Кристаллическая форма сокристалла 4-гидроксо-3-(3-оксо-1-фенилбутил)-2н-1-бензопиран-2-она с диметилсульфоксидом, способ ее получения и применение в качестве родентицидного средства

Авторы патента:

C07D311/46 - не замещенные в карбоциклическом кольце

C07D311/42 - с атомами кислорода или серы в положениях 2 и 4

A01N43/16 - с кислородом в качестве гетероатома

Владельцы патента RU 2739772:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "МИРЭА - Российский технологический университет" (RU)

Изобретение относится к новой кристаллической модификации 4-гидроксо-3-(3-оксо-1-фенилбутил)-2Н-1-бензопиран-2-она с диметилсульфоксидом с мольным соотношением 1:1, к способу его получения и к применению в качестве родентицидного средства. Предложенная кристаллическая модификация сольвата характеризуется следующими значениями параметров кристаллографической ячейки: пространственная группа P а=9.409(1) b=9.833(1) с=10.989(1) α=104.514(1)°, β=98.568(1)°, γ=99.177(1)°, Z=2. Технический результат: получена новая кристаллическая модификация варфарина с диметилсульфоксидом с мольным соотношением 1:1, обладающая более высокой биологической эффективностью по сравнению с прекурсором (варфарином). 3 н.п. ф-лы, 5 табл., 2 пр., 1 ил.

Изобретение относится к органической химии, в частности, касается кристаллической модификации сокристалла 4-гидроксо-3-(3-оксо-1-фенилбутил)-2Н-1-бензопиран-2-она (варфарина) с диметилсульфоксидом с мольным соотношением 1:1 (I), способа ее получения, и может быть использовано в химической промышленности и медицине.

Варфарин (II) является антикоагулянтом непрямого действия и используется в области медицинской и ветеринарной дератизации для борьбы с грызунами в сельском хозяйстве [The Agrochemicals Handbook (2nd Edition) / by D. Hartley and H. Kidd (Editors). The Royal Society of Chemistry Information Services, 1987, approx. 1200 pages]. Титульное соединение является сокристаллом данного антикоагулянта крови. В зависимости от выбранных условий кристаллизации может быть получен продукт с заданным набором свойств, обладающий большей эффективностью по сравнению с исходным соединением.

Из уровня техники известно, что варфарин (II) может кристаллизоваться в нескольких полиморфных формах, что подтверждается структурно [Valente E.J. et al. The crystal and molecular structure and absolute configuration of (-)-(S)-warfarin / Acta Crystallographica Section B, 1975, V. 31, pp. 954-960; Holland N. et al. Organocatalytic asymmetric Michael reaction of cyclic 1,3-dicarbonyl compounds and alpha, beta-unsaturated ketones - a highly atom-economic catalytic one-step formation of optically active warfarin anticoagulant / Angewandte Chemie International Edition, 2003, V. 42, pp. 4955-4957], также могут быть выделены, при подкислении, простые эфиры как открытоцепочечной, так и циклической (IV) форм варфарина [Valente E.J. et al. Structure of warfarin in solution /Journal of Medicinal Chemistry, 1977, V. 20, №11, pp. 1489-1493]. Кристаллические формы варфарина и некоторых его производных представлены в таблице 1. Зачастую, процесс кристаллизации ведут из низкокинящих органических растворителей, что проще реализуется и требует гораздо меньших энергозатрат, чем при работе с высококипящими растворителями. Были получены сольватированные формы в мольном соотношении 1:1 с метанолом (III) [Bravic G. et al. Structure cristalline d'une antivitamine K: la warfarine / Comptes rendus de I'Académie des Sciences. Série C, 1973, V.277, pp. 1215-1218] и такими «высококипящими» растворителями как вода [Reisch J. Die darstellung von antikoagulantien vom typ des warfarin® durch kondensation von alkinolen mit 4-hydroxycumarin / Archiv der Pharmazie, 1966, V. 299, pp. 806-808] и диметилформамид [патент GB 983065 А, опубл. 10.02.1965]. Описан способ получения микрокристаллического варфарина [патент US 4113744 А, опубл. 12.09.1978]. Помимо кристаллохимических исследований, в литературе приводятся многочисленные сведения о температурах плавления (II) и его сольватов, полученных в различных условиях. Для кристаллического продукта (II) полученного из водно-ацетонового раствора приводятся следующие данные по температурам плавления: 159,5-160,5°С [Valente E.J. et al. Structure of-warfarin in solution /Journal of Medicinal Chemistry, 1977, V. 20, №11, pp. 1489-1493]; 159,5-161,5°C [Porter W.R. et al. The synthesis of C-2 isotopically labeled optically pure warfarin and phenprocoumon / Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 1980, V. 17, pp. 763-773], 167-168°C [Wheeler C.R. et el. Absolute configuration of acenocoumarin / Journal of Medicinal Chemistry, 1979, V. 22, №9, pp. 1122-1124], 170-171°C [West B.D. et al. Studies on the 4-Hydroxycoumarins. XVII. The Resolution and Absolute Configuration of Warfarin / JACS, 1961, V. 83, pp. 2676-2679}, 161°C [Ikawa M. et al. Studies on 4-hydroxycoumarins. V. The condensation of α,β-unsaturated ketones with 4-hydroxycoumarin / Journal of the American Chemical Society, 1944, V. 66, №6, pp. 902-906]. Для кристаллического продукта из ацетона - 164-164,5°С [Joshi C.G. et al. Studies in the synthesis of warfarin [3-(α-Acetonylbenzyl)-4-hydroxycoumarin / Indian Journal of Technology, 1972, V. 10, pp. 461-462], спирта - 161°C [Analytical Profiles of Drug Substances / by edited K. Florey. Academic Press, Inc., Orlando, 1985, 621 pages], воды - 161-161,5°С [патент US 4113744 А, опубл. 12.09.1978]. Температуры плавления сольватов состава 1:1 с водой [Reisch J. Die darstellung von antikoagulantien vom typ des warfarin® durch kondensation von alkinolen mit 4-hydroxycumarin / Archiv der Pharmazie, 1966. V. 299, pp. 806-808} и диметилформамидом [патент GB 983065 А, опубл. 10.02.1965} составляют 110-113°С и 156-158°С соответственно.

Спектральные сведения (ИКС) для варфарина и некоторых родственных соединений представлены в таблице 2.

Сравнительные данные относительно биологической активности различных кристаллических модификаций (II) не приводятся.

Техническая задача настоящего изобретения состояла в расширении арсенала родентицидных средств.

Технический результат заявленного изобретения заключается в получении новой кристаллической формы сокристалла 4-гидроксо-3-(3-оксо-1-фенилбутил)-2Н-1-бензопиран-2-она с диметилсульфоксидом с мольным соотношением 1:1 (I).

Техническая задача решается и технический результат достигается за счет того, что получен сокристалл 4-гидроксо-3-(3-оксо-1-фенилбутил)-2Н-1-бензопиран-2-она с диметилсульфоксидом с мольным соотношением 1:1 (I), характеризующийся следующими значениями параметров кристаллографической ячейки: пространственная группа Р а=9.409(1) b=9.833(1) с=10.989(1) α=104.514(1)°, β=98.568(1)°, γ=99.177(1)°, Z=2.

Техническая задача решается и технический результат достигается также способом получения указанного сокристалла 4-гидроксо-3-(3-оксо-1-фенилбутил)-2Н-1-бензопиран-2-она с диметилсульфоксидом с мольным соотношением 1:1 (I), согласно которому проводят направленную кристаллизацию варфарина из смеси растворителей содержащих диметилсульфоксид. Проведение направленной кристаллизации позволяет выделить (получить) заявленный сокристалл варфарина с диметилсульфоксидом с мольным соотношением 1:1 (I).

В примерах осуществления изобретения в качестве сорастворителя, помимо диметилсульфоксида, использовался хлороформ, однако в рамках заявленного способа возможно использование и других «низкокипящих» органических растворителей.

Кроме того, техническая задача решается и технический результат достигается применением указанной формы сокристалла 4-гидроксо-3-(3-оксо-1-фенилбутил)-2Н-1-бензопиран-2-она с диметилсульфоксидом с мольным соотношением 1:1 (I) в качестве родентицидного средства.

На фиг. 1 представлена рентгенограмма полученной в настоящем изобретении кристаллической фазы сокристалла 4-гидроксо-3-(3-оксо-1-фенилбутил)-2Н-1-бензопиран-2-она с диметилсульфоксидом с мольным соотношением 1:1 (I); область сканирования по 0 от 5 до 50 град.

В таблице 3 представлены значения параметров кристаллографической ячейки полученного сокристалла (I), а в таблице 4 приведены сведения по характеристическим ИК-частогам. Данные о токсикологических характеристиках (эффективности в отношении серых крыс Rattus norvegicus (Berk.)) показаны в таблице 5.

Сопоставление данных, представленных в таблицах 1-4 показывает, что полученный в настоящем изобретении сокристалл (I) является сольватом варфарина с диметилсульфоксидом с мольным соотношением 1:1 с указанным набором характеристик, обладающий более высокой эффективностью при внутрижелудочном введении серым крысам (таблица 5) по сравнению с исходной субстанцией «Варфарин» (II).

Получение новой кристаллической формы (II) в виде сокристалла с «высококипящим» растворителем позволяет решить важную задачу - расширить ассортимент использующихся на территории Российской Федерации субстанций [Махнева Т.В. и др. Вклад отечественных производителей средств дезинфекции, дезинсекции и дератизации в развитие дезинфекционного дела в Российской Федерации /Дезинфекционное дело, 2006, №3, с. 17-22]. Внедрение в практику дератизации новой субстанции позволит косвенно решить задачу по предотвращению развития резистентности (устойчивости) грызунов к использующемуся арсеналу средств, отмеченному в литературе [Кочетов А.Н. и др. Пути создания новых антикоагулянтных родентицидов / Дезинфекционное дело, 2009, №2, с. 68-77; Смирнов A.M. и др. К проблеме образования устойчивых к родентицидам популяций грызунов / Ветеринария, Зоотехния и Биотехнология, 2018, №4, 6-12], в том числе по отношению к стартовому прекурсору (II) [Кочетов А.Н. и др. Пути создания новых антикоагулянтных родентицидов / Дезинфекционное дело, 2009, №2, с. 68-77].

Сведения о наличии токсичности для диметилсульфоксида [Бухман В.М. и др. Токсичность диметилсульфоксида / Росийский биотерапевтический журнал, 2017, Т. 16, Спецвыпуск, с. 16] не позволяют напрямую рекомендовать использование (I) в качестве орального антикоагулянта для людей (лекарственного средства), однако, несмотря на это, возможно, что при более детальном изучении фармакокинетических и динамических характеристик эта форма применения окажется более предпочтительна чем (II).

Идентичность химической формулы сокристалла (I), полученного в примерах, подтверждена методами ВЭЖХ (время удерживания в режиме ОФ ВЭЖХ идентично времени удерживания (II)), РСА, РФА и элементным анализом. Количественный анализ показывает, что содержание сольвата в полученном продукте составляет не менее 95,5±3,0%.

Способы получения заявленной сольватированной формы варфарина с диметилсульфоксидом с мольным соотношением 1:1 иллюстрируются следующими примерами.

Пример 1

К 0,5 г варфарина (3-(1-фенил-3-оксобутил)-4-гидроксихромен-2-она) (II), полученного в соответствии с известным методом [патент RU 2224739 С2, опубл. 27.02.2004], в 40 см³ ацетона добавляют 60 см³ диметилсульфоксида и осуществляют контролируемый нагрев в диапазоне температур 100-115°С в течение 1 часа препятствуя удалению растворителя. Затем в заданном температурном интервале осторожно упаривают 25-30 см³ растворителя. После остывания до комнатной температуры полученный слегка желтоватый раствор оставляют на кристаллизацию без доступа воздуха. После выдерживания в течение 50-70 часов выпавшие хорошо образованные призматические кристаллы отделяют от маточного раствора любым общепринятым способом, двукратно промывают небольшими порциями изопропилового спирта (по 5 мл) и сушат при температуре 20-30°С. Выход составляет не менее 50%. Маточный раствор может быть в дальнейшем регенерирован или вторично использован.

Полученное вещество имеет характеристики, соответствующие описанной выше кристаллической сольватированной формы варфарина с диметилсульфоксидом с мольным соотношением 1:1 (I) (таблицы 3-4).

Пример 2

Способ осуществляют в соответствии с примером 1 с отличием в том, что вместо ацетона используют хлороформ (того же объема). Выход составляет 55%. Полученное вещество имеет те же характеристики, что и полученное в примере 1.

Выход (I) можно увеличить, осуществляя дальнейшее упаривания растворителя, однако при осуществлении этого более продолжительного термического воздействия на маточный раствор, происходит загрязнение продукта еще одной кристаллической фазой. Эта же дополнительная фаза идентифицируется в значительно большем количестве при проведении упаривания без поддержания температурного интервала приведенного в примере 1.

Приведенные способы получения новой кристаллической модификации сокристалла 4-гидроксо-3-(3-оксо-1-фенилбутил)-2Н-1-бензопиран-2-она (варфарина) с диметилсульфоксидом с мольным соотношением 1:1 (I) эффективны и промышленно применимы.

(IIa) 3-(1-фенил-3-оксобутил)-4-гидроксихромен-2-он (варфарин) [данные Valente E.J. et al. The crystal and molecular structure and absolute configuration of (-)-(S)-warfarin /Acta Crystallographica Section B, 1975, V. 31, pp. 954-960}

(IIb) 3-(1-фенил-3-оксобутил)-4-гидроксихромен-2-он (варфарин) [Halland N. et al. Orgunocatalytic asymmetric Michael reaction of cyclic 1,3-dicarbonyl compounds and alpha, beta-unsaturated ketones - a highly atom-economic catalytic one-step formation of optically active warfarin anticoagulant / Angewandte Chemie International Edition, 2003. V. 42, pp. 4955-4957]

(III) молекулярный комплекс 3-(1-фенил-3-оксобутил)-4-метокси-хромен-2-она с метиловым спиртом [Bravic G. et al. Structure cristalline d'une antivitamine K: la warfarine / Comptes rendus de I'Académie des Sciences. Série C, 1973, V. 277, pp. 1215-1218]

(IV) 3,4-дигидро-2-метокси-2-метил-4-фенил-2Н,5Н-пирано[3,2-с]бензопиран-5-он [Valente E.J. el al. Structure of warfarin in solution / Journal of Medicinal Chemistry, 1977, V. 20. №11, pp. 1489-1493]

1. Кристаллическая модификация 4-гидроксо-3-(3-оксо-1-фенилбутил)-2Н-1-бензопиран-2-она с диметилсульфоксидом с мольным соотношением 1:1, характеризующаяся следующими значениями параметров кристаллографической ячейки: пространственная группа Р a=9.409(1) b=9.833(1) c=10.989(1) α=104.514(1)°, β=98.568(1)°, γ=99.177(1)°, Z=2.

2. Способ получения кристаллической модификации 4-гидроксо-3-(3-оксо-1-фенилбутил)-2Н-1-бензопиран-2-она с диметилсульфоксидом с мольным соотношением 1:1 по п. 1, характеризующийся тем, что проводят направленную кристаллизацию варфарина в диметилсульфоксиде, приводящую к получению указанной кристаллической модификации.

3. Применение кристаллической модификации 4-гидроксо-3-(3-оксо-1-фенилбутил)-2Н-1-бснзопиран-2-она с диметилсульфоксидом с мольным соотношением 1:1 по п. 1 в качестве родентицидного средства.

Изобретение относится к химической технологии, в частности касается способа получения - 4-гидрокси-3-(3-оксо-1-фенилбутил)-2Н-1-бензопиран-2-он натриевой соли, основы препарата варфарин.

Кумариновые производные с подавляющей комт активностью // 2282627

Изобретение относится к новым кумариновым производным общей формулы 1: где два ОН-заместителя в фенильной части находится в положении орто по отношению одного к другому, a R1 - в положении орто по отношению к одной из гидроксильных групп; Х=O; R1 представляет NO2; R2 представляет водород или (C1-С6) алкил; R3=-(Y)n-(B)m-COOH или -(Y) n-(B)m-R8; где m=0 или 1, n=0; Y представляет -СО-; В представляет (C1-С6 )алкилен; R8 представляет фенил или 5- или 6-членный гетероцикл с одним-четырьмя гетероатомами, выбранными из N, где указанный фенил является необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из галогена, NO2 или (C1-С 6) алкила; или R2 и R3 вместе образуют -(СН2)r-, где r равно 3, 4 или 5; R 4 и R5 вместе образуют =O; и R6=Н, или их фармацевтически приемлемым солям или фармацевтически приемлемым эфирам, которые являются ингибиторами фермента - катехол-O-метилтрансферазы (КОМТ).

Новые гидрокси- и полигидроксипроизводные кумарина и способ их получения // 2207338

Изобретение относится к новым гидрокси- и полигидроксипроизводным кумарина, сконденсированного с диальдегидами и альдегидными кислотами общих формул I, II, III и IV: где R1=R2=4-гидроксикумарин; R1=R2=4,7-дигидроксикумарин; R1=R2=4,5,7-тригидроксикумарин; R1= 4-гидроксикумарин, R2=-СН(ОН)СН3.

Способ получения феноксисоединений или их солей // 1380609

Способ получения солей 4-оксо-4н-1бензопиран-2-карбоновой кислоты // 539533

Способ проявления черно-белых галогенидосеребряных кинофотоматериалов // 168993

Применение средства для борьбы с резистентными грызунами // 2734769

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Применение средства, содержащего по меньшей мере один гидроксикумарин и по меньшей мере один аналог витамина D, в качестве средства для борьбы с амбарными крысами, имеющими изменения последовательности в гене субъединицы 1 витамин К - эпоксидредуктазного комплекса 1 (VKORC1) и являющимися амбарными крысами линии L120Q Berkshire, L120Q Hampshire, L128Q, Y139C или Y139F, и у которых имеет место фактическая резистентность по меньшей мере к одному антикоагулянту второго поколения, и указанная фактическая резистентность характеризуется фактором резистентности, составляющим по меньшей мере 7, по отношению к бромадиолону, причем указанный по меньшей мере один гидроксикумарин выбран из группы варфарина, кумахлора, куматетралила, бромадиолона, дифенакума, бродифакума и флокумафена и указанный по меньшей мере один аналог витамина D выбран из группы эргокальциферола и холекальциферола в концентрации между 50 и 100 мг/кг.

Полиморфная модификация 3,4-дигидро-2-метокси-2-метил-4-фенил-2н,5н-пирано[3,2-c]бензопиран-5-она, способ ее получения и применение в качестве родентицидного средства // 2732014

Изобретение относится к кристаллической γ-модификации 3,4-дигидро-2-метокси-2-метил-4-фенил-2Н,5Н-пирано[3,2-с]бензопиран-5-она, характеризующейся температурой плавления 161-164°С и значениями параметров кристаллографической ячейки: пространственная группа С2/с, а=23.542(1) , b=8.494(1) , с=19.780(1) , β=125.977(3)°, Z=8.

Соединения пиколинамида с фунгицидной активностью // 2708392

Изобретение относится к соединениям формулы I, обладающим фунгицидной активностью. В формуле I X представляет собой водород; Y представляет собой Q; Q представляет собой , где Z представляет собой N или CH; R1 представляет собой водород или алкил, замещенный 0, 1 или несколькими R8; R2 представляет собой метил; R3 выбирают из арила или тиофенила, каждый необязательно замещен 0, 1 или несколькими R8; R4 выбирают из водорода, галогена, гидроксила, алкила или алкокси; R6 выбирают из водорода, алкокси или галогена, каждый необязательно замещен 0, 1 или несколькими R8; R7 выбирают из водорода, -C(O)R9 или -CH2OC(O)R9; R8 выбирают из водорода, алкила, арила, ацила, галогена, алкинила, алкокси или циано, каждый необязательно замещен 0, 1 или несколькими R10; R9 выбирают из алкила или алкокси, каждый необязательно замещен 0, 1 или несколькими R8; R10 выбирают из водорода, галогена или алкокси; R11 выбирают из водорода или алкила, замещенного 0, 1 или несколькими R8; и R12 выбирают из арила или тиофенила, каждый необязательно замещен 0, 1 или несколькими R8.

Способы получения рамнолипидов // 2694392

Группа изобретений относится к области биотехнологии. Предложен способ получения по меньшей мере одного рамнолипида, предусматривающий: приведение рекомбинантной клетки в контакт со средой, содержащей источник углерода; и культивирование клетки в подходящих условиях для получения рамнолипида из источника углерода при помощи клетки, где рекомбинантная клетка генетически модифицирована таким образом, что по сравнению с клеткой дикого типа данная клетка характеризуется повышенной активностью ферментов E1, и Е2, и Е3, и оксидоредуктазы типа alkB или повышенной активностью ферментов E1, и Е2, и оксидоредуктазы типа alkB, где фермент E1 представляет собой α/β-гидролазу, фермент Е2 представляет собой рамнозилтрансферазу I и фермент Е3 представляет собой рамнозилтрансферазу II и где источник углерода представляет собой С4-молекулу, где С4-молекула выбрана из группы, включающей бутан, 1-бутанол, 2-бутанол, 1-бутаналь, бутанон, масляную кислоту и их комбинации.

Биологически активная синергетическая композиция // 2677030

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Предложена биологически активная синергетическая композиция, водная эмульсия которой включает биофлавоноидный комплекс дигидрокверцетина, аромадендрина и нарингенина, которые берут в мольном отношении 1,0:0,102-0,104:0,014-0,016, растворитель и эмульгатор.