Самоэмульгирующиеся системы доставки лекарств (sedds) для доставки офтальмологического лекарства
Группа изобретений относится к офтальмологии, а именно к офтальмологической композиции и способу обеспечения или облегчения проникновения или абсорбции лекарства через роговичную мембрану. Офтальмологическая композиция для местного применения содержит слаборастворимое в воде лекарство и носитель, который содержит масло, одно или более поверхностно-активных веществ и один или более сорастворителей; причем указанная композиция способна самоэмульгироваться при смешивании с водным раствором при инстилляции в глаз; при этом от 5 % до 60 % мас./мас. композиции состоит из масла, где композиция содержит менее 1 % мас. воды, где масло выбрано из группы, состоящей из одного триглицерида с большой длиной цепи, одного триглицерида со средней длиной цепи, моноглицерида со средней длиной цепи и диглицерида со средней длиной цепи, поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из очищенного полиоксил-35-касторового масла, полиоксил-40-гидрированного касторового масла и полисорбата 80, и сорастворители выбраны из группы, состоящей из полиэтиленгликоля 300, полиэтиленгликоля 400 и пропиленгликоля. Группа изобретений обеспечивает получение термодинамически стабильной микроэмульсии, которая не разрушается с течением времени, улучшение времени пребывания в глазу. 2 н. и 39 з.п. ф-лы, 8 пр., 16 табл., 13 ил.
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США №62/128798, поданной 5 марта 2015 года, полное содержание которой включено в настоящий документ путем ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0002] В настоящем документе представлены новые офтальмологические композиции, способные подвергаться самоэмульгированию. Указанные композиции самопроизвольно самоэмульгируются при приведении в контакт с водной средой, включая, но не ограничиваясь этим, водную среду слезной пленки. Образующиеся эмульсии имеют размер капель от субмикронного до нанометрового диапазона.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Биодоступность лекарств, доставляемых посредством локального офтальмологического введения, по оценкам, составляет около 5% от введенной дозы. Физиологические условия в указанной целевой области представляют собой многочисленные трудности для доставки лекарства, и включают неудовлетворительную проницаемость через роговичную мембрану и короткое время удержания вследствие оттока со слезами. Эти и другие факторы ограничивают воздействие лекарства на глазные ткани и приводят к чрезвычайно низкой наблюдаемой биодоступности.
[0004] Лекарственные формы для лечения глаз описаны, например, в публикации патента США №2006/0182771 А1. Офтальмологические композиции для введения жирорастворимых активных ингредиентов описаны в WO 2011/154985 А1. Добавление загустителей или использование полимеров со свойствами гелеобразования, чувствительного к температуре, рН или содержанию ионов, используют для увеличения времени удержания в глазу. Использование загустителей ограничено тем фактом, что вязкость не должна влиять на простоту введения из флакона-капельницы, а добавление полимеров может быть исключено по причинам биосовместимости.
[0005] Самоэмульгирующиеся системы доставки лекарств (SEDDS) представляют собой изотропные смеси масла, поверхностно-активного вещества (с совместным поверхностно-активным веществом или без него) и сорастворителя, которые самопроизвольно эмульгируются при воздействии водной среды с осторожным перемешиванием. SEDDS наиболее широко изучены для улучшения биодоступности слаборастворимых в воде лекарств при пероральном введении. Добавление сорастворителя важно для образования самоэмульгирующейся системы, поскольку он существенно снижает межфазное поверхностное натяжение. Благодаря этому он образует жидкую межфазную пленку, обладающую достаточной гибкостью, чтобы принимать различные изогнутые формы, необходимые для образования микроэмульсии в широком диапазоне композиций.
[0006] Композиция предконцентрата масла, поверхностно-активного вещества и сорастворителя определяет природу образующейся эмульсии после диспергирования в водной фазе. Микроэмульсии, получаемые из SMEDDS (самоэмульгирующейся системы доставки лекарств), являются термодинамически стабильными, а обычные эмульсии являются кинетически стабильными. В соответствии с системой классификации липидных лекарственных форм (LFCS), SMEDDS характеризуются более высоким содержанием водорастворимых компонентов. Указанные системы могут обеспечивать получение дисперсий с меньшим размером капель и оптической прозрачностью, что является желательной характеристикой для улучшения существующих в настоящее время офтальмологических эмульсионных лекарственных форм. SNEDDS (само-наноэмульгирующаяся система доставки лекарств) и образующиеся из них наноэмульсии имеют много общих преимущественных характеристик с SMEDDS и микроэмульсиями, но имеют ограничение, обусловленное тем, что они представляют собой лишь кинетически стабильные дисперсии.
[0007] Следующие ссылки представлены в качестве известного уровня техники:
• Phase transition water-in-oil microemulsions as ocular drug delivery systems: In vitro and in vivo evaluation, International Journal of Pharmaceutics, 328 (2007) 65-71
• Oil in water microemulsions for ocular delivery: Evaluation of ocular irritation and precorneal retention, Journal of Controlled Release, 111 (2006) 145-152
• Formulation of self-emulsifying drug delivery systems, Advanced Drug Delivery Reviews, 25 (1), pp. 47-58
• New perspectives on lipid and surfactant based drug delivery systems for oral delivery of poorly soluble drugs, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 62 (11), pp. 1622-1636
• Potentials and challenges in self-nanoemulsifying drug delivery systems, 2012, Expert Opinion on Drug Delivery, 9 (10), pp. 1305-1317
• Role of excipients in successful development of self-emulsifying/microemulsifying drug delivery system (SEDDS/SMEDDS), Drug Development and Industrial Pharmacy, 39(1), pp. 1-19
• Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS): Formulation development, characterization, and applications, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 26 (5), pp. 427-521
• Spontaneous emulsification: Mechanisms, physicochemical aspects, modeling, and applications Journal of Dispersion Science and Technology, 23 (1-3), pp. 219-268
[0008] Существует неудовлетворенная потребность в улучшенной доставке офтальмологических лекарств. Некоторые авторы описали самоэмульгирующиеся композиции для офтальмологического применения, но они представляют собой водные композиции, в которых уже присутствует эмульсия типа «масло в воде», а не требуемые неводные SEDD, которые могут быть использованы, например, для офтальмологической доставки чувствительных к воде лекарств. См. публикацию патента США №2004/0185068.
[0009] Офтальмологическая система доставки лекарств в неводной лекарственной форме SEDDS не была описана ранее и может обеспечивать несколько преимуществ. Комбинации поверхностно-активного вещества/совместного поверхностно-активного вещества могут зачастую обеспечивать усиливающее действие на проникновение лекарства в глазную ткань. Улучшенная биодоступность из лекарственных форм SEDDS также может быть обусловлена системами с обращением фаз, в которых изменение содержания воды может увеличивать вязкость, что приводит к увеличению времени удержания в глазу. Биодоступность также может быть улучшена благодаря доставке лекарства в солюбилизированном состоянии и, следовательно, потенциального непосредственного поглощения наноразмерных частиц глазными тканями. Другие преимущества лекарственных форм SEDDS включают улучшенную стабильность активного фармацевтического ингредиента (АФИ), чувствительного к тепловому или гидролитическому разложению, поскольку такие системы являются неводными и не требуют обработки при повышенных температурах в процессе производства.
[0010] Хотя самоэмульгирующиеся системы известны в данной области техники в качестве способа составления и доставки слаборастворимых в воде лекарств, применение самоэмульгирующегося предконцентрата (т.е. неводной лекарственной формы) в форме глазных капель с целью достижения быстрого и самопроизвольного эмульгирования в слезной жидкости является новым применением. В настоящее время не существует известных, доступных в продаже офтальмологических препаратов для местного применения, которые составлены в виде SNEDDS или SMEDDS предконцентратов.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0011] Описаны неводные лекарственные формы, способные к самоэмульгированию, и способы их применения и получения. Указанные лекарственные формы предназначены для применения в качестве носителей для доставки офтальмологических лекарств, которые способны к самоэмульгированию в водной среде, имитирующей слезную жидкость. В некоторых вариантах реализации масляный компонент лекарственных форм в виде самоэмульгирующихся систем доставки лекарств (SEDDS) состоит из одного триглицерида с большой длиной цепи или средней длиной цепи, или моно-/диглицерида со средней длиной цепи. В других вариантах реализации масляный компонент представляет собой смесь более чем одного масла, состоящую из моно-/диглицерида, смешанного с триглицеридом с большой длиной цепи или триглицеридом со средней длиной цепи.
[0012] В некоторых вариантах реализации масляный компонент может представлять собой природное масло, такое как касторовое масло, или синтетическое масло, такое как Captex® 355 или Capmul® МСМ. Масляный компонент Captex® также может быть комбинацией указанных масел.
[0013] В некоторых вариантах реализации поверхностно-активное вещество может представлять собой Cremophor® ELP, Cremophor® RH-40 или полисорбат 80.
[0014] В некоторых вариантах реализации сорастворитель может представлять собой ПЭГ 400, ПЭГ 300 или пропиленгликоль.
[0015] В некоторых вариантах реализации лекарственные формы SEDDS могут быть использованы в комбинации с терапевтическим лекарством, которое используют для лечения офтальмологических патологических состояний, и могут быть доставлены локально в глаз.
[0016] Композиции, представленные в настоящем документе, могут быть легко получены в несколько технологических стадий, которые являются простыми и легко осуществимыми.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0017] На Фиг. 1 представлен иллюстративный способ получения SEDDS, описанной в настоящем документе.
[0018] На Фиг. 2 представлена псевдо-трехфазная диаграмма, иллюстрирующая области нано/микроэмульсии системы, состоящей из касторового масла, Cremophor® ELP и ПЭГ 300.
[0019] На Фиг. 3 представлена псевдо-трехфазная диаграмма, иллюстрирующая области нано/микроэмульсии системы, состоящей из касторового масла, Capmul® МСМ, Cremophor® RH-40 и пропиленгликоля.
[0020] На Фиг. 4 представлена псевдо-трехфазная диаграмма, иллюстрирующая области нано/микроэмульсии системы, состоящей из Captex®355, PS80 и ПЭГ 400.
[0021] На Фиг. 5 представлена псевдо-трехфазная диаграмма, иллюстрирующая области нано/микроэмульсии системы, состоящей из Capmul® МСМ, Cremophor® RH-40 и пропиленгликоля.
[0022] На Фиг. 6 представлена псевдо-трехфазная диаграмма, иллюстрирующая области нано/микроэмульсии системы, состоящей из Capmul® МСМ, Cremophor® ELP и пропиленгликоля.
[0023] На Фиг. 7 представлена псевдо-трехфазная диаграмма, иллюстрирующая области нано/микроэмульсии системы, состоящей из Capmul® МСМ, PS80 и ПЭГ 400.
[0024] На Фиг. 8 представлена псевдо-трехфазная диаграмма, иллюстрирующая области нано/микроэмульсии системы, состоящей из касторового масла, Capmul® МСМ, Cremophor® ELP и ПЭГ 400.
[0025] На Фиг. 9 представлена диаграмма вязкости в зависимости от разбавления водой системы, состоящей из касторового масла, Capmul® МСМ, Cremophor® ELP и ПЭГ 400.
[0026] На Фиг. 10 представлена псевдо-трехфазная диаграмма, иллюстрирующая области нано/микроэмульсии системы, состоящей из Captex®355, Capmul® МСМ, Cremophor® ELP и ПЭГ 400.
[0027] На Фиг. 11 представлена диаграмма вязкости в зависимости от разбавления водой системы, состоящей из Captex®355, Capmul® МСМ, Cremophor® ELP и ПЭГ 400.
[0028] На Фиг. 12A-F представлена совместимость при разбавлении лекарственных форм F1-F11 искусственной слезной жидкостью (STF).
[0029] На Фиг. 13A-D представлена способность к разбавлению лекарственных форм, содержащих лекарственное средство, F12 и F13.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0030] Выявлены новые неводные офтальмологические композиции, содержащие изотропные смеси масла, поверхностно-активного вещества (веществ) и сорастворителя. Указанные композиции являются самоэмульгирующимися и не требуют гомогенизации с высоким усилием сдвига или других форм механического перемешивания с приложением большой энергии для получения дисперсий типа «масло в воде». Полученные эмульсии типа «масло в воде» содержат наноразмерные капли и являются оптически чистыми или прозрачными.
[0031] Кроме того, выявленные композиции способны самоэмульгироваться in situ в водной среде слезной пленки при нанесении непосредственно в глаз в виде неводной, предконцентрированной лекарственной формы SEDDS. Кроме того, выявленные лекарственные формы могут быть легко получены в несколько простых стадий. Все компоненты, масло, поверхностно-активное вещество и сорастворитель добавляют вместе в соответствующих количествах и перемешивают до однородного состояния. Затем может быть добавлено липофильное, слаборастворимое в воде лекарство, и его перемешивают до полного растворения.
[0032] Выявленные композиции хорошо подходят в качестве носителей для местной доставки терапевтических лекарств на поверхность глаза для лечения различных показаний. Совместимость с искусственной слезной жидкостью подтверждена для всех лекарственных форм, чтобы подтвердить, что состав слезной жидкости не оказывает негативного воздействия на способность лекарственных форм SEDDS к самопроизвольному диспергированию. Искусственная слезная жидкость, используемая в настоящем документе, состоит из хлорида натрия, хлорида кальция, двухосновного фосфата натрия, лизоцима, альбумина, муцина и очищенной воды, с рН, доведенным до около 7,2.
[0033] В данном контексте «неводные» офтальмологические композиции или лекарственные формы являются такими, в которые изначально по существу не добавляют воду в качестве компонента или ингредиента композиции. В некоторых вариантах реализации «неводные» офтальмологические композиции или лекарственные формы являются такими, которые содержат не более 1% мас. воды. В некоторых вариантах реализации неводные офтальмологические композиции, представленные в настоящем документе, содержат менее 0,5%, менее 0,25%, менее 0,1%, менее 0,05% или менее 0,01% мас. воды. Следует понимать, что «менее чем» определенный процент воды относится к значению от нуля до указанного количества, в пределах допустимых диапазонов обнаружения воды с помощью приборов, известных специалистам в данной области техники.
[0034] В данном контексте «слаборастворимое в воде лекарство» относится к фармакологически активному агенту, который имеет низкую растворимость в воде. В композициях, представленных в настоящем документе, способ введения представляет собой местное нанесение или инсталляцию в глаз. Следовательно, в данном контексте «слаборастворимое в воде лекарство» относится к растворимости, достаточно слабой для того, чтобы локальная офтальмологическая доставка лекарства была практически невозможной. Традиционно, критерий, определенный фармакопеей США (USP 34, 5.30), дает практикующим специалистам руководство по растворимости пероральных лекарств. Разработана также биофармацевтическая система классификации («BCS») для классификации лекарств по растворимости, проницаемости и другим параметрам, важным для биодоступности. См. Gordon L. Amidon et al., AAPS Journal, 2009, 11(4):740-746. Система BCS, адаптированная для местных офтальмологических применений, может быть использована для классификации «слаборастворимых в воде лекарств», пригодных в местных офтальмологических композициях, представленных в настоящем документе. Фактор растворения адаптирован для искусственной слезной жидкости, как описано в настоящем документе, а фактор проницаемости может быть адаптирован для конкретных условий на поверхности глаза.
[0035] В целом, «слаборастворимое в воде лекарство» относится к любому лекарству, для которого введение его терапевтической дозы не может быть обеспечено посредством простого местного офтальмологического раствора в приемлемом диапазоне рН (рН около 4,5-8,0), и для солюбилизации такого лекарства необходимы средства солюбилизации, такие как мицеллярная система, сорастворитель, комплексообразование, эмульгирование или другие подходы.
[0036] В некоторых вариантах реализации слаборастворимое в воде лекарство выбрано из группы, состоящей из антибиотиков, противовирусных агентов, противогрибковых агентов, производных 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона, обезболивающих агентов, противовоспалительных агентов, включая стероидные и нестероидные противовоспалительные агенты, противоаллергических агентов, иммунодепрессантов и агентов для понижения гипертензии. Примеры подходящих лекарств включают, но не ограничиваются ими, циклоспорин, преднизолон, лотепреднол, дексаметазон, тестостерон, деклометазон, римексолон, фторметолон, бетаксолол, левобетаксолол, цефалоспорин, амфотерицин, флуконазол, тетрациклин, бримонидин, бринзоламид, непафенак, бесифлоксацин, натамицин, неомицин и ливокабастин.
[0037] В некоторых вариантах реализации слаборастворимое в воде лекарство представляет собой производное 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона Формулы I или его энантиомер, диастереоизомер, гидрат, сольват, таутомер или фармацевтически приемлемую соль:
[0038] где:
R1 представляет собой необязательно замещенный С7-С11 алкил, необязательно замещенный С2-С8 алкенил, необязательно замещенный С2-С8 алкинил, необязательно замещенный С4 или С6-8 циклоалкил, необязательно замещенный арил, замещенный бензил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С3-С10 циклоалкенил, необязательно замещенный С5-С10 циклодиен, необязательно замещенный (С3-С6) алкил, аминогруппы, сульфонамидные группы, амидные группы, за исключением фенила.
[0039] Указанные производные 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона описаны в публикации патента США №2013/0123223 (поданного с серийным №13/673623), полное содержание которого включено в настоящий документ путем ссылки. Дополнительные примеры в пределах сферы охвата Формулы I представлены ниже.
[0040] В некоторых вариантах реализации слаборастворимое в воде лекарство представляет собой соединение Формулы I, представленное выше, где R1 представляет собой
или 
[0041] В некоторых вариантах реализации слаборастворимое в воде лекарство представляет собой соединение Формулы I, где R1 представляет собой замещенный арил.
[0042] В некоторых вариантах реализации слаборастворимое в воде лекарство представляет собой соединение Формулы I, где R1 представляет собой
или 
[0043] В некоторых вариантах реализации соединение Формулы I представляет собой:
[0044] В некоторых вариантах реализации соединение Формулы I представляет собой:
[0045] В некоторых вариантах реализации соединение Формулы I представляет собой:
[0046] В некоторых вариантах реализации слаборастворимое в воде лекарственное соединение представляет собой одно из следующих производных 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона, которые описаны в публикации патента США №2013/0123226 (поданного с серийным №13/673074), полное содержание которого включено в настоящий документ путем ссылки:
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил-фенилацетат;
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил-бутират;
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил-пропионат;
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил-октаноат;
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил-гексаноат;
(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил-бензоат;
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил-гептаноат;
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил-2-метилпропаноат; и
(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил-rel-циклопентанкарбоксилат.
[0047] Обычные эмульсии представляют собой термодинамически нестабильные системы с относительно большим размером капель, и обычно демонстрируют молочный внешний вид. Поскольку эмульсия представляет собой дисперсию воды или масла, стабилизированную только поверхностно-активным веществом(-ами), капли эмульсии склонны к коалесценции с течением времени, что может приводить к разделению фаз.
[0048] Напротив, лекарственные формы SEDDS, представленные в настоящем документе, образуют «наноразмерные эмульсии», причем такие эмульсии содержат дисперсию гидрофильной и гидрофобной фазы (например, масла и воды), стабилизированную поверхностно-активным веществом и необязательно совместным поверхностно-активным веществом, и такая дисперсия характеризуется содержанием наноразмерных капель. В данном контексте «наноразмерные» капли могут иметь средний размер капли менее около 1000 нм, например, от около 5 до 800 нм, от около 10 до 600 нм, от около 10 до около 500 нм, от около 20 до около 200 нм, от около 10 до около 200 нм, а также более узкие диапазоны, входящие в них. Благодаря наноразмерным каплям, наноразмерные эмульсии обычно являются оптически прозрачными.
[0049] В данном контексте наноразмерые эмульсии могут образовывать микроэмульсии или наноэмульсии. «Микроэмульсия» представляет собой дисперсию воды или масла, стабилизированную с помощью поверхностно-активного вещества и совместного поверхностно-активного вещества для снижения межфазного поверхностного натяжения, и обычно характеризуется небольшим размером капель (обычно капли имеют размер менее 200 нм в диаметре), термодинамической стабильностью и прозрачным внешним видом. «Наноэмульсия» относится к эмульсии с размером капель в нанометровом диапазоне (обычно менее 200 нм в диаметре) и с прозрачным внешним видом, но которая является термодинамически нестабильной вследствие высокого межфазного поверхностного натяжения на границе раздела между маслом и водой. Наноэмульсии иногда могут быть получены посредством приложения сдвигового усилия к существующей эмульсии.
[0050] Применение лекарственных форм SEDDS обеспечивает множество преимуществ, описанных ниже:
1. Благодаря доставке липофильных и слаборастворимых в воде лекарств в собюлизированном состоянии с применением SEDDS, можно избежать затрат энергии, связанных с переводом из твердой фазы в жидкую фазу, и медленного процесса растворения. Это может улучшать биодоступность лекарства.
2. При разбавлении слезной жидкостью может происходить in situ фазовый переход в высоковязкие жидкокристаллические системы. Это может увеличивать время удержания лекарственной формы на роговице и улучшать биодоступность лекарства.
3. Образование наноразмерных капель при диспергировании может дополнительно улучшать биодоступность лекарства вследствие возможного непосредственного поглощения наноразмерных частиц тканями.
4. Некоторые комбинации поверхностно-активного вещества/совместного поверхностно-активного вещества, используемые при получении SEDDS, могут обладать эффектом усиления проницаемости лекарства через роговицу.
5. Самопроизвольное самоэмульгирование приводит к образованию наноразмерных эмульсий, которые имеют прозрачный внешний вид вследствие небольшого размера капель (например, менее 200 нм). Такие наноразмерные эмульсии не вызывают нечеткости зрения, как это обычно бывает с обычными эмульсиями, что обусловлено более крупным размером капель и молочно-белым внешним видом последних. Это может способствовать улучшению удовлетворенности и комплаентности пациента.
6. В случае SMEDDS, которые обеспечивают получение микроэмульсии при диспергировании в водной фазе, полученные микроэмульсии представляют собой термодинамически стабильные системы и не разрушаются с течением времени.
7. Исключение водного компонента из готовой лекарственной формы может защищать лабильный АФИ от гидролитического разложения и может потенциально увеличивать срок годности продукта.
8. Производство SEDDS представляет собой простой процесс из нескольких стадий, которые могут быть осуществлены при комнатной температуре и не требуют больших затрат энергии. В результате может быть обеспечена улучшенная стабильность чувствительных к нагреванию АФИ в процессе производства.
[0051] В композициях SEDDS, представленных в настоящем документе, поверхностно-активное вещество предпочтительно выбрано из, но не ограничиваясь ими, неионогенных поверхностно-активных веществ с HLB > 12. «HLB» относится к гидрофильно-липофильному балансу. HLB (гидрофильно-липофильный баланс) представляет собой расчетное значение для классификации неионогенных поверхностно-активных веществ по их способности стабилизировать эмульсии. HLB обычно измеряют по шкале от 1 до 20. Поверхностно-активные вещества с высокими значениями HLB (например > 10), используют для стабилизации эмульсий типа «масло в воде», а поверхностно-активные вещества с низкими значениями HLB (например < 8) используют для стабилизации эмульсий типа «вода в масле».
[0052] Примеры неионогенных поверхностно-активных веществ с HLB > 12 включают, но не ограничиваются ими: полисорбат 80 (полиоксиэтилен сорбитан моноолеат), полисорбат 40 (полиоксиэтилен сорбитан монопальмитат), полисорбат 20 (полиоксиэтилен сорбитан монолаурат), Cremophor® ELP (очищенное полиоксил-35-касторовое масло), Cremophor® RH-40 (полиоксил-40-гидрированное касторовое масло), Cremophor® А25 (простой эфир полноксил-25-стеарилового спирта), Gelucire® 44/14 (лауроилполиоксилглицериды), Gelucire® 50/13 (стеароилполиоксилглицериды), Labrasol® (каприлокапроилполиоксил-8-глицериды), Capryol™ 90 (монокаприлат пропиленгликоля), Lauroglycol™ 90 (монолаурат пропиленгликоля), Brij® 97 (полиоксиэтилен-10-олеиловый эфир) и их комбинации. В некоторых вариантах реализации поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из Cremophor® ELP, Cremophor® RH-40 или полисорбата 80 («PS80»).
[0053] В некоторых вариантах реализации сорастворитель для применения в композициях, представленных в настоящем документе, может быть выбран, среди прочих, из Transcutol® HP, ПЭГ (полиэтиленгликоля) 300, ПЭГ 400, пропиленгликоля и их комбинаций. В некоторых вариантах реализации сорастворитель выбран из группы, состоящей из ПЭГ 400, ПЭГ 300 и пропиленгликоля.
[0054] Масло, используемое в композициях SEDD, представленных в настоящем документе, может быть природного, синтетического или полусинтетического происхождения. Масло может быть выбрано из группы, состоящей из одного триглицерида с большой длиной цепи, одного триглицерида со средней длиной цепи, моноглицерида со средней длиной цепи и диглицерида со средней длиной цепи. В некоторых вариантах реализации масло представляет собой смесь моноглицерида или диглицерида, смешанного с триглицеридом с большой длиной цепи или с триглицеридом со средней длиной цепи.
[0055] В некоторых вариантах реализации композиции SEDD, представленные в настоящем документе, состоят из от около 5% до около 60% мас./мас. масла. В некоторых вариантах реализации композиции содержат от около 10% до около 40% мас./мас. масла.
[0056] В некоторых вариантах реализации масло выбрано из группы, состоящей из касторового масла, хлопкового масла, соевого масла, оливкового масла, кукурузного масла, сафлорового масла, кунжутного масла, каприлового/капринового глицерида (такого как Imwitor® 742), глицерилтрикаприлата/трикапрата (такого как Captex® 355), дикаприлокапрата пропиленгликоля (такого как Captex® 200Р), моно- и диглицеридов со средней длиной цепи (таких как Capmul® МСМ), каприловых/каприновых триглицеридов (таких как Miglyol® 812 и/или Labrafac™ Lipophile WL 1349), глицерилолеата (такого как Peceol™), глицерилмонолинолеата (такого как Maisine® 35-1), триацетина, дикаприлата/дикапрата пропиленгликоля (такого как Labrafac™ PG) или их комбинаций. В некоторых вариантах реализации в композициях, описанных в настоящем документе, представлено только одно масло. В некоторых вариантах реализации масло выбрано из группы, состоящей из касторового масла, Captex®355 и Capmul® МСМ. В некоторых вариантах реализации масло представляет собой касторовое масло. В некоторых вариантах реализации масло представляет собой Captex 355. В некоторых вариантах реализации масло представляет собой Capmul® 355.
[0057] В некоторых вариантах реализации представлена комбинация масел. В некоторых вариантах реализации комбинация масел представляет собой два или более из: касторового масла, Captex®355 и Capmul® МСМ.
[0058] В некоторых вариантах реализации масло представляет собой смесь 1:1 по массе касторового масла и Capmul® МСМ. В некоторых вариантах реализации масло представляет собой смесь 2:1 по массе касторового масла и Capmul® МСМ. В некоторых вариантах реализации масло представляет собой смесь 3:1 по массе касторового масла и Capmul® МСМ.
[0059] В некоторых вариантах реализации масло представляет собой смесь 1:1 по массе Capmul® МСМ и Captex®355. В некоторых вариантах реализации масло представляет собой смесь 2:1 по массе Capmul® МСМ и Captex®355. В некоторых вариантах реализации масло представляет собой смесь 3:1 по массе Capmul® МСМ и Captex®355.
[0060] В некоторых вариантах реализации композиция содержит касторовое масло, Cremophor® ELP и ПЭГ 300. В некоторых вариантах реализации композиция содержит касторовое масло и смесь 2:1 по массе Cremophor® ELP : ПЭГ 300.
[0061] В некоторых вариантах реализации композиция содержит касторовое масло, Capmul® МСМ, Cremophor® RH-40 и пропиленгликоль. В некоторых вариантах реализации композиция содержит смесь 1:1 по массе касторового масла : Capmul® МСМ и смесь 2:1 по массе Cremophor® RH-40 : пропиленгликоля.
[0062] В некоторых вариантах реализации композиция содержит Captex®355, PS80 и ПЭГ 400. В некоторых вариантах реализации композиция содержит Captex®355 и смесь 3:1 по массе PS80 : ПЭГ 400.
[0063] В некоторых вариантах реализации композиция содержит Capmul® МСМ, Cremophor® RH-40 и пропиленгликоль. В некоторых вариантах реализации композиция содержит Capmul® МСМ и смесь 2:1 по массе Cremophor® RH-40 : пропиленгликоля.
[0064] В некоторых вариантах реализации композиция содержит Capmul® МСМ, Cremophor® ELP и пропиленгликоль. В некоторых вариантах реализации композиция содержит Capmul® МСМ и смесь 2:1 по массе Cremophor® ELP : пропиленгликоля.
[0065] В некоторых вариантах реализации композиция содержит Capmul® МСМ, PS80 и ПЭГ 400. В некоторых вариантах реализации композиция содержит Capmul® МСМ и смесь 3:1 по массе PS80 : ПЭГ 400.
[0066] В некоторых вариантах реализации композиция содержит масляную смесь 3:1 по массе касторового масла и Capmul® МСМ и смесь 3:1 по массе Cremophor® ELP и ПЭГ 400. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит производное 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит ацетат преднизолона.
[0067] В некоторых вариантах реализации композиция содержит масляную смесь 2:1 по массе Captex®355 и Capmul® МСМ и смесь 4:1 по массе Cremophor® ELP и ПЭГ 400. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит производное 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит ацетат преднизолона.
[0068] В одном варианте реализации композиция содержит от около 10% до около 40% мас./мас. касторового масла, причем указанная композиция дополнительно содержит Cremophor® ELP и ПЭГ 300. В одном варианте реализации композиция содержит около 10% мас./мас. касторового масла, около 60% мас./мас. Cremophor® ELP и около 10% мас./мас. ПЭГ 300. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит производное 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит ацетат преднизолона.
[0069] В одном варианте реализации композиция содержит от около 10% до около 40% мас./мас. смеси 1:1 касторового масла и Capmul® МСМ, причем указанная композиция дополнительно содержит Cremophor® ELP и ПЭГ 300. В одном варианте реализации композиция содержит около 10% мас./мас. касторового масла, около 10% мас./мас. Capmul® МСМ, около 53% мас./мас. Cremophor® ELP и около 27% мас./мас. ПЭГ 300. В одном варианте реализации композиция содержит около 5% мас./мас. касторового масла, около 5% мас./мас. Capmul® МСМ, около 60% мас./мас. Cremophor® ELP и около 30% мас./мас. ПЭГ 300. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит производное 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит ацетат преднизолона.
[0070] В одном варианте реализации композиция содержит от около 10% до около 40% мас./мас. Captex®355, причем указанная композиция дополнительно содержит PS80 и ПЭГ 400. В одном варианте реализации композиция содержит около 10% мас./мас. Captex®355, около 67,5% мас./мас. PS80 и около 22,5% мас./мас. ПЭГ 400. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит производное 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит ацетат преднизолона.
[0071] В одном варианте реализации композиция содержит от около 10% до около 40% мас./мас. Capmul® МСМ, причем указанная композиция дополнительно содержит Cremophor® RH-40 и пропиленгликоль. В одном варианте реализации композиция содержит около 30% мас./мас. Capmul® МСМ, около 47% мас./мас. Cremophor® RH-40 и около 24% мас./мас. пропиленгликоля. В одном варианте реализации композиция содержит около 20% мас./мас. Capmul® МСМ, около 53% мас./мас. Cremophor® RH-40 и около 27% мас./мас. пропиленгликоля. В одном варианте реализации композиция содержит около 10% мас./мас. Capmul® МСМ, около 60% мас./мас. Cremophor® RH-40 и около 30% мас./мас. пропиленгликоля. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит производное 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит ацетат преднизолона.
[0072] В одном варианте реализации композиция содержит от около 10% до около 40% мас./мас. Capmul® МСМ, причем указанная композиция дополнительно содержит Cremophor® ELP и пропиленгликоль. В одном варианте реализации композиция содержит около 20% мас./мас. Capmul® МСМ, около 53% мас./мас. Cremophor® ELP и около 27% мас./мас. пропиленгликоля. В одном варианте реализации композиция содержит около 10% мас./мас. Capmul® МСМ, около 60% мас./мас. Cremophor® ELP и около 30% мас./мас. пропиленгликоля. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит производное 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит ацетат преднизолона.
[0073] В одном варианте реализации композиция содержит от около 10% до около 40% мас./мас. Capmul® МСМ, причем указанная композиция дополнительно содержит PS80 и ПЭГ 400. В одном варианте реализации композиция содержит около 10% мас./мас. Capmul® МСМ, около 67,5% мас./мас. PS80 и около 22,5% мас./мас. ПЭГ 400. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит производное 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит ацетат преднизолона.
[0074] В одном варианте реализации композиция содержит от около 10% до около 40% мас./мас. смеси 3:1 касторового масла и Capmul® МСМ, причем указанная композиция дополнительно содержит Cremophor® ELP и ПЭГ 400. В одном варианте реализации композиция содержит около 15% мас./мас. касторового масла, около 5% мас./мас. Capmul® МСМ, около 60% мас./мас. Cremophor® ELP и около 20% мас./мас. ПЭГ 400. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит производное 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит ацетат преднизолона.
[0075] В одном варианте реализации композиция содержит от около 10% до около 40% мас./мас. смеси 2:1 Captex®355 и Capmul® МСМ, причем указанная композиция дополнительно содержит Cremophor® ELP и ПЭГ 400. В одном варианте реализации композиция содержит около 27% мас./мас. Captex®355, около 13% мас./мас. Capmul® МСМ, около 48% мас./мас. Cremophor® ELP и около 12% мас./мас. ПЭГ 400. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит производное 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит ацетат преднизолона.
[0076] Кроме того, в комбинации с поверхностно-активными веществами, представленными в настоящем документе, может быть необязательно использовано совместное поверхностно-активное вещество. В некоторых вариантах реализации совместное поверхностно-активное вещество является неионогенным с HLB < 10 и выбрано из группы, состоящей из: Span 83, Span 80, Span 60, Span 40, Span 20, Capryol™ 90 и Lauroglycol™ 90, или их комбинаций.
[0077] В некоторых вариантах реализации и не ограничиваясь теорией или механизмом действия, неводные композиции SEDD, представленные в настоящем документе, не содержат или не требуют наличия консерванта вследствие отсутствия водной среды в указанных композициях. В некоторых вариантах реализации неводные композиции SEDD, представленные в настоящем документе, не содержат противомикробных консервантов.
[0078] В некоторых вариантах реализации в настоящем документе представлен набор, который содержит композицию SEDD, представленную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации набор представляет собой многодозовый флакон, подходящий для офтальмологического введения. В некоторых вариантах реализации набор представляет собой ампулу или контейнер с одной дозой, подходящий для офтальмологического введения. Такие наборы подходят для непосредственного введения в глаз пациента, нуждающегося в лечении заболевания или расстройства глаз.
[0079] В некоторых вариантах реализации набор содержит два флакона, контейнера или отсека, один из которых содержит неводную композицию SEDD, представленную в настоящем документе, а другой содержит офтальмологически приемлемый водный раствор. Указанные системы из двух частей могут быть смешаны врачом или пациентом незадолго до введения объединенного раствора в глаз пациента.
Способы получения
[0080] Самоэмульгирующиеся системы, представленные в настоящем документе, могут быть получены в результате следующих простых стадий (см. Фиг. 1):
1. Взвешивание подходящего количества поверхностно-активного вещества (для поверхностно-активных веществ, которые представляют собой пастообразное вещество при комнатной температуре, при необходимости используют осторожное нагревание);
2. При необходимости, добавление подходящего количества совместного поверхностно-активного вещества и смешивание для объединения;
3. Добавление подходящего количества сорастворителя и смешивание для объединения;
4. Добавление необходимого количества масла и смешивание для объединения;
5. Добавление фармацевтически активного ингредиента и смешивание для растворения;
6. Использование подходящего метода стерилизации и упаковка продукта.
ПРИМЕРЫ
Пример 1.
[0081] Следующий пример относится к лекарственной форме SEDDS, в которой масляный компонент представляет собой триглицерид с большой длиной цепи из растительного источника. Отношение масла к поверхностно-активному веществу/сорастворителю варьировали на уровне 1:9 или 2:8. Влияние разбавления водой до конечного содержания воды 95% мас./мас. на внешний вид эмульсии представлено ниже на диаграмме фазового равновесия на Фиг. 2. Отношение поверхностно-активного вещества к сорастворителю поддерживали на постоянном уровне 2:1, так чтобы можно было выделить влияние увеличения содержания масла на способность к самоэмульгированию и образованию прозрачной наноразмерной эмульсии. Выбрана лекарственная форма F1 (таблица 1) с содержанием масла 10% мас./мас. на основании благоприятного разбавления, показанного на диаграмме фазового равновесия. Затем проводили разбавление F1 искусственной слезной жидкостью, и было подтверждено и показано отсутствие влияния на образование наноразмерной эмульсии (Фиг. 12).
Пример 2.
[0082] Следующий пример относится к лекарственным формам SEDDS, в которых масляный компонент представляет собой триглицерид с большой длиной цепи, смешанный с моно-/диглицеридом со средней длиной цепи в соотношении 1:1. Введение моно-/диглицерида со средней длиной цепи в масляный компонент предназначено для увеличения области наноразмерного эмульгирования по сравнению с применением только триглицерида с большой длиной цепи. Отношение поверхностно-активного вещества к сорастворителю поддерживали на постоянном уровне 2:1, и содержание масла увеличивали с 10% мас./мас. лекарственной формы до 50%. Проводили разбавление лекарственных форм до конечного содержания воды 95% мас./мас., и результаты представлены ниже на диаграмме фазового равновесия на Фиг. 3. Были выбраны лекарственные формы F2 и F3, которые имели содержание масла 20% и 10% мас./мас., соответственно. Композиции представлены ниже в таблице 2 и в таблице 3. Затем также проводили разбавление искусственной слезной жидкостью, и было подтверждено и показано отсутствие влияния на образование наноразмерной эмульсии (Фиг. 12).
Пример 3.
[0083] Следующий пример относится к лекарственной форме SEDDS, содержащей триглицерид со средней длиной цепи, Captex®355, состоящий из смеси каприловой кислоты (С8) и каприновой кислоты (С10) в соотношении 55:45, в качестве масляного компонента. По диаграмме фазового равновесия (Фиг. 4) выбрана лекарственная форма F4 на основании благоприятного разбавления водой, что было дополнительно подтверждено с искусственной слезной жидкостью (Фиг. 12). Композиция F4 представлена в таблице 4.
Пример 4.
[0084] Следующий пример относится к системе, состоящей из Capmul® МСМ, в качестве масляной фазы, и Cremophor® RH-40 и пропиленгликоля, в качестве поверхностно-активного вещества и сорастворителя, соответственно. Capmul® МСМ представляет собой синтетическое масло из моно- (60%) и диглицерида (35%) со средней длиной цепи, состоящее из 83% мас./мас. каприловой кислоты (С8) и 17% мас./мас. каприновой кислоты (С10). По диаграмме фазового равновесия (Фиг. 5) были выбраны лекарственные формы F5, F6, F7 и F8 на основании благоприятного разбавления водой, что было дополнительно подтверждено с искусственной слезной жидкостью для лекарственных форм F7 и F8 (Фиг. 12). Композиции указанных лекарственных форм представлены в таблицах 5, 6, 7 и 8.
Пример 5.
[0085] Следующий пример относится к системе, состоящей из Capmul® МСМ в качестве масляной фазы и Cremophor® ELP и пропиленгликоля в качестве поверхностно-активного вещества и сорастворителя, соответственно. По псевдо-трехфазной диаграмме (Фиг. 6) были выбраны лекарственные формы F9 и F10, и позже для них также было проведено подтверждение посредством разбавления искусственной слезной жидкостью (Фиг. 12). Композиции указанных лекарственных форм представлены ниже в таблице 9 и таблице 10.
Пример 6.
[0086] В данном примере использовали Capmul® МСМ в качестве масляной фазы, а PS80 и ПЭГ 400 использовали в качестве поверхностно-активного вещества и сорастворителя, соответственно. По следующей псевдо-трехфазной диаграмме (Фиг. 7) была выбрана лекарственная форма F11, композиция которой представлена ниже в таблице 11. И снова, совместимость указанной лекарственной формы с разбавлением была подтверждена с помощью искусственной слезной жидкости (Фиг. 12).
Пример 7.
[0087] В данном примере в качестве масляной фазы использовали смесь касторового масла и Capmul® МСМ в соотношении 3:1. Cremophor® ELP и ПЭГ 400 использовали в качестве поверхностно-активного вещества и сорастворителя, соответственно. Лекарственная форма F12 демонстрировала хорошее разбавление водой и поэтому была выбрана. Композиция представлена в таблице 12. Было отмечено, что указанная лекарственная форма подвергалась значительному изменению вязкости при разбавлении водой. Поэтому измеряли изменение вязкости при разбавлении и наблюдали максимум около 1300 сП при содержании воды в лекарственной форме 25% (Фиг. 9).
Пример 8.
[0088] В данном примере в качестве масляной фазы использовали смесь 2:1 двух синтетических масел со средней длиной цепи, Captex®355 и Capmul® МСМ. Cremophor® ELP и ПЭГ 400 использовали в качестве поверхностно-активного вещества и сорастворителя, соответственно. Лекарственная форма F13 демонстрировала хорошее разбавление с водой, и ее композиция представлена в таблице 13. Было отмечено, что указанная лекарственная форма подвергалась изменению вязкости при разбавлении водой. Поэтому измеряли влияние разбавления водой на вязкость. Наблюдали максимум около 600 сП при содержании воды в лекарственной форме 50% (Фиг. 11).
[0089] Исследовали введение липофильного лекарства в выбранные лекарственные формы (F1-F13). Использовали три модельные лекарства, ацетат преднизолона, преднизолон (безводный) и производное 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона («аналог кортизола»). Указанные соединения были выбраны на основании их слабой растворимости в воде и подверженности к разложению в обычных лекарственных формах суспензий или растворов. Ниже (таблица 14) представлена максимальная равновесная растворимость указанных соединений, которая может быть достигнута в лекарственных формах F1-F13.
[0090] Было подтверждено влияние введения лекарства в лекарственную форму на способность к самоэмульгированию при разбавлении водной средой. Были выбраны F12 и F13, и лекарственные формы, содержащие лекарственное средство, разбавляли фосфатно-солевым буферным раствором. Присутствие лекарства в обеих лекарственных формах не оказывало влияния на образование наноразмерных эмульсий при разбавлении (Фиг. 13).
Испытание офтальмологической переносимости.
[0091] Офтальмологическую переносимость различных вспомогательных веществ фармацевтического качества, использованных в представленных лекарственных формах, оценивали in vivo на самках новозеландских белых кроликов. Использовали, в целом, десять экспериментальных групп по три кролика каждая для испытания материалов, перечисленных ниже в таблице 15. Введение доз в каждой группе осуществляли посредством инсталляции одной капли материала в минимальной концентрации в левый глаз первого кролика. При непереносимости введение доз прекращали. При переносимости одну каплю такой же концентрации вводили посредством инстилляции в левый глаз второго кролика и затем снова третьего кролика. Если концентрация была переносимой для 3 кроликов, то введение доз продолжали таким же образом со следующей более высокой концентрации, сообразно обстоятельствам.
[0092] Максимально переносимые дозы и причины наблюдения «непереносимости» указаны ниже в таблице 15. Композиции образцов, в частности, носитель, используемый для разбавления испытуемых материалов, указаны в следующей таблице (таблица 16).
[0093] Из трех испытанных масел касторовое масло и Captex®355 хорошо переносились при 100%, a Capmul® МСМ не был переносимым при 100%. Из трех испытанных поверхностно-активных веществ Cremophor® ELP переносился лучше всего (переносимость до максимальной испытанной концентрации 60%), a Cremophor® RH-40 и PS80 были переносимыми до 30%. ПЭГ 400 был единственным сорастворителем, переносившимся при 10%, а ПЭГ 300 и пропиленгликоль не были переносимыми при 10%. Умеренный (+3) дискомфорт наблюдали в минимальных испытанных концентрациях (10%) ПЭГ 300 и пропиленгликоля, и умеренный (+2) конъюнктивальный отек наблюдали при 100% Capmul® МСМ.
[0094] Термины в единственном числе и аналогичные термины, используемые в данном документе (особенно в контексте нижеследующей формулы изобретения), должны толковаться как охватывающие как единственное, так и множественное число, если в данном документе не указано иное, или это явно не противоречит контексту. Все описанные в данном документе способы могут быть осуществлены в любом подходящем порядке, если в данном документе не указано иное, или иное явным образом не противоречит контексту. Использование любых и всех примеров или иллюстративной формы (например, «такой как») в данном документе предназначено только для лучшего раскрытия изобретения и не накладывает ограничений на объем любого пункта формулы изобретения. Ни одно выражение в описании не должно быть истолковано как указание на какой-либо незаявленный элемент, существенный для практического осуществления изобретения.
[0095] Группы альтернативных элементов или вариантов реализации изобретения, раскрытых в данном документе, не должны истолковываться как ограничения. Каждый член группы может быть указан и заявлен индивидуально или в любой комбинации с другими членами группы или другими элементами, находящимися в данном документе. Предполагается, что один или более членов группы могут быть включены в группу или удалены из нее из соображений удобства и/или патентоспособности. Когда происходит такое включение или удаление, считается, что описание содержит группу, модифицированную таким образом, что выполняется письменное описание всех групп Маркуша, используемых в прилагаемой формуле изобретения.
[0096] В заключение, следует понимать, что варианты реализации изобретения, описанные в данном документе, являются иллюстрацией принципов формулы изобретения. Другие модификации, которые могут быть использованы, находятся в рамках объема формулы изобретения. Таким образом, в качестве примера, а не ограничения, могут быть использованы альтернативные варианты реализации изобретения в соответствии с идеями, излагаемыми в данном документе. Соответственно, формула изобретения не ограничена вариантами реализации изобретения в точности, как они показаны и описаны.
1. Офтальмологическая композиция для местного применения, содержащая слаборастворимое в воде лекарство и носитель, который содержит масло, одно или более поверхностно-активных веществ и один или более сорастворителей;
причем указанная композиция способна самоэмульгироваться при смешивании с водным раствором при инстилляции в глаз; и
при этом от 5 % до 60 % мас./мас. композиции состоит из масла,
где композиция содержит менее 1 % мас. воды,
где масло выбрано из группы, состоящей из одного триглицерида с большой длиной цепи, одного триглицерида со средней длиной цепи, моноглицерида со средней длиной цепи и диглицерида со средней длиной цепи, поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из очищенного полиоксил-35-касторового масла, полиоксил-40-гидрированного касторового масла и полисорбата 80, и сорастворители выбраны из группы, состоящей из полиэтиленгликоля 300, полиэтиленгликоля 400 и пропиленгликоля.
2. Композиция по п. 1, образующая при растворении в водной среде стабильную наноразмерную эмульсию типа «масло в воде».
3. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что наноразмерная эмульсия после самоэмульгирования содержит диспергированные капли масла размером 10-200 нм.
4. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что масло представляет собой смесь моноглицерида или диглицерида, смешанного с триглицеридом с большой длиной цепи или с триглицеридом со средней длиной цепи.
5. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что масло представляет собой касторовое масло.
6. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что масло представляет собой глицерилтрикаприлат/трикапрат, или моно- и диглицериды со средней длиной цепи, или их комбинацию.
7. Композиция по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что сорастворитель выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля 300, полиэтиленгликоля 400 и пропиленгликоля.
8. Композиция по п. 1, содержащая от 10 % до 40 % мас./мас. масла.
9. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что масло выбрано из группы, состоящей из касторового масла, глицерилтрикаприлата/трикапрата, моно- и диглицеридов со средней длиной цепи и их смесей.
10. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что масло представляет собой касторовое масло.
11. Композиция по п. 10, содержащая очищенное полиоксил-35-касторовое масло и полиэтиленгликоль 300.
12. Композиция по п. 11, содержащая 10 % мас./мас. касторового масла, 60 % мас./мас. очищенного полиоксил-35-касторового масла и 10 % мас./мас. полиэтиленгликоля 300 относительно общей массы носителя.
13. Композиция по п. 9, отличающаяся тем, что масло представляет собой смесь 1:1 мас./мас. касторового масла и моно- и диглицеридов со средней длиной цепи.
14. Композиция по п. 13, содержащая очищенное полиоксил-35-касторовое масло и полиэтиленгликоль 300.
15. Композиция по п. 14, содержащая 10 % мас./мас. касторового масла, 10 % мас./мас. моно- и диглицеридов со средней длиной цепи, 53 % мас./мас. очищенного полиоксил-35-касторового масла и 27 % мас./мас. полиэтиленгликоля 300 относительно общей массы носителя.
16. Композиция по п. 14, содержащая 5 % мас./мас. касторового масла, 5 % мас./мас. моно- и диглицеридов со средней длиной цепи, 60 % мас./мас. очищенного полиоксил-35-касторового масла и 30 % мас./мас. полиэтиленгликоля 300 относительно общей массы носителя.
17. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что масло представляет собой глицерилтрикаприлат/трикапрат.
18. Композиция по п. 17, содержащая полисорбат 80 и полиэтиленгликоль 400.
19. Композиция по п. 18, содержащая 10 % мас./мас. глицерилтрикаприлата/трикапрата, 67,5 % мас./мас. полисорбата 80 и 22,5 % мас./мас. полиэтиленгликоля 400 относительно общей массы носителя.
20. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что масло представляет собой моно- и диглицериды со средней длиной цепи.
21. Композиция по п. 20, содержащая полиоксил-40-гидрированное касторовое масло и пропиленгликоль.
22. Композиция по п. 20, содержащая 20 % мас./мас. моно- и диглицеридов со средней длиной цепи, 53 % мас./мас. полиоксил-40-гидрированного касторового масла и 27 % мас./мас. пропиленгликоля относительно общей массы носителя.
23. Композиция по п. 20, содержащая 10 % мас./мас. моно- и диглицеридов со средней длиной цепи, 60 % мас./мас. полиоксил-40-гидрированного касторового масла и 30 % мас./мас. пропиленгликоля относительно общей массы носителя.
24. Композиция по п. 20, содержащая очищенное полиоксил-35-касторовое масло и пропиленгликоль.
25. Композиция по п. 24, содержащая 20 % мас./мас. моно- и диглицеридов со средней длиной цепи, 53 % мас./мас. очищенного полиоксил-35-касторового масла и 27 % мас./мас. пропиленгликоля относительно общей массы носителя.
26. Композиция по п. 24, содержащая 10 % мас./мас. моно- и диглицеридов со средней длиной цепи, 60 % мас./мас. очищенного полиоксил-35-касторового масла и 30 % мас./мас. пропиленгликоля относительно общей массы носителя.
27. Композиция по п. 20, содержащая полисорбат 80 и полиэтиленгликоль 400.
28. Композиция по п. 27, содержащая 10 % мас./мас. моно- и диглицеридов со средней длиной цепи, 67,5 % мас./мас. PS80 и 22,5 % мас./мас. полиэтиленгликоля 400 относительно общей массы носителя.
29. Композиция по п. 9, отличающаяся тем, что масло представляет собой смесь 3:1 мас./мас. касторового масла и моно- и диглицеридов со средней длиной цепи.
30. Композиция по п. 29, содержащая очищенное полиоксил-35-касторовое масло и полиэтиленгликоль 400.
31. Композиция по п. 30, содержащая 15 % мас./мас. касторового масла, 5 % мас./мас. моно- и диглицеридов со средней длиной цепи, 60 % мас./мас. очищенного полиоксил-35-касторового масла и 20 % мас./мас. полиэтиленгликоля 400 относительно общей массы носителя.
32. Композиция по п. 9, отличающаяся тем, что масло представляет собой смесь 2:1 мас./мас. глицерилтрикаприлата/трикапрата и моно- и диглицеридов со средней длиной цепи.
33. Композиция по п. 32, содержащая очищенное полиоксил-35-касторовое масло и полиэтиленгликоль 400.
34. Композиция по п. 33, содержащая 27 % мас./мас. глицерилтрикаприлата/трикапрата, 13 % мас./мас. моно- и диглицеридов со средней длиной цепи, 48 % мас./мас. очищенного полиоксил-35-касторового масла и 12 % мас./мас. полиэтиленгликоля 400 относительно общей массы носителя.
35. Композиция по любому из пп. 1-34, отличающаяся тем, что слаборастворимое в воде лекарство пригодно для местного лечения офтальмологического заболевания или расстройства и склонно к разложению в результате гидролиза.
36. Композиция по любому из пп. 1-35, отличающаяся тем, что слаборастворимое в воде лекарство выбрано из группы, состоящей из антибиотиков, противовирусных агентов, противогрибковых агентов, производных 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона, обезболивающих агентов, противовоспалительных агентов, включая стероидные и нестероидные противовоспалительные агенты, противоаллергических агентов, иммунодепрессантов и агентов для понижения гипертензии.
37. Композиция по п. 36, отличающаяся тем, что слаборастворимое в воде лекарство выбрано из группы, состоящей из циклоспорина, преднизолона, лотепреднола, дексаметазона, тестостерона, деклометазона, римексолона, фторметолона, бетаксолола, левобетаксолола, цефалоспорина, амфотерицина, флуконазола, тетрациклина, бримонидина, бринзоламида, непафенака, бесифлоксацина, натамицина, неомицина и ливокабастина.
38. Композиция по п. 36, отличающаяся тем, что слаборастворимое в воде лекарство представляет собой производное 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона.
39. Способ обеспечения или облегчения проникновения или абсорбции лекарства через роговичную мембрану, включающий введение композиции по любому из пп. 1-38.
40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что при приведении в контакт со слезной жидкостью на поверхности глаза фаза указанной композиции переходит в высоковязкую лекарственную форму с улучшенным временем удержания в глазу.
41. Способ по п. 39 или 40, отличающийся тем, что при растворении в водной среде указанная композиция образует стабильную наноразмерную эмульсию типа «масло в воде».
