Амид (е)-2-амино-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-1-(3-этоксикарбонил)-4,5,6-7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)4,5-дигидро-1н-пиррол-3-карбоновой кислоты, обладающий противомикробной активностью

Авторы патента:

Махмудов Рамиз Рагибович (RU)

Ткаченко Александр Георгиевич (RU)

Рубцов Александр Евгеньевич (RU)

Шипиловских Сергей Александрович (RU)

Нестерова Лариса Юрьевна (RU)

C07D409/04 - связанные непосредственно

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61P31/00 - Противоинфекционные средства, т.е. антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства

A61K31/40 - содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил

A61K31/38 - с атомами серы в качестве гетероатомов

Владельцы патента RU 2738405:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к амиду (E)-2-амино-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-1-(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты формулы 1:

Технический результат: получено соединение с высоким выходом, обладающее выраженной противомикробной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов, а также низкой токсичностью. 1 табл., 3 пр.

Изобретения относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных амидов (Е)-2-амино-4-оксо-1-гетарил-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоновых кислот, а именно к амиду (Е)-2-амино-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-1-(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 1 формулы:

Соединение 1 обладает противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с противомикробными свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является амид 2-амино-1-(пиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты 2, обладающий противомикробной активностью [Open Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 5, 49-96, doi: 10.4236/ojmc.2015.54005] формулы:

Эталоном сравнения биологической активности был выбран фенилсалицилат формулы:

который широко применяется в лечебной практике, и являются аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - с. 950].

Задачей изобретения является поиск в ряду замещенных амидов (Е)-2-амино-4-оксо-1-гетарил-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоновых кислот веществ с выраженным противомикробным действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением амида (E)-2-амино-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-1-(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты, который обладает противомикробной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием амида циануксусной кислоты с этиловым эфиром (Е)-2-[(2-оксо-5-фенилфуран-3(2H)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[6]тиофен-3-карбоновой кислоты в среде безводного толуола при 50°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1. Получение соединения 1. К раствору 3.81 г (0.01 моль) этилового эфира (Е)-2-[(2-оксо-5-фенил фуран-3(2H)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 50 мл безводного диоксана прибавляли 0.84 г амида цианоуксусной кислоты, с последующим добавлением 1.01 г триэтиламина. Полученный раствор перемешивали при 50°С в течении 10 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 87%. Т_разл.=234-235°С. Найдено, %: С 61.90, Н 4.98, N 9.00, S 6.89. C₂₄H23N3O5S. Вычислено, %: С 61.92, Н 4.98, N 9.03, S 6.89. ИК спектр, v, см'¹: 1664 (CONH₂), 1711 (COOEt), 3208, 3359 (NH₂). Спектр ЯМР 'Н, (400 МГц, DMSO_d6), δ, м.д.: 1.13 (т, J 7.1 Гц, 3Н, Me), 1.81 (м, 4Н, 2СН₂), 2.82 (м, 4Н, 2СН₂), 4.20 (м, 2Н, CH₂O), 5.79 (с, 1Н, С=СН), 6.89 (с, 1Н, NH₂), 7.11 (с, 1Н, NH₂), 7.50 (м, 2Н, H_Ar), 7.60 (м, 1Н, H_Ar), 7.82 (м, J 7.1 Гц, 2Н, H_Ar), 8.60 (с, 1Н, NH₂), 8.64 (с, 1Н, NH₂). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, DMSO_d6), δ, м.д.: 13.56, 21.81, 22.16, 24.65, 25.69, 60.41, 66.20, 89.16, 109.60, 128.31, 128.37, 129.70, 133.11, 133.91, 135.39, 136.96, 137.35, 142.50, 160.91, 165.86, 166.16, 175.9, 192.83. Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Для характеристики антибактериальной активности использовали стандартные параметры: минимальная подавляющая концентрация (МПК), которую определяли модифицированным методом двукратных серийных разведений (МУК 4.2.1890-04 Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам) и минимальная бактерицидная концентрация (МБК) (Медицинские лабораторные технологии: Руководство по клинической лабораторной диагностике, п/р Каприщенко, 2013, Т. 2, стр. 407). Тесты проводили с использованием культур модельных микроорганизмов Escherichia coli МС4100 и Staphylococcus epidermidis АТСС29887 на питательной среде Луриа-Бертани в 96-луночных полистироловых планшетах. Конечная концентрация микроорганизмов в лунках составляла 5*10⁵ КОЕ/мл. Культивирование проводили при 37°С без перемешивания. Определение МПК и высевы для определения МБК производили через 24 ч. На первом этапе исследуемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО), дальнейшие разведения производили в метаноле. В качестве начальных в тестах использовали концентрации, которые при внесении в питательную среду Луриа-Бертани не образовывали осадка (от 0,2 до 4 мг/мл).

Пример 3. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемых соединений 1-3 ЛД₅₀ составляет > 1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196]. Результаты испытаний представлены в таблице:

Противомикробная активность и острая токсичность соединения 1.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 превышает по противомикробной активности препарат сравнения (Фенилсалицилат) в 30 раз по отношению к St. epidermidis. Таким образом, амид (E)-2-амино-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-1-(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты 1 проявляет более высокую активность по сравнению с эталоном сравнения в отношении грамположительных микроорганизмов, что делает возможным его использование для создания новых лекарственных средств, целенаправленного действия.

Амид (E)-2-амино-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-1-(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты:

обладающий противомикробной активностью.

Похожие патенты:

Модуляторы ror гамма(rorγ) // 2727191

Изобретение относится к соединениям формулы I, обладающим свойствами ингибитора RORγ-активности, и фармацевтической композиции на их основе для лечения RORγ-опосредованных заболеваний или состояний.

Гетероарильные соединения и их применение в качестве терапевтических лекарственных средств // 2723480

Настоящее изобретение предусматривает гетероциклические соединения, их стереоизомер, их энантиомер или фармацевтически приемлемую соль, которые способны модулировать активность рецепторной тирозинкиназы Mer (MERTK).

Тиофеновое соединение, способ его получения и его фармацевтическое применение // 2709473

Изобретение относится к соединению формулы (I) ,где T выбран из N; R1 выбран из H или C1-6алкила; каждый из R2, R3 независимо выбран из H, C1-6алкила или фенила; или R2 и R3 соединены между собой с образованием C3-6циклоалкила; R4 выбран из H, F, Cl, Br, I или C1-3алкила; R5 выбран из H; R6 выбран из H, F, Cl, Br, I или C1-3алкила; или R5 и R6 соединены между собой с образованием C3-6циклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R; при этом количество гетероатомов в 5-6-членном гетероциклоалкиле выбрано из 1-3, при этом гетероатом представляет собой О; L выбран из одинарной связи, -C(=O)NH-; L1 выбран из одинарной связи, -NH-; R7 выбран из H или выбран из группы, состоящей из C3-6циклоалкила, фенила и 5-6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R; при этом количество гетероатомов в 5-6-членном гетероариле выбрано из 1-3, при этом гетероатом представляет собой N; R выбран из F, Cl, Br, I, OH, N,N’-ди(C1-2 алкил)амино, C1-3 алкил-NH-, C1-3 алкил-O-, C1-3 алкил-S(=O)2- или C1-6алкила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 R’; R’ выбран из F, Cl, Br или I; и фрагмент выбран из , применяемого в качестве ингибитора транспортера мочевой кислоты (URAT1), конкретно для получения фармацевтического продукта для лечения гиперурикемии и подагрического артрита.

Трициклическое спиро-соединение // 2707073

Изобретение относится к антагонисту рецептора EP4, представляющему собой трициклическое спиро-соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, а также к фармацевтической композиции, содержащей такое соединение в качестве активного ингредиента, то есть имеющего антагонистическую активность против рецептора EP4, для профилактики и/или лечения заболеваний, вызванных активацией рецептора EP4.

Новые антагонисты 5-нт2 // 2706229

Настоящее изобретение относится к производным 1-амидино-3-арил-2-пиразолина общей формулы I, в которой циклическая группа AR и заместители R1-R10 и Х имеют определения, приведенные в формуле изобретения.

Соединения гетероарила в качестве ингибиторов btk и их применение // 2703301

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению, выбранному из указанных соединений или его фармацевтически приемлемой соли. Также раскрываются фармацевтическая композиция для ингибирования активности BTK или ее мутанта, способ ингибирования активности BTK или ее мутанта, способ лечения опосредованного BTK расстройства, способ лечения волчанки и применение указанных соединений для производства лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения опосредованного BTK расстройства.

Донорно-акцепторные олигомеры на основе трифениламина с п-фторфенилдициановинильными электроноакцепторными заместителями и способ их получения // 2694209

Изобретение относится к области химической технологии органических и элементоорганических соединений, которые представляют собой донорно-акцепторные олигомеры общей формулы (I), в которой n означает целое число от 1 до 4; m означает целое число от 1 до 3.

Комплексы // 2682680

Настоящее изобретение относится к комплексу палладия (II) формулы (1) и комплексу палладия (II) формулы (2). Значение групп R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R18, R19, R20, R21, R22, R23 и R24, m, Е и Х приведено в формуле изобретения.

Производные пиримидин-2,4-диамина для лечения рака // 2672916

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединение обладает свойствами ингибитора МТН1 и может быть использовано при лечении заболеваний, опосредованных активностью МТН1, таких как рак, выбранный, например, из онкозаболеваний мягких тканей: саркомы (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксомы, рабдомиомы, фибромы, липомы и тератомы; онкозаболеваний легких: бронхогенного рака (плоскоклеточный, недифференцированный мелкоклеточный, недифференцированный крупноклеточный рак, аденокарцинома), альвеолярного (бронхиолярного) рака, бронхиальной аденомы, саркомы, лимфомы, хондроматозной гамартомы, мезотелиомы и др.

4-амино-6-(гетероциклические)пиколинаты и 6-амино-2-(гетероциклические)пиримидин-4-карбоксилаты и их использование в качестве гербицидов // 2672587

Изобретение относится к соединению, охарактеризованному нижеследующей формулой, в которой R1′ представляет собой водород или C1-C8 алкил; R6 и R6′ независимо представляют собой водород; R7 и R7’ независимо представляют собой водород; R8 представляет собой водород или C1-C6 триалкилсилил; или к его N-оксиду или сельскохозяйственно приемлемой соли.

Способ лечения и профилактики субклинического мастита у коров // 2738010

Изобретение относится ветеринарии и касается лечения и профилактики субклинического мастита у коров. Для этого вводят препарат, включающий наночастицы серебра, экстракт корня солодки, диметилсульфоксид, биогелевую основу и воду.