Способ лучевой терапии больных с единичными и множественными рецидивами рака предстательной железы в зоне регионарных лимфатических узлов после радикальной простатэктомии

Изобретение относится к медицине, а именно к лучевой терапии, и может быть использовано для лучевой терапии больных с рецидивами рака предстательной железы в регионарных лимфатических узлах таза после радикальной простатэктомии. Проводят трехмерную конформную лучевую терапию с использованием технологии лучевой терапии с модуляцией интенсивности динамическими арками по принципу «симультантного интегрированного буста». При этом осуществляют лучевое воздействие на регионарные лимфатические узлы: общие, наружные и внутренние подвздошные, пресаксальные, запирательные, с подведением разовой очаговой дозы (РОД) 1,8-2 Гр, ежедневно 5 раз в неделю, в количестве 25-26 фракций, до суммарной очаговой дозы (СОД) до 46,8-50 Гр. Осуществляют лучевое воздействие на ложе удаленной предстательной железы и/или выявленный лимфогенный рецидив РОД 2,35-2,4 Гр до СОД 60-61,1 Гр, зону местного рецидива РОД 2,5 Гр до СОД 62,5-65 Гр. При этом одновременно проводят профилактическое лучевое воздействие на забрюшинные лимфатические узлы в РОД 1,8-2 Гр и СОД 46,8-50 Гр. Способ позволяет добиться более длительного биохимического и локального контроля болезни за счет расширения границ объемов лучевого воздействия, который включает воздействие не только на выявленную рецидивную регионарную опухоль, ложе удаленной предстательной железы и регионарные лимфатические узлы таза, но и профилактическое воздействие на забрюшинные лимфатические узлы. 2 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к лучевой терапии, и касается способа лучевой терапии больных с рецидивами рака предстательной железы (РПЖ), выявленных в одном или нескольких регионарных лимфатических узлах после радикальной простатэктомии (РПЭ).

РПЖ является наиболее часто встречающимся онкоурологическим заболеванием и одной из главных онкологических проблем в Российской Федерации. Число этих пациентов стремительно растет; распространенность РПЖ в Российской Федерации увеличивается с каждым годом. Так, например, в 2012 году распространенность злокачественным новообразованием предстательной железы составила 93,6 на 100.000 населения, а в 2017 году этот же показатель увеличился до 150,2 на 100.000 населения (А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова / Состояние онкологической помощи населению в России в 2017 году)//МНИОИ им. П. А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. - 2018. - С. 17.)

Основными методами лечения больных РПЖ являются лучевая терапия (ЛТ) и радикальная простатэктомия (РПЭ). К сожалению, после хирургического лечения достаточно часто как у больных ранними, так и местнораспространенными формами РПЖ возникает локальный, регионарный или локорегионарный рецидив. Локальные рецидивы выявляются в области ложа удаленной предстательной железы или регионарных лимфатических узлах у пациентов в стадии Т1-Т2 - в 25-35% случаев, а у пациентов в стадии Т3-в 33,5-66% (Makarov D.V., Trock B.J., Humphreys Е.В., Mangold L.A., Walsh P.С, Epstein J.I. et al. Updated nomogram to predict pathologic stage of prostate cancer given prostate - specific antigen level, clinical stage, and biopsy Gleason score (Partin tables) based on cases from 2000 to 2005. Urology. 2007. 69(6): 1095 - 1101. Joniau S., Hsu C.Y., Lerut E., Van Baelen Α., Haustermans K., Roskams T. et al. A pretreatment table for the prediction of final histopothology after radical prostatectomy in clinical unilateral T3a prostate cancer. Eur Urol. 2007. 51(2): 388-396).

У пациентов с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов заболевание достаточно часто прогрессирует лимфогенно, распространяясь за пределы регионарных лимфатических узлов, что встречается довольно часто. Так, еще в 1990 году H. Saitoh et al. было показано, что у 63% больных с РПЖ и пораженными лимфоузлами метастазы выявляются не только в регионарных лимфатических узлах таза, но и в лимфоузлах забрюшинного пространства (H. Saitoh, K. Yoshida, Y. Uchijima, N. Kobayashi, J. Suwata, S. Kamata / Two different lymph node metastatic patterns of a prostatic cancer - Cancer. - 1990 - 65(8). - p. 1843-1846.) Таким образом, лимфатические узлы забрюшинного пространства должны являться потенциальной мишенью для локальных методов лечения (лучевая терапия, хирургия) из-за частого дальнейшего распространения РПЖ лимфатическим путем в более отдаленные группы лимфатических узлов с последующей генерализации опухолевого процесса, что приводит к гибели пациента.

В последнее время в литературе опубликовано много исследований по хирургическому варианту лечения метастазов рака предстательной железы в лимфатические узлы, но пока результаты расширенной забрюшинной и тазовой лимфаденэктомии остаются на невысоком уровне. Так, в частности, биохимический ответ в виде снижения уровня ПСА менее 0,2 нг/мл отмечается только у 30% больных и только у 53% больных отмечен контроль болезни при медиане наблюдения 17,5 месяцев (О.И. Евсюкава, В.А. Черняев, О.А. Холмурзаев, К.А. Хафизов, А.В. Хачатурян, М.М. Тхакохов, В.Б. Матвеев. Оценка безопасности и целесообразности сальважной лимфаденэктомии у пациентов с лимфогенными метастазами рака предстательной железы после радикального лечения. Онкоурология, 2017г., том 13, с. 64-69).

Известен «Способ лучевой терапии рецидивов рака предстательной железы после радикальной простатэктомии» (патент РФ №2535620, зарегистрирован в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 15 октября 2014 г.) Он заключается в радиотерапии на зону регионарного метастазирования, ложе удаленной предстательной железы и зону рецидива, при этом лучевое воздействие проводят в режиме гипофракционирования с использованием технологии лучевой терапии с модуляцией интенсивности динамическими арками по принципу «симультантного интегрированного буста». Одновременно радиотерапии подвергаются зоны регионарного метастазирования (РОД 1,8 Гр), ложе удаленной предстательной железы (РОД 2,35 Гр) и выявленные локорегионарные рецидивы (РОД 2,5 Гр), 5 раз в неделю, в количестве 26 фракций.

Известен «Спсособ лучевой терапии больных с рецидивами рака предстательной железы после радикальной простатэктомии с наличием метастазов в регионарные и забрюшинные лимфатические узлы» (патент РФ №2711620, зарегистрирован 17.01.2020 г.), который включает проведение трехмерной конформной лучевой терапии в режиме гипофракционирования с использованием лучевой терапии с модуляцией интенсивности динамическими арками по принципу «симультантного интегрированного буста и отличается тем, что одновременно проводят облучение регионарных лимфатических узлов: общих, наружных и внутренних подвздошных, пресаксальных, запирательных; лимфатических узлов забрюшинного пространства с разовой очаговой дозой 1,8 Гр ежедневно, 5 раз в неделю, в количестве 26 фракций до суммарной очаговой дозы 46,8 Гр, ложа удаленной предстательной железы и зоны лимфогенного рецидива с разовой очаговой дозой 2,35 Гр, ежедневно 5 раз в неделю, в течение 26 фракций, до суммарной очаговой дозы 61,1 Гр, зоны местного и лимфогенного рецидива с разовой очаговой дозой 2,5 Гр ежедневно, 5 раз в неделю, в течение 26 фракций до суммарной очаговой дозы 65 Гр. Данный способ лучевой терапии принят за прототип.

Недостатком аналога и прототипа является то, что объем облучения не включает профилактическое облучение забрюшинных лимфатических узлов, что может привести к появлению отдаленных метастазов в лимфатические узлы данной анатомической области.

Задачей заявляемого изобретения является создание нового более эффективного способа лучевой терапии больных с клиническими лимфогенными регионарными рецидивами РПЖ после радикальной простатэктомии.

Задача решается тем, что способ включает проведение трехмерной конформной лучевой терапии с использованием технологии лучевой терапии с модуляцией интенсивности по принципу «симультантного интегрированного буста» с лучевым воздействием на регионарные лимфатические узлы: общие, наружные и внутренние подвздошные, пресаксальные, запирательные с подведением разовой очаговой дозы (РОД) 1,8-2 Гр, ежедневно 5 раз в неделю, в количестве 25-26 фракций, до суммарной очаговой дозы (СОД) до 46,8-50 Гр, ложе удаленной предстательной железы и/или выявленный лимфогенный рецидив РОД 2,35-2,4 Гр до СОД 60-61,1 Гр, зону местного рецидива РОД 2,5 Гр до СОД 62,5-65 Гр и одновременное профилактическое лучевое воздействие на забрюшинные лимфатические узлы в РОД 1,8-2 Гр и СОД 46,8-50 Гр.

Технический результат

Заявляемый способ лучевой терапии больных с регионарными рецидивами РПЖ после РПЭ позволяет добиться более длительного биохимического и локального контроля болезни, благодаря расширению границ объемов лучевого воздействия, который включает воздействие не только на выявленную рецидивную регионарную опухоль, ложе удаленной предстательной железы и регионарные лимфатические узлы таза, но и профилактическое воздействие на забрюшинные лимфатические узлы. Способ осуществляется следующим образом Лучевая терапия больных с регионарными рецидивами рака предстательной железы после радикальной простатэктомии включает проведение трехмерной конформной лучевой терапии с использованием технологии лучевой терапии с модуляцией интенсивности динамическими арками по принципу симультантного интегрированного «буста» с лучевым воздействием на регионарные лимфатические узлы: общие, наружные и внутренние подвздошные, пресаксальные, запирательные с подведением разовой очаговой дозы (РОД) 1,8-2 Гр, ежедневно 5 раз в неделю, в количестве 25-26 фракций, до суммарной очаговой дозы (СОД) до 46,8-50 Гр, ложе удаленной предстательной железы и/или выявленный лимфогенный рецидив РОД 2,35-2,4 Гр до СОД 60-61,1 Гр, зону местного рецидива РОД 2,5 Гр до СОД 62,5-65 Гр и одновременное профилактическое лучевое воздействие на забрюшинные лимфатические узлы в РОД 1,8-2 Гр и СОД 46,8-50 Гр. Выбор величины РОД и СОД определяется: размерами, локализацией, анатомическими особенностями больного и критериями толерантности рядом расположенных критических структур: толстая и тонкая кишка, почки, спинной мозг, мочевой пузырь, прямая кишка. В зависимости от этих факторов величина РОД и СОД может варьировать в указанных пределах.

По заявляемому способу лечение проведено 18 пациентам. Медиана наблюдения за данной группой больных составила 18 (7-22) месяцев. У всех пациентов радиотерапия проводилась в комбинации с гормональной терапией аналогами лютеинизирующего гормона релизинггормона (ЛГРГ). У 10 (55,6%) пациентов гормонотерапия проводилась одновременно с лучевой терапией и в течение 6 месяцев после ее завершения, а у 8 (44,4%) больных в течение 2-х месяцев в неоадъювантном режиме, а затем одновременно с лучевой терапией и в течение 6 месяцев после ее завершения. В настоящий момент все пациенты находятся под наблюдением без маркерных (биохимических) и клинических признаков болезни.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример №1.

Больной 3., 1947 г.р.

Диагноз: рак предстательной железы pT3apN1M0, состояние после РПЭ (04.07.2017 г.) Прогрессирование: множественные регионарные рецидивы в лимфатических узлах таза.

Пациенту по поводу выявленного ранее и морфологически верифицированного рака предстательной железы, 04.07.2017 г. была выполнена радикальная простатэктомия. Гистологическое заключение: аденокарцинома, Глисон 9=5+4, рТ3а, R1, Pn1, pN 1(1/3).

Через 4 месяца в ноябре 2017 года был зафиксирован подъем значения ПСА до 1,61 нг/мл. По данным МРТ с КУ (от 10.10.17 г.): в ложе удаленной предстательной железы данных за наличие местного рецидива не получено. Отмечается наличие множественных подозрительных на вовлечение в метастатический процесс лимфатических узлов в области малого таза. Выполнено ПЭТ/КТ с 68Ga-nCMA (15.10.2017 г.): в ложе удаленной предстательной железы патологического накопления радиофармпрепарата (РФП) не выявлено. В полости малого таза определяются лимфоузлы с патологическим накоплением РФП:

1. конгломерат лимфоузлов в проекции общих подвздошных сосудов слева размером 25×13 мм;

2. конгломерат лимфоузлов в проекции наружных подвздошных сосудов слева размером 36×21 мм;

3. лимфоузлов в проекции внутренних подвздошных сосудов справа размерами 14×13 мм;

4. единичный общий подвздошный лимфоузел слева размерами до 9×6 мм. С декабря 2017 года была начата гормонотерапия в неоадъвантном режиме в течение 2-х месяцев аналогами ЛГРГ («Золадекс» 3,6 мг каждые 28 дней).

С 06.02.17 по 20.03.17 проведен курс лучевой терапии по заявленному способу в комбинации с гормонотерапией аналогами ЛГРГ на зоны регионарного лимфогенного метастазирования с дополнительным включением в объем облучения профилактического лучевого воздействия на забрюшинные лимфатические узлы с РОД 1,8 Гр до СОД 46,8 Гр, область ложе удаленной предстательной железы, семенных пузырьков и метастатически пораженные (ПЭТ-позитивные) лимфатические узлы с РОД 2,35 Гр до СОД 61,1 Гр (26 фракций).

После окончания курса ЛТ гормонотерапия была продолжена в течение 6 месяцев. Острые лучевые повреждения были в виде неоформленного кашицеобразного стула до 3-х раз в день, слабости, учащенного мочеиспускания - никтурия до 3-4 раз.

При контрольном обследовании через 1 месяц жалоб нет, диареи и дизурии нет. Лучевые повреждения кожи и критических органов - кожи, кишечника, мочевого пузыря, прямой кишки не выявлены.

Через 6 месяцев величина ПСА достигла минимального значения 0,003 нг/мл, которое сохраняется по настоящее время (период наблюдения 22 месяца). В настоящий момент пациент в удовлетворительном состоянии находится под динамическим контролем без признаков болезни.

Пример №2. Больной Ф., 1944 г. р.

Диагноз: рак предстательной железы pT3apN0M0, состояние после РПЭ (12.02.2015 г.) Прогрессирование: рецидив в 2-х регионарных лимфатических узлах таза.

Больному по поводу диагностированного и морфологически верифицированного рака предстательной железы, 12.02.2015 г. была выполнена радикальная простатэктомия. Морфологическое заключение: аденокарцинома, Глисон 6=3+3, рТ3а, R1, pN0.

С апреля 2018 года был зафиксирован медленный подъем значения ПСА, который к ноябрю 2018 года достиг величины 0,51 нг/мл. По данным МРТ с КУ (от 09.11.18 г. ): в ложе удаленной предстательной железы данных за наличие местного рецидива не получено. Выполнено ПЭТ/КТ с 68Ga-ПСМА от 15.11.2018 г.: в ложе удаленной предстательной железы патологического накопления радиофармпрепарата (РФП) не выявлено, выявлено поражение одного запирательного лимфоузла слева диаметром 7 мм и подозрение на поражение лимфоузла на уровне бифуркации левой внутренней подвздошной артерии диаметром до 10 мм. С ноября 2018 года была начата гормонотерапия в неоадъвантном режиме в течение 2-х месяцев аналогами ЛГРГ («Золадекс» 3,6 мг каждые 28 дней).

С 15.01.19 по 21.02.19 проведен курс лучевой терапии по заявленному способу в комбинации с гормонотерапией аналогами ЛГРГ на зоны регионарного метастазирования с дополнительным включением в объем облучения профилактического лучевого воздействия на забрюшинные лимфатические узлы в РОД 2 Гр и СОД 50 Гр, область ложе удаленной предстательной железы, семенных пузырьков и метастатически пораженные (ПЭТ-позитивные) лимфатические узлы с РОД 2,4 Гр до СОД 60 Гр (25 фракций).

После окончания курса ЛТ гормонотерапия была продолжена в течение 6 месяцев. Острые лучевые повреждения были в виде неоформленного кашицеобразного стула до 2-х раз в день, слабости, учащенного мочеиспускания.

При контрольном обследовании через 3 месяца жалоб нет, диареи и дизурии нет. Лучевые повреждения кожи и критических органов - кожи, толстой и тонко кишки, мочевого пузыря, прямой кишки не выявлены.

Через 6 месяцев величина ПСА достигла минимального значения 0,008 нг/мл, которое сохраняется по настоящее время (период наблюдения 12 месяцев). В настоящий момент пациент в удовлетворительном состоянии находится под динамическим контролем без признаков болезни.

Способ лучевой терапии больных с рецидивами рака предстательной железы в регионарных лимфатических узлах таза после радикальной простатэктомии, включающий проведение трехмерной конформной лучевой терапии с использованием технологии лучевой терапии с модуляцией интенсивности динамическими арками по принципу «симультантного интегрированного буста» с лучевым воздействием на регионарные лимфатические узлы: общие, наружные и внутренние подвздошные, пресаксальные, запирательные с подведением разовой очаговой дозы (РОД) 1,8-2 Гр, ежедневно 5 раз в неделю, в количестве 25-26 фракций, до суммарной очаговой дозы (СОД) до 46,8-50 Гр, ложе удаленной предстательной железы и/или выявленный лимфогенный рецидив РОД 2,35-2,4 Гр до СОД 60-61,1 Гр, зону местного рецидива РОД 2,5 Гр до СОД 62,5-65 Гр, отличающийся тем, что одновременно проводят профилактическое лучевое воздействие на забрюшинные лимфатические узлы в РОД 1,8-2 Гр и СОД 46,8-50 Гр.