1081	1083

1084	1087	1088

1090	1092	1094

1095	1097	1098

1099	1100	1107

1109	1110	1112

1114	1116	1119

1121	1123	1125

1127	1132	1134

1135	1141	1142

1144	1149	1155

1156	1159	1160

1162	1164	1166

1168	1169	1170

1171	1174	1176

1180	1181	1182

1184	1189	1191

1192	1193	1194

1197	1198	1200

1206	1209	1210

1214	1215	1218

1222	1224	1230

1234	1236	1240

1241	1242	1245

1247	1248	1252

1254	1257	1258

1259	1260	1261

1262	1264	1266

1267		1270

1271	1274	1279

1282	1283	1285

1286	1287	1288

1289	1293	1298

1302	1303	1304

1308	1309	1313

1315	1316	1319

1322	1323	1327

1328	1333	1334

1335	1339	1340

1341	1343	1345

1348	1352	1354

1356	1359	1360

1362	1363	1364

1369	1371	1373

1375	1377	1378

1379	1380	1381

1382	1383	1384

1387	1388	1391

1396	1397	1398

1399	1400	1401

1404	1405	1407

1409	1410	1411

1412	1414	1416

1417	1419	1420

1423	1424	1429

1430	1431	1435

1438	1439	1441

1442	1443	1444

1445	1447	1448

1452	1455	1459

1461	1462	1463

1467	1469	1471

1472	1473	1482

1483	1484	1485

1487	1488	1489

1490	1495	1500

1503	1504	1505

1506	1507	1508

1510	1511	1512

1514	1515	1520

1521	1522	1523

1524	1527	1529

1532	1533	1534

1535	1536	1537

1538	1543	1544

1545	1547	1548

1550	1554	1556

1557	1560	1561

1563	1564	1566

1567	1569	1571

1572	1573	1575

1577	1578	1581

1586	1588	1590

1593	1594	1595

1599	1600	1601

1603	1607	1608

1610	1611	1612

1613	1614	1617

1618	1619	1620

1623	1624	1626

1627	1628	1632

1633	1634	1635

1636	1637	1638

1640	1641	1645

1646	1647	1648

1652	1656	1657

1658	1659	1660

1663	1664	1665

1671	1672	1673

1674	1675	1677

1679	1682	1683

1684		1695

1696	1697	1698

1699	1700	1701

1702	1703	1704

1705	1706	1707

1708	1709	1710

1711	1712	1713

1714	1715	1716

1717	1718	1719

1720	1721	1722

	1724	1725

1726	1727	1728

1729	1730	1731

1732	1733	1734

1735	1736	1737

1738	1739	1740

1741	1742	1743

1744	1745	1746

1747	1748	1749

1750	1751	1752

1753	1754	1755

1756	1757	1758

1759	1760	1761

	1763	1764

1765	1766	1767

		1770

1771	1772	1773

1774	1775	1776

1777	1778	1779

1780	1781	1782

1783	1784	1785

1786	1787	1788

1789	1790	1791

1792	1793	1794

	1796

1798	1799	1800

1801	1802	1803

1804	1805	1806

1807	1808	1809

1810	1811	1812

1813	1814	1815

1816	1817	1818

1819	1820	1821

1822	1823	1824

1825	1826	1827

1828	1829	1830

1831	1832	1833

1834	1835	1836

1837	1838	1839

1840	1841	1842

1843	1844	1845

1846	1847	1848

1849	1850	1851

1852	1853	1854

1855	1856	1857

1858		1860

1861	1862	1863

1864	1865	1866

1867	1868	1869

1870	1871	1872

1873	1874	1875

1876	1877	1878

1879	1880	1881

1882	1883	1884

1885	1886	1887

1888	1889

1891	1892	1893

1894	1895	1896

1897	1898	1899

1900	1901	1902

1903	1904	1905

1906	1907	1908

1909	1910	1911

1912	1913	1914

1915	1916	1917

1918	1919	1920

1921	1922	1923

1924	1925	1926

1927	1928	1929

1930	1931	1932

1933	1934	1935

1936	1937	1938

1939	1940	1941

1942	1943	1944

1945	1946	1947

1948	1949	1950

1951	1952	1953

1954	1955	1956

1957	1958	1959

1960		1962

1963	1964	1965

1966	1967	1968

1969	1970	1971

1972	1973	1974

1975	1976	1977

1978	1979	1980

1981	1982	1983

1984	1985	1986

1987	1988	1989

1990	1991	1992

1993	1994	1995

1996	1997	1998

1999	2000	2001

2002	2003	2004

2005	2006	2007

2008	2009	2010

2011	2012	2013

2014	2015	2016

2017	2018	2019

2020	2021	2022

2023	2024	2025

2026	2027	2028

2029	2030	2031

2032	2033	2034

2035	2036	2037

2038		2040

2041	2042	2043

2044	2045	2046

2047	2048	2049

2050	2051	2052

2053	2054	2055

2056	2057	2058

2059	2060	2061

2062	2063	2064

2065	2066	2067

2068	2069	2070

2071	2072	2073

2074	2075	2076

2077	2078	2079

2080		2082

2083	2084	2085

2086	2087	2088

2089	2090	2091

2092	2093	2094

2095	2096	2097

2098	2099	2100

2101	2102	2103

2104	2105	2106

2107	2108	2109

2110	2111	2112

	2114	2115

2116	2117	2118

2119	2120

2122	2123	2124

2125	2126	2127

2128	2129	2130

2131	2132	2133

2134	2135	2136

2137	2138	2139

2140	2141	2142

2143	2144	2145

2146	2147	2148

2149	2150	2151

2152	2153	2154

2155	2156	2157

2158	2159	2160

2161	2162	2163

2164	2165	2166

2167	2168	2169

2170	2171	2172

2173	2174	2175

2176	2177	2178

2179	2180	2181

2182	2183	2184

2185	2186	2187

2188	2189	2190

2191	2192	2193

2194	2195

2197	2198	2199

2200	2201	2202

2203	2204	2205

2206	2207	2208

2209	2210	2211

2212	2213	2214

2215	2216	2217

2218	2219	2220

2221	2222	2223

2224	2225	2226

2227	2228	2229

2230	2231	2232

2233	2234	2235

2236	2237	2238

2239	2240	2241

2242	2243	2244

2245	2246	2247

2248	2249	2250

2251	2252	2253

2254	2255	2256

2257	2258	2259

2260	2261	2262

2263	2264

2266	2267	2268

2260	2270	2271

2273	2273	2274

2275		2277

2278	2279	2280

2281	2282	2283

2284	2285	2286

2287	2288

2290	2291	2292

2293	2294	2295

2296	2297	2298

2299	2300

2302	2303	2304

2305	2306	2307

2308	2309	2310

2311	2312	2313

2314	2315	2316

2317	2318	2319

2320	2321	2322

2323	2324	2325

2326	2327	2328

2329	2330

2332	2333	2334

2335	2336	2337

2338	2339	2340

2341	2342	2343

2344	2345	2346

2347	2348	2349

2350	2351	2352

2353	2354	2355

2356	2357	2358

2359	2360	2361

2362	2363	2364

2365	2366	2367

2368	2369	2370

2371	2372	2373

		2376

2377	2378	2379

2380	2381	2382

2383	2384	2385

2386	2387	2388

2389	2390	2391

2392	2393	2394

2395	2396	2397

2398	2399	2400

2401	2402	2403

2404		2406

2407	2408	2409

2410	2411	2412

2413	2414	2415

2416	2417	2418

	2420	2421

2422	2423	2424

2425	2426	2427

2428	2429	2430

2431	2432	2433

2434	2435	2436

2437	2438	2439

2440	2441	2442

2443	2444	2445

2446	2447	2448

2449	2450	2451

2452	2453	2454

	2456	2457

2458	2459	2460

2461	2462	2463

2464	2465	2466

2467	2468	2469

2470		2472

2473	2474	2475

2476	2477	2478

2479	2480	2481

2482	2483	2484

2485	2486	2487

2488	2489	2490

2491		2493

2494	2495	2496

2497	2498	2499

2500		2502

2503	2504	2505

2506	2507	2508

2509	2510

2512	2513	2514

2515	2516	2517

2518		2520

2521	2522	2523

2524	2525	2526

2527	2528	2529

2530	2531	2532

2533	2534	2535

2536	2537	2538

2539	2540	2541

2542	2543

2545	2546	2547

	2549	2550

2551	2552	2553

	2555	2556

2557	2558	2559

2560	2561	2562

2563	2564	2565

2566	2567	2568

2569	2570	2571

2572	2573	2574

2575	2576	2577

2578	2579	2580

2581	2582	2583

2584	2585	2586

2587	2588	2589

2590	2591	2592

2593	2594	2595

2596	2597	2598

	2600	2601

2602	2603	2604

2605	2606	2607

2608	2609	2610

2611	2612	2613

2614	2615	2616

2617	2618	2619

2620	2621	2622

2623	2624	2625

2626	2627	2628

2629	2630	2631

2632	2633	2634

2635	2636	2637

2638	2639	2640

2641	2642	2643

2644	2645	2646

2647	2648	2649

2650	2651	2652

2653	2654	2655

2656	2657	2658

2659	2660	2661

2662	2663	2664

2665	2666	2667

2668		2670

	2672

	2675

2677	2678	2679

2680	2681	2682

2683	2684	2685

2686	2687	2688

2689	2690	2691

2692	2693	2694

2695	2696	2697

2698	2699	2700

2701	2702	2703

2704	2705	2706

2707		2709

2710		2712

2713	2714	2715

2716	2717	2718

2719	2720	2721

2722	2723	2724

2725	2726	2727

2728	2729	2730

2731	2732	2733

2734	2735	2736

2737	2738	2739

2740	2741	2742

2743	2744	2745

2746	2747	353

25. Соединение по п.24, соль или его дейтерированное производное, где соединение выбрано из следующих соединений:

368	1356

26. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, опосредуемых регулятором трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-25, соль или его дейтерированное производное и фармацевтически приемлемый носитель.

27. Фармацевтическая композиция по п.26, содержащая, кроме того, один или несколько дополнительных терапевтических агентов.

28. Фармацевтическая композиция по п.27, где один или несколько дополнительных терапевтических агентов включают модулятор CFTR.

29. Фармацевтическая композиция по п.27, где по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

30. Фармацевтическая композиция по п.27, где по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

31. Фармацевтическая композиция по п.27, где дополнительные терапевтические агенты представляют собой

или их фармацевтически приемлемые соли.

32. Способ лечения кистозного фиброза у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-25, соль или его дейтерированного производного.

33. Способ по п.32, дополнительно включающий введение пациенту одного или нескольких дополнительных терапевтических агентов до, одновременно или после введения соединения.

34. Способ по п.33, где один или несколько дополнительных терапевтических агентов включают модулятор CFTR.

35. Способ по п.33, где по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

36. Способ по п.33, где по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

37. Способ по п.33, где дополнительные терапевтические агенты представляют собой

или их фармацевтически приемлемые соли.

38. Способ по п.32, где пациент является гомозиготным по F508del мутации.

39. Способ по п.32, где пациент является гетерозиготным по F508del мутации.

40. Способ лечения кистозного фиброза у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции по п.26.

41. Способ по п.40, дополнительно включающий введение пациенту одного или нескольких дополнительных терапевтических агентов до, одновременно или после введения фармацевтической композиции.

42. Способ по п.41, где один или несколько дополнительных терапевтических агентов включают модулятор CFTR.

43. Способ по п.41, где по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

44. Способ по п.41, где по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

45. Способ по п.41, где дополнительные терапевтические агенты представляют собой

или их фармацевтически приемлемые соли.

46. Способ по п.40, где пациент является гомозиготным по F508del мутации.

47. Способ по п.40, где пациент является гетерозиготным по F508del мутации.

Изобретение относится к соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, где в формуле I-b кольцо А и В представляют собой фенил; R1 представляет собой реакционноспособную группу -L-Y, где R1 присоединен к кольцу А в положении, отличном от атома, смежного к атому, присоединенному к W1, L и Y являются такими, как указано в формуле изобретения, W1 и W2 каждый представляет собой -NR2-; R2 представляет собой водород, С1-6 алифатическую группу или -C(O)R; m и р независимо равны 0-4; Ry представляет собой галоген; Rx независимо выбран из -R, -OR, -O(CH2)qOR или галогена, где q равно 1, 2, 3 или 4; и Rv независимо выбран из -R, галогена, -OR, -O(CH2)qOR, -CN, -NO2, -SO2R, -SO2N(R)2, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2, где q равно 1-4.

Необязательно конденсированные гетероциклилзамещенные производные пиримидина, пригодные для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний // 2734261

Изобретение относится к соединению формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру, где Y представляет собой NR; R представляет собой водород или С1-4алкил; R1 представляет собой водород, С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный галогеном; R2 представляет собой галоген; или R и R2 объединены с образованием конденсированного 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 1 гетероатом азота; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4алкила, С1-4алкила, замещенного галогеном, С1-4алкокси, С1-4алкокси, замещенного галогеном, и оксо; R4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, -CN, С1-6алкила, С1-6алкила, замещенного -C(=O)NR8R9, С1-6алкила, замещенного галогеном, C1-С6алкокси, C1-С6алкокси, замещенного галогеном, и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома азота; R4b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, оксо, -ОН, С1-4алкила, замещенного галогеном, С1-4алкила, С1-4алкокси и С1-4алкокси, замещенного галогеном; R5 представляет собой -(CR8R9)p-CR13R14R15; n, m и р представляют собой целые числа, независимо выбранные из группы, состоящей из 0, 1 и 2; R6a выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и С1-6алкила, замещенного гидроксилом; R6b представляет собой водород; каждый R7 независимо представляет собой водород или С1-6алкил; R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и С1-6алкила, замещенного гидроксилом, группой ди-С1-6алкиламино, -СООН, NH2, С1-6алкокси или галогеном; R13 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, -CN, галогена, С1-6алкила, С1-6алкила, замещенного гидроксилом, галогеном, С1-6алкокси или -NR8SO2R7, С1-6алкокси, -(CR8R9)p-C(=O)OR7, -(CR8R9)p-SO2R7 и -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9; R14 и R15 объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-7гетероалициклила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и необязательно окисленной серы, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где, когда кольцевая система является замещенной, заместитель присутствует один или два раза и представляет собой -(CH2)q(R5a), где R5a независимо выбран из группы, состоящей из -CH2COOR20, -COOR20, -CH2CONR21R22, -CN, -CH2-CN, C1-6алкила, -С(=O)-С1-6алкила, -OR20, -ОН, -COR20, морфолинила, -С(=O)-морфолинила, -ОСН2-тетрагидрофурила, пиперазинонила, пиперидинил-СONR21R22, -CONR21R22, -СН2-триазолила, -CF3, имидазолил-2,4-диона, метилзамещенного имидазолил-2,4-диона, тетразолила, СН2-тетразолила, пипередил-CH2OR20, возможно метилзамещенного пирролидонила, -NR21SO2R20, -CH2OR20, -SO3R20, -SO2R20, -СН2-SO2R20, -CH2C(CH3)2(OR20), -CH2CH(CH3)(OR20), -CH(OR20)CH3, -SO2NR21R22, -CH2-SO2NR21R22, -NR21SO2R20, возможно метилзамещенного С3-6циклоалкила и галогена, и q представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2; R20, R21 и R22 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, С1-6алкила, замещенного одним-тремя галогенами или С1-6алкокси, -CN, и С3-6циклоалкила; В представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, нафтила и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома азота; С представляет собой кольцевую систему, выбранную из С3-5гетероалициклила, содержащего гетероатом азота и необязательно содержащего дополнительный гетероатом азота или кислорода, и 5-членного гетероарила, содержащего гетероатом азота и необязательно содержащего 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода; где В присоединен к атому углерода, смежному с атомом N кольцевой системы С.

Новое гетероциклическое соединение, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция // 2733384

Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, представленному химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли:[Химическая формула 1] .В химической формуле 1: n равно 1 или 2, L представляет собой -CH2CH2-, -CH=C(R')- или -C≡C-, где R' представляет собой водород, C1-4 алкил или галоген, X1 представляет собой CR1R2, NR1 или -CO-, X2 представляет собой CR3R4 или NR3, где R1-R4, каждый независимо, представляют собой водород, C1-4 алкил, C1-4 гидроксиалкил, гидрокси, амино, карбокси, -COO(C1-4 алкил), -CONH2, -CONH(C1-4 алкил), -CON (C1-4 алкил)2, или пиразолил, незамещенный или замещенный C1-4 галогеналкилом; или R1 и R3 вместе друг с другом связывают X1 и X2 посредством двойной связи, и А представляет собой бензольное, пиридиновое, пиримидиновое или пиримидиндионовое кольцо, где А является незамещенным или замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из заместителя кольцевого типа, выбранного из группы, состоящей из фуранила, имидазолила, изоксазолила, фенила, пиразолила, пиридинонила, пиридинила, пирролила, тиазолила и тиофенила; C1-4 алкила; C1-4 алкокси; C1-4 галогеналкила; C1-4 галогеналкокси; галогена; ди(C1-4 алкил)амино; нитро; -COO(C1-4 алкил); дигидропиранила; морфолино; пиперидинила; и пирролидинила; и где заместитель кольцевого типа является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из C1-5 алкила, C1-4 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, -COO(C1-4 алкил), галогена, циано, тиазолила и (1,3-диоксолан-2-ил)метила.

Производные 2-амино-бензимидазола и их использование в качестве ингибиторов 5-липоксигеназы и/или простагландин е-синтазы // 2732416

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, а именно производным бензоимидазола, имеющим общую формулу II, где n равно 0 или 1; X1 представляет собой CR5 или N; Y представляет собой C1-С6 алкилен, где алкилен необязательно замещен одной или двумя группами С1-С3 алкила; R5 выбран из группы, состоящей из водорода и галогена; R23 выбран из группы, состоящей из гидроксила, OR11, -NR7R8, C1-С6 алкила, C1 галогеналкила, -C(O)NHR11, фенила, пиридинила и оксетанила, где каждый из указанных фенила, пиридинила и оксетанила необязательно и независимо замещен одной или двумя группами Ra; R24 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С6 алкила, гетероарила, выбранного из пиразолила, тиазолила, оксазолила, оксадиазолила и пиридинила, и гетероциклила, выбранного из оксетанила, тиетанила, тиетанилоксида и азетидинила, где каждый из указанных алкила, гетероарила и гетероциклила необязательно и независимо замещен одной или двумя группами Ra; R25 выбран из группы, состоящей из -(V)pR26 и -(V)p-OR14; при этом р равно 1, V представляет собой C1-С6 алкилен, где алкилен необязательно замещен 1-3 группами C1-С3 алкила; R14 выбран из группы, состоящей из водорода и фенила, где фенил необязательно замещен одной или двумя группами галогена или группами C1 галогеналкокси; R26 выбран из группы, состоящей из водорода, С5 циклоалкила, -ОН, -C(O)NH2, -C(O)OR18, -CN, C1 галогеналкила, и групп формулы IIa, где А2 представляет собой -О-; А3 представляет собой -О-, -CH2O-, -ОСН2-, -C(O)NH-, -C(O)N(R7)-, -N(CH3)- или -NH-; В выбран из группы, состоящей из фенила, гетероарила, выбранного из пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, оксазолила, бензимидазолила, хинолинила, бензоксазолила, хиноксалинила, хиназолинила, имидазопиридинила, где каждый из указанных фенила и гетероарила необязательно и независимо замещен одной или двумя группами Ra; R7 и R8 независимо представляют собой C1-С6 алкил; R11 представляет собой фенил, замещенный одной группой Ra; R18 представляет собой водород или C1-С6 алкил; R20 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-С6 алкила и C1-С6 алкокси; R21 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-С6 алкила; R22 выбран из группы, состоящей из арила, представляющего собой фенил, и гетероарила, представляющего собой пиридинил, где указанный арил необязательно замещен одной группой Ra; Ra независимо, в каждом случае, выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С3 алкила, С3-С6 циклоалкила, C1 алкокси, C1 галогеналкила, C1 галогеналкокси, -CH2ORc, -OCH2Rc, -ORc, -CN, -NRbRc, -C(O)NRbRc, -C(O)ORc, гетероарила, выбранного из имидазолила, и арила, представляющего собой фенил, где каждый из указанных алкила, арила и гетероарила необязательно и независимо замещен одной группой C1-С3 алкила, галогена; Rb и Rc независимо, в каждом случае, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-С10 алкила, С3 и С5 циклоалкила, фенила, гетероарила, выбранного из пиридила и бензоксазолила, где каждый из указанных фенила и гетероарила необязательно и независимо замещен одной группой галогена, C1 галогеналкокси.

Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов и их применение // 2732127

Изобретение относится к области органической химии, а именно к необратимому ингибитору рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру: где R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-6 алкокси; R3 и R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 алкила и (С1-6 алкил)2-амино-С1-6 алкила; Ar представляет собой фенил; кольцо А представляет собой фенил; кольцо В представляет собой 3-10-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом N, возможно замещенный 1-3 группами R6, и атом N в кольце В непосредственно связан с Активной группой; X представляет собой N; R6 выбран из группы, состоящей из: (i) водорода, (ii) гидрокси, амино, карбокси, циано, атома галогена, С2-4 алкенилкарбониламино или =СН2, (iii) С1-6 алкила, C1-6 алкокси, С1-6 алкиламино, (C1-6 алкил)2-амино, галоС1-6 алкила, галоС1-6 алкокси или C1-6 алкилтио, возможно замещенных гидрокси, амино, циано, галогеном, C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, C1-6 алкокси-С1-6 алкокси, C1-6 алкиламино, (C1-6 алкил)2-амино, C1-6 алкилкарбониламино, С1-6 алкилсульфониламино или 3-8-членным гетероциклилом, содержащим 1-3 гетероатома, выбранных из О, S и N, и (iv) аминокарбонила, С1-6 алкилкарбонила, C1-6 алкиламинокарбонила, (С1-6 алкил)2-аминокарбонила, С1-6 алкоксикарбонила, 3-8-членного циклоалкилкарбонила или 3-8-членного гетероциклилкарбонила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из О, S и N; m1 и m2 равны 1 или 2; «Активная группа» выбрана из группы, состоящей из R11, R12 и R13 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила.

Нестероидные модуляторы глюкокортиодидных рецепторов для местной доставки лекарств // 2731618

Настоящее изобретение относится к новым нестероидным соединениям, которые являются эффективными модуляторами глюкокортикоидного рецептора, и промежуточным соединениям для их получения, к указанным соединениям для применения в терапии, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, к способам лечения заболеваний указанными соединениями и применению указанных соединений в производстве лекарственных средств.

Азолзамещенное соединение пиридина // 2730498

Изобретение относится к соединениям формулы [I'] или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 обозначает атом водорода, гидрокси, карбамоил, циано, атом фтора, атом хлора, атом брома, метил, гидроксиметил, метоксиметил, дифторметил, трифторметил, метокси или циклопропиламинокарбонил; каждый из R2, R3 и R4 независимо обозначает атом водорода, атом фтора или метил; W обозначает одинарную связь, C1-3алкандиил или -O-CH2CH2-; кольцо A является таким, как указано в формуле изобретения; кольцо В обозначает любую из структур формулы [IV].

Ингибиторы фактора xia // 2728783

Изобретение относится к соединению формулы I, обладающему свойствами ингибитора фактора коагуляции XIa, фармацевтической композиции на его основе, способу ингибирования и предупреждения образования тромба в крови, способу лечения и применению для лечения венозной тромбоэмболии и легочной эмболии, тромбоза глубоких вен, тромботического инсульта.

Аминопиразиновые соединения со свойствами антагониста a2a // 2727805

Изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы A, где "Het" представляет собой группу формулы (приведены в формуле изобретения), где "Ra1" и "Ra2", каждый независимо, представляет собой: (a) -H или (b) низший алкил, который необязательно замещен 1-3 группами, представляющими собой: (i) галоген или (ii) низший алкокси; (А) один из R1 или R2 представляет собой низший алкил или -H, а другой представляет собой (а) линейную, разветвленную, моноциклическую или бициклическую алкильную группу с вплоть до 7 атомами углерода, которая необязательно замещена 1-3 заместителями; (b) 9- или 10-членный гетероарилциклоалкильный конденсированный фрагмент, содержащий 1 гетероатом азота; (c) 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом азота, который необязательно замещен; (d) 9- или 10-членный гетероциклоалкиларильный конденсированный фрагмент, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N и O, который необязательно замещен -OH или галогеном; (е) 9- или 10-членный гетероарилгетероциклоалкильный конденсированный фрагмент, содержащий 1 гетероатом азота, который необязательно замещен -OH или галогеном;(f) 9- или 10-членный арилциклоалкильный конденсированный фрагмент, который необязательно замещен; (B) R1 и R2, взятые вместе, представляют собой группу формулы -[(CRB1RB2)2)n]-, где "n" равен целому числу от 3 до 5, и "RB1" и "RB2", каждый независимо, представляет собой: (a) водород, (b) фенил или (c) галоген; образуя, таким образом, с атомом азота, с которым они связаны, гетероциклоалкильную группу; или (С) R1 и R2, взятые вместе, образуют 10-членный арилгетероциклоалкильный конденсированный фрагмент, содержащий 1 гетероатом азота, или 6-N-связанный 6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин; и "R3" представляет собой: (a) -CN; (b) галоген, предпочтительно -Cl; (c) низший алкил, который необязательно замещен одной или двумя группами, представляющими собой: (i) -OH или (ii) галоген; где низший алкил представляет собой линейный, разветвленный или циклоалкильный фрагмент, содержащий до 6 атомов углерода; и низший алкокси представляет собой R-O-, где R представляет собой линейный, разветвленный или циклоалкильный фрагмент, содержащий до 6 атомов углерода.

Соединения и композиции для модуляции киназной активности мутантов egfr // 2727700

Изобретение относится к области органической химии, а именно к конкретным производным 2-амино-4-пиразолил-пиримидина. Также изобретение относится к способу лечения злокачественной опухоли, способу селективного ингибирования по меньшей мере одного мутанта EGFR, применению указанных производных и фармацевтической композиции на основе указанного производного.

Гетероарильные соединения и их применение // 2734822