Способ комбинированного лечения местнораспространённого рака полости носа и придаточных пазух
Владельцы патента RU 2748636:
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" ("Томский НИМЦ") (RU)
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для комбинированного лечения местнораспространенного рака полости носа и придаточных пазух. Для этого проводят предоперационную дистанционную гамма-терапию (ДГТ) в режиме среднего фракционирования дозы - РОД 3 Гр, 1 раз в день, 5 фракций в неделю, 12 сеансов до суммарной очаговой дозы 36 Гр. Через 2 недели проводят хирургическое лечение, в ходе которого после резекции верхней челюсти определяют локальное накопление фотосенсибилизатора в верхней челюсти с помощью лазерной электронно-спектральной установки ЛЭСА-01-БИОСПЕК с последующей интраоперационной фотодинамической терапией на ложе опухоли с использованием фотосенсибилизатора Фотодитазин в дозе 1 мг/кг массы тела в дозе 300-350 Дж на 1 см2. Способ позволяет улучшить показатели выживаемости больных за счет снижения частоты местных рецидивов при снижении количества лучевых реакций, послеоперационных осложнений и увеличения продолжительности жизни больных. 3 ил., 1 пр.
Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано при комбинированном лечении местно распространенного рака полости носа и придаточных пазух
Заболевания полости носа и околоносовых пазух - наиболее распространенные поражения верхних дыхательных путей. В структуре онкологической заболеваемости злокачественные новообразования полости носа и околоносовых пазух составляют 1,4% [1]. Чаще всего злокачественные опухоли локализуются в гайморовой пазухе (75-80%), на втором месте поражения - клетки решетчатой кости и полости носа (10-15%), реже всего поражаются лобная и клиновидная пазухи (1-2%) [2]. Несмотря на кажущуюся редкость этой патологии, абсолютное число таких больных велико и имеет тенденцию к росту. Современная стратегия лечения больных местнораспространенными злокачественными опухолями синоназальной области основана на междисциплинарном подходе, который включает в различной последовательности хирургическое вмешательство, лучевую и лекарственную терапию.
Долгое время «золотым стандартом» в хирургическом этапе лечения были расширенные и комбинированные вмешательства, позволяющие выполнить радикальное удаление опухоли. Такое лечение часто приводило к выраженным функциональным и эстетическим нарушениям. Уровень 5-летней выживаемости при данном подходе не превышал 50% [3]. Включение в алгоритмы лечения лучевой терапии позволило уменьшить объем хирургических вмешательств, за счет сокращения опухолевого поражения в предоперационном периоде. Лучевая терапия в самостоятельном плане показала высокую эффективность только у больных с начальными (I и II) стадиями заболевания. Так, при лучевом лечении больных раком верхнечелюстной пазухи II стадии полная регрессия опухоли была достигнута у 89,5% больных. Эти показатели не уступают имеющимся в литературе данным, полученным при выполнении больным на первом этапе операции, однако в настоящее время не существует рандомизированных исследований, доказательно показывающих преимущество того или иного метода. При местнораспространенных поражениях частота полных регрессий опухоли после лучевого лечения в полной лечебной дозе 60-70 Гр значительно ниже, и регрессии бывают менее стойкими. При III стадии рака верхнечелюстной пазухи полная регрессия опухоли была получена у 22,7%, а при IV - у 12,5% больных. Таким образом, в план лечения больных с местнораспространенными формами злокачественных опухолей полости носа и придаточных пазух необходимо включение хирургического этапа в случае возможности выполнения операции, при этом в настоящее время более чем у половины больных удается достичь полного и стойкого излечения без рецидива заболевания. Химиотерапия, в настоящее время, еще не заняла прочного положения в качестве первичного метода лечения злокачественных опухолей носа и околоносовых пазух. Также, применение различных режимов системной химиотерапии не привело к увеличению показателей результатов лечения[4]. В зависимости от цели лечения в качестве системной химиотерапии может использоваться индукционный принцип химиотерапии (XT) с последующей ХЛТ, одновременная ХЛТ (цисплатин, карбоплатин, паклитаксел, доцетаксел, 5-ФУ, метотрексат, цетуксимаб, гемцитабин, ниволумаб, пембролизумаб, афатиниб) [3]. Несмотря на все достижения современной онкологии, показатели 5-летней безрецидивной выживаемости пациентов не превышают 66%. Это связано со сложностью анатомического строения средней зоны лица, невозможностью выполнить адекватный отступ от края опухоли по здоровым тканям и, следовательно, условно-радикальный характер большинства выполняемых операций. В связи с этим продолжаются поиски альтернативных вариантов лечения рака полости носа и придаточных пазух, которые позволили бы решить сразу несколько задач: улучшить выживаемость, снизить токсичность химиолучевого лечения, обеспечить возможность применения высокоактивного лечения у пациентов с соматическими заболеваниями.
В качестве прототипа выбран способ лечения опухолей полости носа и придаточных пазух, включающий предоперационный курс фотонной терапии, хирургическое вмешательство и интраоперационную лучевую терапию. Курс предоперационной лучевой терапии проводится по ускоренной методике разовой дозой 3,0 Гр, 5 фракциями в неделю до суммарной очаговой дозы 30-36 Гр. Перед операцией, в зависимости от величины дозы предоперационного курса и длительности (5-10 дней) перерыва до операции, определяют оптимальную величину однократной дозы интраоперационной лучевой терапии быстрыми электронами 6 МэВ малогабаритного бетатрона (в пределах 10-20 Гр.). Интраоперационная лучевая терапия проводится после удаления опухоли на ложе последней. Для этого используют малогабаритный бетатрон и специальные ригидные тубусы, которые вводят в рану. Основным достоинством данной методики является возможность подведения в ложе опухоли максимальной радикальной дозы 65-75 Гр. без повреждения соседних жизненно важных органов. [Патент РФ №2153906]. Но, к сожалению, указанная методика не лишена недостатков, а именно:
1) Особенности геометрии поверхности послеоперационной полости приводят к невозможности подведения адекватной дозы излучения к различным участкам поля облучения.
2) Используемые для подведения излучения тубусы требуют более широкого доступа, приводящего к увеличению операционной травмы, инвалидизации пациента.
3) Подведение радикальной дозы к раневой поверхности приводит к нарушению репаративных процессов в области раневой поверхности, что удлиняет и без того вялотекущие процессы заживления, и способствует развитию воспалительных осложнений.
Новый технический результат - улучшение показателей выживаемости больных раком полости носа и придаточных пазух за счет снижения частоты местных рецидивов и увеличения продолжительности жизни больных без увеличения количества лучевых реакций и послеоперационных осложнений.
Для достижения нового технического результата в способе комбинированного лечения местнораспространенного рака полости носа и придаточных пазух, включающем предоперационную дистанционную гамма-терапию в режиме среднего фракционирования дозы - РОД 3 Гр, 1 раз в день, 5 фракций в неделю, 12 сеансов до суммарной очаговой дозы 36 Гр, хирургическое лечение с интраоперационной лучевой терапию на ложе удаленной опухоли, через 2 недели проводят хирургическое лечение в ходе которого после онкологического этапа с помощью лазерной электронно-спектральной установки ЛЭСА-01-БИОСПЕК определяют степень локального накопления фотосенсибилизатора в нормальной слизистой, в тканях на границе с опухолью и непосредственно в опухолевой ткани, после чего, интраоперационно проводят фотодинамическую терапию с использованием фотосенсибилизатора Фотодитазин в дозе 1 мг/кг массы тела в дозе 300-350 Дж на 1 см2
Изобретение соответствует критерию "промышленно применимо", т.к. оно апробировано в клинической практике для лечения местно-распространенного рака полости носа и придаточных пазух
Способ осуществляют следующим образом
Проводят предоперационный курс фотонной терапии, хирургическое вмешательство и интраоперационную лучевую терапию, предоперационный курс дистанционной гамма-терапии(ДГТ) проводят на аппарате Theratron Equinox 1,25 МэВ с использованием режима среднего фракционирования дозы РОД 3 Гр, 1 раз в день, 5 фракций в неделю, 12 сеансов до суммарной очаговой дозы 36 Гр, что соответствует 44 изоГр, оценку эффекта лучевой терапии проводят через 2 недели, с последующим хирургическим лечением в сочетании с интраоперационной фотодинамической терапией, при этом после основного онкологического этапа, перед проведением фотодинамической терапии с помощью лазерной электронно-спектральной установки ЛЭСА-01-БИОСПЕК определяют степень локального накопления фотосенсибилизатора Фотодитазина в области ложа опухоли, Таким образом, выявляют зону риска с наиболее вероятным развитием рецидива в последующем. При невозможности выполнения радикального хирургического вмешательства проводят фотодинамическую терапию на зону ложа опухоли. Фотодинамическую терапию проводят с использованием фотосенсибилизатора Фотодитазина в дозе 1 мг/кг массы тела (Фиг. 1). Облучение выполняют на аппарате Латус - Т. В дозе 300-350 Дж на 1 см2. (Фиг. 2). Таким образом, удается подвести адекватную дозу лазерного воздействия на ложе опухоли в любых отделах послеоперационной полости без повреждения соседних тканей(Фиг 3).
Предлагаемый способ основан на анализе результатов клинических наблюдений Карциномы полости носа и придаточных пазух относятся к опухолям с быстрым темпом роста и умеренной радиочувствительностью. Расширенные хирургические вмешательства, позволяющие выполнить радикальное удаление опухоли, зачастую приводят к выраженным функциональным и эстетическим нарушениям. Включение в алгоритмы лечения химио-лучевой терапии позволяет уменьшить объем хирургических вмешательств, за счет сокращения опухолевого поражения в предоперационном периоде. Разработан способ комбинированного лечения рака полости носа и придаточных пазух с включением предоперационного курса лучевой терапии, операции и интраоперационной фотодинамической терапии. При этом выделяют две фазы воздействия фотодинамической терапии на опухолевую ткань: фотодинамический эффект, и процессы, происходящие в опухоли после ее завершения, то есть процесс разрушения непосредственно ткани опухоли. Противоопухолевые эффекты являются результатом 3 взаимосвязанных механизмов: прямого цитотоксического воздействия на опухолевые клетки, повреждения сосудистой сети опухоли и индукции сильной воспалительной реакции, которая может привести к повышению системного иммунитета. Относительный вклад этих механизмов во многом зависит от типа и дозы, времени между введением фотосенсибилизатора и световым воздействием, дозы и плотности излучения, концентрации кислорода в опухоли. Световое излучение может быть доставлено практически к любым органам и тканям в теле с помощью гибких волоконно-оптических устройств. Преимуществами способа является:
1. Селективность процедуры (складывается как из туморотропных свойств введенного фотосенсибилизатора, так и за счет точной доставки света на обрабатываемые участки).
2. Фото динамическая терапия может использоваться как до, так и после химиотерапии, лучевой терапии или хирургии без ущерба для этих терапевтических методов.
3. Ни один из клинически одобренных фотосенсибилизаторов не накапливается в ядрах клеток, что исключает возможность повреждений ДНК, которые могут быть канцерогенными или приводить к развитию устойчивых клонов. Более того, отсутствуют отрицательные эффекты, свойственные химиотерапии или лучевой терапии.
4. Радиорезистентность или химиорезистентность не влияют на чувствительность к фотодинамической терапии.
5. Применение фото динамической терапии не оказывает отрицательного влияния на заживление раневой поверхности и может совместно использоваться с различными реконструктивно-восстановительными методиками хирургической реабилитации.
Фотодинамическая терапия является успешным и клинически одобренным терапевтическим методом, используемым для лечения неопластических и доброкачественных заболеваний. Интерес к ней обусловлен тем, что разрушение опухоли достигается при облучении ее низкоинтенсивным лазерным излучением, исключающим опасность неконтролируемого термического повреждения стенки органа или тканей. При этом фотодинамическая терапия улучшает результаты лечения, является эффективным, безопасным и минимально агрессивным подходом. Фото динамическая терапия включает 3 основных компонента: фотосенсибилизатор, свет и кислород. Ни один из них не является индивидуально токсичным, но вместе они инициируют фотохимическую реакцию, результатом которой является генерация высокореактивного продукта, называемого синглетным кислородом (102). Последний приводит к значительному и быстрому росту токсичности, приводящей к гибели клеток. Светочувствительные вещества - фотосенсибилизаторы, применяемые для фотодинамической терапии, обладают свойством избирательного накопления в опухоли. Сенсибилизатор вводится в организм чаще всего внутривенно, но может применяться аппликационно или перорально. Затем пораженные патологическим процессом ткани облучают светом с длиной волны, соответствующей максимуму поглощения сенсибилизатора. В качестве источника света в настоящее время используются лазерные установки, позволяющие излучать свет определенной длины волны и высокой интенсивности. Выделяют две фазы воздействия фотодинамической терапии на опухолевую ткань: фотодинамический эффект, иногда называемый фотодинамической реакцией, и процессы, происходящие в опухоли после ее завершения, то есть процесс разрушения непосредственно ткани опухоли. Таким образом, представляется перспективным, включение фотодинамической терапии в комбинированное лечение местно распространенных опухолей полости носа и придаточных пазух.
Достижимость технического результата подтверждена клиническими примерами использования методики при лечении опухолей околоносовых пазух в клинике опухолей головы и шеи НИИ онкологии Томского НИМЦ.
Клинический пример.
Пациент М. находился в ООГШ с 30.08.2016 г. по 12.10.2016 г.
Диагноз: Рак полости носа T2N0M0.
Гистологическое исследование №21860-21862 от 14.07.16 г. умеренно-дифференцированный плоскоклеточный рак.
Анамнез: Летом 2016 г. пациент стал отмечать появление заложенности носа. Обследован по месту жительства в июне 2016, диагноз верифицирован. Самостоятельно обратился за медицинской помощью в НИИ онкологии.
Спиральная компьютерная томография при поступлении (31.08.2016 12:37). Исследование выполнено на аппарате: СТ Siemens Somatom Emotion. Контрастирование: омнипак 350-100 мл в/венное болюсное. Доза: 37,67 mGy.
Просвет носо- и ротоглотки сохранен. Опухоль занимает верхнечелюстную пазуху слева. Общий размер поражения 34*53,4*39,6 мм. Полость носа справа свободна. Носовая перегородка не искривлена. Разрушены передняя, латеральная и нижняя стенки пазухи. Опухоль распространяется в полость носа, подвисочную ямку. Так же имеются признаки поражения мягких тканей щеки. Контрастирование магистральных сосудов шеи равномерное, интенсивное. Сохраняются лимфатические узлы овальной формы умеренно накапливающие контрастное вещество: подбородочные с обеих сторон до 10,5 мм, верхнешейные до 13,4 мм; подчелюстные до 13,8 мм. Дегенеративно-дистрофические изменения в шейном отделе позвоночника. Глазное яблоко слева зафиксировано воздухосодержащим обручеобразным предметом. Слева преддверье рта деформировано. Мягкие ткани в области верхней губы и щеки слева утолщены, ригидны, с неравномерным накоплением контрастного вещества.
Проведен предоперационный курс дистанционной гамма-терапии СОД=44 изоГр. на основной очаг. На фоне лучевого лечения частичный регресс опухоли. 28.09.16 г. Операция: Под наркозом разрез мягких тканей лица по Муру. Разрез продлен через верхнюю губу. Отсепарована кожа средней зоны лица. Опухоль в пределах костной ткани с вздутием последней и поражением полости носа, верхнечелюстной пазухи, клеток решетчатого лабиринта. Поражены все стенки верхнечелюстной пазухи кроме нижней. Поражена скуловая кость. Опухоль выделена и удалена в пределах здоровых тканей с резекцией верхней челюсти. Гемостаз. Проведено спектрометрическое исследование. Выявлено накопление контраста в задних отделах послеоперационной полости (крылонебная ямка). Проведена фотодинамическая терапия с использованием фотосенсибилизатора Фотодитазина(Фиг 1) в дозе 1 мг/кг массы тела двумя полями на зону основания крыловидного отростка и крылонебную ямку в дозе 350 Дж на 1 см2. (Фиг 2,3)- Стенки орбиты восстановлены тонкопрофильным имплантатом из никелида титана. Положение соответствует здоровой стороне. Уложен йодоформенный тампон в послеоперационную полость. Выделена височная мышца и перенесена на зону дефекта с сохранением верхних ветвей лицевого нерва. Пластика дефекта височной мышцей и кожным лоскутом. Послойно швы на рану, косметический шов на кожу. Швы в полости рта. Дренаж в височную область. Асептическая повязка.
Заживление раневой поверхности протекало без воспалительных осложнении. Полная эпителизация раневой поверхности и имплантата выявлено на 35 сутки после операции. Пациент регулярно проходит комплексное обследование в условиях НИИ онкологии. Спиральная компьютерная томография: 18.11.2019.Исследование выполнено на аппарате: СТ Siemens Somatom Emotion. Контрастирование: омнипак 350-100 мл в/венное болюсное. Доза: 37,07 mGy
В анамнезе курс предоперационной лучевой терапии, хирургическое лечение по поводу опухоли верхнечелюстной пазухи (08-09.2016). Мягкие ткани в области оперативного вмешательства неструктурны, уплотнено и неструктурно нижнее и верхнее веко, уплотнены мягкие ткани левой щеки в области носогубной складки. Послеоперационная полость свободна, края ровные. Менее выражены, но сохраняются признаки накопления контрастного вещества в области альвеолярного отростка верхней челюсти слева. Край альвеолярного альвеолярного отростка с неровными контурами. Слизистая в области нижней стенки п/о полости без существенных изменений. Визуализация левой орбиты затруднена артефактами от эндопротеза, на этом фоне достоверно объемные образования не визуализируются. Послеоперационный костный дефект передней стенки основной пазухи с неровными контурами, без изменений. В полости основной пазухи по передней стенке утолщенная слизистая. Лобная пазуха слева обтурирована содержимым высокой плотности (68 HU), справа полость синуса свободна, стенка лобной пазухи справа неравномерно утолщена -без динамики от 17.04.19 г. Полость правого верхнечелюстного синуса с жидкостным содержимым в небольшом количестве, пристеночно умеренно утолщена слизистая. Клетки решетчатого лабиринта справа частично выполнены слизистой. Просвет ротоглотки, носоглотки свободен. Контрастирование магистральных сосудов шеи равномерное, интенсивное. Лимфатические узлы овальной формы, умеренно накапливают контрастное вещество, прежнего количества, размерами: подбородочные с обеих сторон до 5 мм прежним размером, верхне-шейные слева до 7 мм (был 9 мм), справа до 5 мм; подчелюстные до 5×11 мм, без изменений. Дегенеративно-дистрофические изменения в шейном отделе позвоночника. Ячейки сосцевидного отростка височной кости слева с наличием содержимого в прежнем объеме, отмечается появление содержимого в слуховой трубе слева, барабанная полость свободна. Заключение: состояние после комбинированного лечения по поводу опухоли верхнечелюстной пазухи слева. КТ-картина послеоперационных изменений в области хирургического вмешательства без признака рецидива и МТС.
По данным рентгенографии легких и УЗИ органов брюшной полости признаков МТС не установлено. Таким образом, при контрольном обследовании признаков рецидива, регионарных и отдаленных метастазов не выявлено. Пациент продолжает профессиональную деятельность с высоким уровнем качества жизни. Таким образом, применение разработанного комбинированного подхода позволяет повысить эффективность лечения больных местно распространенными злокачественными синоназальными опухолями за счет девитализации раковых клеток раневой поверхности и профилактики интраоперационной диссеминации опухоли и послеоперационного рецидивирования. Проведение интраоперационной флюоресцентной диагностики позволяет дифференцировать опухолевые, воспаленные и нормальные ткани, судить о радикальности хирургического лечения и оптимизировать объем резекции. Показано, что применение фотодинамической терапии не оказывает отрицательного влияния на заживление раневой поверхности и может совместно использоваться с различными реконструктивно-восстановительными методиками хирургической реабилитации.
ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ, ПРИНЯТЫЕ ВО ВНИМАНИЕ, ПРИ СОСТАВЛЕНИИ ОПИСАНИЯ.
1. Рак полости носа и придаточных пазух. Клинические рекомендации Ассоциации онкологов России. Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи. Российское общество клинической онкологии. - 2018 г. - с. 6.
2. Опухоли головы и шеи. Клиническое руководство.// Пачес А.И.// М.: Практическая медицина. - 2013 г. - с. 480
3. Рак полости носа и придаточных пазух. Клинические рекомендации Ассоциации онкологов России. Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи. Российское общество клинической онкологии. - 2018 г. - с. 16, 17.
4. Hye Sung Won, Sang Hoon Chun, Bum-soo Kim et al. Treatment outcome of maxillary sinus cancer // Article in Rare Tumors 2009; volume 1:e36. DOI: 10.4081/rt.2009.e36.
Фиг 1 Лекарственный препарат
Фиг. 2 Аппарат- полупроводниковый лазер «Латус Т» Фиг 3 Интраоперационная фотодинамотерапия
Способ комбинированного лечения местнораспространенного рака полости носа и придаточных пазух, включающий предоперационную дистанционную гамма-терапию (ДГТ) в режиме среднего фракционирования дозы - РОД 3 Гр, 1 раз в день, 5 фракций в неделю, 12 сеансов до суммарной очаговой дозы 36 Гр, отличающийся тем, что через 2 недели после ДГТ проводят хирургическое лечение, в ходе которого после резекции верхней челюсти при определении с помощью лазерной электронно-спектральной установки ЛЭСА-01-БИОСПЕК локального накопления фотосенсибилизатора в области ложа опухоли интраоперационно проводят фотодинамическую терапию с использованием фотосенсибилизатора Фотодитазин в дозе 1 мг/кг массы тела на аппарате Латус-Т в дозе 300-350 Дж на 1 см2.
