Способ получения четвертичной аммониевой соли, обладающей противоопухолевым действием



Способ получения четвертичной аммониевой соли, обладающей противоопухолевым действием
Способ получения четвертичной аммониевой соли, обладающей противоопухолевым действием

Владельцы патента RU 2749722:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Уфимский государственный нефтяной технический университет" (RU)

Настоящее изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 1-(1,3-диоксоланил-2-метил)-3,5,7-триаза-1-азониатрицикло[3.3.1.13,7]декан бромида. Способ включает взаимодействие уротропина с 2-бромметил-1,3-диоксоланом при температуре 60°С в течение 4 часов при следующем соотношении компонентов, мол.%: уротропин 50; 2-бромметил-1,3-диоксолан 50. Технический результат заключается в получение соединения 1-(1,3-диоксоланил-2-метил)-3,5,7-триаза-1-азониатрицикло [3.3.1.13,7] декан бромида, которое обладает противоопухолевой активностью. 1 табл.

 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к получению 1-(1,3-диоксоланил-2-метил)-3,5,7-триаза-1-азониатрицикло[3.3.1.13.7]декан бромида, который может применяться в качестве биоактивных препаратов.

Четвертичные аммониевые соли, содержащие гетероциклические фрагменты, широко могут применяться в качестве дезинфицирующих средств в медицине, текстильной, пищевой промышленности и биоцидов благодаря их относительно низкой токсичности для человека и широкой специфичности противоопухолевого действия (Валиев В.Ф., Раскильдина Г.З., Озден И.В., Мещерякова С.А., Спирихин Л.В., Злотский С.С. Синтез производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащих N-алкильные заместители // Журнал общей химии. 2017. Т. 87, вып. 8. С. 1386-1389; Chanawanno K., Chantrapromma S., Anantapong Т., Kanjana-Opas A., Fun Н.-K. Synthesis, structure and in vitro antibacterial activities of new hybrid disinfectants quaternary ammonium compounds: Pyridinium and quinolinium stilbene benzenesulfonates // Eur. J. Med. Chem. 2010. V. 45. P. 4199-4208; Btock S.S. Disinfection, Sterilization and Preservation. Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, U.S.A. 2001. P. 283-319).

Известен способ, принятый нами за прототип, получения четвертичных солей пиридиния, которые обладают противомикробным и противогрибковым действием (патент США 7612097 (2009).

Недостатками прототипа являются проведение синтеза в нескольких стадиях, продолжительность реакции, высокая стоимость катализатора и низкий выход продуктов (не выше 50%).

Технической задачей предлагаемого изобретения является расширение ассортимента соединений, обладающих противоопухолевой активностью и низкой токсичностью одновременно, и разработка способа их получения.

Указанная задача решается тем, что способ получения 1-(1,3-диоксоланил-2-метил)-3,5,7-триаза-1-азониатрицикло[3.3.1.13.7]декан бромида, согласно изобретению, проводят взаимодействием уротропина с 2-бромметил-1,3-диоксоланом при температуре 60°С в течение 4 часов.

Реакцию уротропина с 2-бромметил-1,3-диоксоланом проводят при следующем соотношении компонентов, мол.%: уротропин 50; 2-бромметил-1,3-диоксолан 50.

Способ осуществляется следующим образом.

В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, помещали раствор 1 г (0.007 моль) гексаметилентетрамина I (уротропина) в 10 мл хлороформа и при перемешивании прибавляли раствор 1.4 г (0.007 моль) 2-бромметил-1,3-диоксолана II в 10 мл хлороформа. Мольное соотношение уротропин: 2-бромметил-1,3-диоксолан = 1:1. Реакционную смесь кипятили на водяной бане при 60°С в течение 4 часов, затем охлаждали и добавляли равное по объему количество сухого гексана. Выпавший осадок отфильтровывали, тщательно промывали сухим гексаном и высушивали в вакууме при температуре 35-40°С.

Исходные реагенты должны соответствовать следующим требованиям:

- Уротропин - ГОСТ 1381-73;

- 2-Бромметил-1,3-диоксолан - ГОСТ 4360-63-8;

- Хлороформ - ГОСТ 20015-88;

- Гексан-ГОСТ П0-54-3.

Выход 1-(1,3-диоксоланил-2-метил)-3,5,7-триаза-1-азониатрицикло [3.3.1.13.7]декан бромида (III) - 67%. Белый порошок, Тпл. = 33°С. Спектр ЯМР 1Н (в CDCl3, в δ, м.д.): 2.53 с (2Н, CH2), 3.55-3.62 м (4Н, 2CH2), 4.42 д (2Н, СН2, J=12.1), 4.46 д (2Н, CH2, J=12.1), 4.59 д( 2Н, СН2, J=12.1), 5.17 д (6Н, 3СН2, J=9.5), 5.55 т (1Н, СН, J=5.2), спектр ЯМР 13С (в CDCl3, в δ, м.д.): 58.15 (СН2), 70.06 (3CH2), 74.07 (2СН2), 79.39 (3СН), 124.45 (СН).

Из приведенного примера видно, что предлагаемый способ позволяет достигнуть выхода 1-(1,3-диоксоланил-2-метил)-3,5,7-триаза-1-азониатрицикло [3.3.1.13.7]декан бромида 67%, что обеспечит их широкое использование в качестве биоактивных препаратов.

Предлагаемая аммониевая соль обладает противоопухолевым действием в отношении раковых клеточных линий (M-Hela; А549; HuTu 80; WI38 - VA 13 subline 2RA; Chang liver) на уровне противоопухолевого препарата «Арглабин».

В отличие от препарата сравнения аммониевая соль не проявляет цитотоксических свойств на нормальных клетках печени человека, а также обладает более низкой токсичностью на нормальных клетках эмбрионального легкого человека (WI38).

Биологическое тестирование

Для проведения экспериментов используют опухолевые культуры клеток М-Hela клон 11 (эпителиоидная карцинома шейки матки, сублиния Hela., клон М-Hela; А 549 - карцинома легкого человека; HuTu 80 - аденокарцинома двенадцатиперстной кишки человека; WI38 - VA 13 subline 2RA - легкое эмбриона человека; Chang liver - клетки печени человека. Клеточные линии были получены из коллекций Института цитологии РАН (Санкт-Петербург) и НИИ вирусологии РАМН (Москва).

Цитотоксическое действие определяют путем подсчета жизнеспособных клеток с помощью многофункциональной системы Cytell Cell Imaging (GE Helthcare Life Science, Швеция), используя приложение Cell Viability BioApp, которое позволяет точно подсчитать количество клеток, оценить их жизнеспособность на основании интенсивности флуоресценции (Voloshina A.D., Semenov V.E., Strobykina A.S., Kulik N.V., Krylova E.S., Zobov V.V., and Reznik V.S. Synthesis and Antimicrobial and Toxic Properties of Novel 1,3-Bis(alkyl)-6-Methyluracil Derivatives Containing 1,2,3- and 1,2,4-Triazolium Fragments // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2017. Vol. 43. N. 2. - P. 170-176). Для культивирования клеток используют стандартную питательную среду «Игла» производства Московского института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова фирмы «ПанЭко» с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки и 1% заменимых аминокислот (NEAA).

Рассев клеток проводят на 96-луночную панель фирмы «Eppendorf» в концентрации 100 тыс. кл/мл в каждую лунку в объеме 150 мкл среды и культивируют в CO2-инкубаторе при 37°С. Через 24 ч после посадки клеток в лунки отбирают культуральную среду, а в лунку вносят 150 мкл раствора изучаемого препарата в заданных разведениях. Разведение соединения готовят непосредственно в ростовой питательной среде. Цитотоксическое действие исследуемого соединения определяют в концентрациях 1-100 мкМ. Степень подавления роста клеток под влиянием тестируемого агента вычисляют по формуле:

N%=(1 - Опыт/Контроль) × 100

Далее по кривой зависимости роста культуры клеток от концентрации соединения определяют ИК50, то есть концентрацию препарата, вызывающие гибель 50% жизнеспособных клеток. Соединение нового класса считается цитотоксически активным при ИК50 < 100 мкМ (Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1. Год выпуска: 2012. Автор: Миронов А.Н.).

Значения ИК50 аммониевой соли представлены в таблице.

Из таблицы видно, что четвертичная аммониевая соль обладает противоопухолевым действием в отношении раковых клеточных линий на уровне препарата «Арглабин». Против нормальных клеточных линий человека соединение III оказалось менее токсичным, особенно в отношении клеток Chang liver (значения ИК50 ≥ 100 мкМ). Аммониевая соль проявила избирательное действие в отношении клеток карциномы легкого человека (А-549) при более низкой токсичности на нормальных клетках эмбриона легкого (WI38). Значение ИК50 на WI38 в 2 раза выше, чем на клетках А-549.

Основываясь на представленных выше результатах можно сделать заключение, что четвертичная аммониевая соль на основе 2-бромметил-1,3-диоксолана и уротропина демонстрирует высокое противоопухолевое действие в сочетании с низкой цитотоксичностью по сравнению с препаратом «Арглабин» и может применяться при разработке новых противоопухолевых препаратов.

Способ получения 1-(1,3-диоксоланил-2-метил)-3,5,7-триаза-1-азониатрицикло[3.3.1.13,7]декан бромида взаимодействием уротропина с 2-бромметил-1,3-диоксоланом при температуре 60°С в течение 4 часов при следующем соотношении компонентов, мол.%: уротропин 50; 2-бромметил-1,3-диоксолан 50.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.13,8]додекана, который находит применение в качестве дезинфицирующего средства в ветеринарии и для обеззараживания поверхностей.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I кольцо A представляет собой ; кольцо B представляет собой фенил или пиридинил; кольцо C представляет собой пиразолил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из метила, тетрагидропиран-4-ила, пиперидин-4-ила, 1-метансульфонилпиперидин-4-ила, 1-(2,2-дифторциклопропанкарбонил)пиперидин-4-ила, 1-(N-циклопропил)карбоксамидпиперидин-4-ила, 1-[2-(диметиламино)этил]пиперидин-4-ила, 1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ила и 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ила; X является отсутствующим, -CH=CH-, -С≡С-, -O-, -S-, SO2-, SO-, -CO2-, -C(O)N(R)-, OC(O)N(R)- или -N(R)-; Y является отсутствующим или представляет собой двухвалентное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода, которое необязательно замещено 1-2 группами R; каждый R независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу или -ОН; Ra представляет собой H; Rb представляет собой H; n равен 1, 2, 3, 4 или 5; p равен 0, 1, 2, 3 или 4; и r равен 0.

Изобретение относится к применению N-алкил-N-{[3-алкил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окта-1(7),5-диен-8-ил]метил}аминов общей формулы (1) в качестве средства, обладающего цитотоксической активностью в отношении клеточной линии HEK 293.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому отрицательному модулятору каинатных рецепторов - 6-[4-метокси-3-(пирролидин-1-илметил)бензил]-1,11-диметил-3,6,9-триазатрицикло [7.3.1.13,11]тетрадекан-4,8,12-триону, указанной ниже структуры или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение предлагает производное дигидропиридазин-3,5-диона или его фармацевтически приемлемую соль, профилактическое и/или терапевтическое средство при гиперфосфатемии, вторичном гиперпаратиреозе и хронической почечной недостаточности, включающие соединение в качестве активного ингредиента.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и стереоизомерам, которые являются ингибиторами IRAK. В формуле (I) R1 и R3 каждый независимо друг от друга означают Н, (CH2)pCON(R5)2, OA, Hal, СООН, СООА, (CH2)pNHCOA, (CH2)PHet1, (CH2)pNR2R5 или ОН; R2 означает Н или линейный или разветвленный алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода; R4 означает Н или А; R5 означает Н или линейный или разветвленный алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода; Z отсутствует или означает Ar-диил или Het-диил; L означает (СН2)n, где одна или две группы СН2 могут быть заменены посредством О и/или группы СН=СН и/или где один или два Н атома могут быть заменены посредством OR2 или NR2R5; Ar-диил означает 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, необязательно замещенный посредством от 1 до 5 групп, независимо выбранных из Hal, ОН, О-A, Het2 и/или А; Het-диил означает ненасыщенный, насыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 2 атомов N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством О-А и/или А; А означает неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, в котором одна или две несмежных СН2 группы могут быть заменены посредством О; Het1 означает морфолинил; Het2 означает морфолинил; Hal означает F, Cl, Br, I; n означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6; р означает 0, 1 или 2.

Изобретение относится к соединениям Формулы I, которые обладают свойствами ингибиторов киназы LRRK2 .В Формуле I A1 и А2 выбирают из С и N; где когда A1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой N; и где когда А2 представляет собой С, тогда A1 представляет собой N; R1 выбирают из -Н, -галогена, -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, -(С=O)-R4 и -CN; где каждый из указанных C1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным -ОН; R2 выбирают из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанных C1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным -ОН, -O-C1-6алкилом или -NR13R14; R3 выбирают из -Н и -C1-6алкила; R4 представляет собой -NR17R18; R5 и R7, каждый, независимо выбирают из -Н и -C1-6алкила; где каждый из указанных C1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным -NR23R24; R6 выбирают из -SO2-C1-6алкила, -(С=O)-O-C1-6алкила, -(С=O)-C1-6алкила, -(С=O)-С2-6алкенила, -C1-6алкил-(С=O)-NR31R32, -SO2-C3-5циклоалкила, -(С=O)-С3-5циклоалкила, -(С=O)-NR31R32, -(С=O)-Het5, -(С=O)-Ar6, где каждый из указанных C1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -OC1-6алкила, -Het5, -NR25R26; R13, R14, R17, R18, R23, R24, R25, R26, R31 и R32, каждый, независимо выбирают из -Н и -C1-6алкила; X1 выбирают из -O-C1-6алкила-, -S-C1-6алкила-, -NR3-(C=O)-, -NR3-(С=O)-C1-6алкила, -(С=O)-NR3-С1-6алкила-, -NR3-C1-6алкила-, -C1-6алкил-NR3-C1-6алкила-; где каждый из указанных C1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным -C1-6алкилом; Х2 выбирают из -O-C1-6алкила-, -NR2-С1-6алкила-; В выбирают из -(C=O)-NR5-, -NR5-(С=O)-NR7-, -SO2-NR5-, -NR6-, -NR5-(С=O)-О-; Ar6 представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N; Het5 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, имеющий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О и N, где каждый гетероцикл является необязательно и независимо замещенным -C1-6алкилом; каждый из указанных -C1-6алкилов является необязательно замещенным галогеном; каждый Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 выбирают из С.

Изобретение относится к области органической химии и представляет собой способ получения 1,9-дифенил-3,7-диазатрицикло[5.3.1.13,9]додекан-10-она, включающий конденсацию 1,3-дифенилпропан-2-она с 1,3,7,9,13,15,19,21-октаазапентацикло[19.3.1.13,719,13115,19]октакозаном либо с 1,3,7,9-тетраазатрицикло[5.5.1.13,9]тетрадеканом при нагревании в спирте в присутствии ледяной уксусной кислоты.

Изобретение относится к способу получения норибогаина. Способ включает: a) преобразование воакангина в сложный эфир 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты, где индольный азот необязательно защищен аминозащитной группой; b) необязательное выделение сложного эфира 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты и/или его аминозащищенного производного; c) преобразование сложного эфира 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты и/или его аминозащищенного производного, полученных на стадии а) или b), в норибогаин; и d) выделение полученного норибогаина.

Изобретение относится к макроциклическому соединению общей формулы I, к его стереохимически изомерной форме и к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой F; R2 представляет собой Н, F или Cl; R3 представляет собой C1-4алкил или циклопропил; R4 представляет собой метил; J представляет собой ---N(R5)-SO2-, ---С(=O)-N(R5)-, ---N(R5)-, где пунктирная линия означает точку присоединения к пиридазиноновому кольцу; К представляет собой -(CHR6)P, или *-(СН2)q-CH=CH-CH2-, где * означает точку присоединения к группе J; L представляет собой -O-, -O-СН2-* или -N(R5)-С(=O)-*, где * означает точку присоединения к фенильному кольцу; и R5 представляет собой водород, C1-4алкил или C3-5циклоалкил; каждый R6 независимо представляет собой водород или C1-3алкил; p равно 3, 4, 5 или 6; q равно 2 или 3.

Изобретение относится к соединениям формулы I, их дейтерированным производным и фармацевтически приемлемым солям, где в формуле I R1 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкил; R2 и R3 представляют собой C1-C6 алкил или R2 и R3 вместе с атомом C, к которому они присоединены, образуют C3-C6 циклоалкил; R4 и R5 независимо выбраны из водорода и галогена, и по меньшей мере один из R4 и R5 представляет собой галоген; R6 выбран из атома водорода или C1-C6 алкила; R7 представляет собой , Z представляет собой O или , и n равен целому числу от 0 до 4; каждый из W и Y независимо представляет собой C или N, но оба W и Y не могут одновременно представлять собой C, и если Z представляет собой O, W представляет собой C; R10, R11, R12 и R13 независимо выбраны из атома водорода, C1-C6 алкила, C1-C6 гидроксиалкила или циклопропилметила, или R6 и R7 вместе с атомами C, к которым они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, содержащий один атом N, который замещен ; R8 представляет собой C1-C6 гидроксиалкил.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2020-07-15 2021-06-16T12:21:03
Наверх