Способ борьбы со средним и наружным отитом

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к способу лечения среднего и наружного отита. Способ включает введение на поверхность тканей слухового прохода лекарственного препарата, представляющего собой композицию, содержащую бензидамина гидрохлорид в определенном количестве и вспомогательные вещества, включающие по меньшей мере глицерин, оливковое масло и воду или пропиленгликоль. Изобретение обеспечивает надежное и эффективное лечение локализованного воспалительного процесса, связанного с отитом, за счет сочетания противовоспалительного, обезболивающего и антимикробного действия бензидамина гидрохлорида. 3 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 пр.

 

Область, к которой относится изобретение

Изобретение относится к ветеринарии, медицине, сельскому хозяйству и может быть использовано для профилактики, лечения, предупреждения клинического проявления воспалительного процесса в ухе (отита) при использовании бензидамина гидрохлорида в различной лекарственной форме.

Уровень техники

Воспалительные заболевания уха встречаются во всех возрастных группах и достаточно распространены в мире. По данным ряда авторов, ежегодно не менее 10% жителей Земли заболевают только одной из существующих форм отита - средним отитом, причем 51% из них дети до 5 лет [1].

Отит принято классифицировать по локализации: наружный, средний и отит внутреннего уха (лабиринтит). Наиболее распространенной разновидностью отита является средний отит и наружный отит.

По имеющимся данным эпидемиологических исследований в 487 из 705 случаев, а это около 69%, заболевание имеет бактериальную природу. Наиболее часто выделяли Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes и Staphylococcus aureus [2]. Это означает, что в ряде случаев заболевание осложнено активным инфекционным агентом, а в ряде случаев - нет.

Также помимо бактериальной флоры выделяют грибковый отит. Основными возбудителями такого отита являются плесневые грибы рода Aspergillus (около 65% случаев) и дрожжеподобные грибы рода Candida (около 30% случаев). Сочетанное инфицирование встречается в приблизительно 15% случаев [3, 4].

Согласно установленным в России протоколам лечения воспалительных заболеваний уха, например, среднего отита [4], местным лекарственным средствам отводится особое значение для лечения и профилактики данного заболевания. Российские клинические рекомендации при этом полностью согласуются с зарубежными аналогичными рекомендациями по лечению данного заболевания [5].

В Российских клинических рекомендациях (протоколах лечения) выделяют следующие лекарственные средства для местного применения: лидокаин-содержащие ушные капли и спиртосодержащие ушные капли при наличии боли, а также осмотически активные вещества и антимикробные лекарства.

Наиболее распространенным местным лекарственным препаратом является комбинация феназона, обладающего противовоспалительными свойствами, а также лидокаина, обладающего анестезирующим обезболивающим действием. Однако, указанные действующие вещества не обладают антимикробным действием, тем самым их фармакодинамическое действие ограничено и не связано с профилактикой инфекционных осложнений.

Таким образом для профилактики инфекционных осложнений требуется применение других лекарственных средств, содержащих в составе фрамецитина сульфат, гентамицин, неомицин. Эти лекарства в свою очередь не обладают прямым противовоспалительным и обезболивающим действием, а также известны случаи развития нечувствительности к ним со стороны Streptococcus spp., Staphylococcus spp.и ряда других микроорганизмов, встречающихся при среднем и наружном отите [6].

Также существуют лекарства, которые имеют комбинацию антибактериальных, противогрибковых, противовоспалительных и обезболивающих лекарственных средств. Такие лекарственные препараты сочетают хлорамфеникол, беклометазон, клотримазол и лидокаин. Однако, согласно научным данным в ряде случаев умеренная чувствительность среди грибковых возбудителей к клотримазолу отмечалась в 76,2% [7]. Другой компонент данного лекарственного препарата - беклометазон, также имеет ряд неблагоприятных особенностей. Являясь по своей сути кортикостероидным препаратом, он тормозит воспалительный процесс, за счет действия на медиаторы воспаления и другие факторы воспалительной реакции. Однако, этот же механизм действия обуславливает и развитие основных местных осложнений локальной гормональной терапии - инфекционных процессов [8]. Снижение локальной барьерной функции, несмотря на наличие антимикробного компонента может являться риском формирования хронических очагов инфекции, за счет супрессии кортикостероидными препаратами локального антимикробного иммунного ответа.

В патенте Армении AM 2973 раскрыта композиция для лечения отита. Композиция включает противогрибковые, антибактериальные, противовоспалительные ингредиенты. В качестве обезболивающего вещества-лидокаина гидрохлорид и вспомогательные вещества- глицерин и пропиленгликоль, причем, в качестве противогрибкового ингредиента включает вориноказол, антибактериального - ципрофлоксацина гидрохлорид, противовоспалительного гормонального - бетаметазона дипропионат, при следующем соотношении компонентов, мас. %: вориноказол - 0,2-0.3, ципрофлоксацина гидрохлорид - 0,3-0.35, бетаметазона дипропионат - 0,02-0,03, лидокаина гидрохлорид - 2,15-2,5, глицерин - 1,115-1,2, пропиленгликоль - 95,5-96,5. Композиция включает несколько трудно сочетаемых активных компомнентов, что вызывает сложности при ее производстве и хранении. Кроме того, отмечается рост резистентных бактериальных штаммов к ципрофлоксацину.

Поэтому перед автором встала задача разработать готовое лекарственное средство, которое бы обладало комбинированным действием (антимикробное, противовоспалительное, обезболивающее) в отношении активного инфекционного или неинфекционного воспалительного процесса в ухе, локализированного в среднем или наружном ухе (средний и наружный отит).

В качестве главного действующего вещества готового лекарственного средства выступил бензидамина гидрохлорид. Его механизм действия изучен ранее и описан (см. например, патенты RU 2695217, RU 2410123). Наличие комбинированного механизма действия принципиально отличает данное средство от других, применяемых при схожих показаниях.

Известно применение бензидамина гидрохлорида в качестве готовых лекарственных форм в виде монокомпонентного или комбинированного средства для лечения локализованных воспалительных процессов в горле, полости рта, вульвы и влагалища и т.д. Однако, до настоящего времени бензидамина гидрохлорида для лечения воспалительных процессов в ухе не применялся, а клинический результат этого не был известен.

Кроме того, в ходе современных микробиологических исследований подтверждено, что бензидамина гидрохлорид активен в отношении мультирезистентных штаммов бактерий. Это имеет важное клиническое значение, так как расширяет возможности лечения инфекционного процесса подавляя активность резистентных штаммов бактерий к другие антимикробные лекарства слабоэффективны [9]. Кроме того, отмечается отсутствие супрессивного воздействия бензидамина на локальный антибактериальный иммунный ответ, безопасность для лимфоцитов и нейтрофилов [10].

Сущность изобретения

Таким образом имелась потребность в решении задачи борьбы с локальным воспалительным процессом, который может быть отягощен инфекцией, устранении его клинических симптомов, а также устранения недостатков, характерных для уже известных способов борьбы с средним и наружным отитом.

Задача изобретения - создать такой способ борьбы с воспалительным процессом в ухе (средний и наружный отит), который бы надежно и за короткий срок оказывал местное противовоспалительное действие, а также обладал бы широким антимикробным действием. При этом имел бы подтвержденные фармакокинетические свойства проникать в очаг воспаления, а не адгезироваться на поверхности ткани. Кроме того, чтобы он демонстрировал обезболивающее действие, так как клиническое проявление воспалительного процесса в ухе (наружный и средний отит) часто сочетается с болью и иным дискомфортом.

В результате работы удалось разработать способ борьбы с воспалительным и инфекционным процессом в ухе (средний и наружный отит) с использованием монопрепарата, имеющего широкое антимикробное действие, противовоспалительное и анальгезирующее действие.

Технический результат, который достигается изобретением, сочетающего противовоспалительное, обезболивающее и антимикробное действие, состоит в обеспечении надежного и эффективного лечения локализованного воспалительного процесса, который может быть вызван активностью болезнетворных микробов, или вовсе не ассоциированного с инфекцией, а иметь механическую природу стимуляции воспалительного процесса.

Дополнительный технический результат состоит в повышении местного антимикробного действия за счет возможности бензидамина гидрохлорида подавлять мультирезистентные штаммы бактерий.

Дополнительный технический результат состоит в сокращении тяжести и продолжительности симптомов, на фоне различных воспалительных процессов в ухе.

Дополнительный технический результат состоит в сокращении сроков лечения, удобстве осуществления лечения, предупреждении рецидивов заболевания.

Дополнительный технический результат состоит в возможности комбинированного местного применения бензидамина с другими антимикробными, противовоспалительными и обезболивающими средствами, а также средствами, стимулирующими регенерацию тканей и обладающими иммуномодулирующими свойствами.

Дополнительный технический результат состоит в возможности применения бензидамина как основного действующего вещества, или дополнительного действующего вещества в различных лекарственных формах для местного применения: дозированных, не дозированных, смешанного типа, твердых, мягких, жидких, газообразных.

Поставленная задача решена, а достижение технического результата обеспечено тем, что лечение и профилактика воспалительного процесса в ухе (наружный и средний отит) включает местное применение лекарственного препарата, представляющего собой композицию, содержащую активный компонент бензидамина гидрохлорид в количестве не менее 300 мкг на 1 мл всей композиции, который обладает противовоспалительными, обезболивающими и антимикробными свойствами, и вспомогательные вещества, включая по меньшей мере глицерин, оливковое масло и воду.

Технический результат усиливается за счет того, что вспомогательные вещества дополнительно включают компонент для увеличения времени экспозиции лекарственного препарата на поверхности слухового прохода, представленный в виде одного из составов: этанол, вода для инъекций, глицерол безводный; или глицерол, этанол 95%, хлорамбутанол гемигидрат, вода; или макрогол 400, ЭДТА, аскорбиновая кислота, калия дисульфит, лития гидроксид, вода; или макрогол, полисорбат-80, вода; или пропиленгликоль, глицерол, вода.

Лекарственный препарат применяют 3 раза в день в течение 3-14 дней, в зависимости от клинических и лабораторных показателей, и состояния пациента.

Вместе с лекарственным препаратом дополнительно можно вводить антимикробное средство, выбранное из группы, включающей цетилпиридиния хлорид, хлоргексидин, бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорид моногидрат, гексэтидин, грамицидин, тиротрицин, хлорамфеникол, неомицин, бацитрацин, полимиксин В, В-лактамные антибиотики, макролиды, флуконазол, нистатин, клотримазол, полиеновые антибиотики, в частности нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В, микогептин; производные имидазола, в частности миконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол, эконазол, бифоназол, оксиконазол, бутоконазол, производные триазола, в частности флуконазол, итраконазол, вориконазол; аллиламины; производные N-метилнафталина, в частности тербинафин, нафтифин; эхинокандины, в частности каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин; антимикотики, в частности гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс, флуцитозин; амантадин, аминобензойную кислоту, аммония глицирризинат, апротинин, асунапревир, ацикловир, боцепревир, бромметил-метоксифенил-тиометил-индол-карбонил-бензил-пиперазина гидрохлорид, бромнафтохинон, валацикловир, валганцикловир, велпатасвир и софосбувир, ганцикловир, гистидил-глицил-валил-серил-глицил-гистидил-глицил-глутаминил-гистидил-глицил-валил-гистидил-глицин, глицирризиновую кислоту, даклатасвир, комплекс дезоксирибонуклеата натрия с железом, диоксотетрагидрокситетрагидронафталин, докозанол, занамивир, идоксуридин, имидазолилэтанамид пентандиовую кислоту, имихимод, индолкарбинол, инозин пранобекс, инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, йодофеназон, полисахариды побегов картофеля, ламивудин, мегосин, метилбензилкарбамидопиридиния йодид, метилтионитрооксодигидротриазолотриазинид натрия, метилфенилтиометил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты этиловый эфир, нарлапревир, невирапин, осельтамивир, пенцикловир, полисахариды побегов Solanum tuberosum, пэгинтерферон, рибавирин, римантадин, симепревир, софосбувир, телбивудин, тенофовира алафенамид, тетрагидроксиглюкопиранозилксантен, тилорон, треонил-глутамил-лизил-лизил-аргинил-аргинил-глутамил-треонил-валил-глутамил-аргинил-глутамил-лизил-глутамат, тромантадин, умифеновир, углеродные наночастицы, фамцикловир, фосфазид, цепэгинтерферон альфа-2b, энисамия йодид, энтекавир, энфувиртид и эпервудин.

Вместе с лекарственным препаратом дополнительно можно вводить противовоспалительное средство, выбранное из группы, включающей нестероидные противовоспалительные средства, в частности, производные салициловой кислоты, пиразолоны, бутилпиразолидины, производные уксусной кислоты, оксикамы, производные пропионовой кислоты, фенаматы, коксибы, анилиды; глюкортикостероиды, в частности, гидрокортизон, преднизолон, гидрокортизона бутират, флуметазона пивалат, триамцинолон, беклометазон, флуоцинолон, метилпреднизолон, мометазон, флуоцинонид, флутиказон и клобетазола пропионат.

Вместе с лекарственным препаратом дополнительно можно вводить обезболивающее средства, относящиеся к анестетикам, выбранное из группы, включающей прокаин, тримекаин, тетракаин, бензокаин, оксибупрокаин и лидокаин или которое обладает местнораздражающим действием, выбранное из группы, левоментол, масло пихтовое, масло калины, ланолин, воск прополисный.

Вместе с лекарственным препаратом дополнительно можно вводить регенерирующее ткани средство, выбранное из группы, включающей пантенол, витаминные комплексы, анаболические средства, биогенные стимуляторы, иммуномодуляторы с регенерирующими свойствами, в частности, левамизол, тималин, тактивин, продигиозан, пирогенал, неспецифические стимуляторы регенерации растительного и животного происхождения.

Вместе с лекарственным препаратом дополнительно можно также вводить средство с иммуномодулирующим действием, выбранное из группы, включающей интерлейкины, интерфероны, индукторы интерферонов и бактериальные лизаты.

Введение препарата осуществляют путем распыления или нанесения капель на поверхность тканей слухового прохода.

Введение препарата осуществляют путем распыления или нанесения геля, или крема на поверхность тканей слухового прохода.

Осуществление изобретения

Ушные капли изготавливаются в виде раствора. При его производстве контролируется прозрачность, цветность, рН, сопутствующие примеси, объем содержания контейнера, микробиологическая чистота или стерильность, количественное содержание. Для капель, имеющих масляную основу, контролируется кислотное и перекисное числа. Также для достижения клинического результата могут добавляться вещества, усиливающие вязкость, таким образом при производстве контролируется и этот показатель.

В результате процесса производства капель, а затем и проведенных исследований было установлено, что бензидамина гидрохлорид обладает комбинированным противовоспалительным, антимикробным и обезболивающим действием в отношении воспалительного процесса в наружном и среднем ухе. Изобретателями доказано его эффективность в отношении воспалительных процессов в ухе на живых моделях (in vivo), на примере лечения среднего отита у мышей.

Пример 1

Исследование выполнено на 24 мышах-самцах линии Balb/c массой 22-25 грамм. Животные проходили 2-х недельный карантин. Животные размещались в стандартных макролоновых клетках Т-2 со свободным доступом к воде и пище. Посдтил - древесную гранулированную фракцию меняли 1 раз в 3 дня. Условия содержания: температура окружающего воздуха 22±20С, относительная влажность 60±5%, при естественной смене суточного цикла (12 часов день/12 часов ночь). Содержание и проводимые с животными манипуляции соответствовали общепринятым нормам экспериментальной этики (Directive 2010/63 / EU of the European Parliament and of the council on the protection of animals used for scientific purposes, September 22, 2010). Количество животных в одной экспериментальной группе равнялось 6 особям.

В качестве препарата сравнения использовалось часто применяемое в России лекарственное средство, доступное для безрецептурного отпуска в комбинации феназона и лидокаина гидрохлорид. Другие две группы - это интактные животные и животные с негативным контролем. В качестве исследуемого объекта выступал раствор бензидамина гидрохлорида.

Введение исследуемого объекта и препаратов сравнения осуществляли после формирования среднего отита с выпотом в наружный слуховой проход в объеме 45 мл однократно 3 раза в сутки. Аппликация изучаемых составов и референтных препаратов производилась в следующие временные отрезки: 1-е введение - 0900-0930; 2-е введение - 1300-1330; 3-е введение - 1700-1730. Группа мышей негативного контроля (НК) терапию не получала (вводили бидистиллированную воду в эквиобъемном количестве). Продолжительность первоначального введения составила 14 дней с момента воспроизведения среднего отита с выпотом, после чего животные каждой группы были разделены на 2 подгруппы: первая подгруппа (n=3) - подвергалась системной антибактериальной терапии (пенициллин G (бензилпенициллин) в дозе 160000 Ед/кг, внутрибрюшинно, однократно) с продолжением местной терапии изучаемого объекта и препаратов сравнения; вторая подгруппа (n=3) - не подвергалась антибиотикотерапии (введение исследуемых композиций и референтных препаратов продолжалось) [27]. Вторичную (после инъекции пенициллина G) аппликацию изучаемого объекта и препаратов сравнения осуществляли на протяжении 5 дней. После чего у животных осуществляли забор биоматериала, и мышей выводили из эксперимента путем цервикальной дислокации под хлоралгидратной анестезией (хлоралгидрат 350 мг/кг, интраперитонеально).

Сам процесс формирования среднего отита состоял из последовательных действия. Животных наркотизировали (хлоралгидрат 350 мг/кг, интраперитонеально) и фиксировали в положении антиортостаза.

В области шеи депилировали волосяной покров, делали срединный надрез, отодвигали двубрюшную мышцу и грудино-ключично-сосцевидную мышцу, обнажали евстахиевую трубу. На хрящевую ткань евстахиевой трубы накладывали лигатуру, после чего рану послойно ушивали, шов обрабатывали раствором Повидон-йода.

Животное оставляли под согревающей лампой. Бактериальную контаминацию производили после пробуждения мышей, для чего в барабанную полость дозатором со стерильным наконечником вводили стандартизованную культуру вирулентного штамма S. pneumoniae в объеме 45 мл.

Оценка эффекта от проводимого лечения проводилась по нескольким критериям: данным объективного осмотра и визуальных признаков (величина отека околоушного пространства), а также на основании инструментально-лабораторных данных (определение концентрации антистрептолизина-О (АСЛО); определение концентрации лейкоцитов у мышей получавших местные препараты+пенициллин G, определение концентрации интерлейкина - 6 (ИЛ-6) и интерферона - γ (ИФН-γ)).

Бензидамин гидохлорид использовался в форме ушных капель, по формуле на 100 мг: Бензидамин г/х 20 мг, Глицерин 30 мг, Оливковое масло 30 мг, Вода 20 мг.

В результате показано, что в группе ушных каплей с бензидамином гидрохлоридом применяемые три раза в день были получены лучшие результаты лечения, чем в других группах (группа «Феназон и лидокаина гидрохлорид» и группа «негативного контроля»). Контрольные точки для получения результатов были намечены на 7; 10; 14 и 19 день эксперимента.

3. Результаты измерения уровня лейкоцитов в группах на фоне проведения антибиотикотерапии (р<0,05), по сравнению с группой негативного контроля Группа «Феназон и лидокаина гидрохлорид» - снижение на 34%, группа «Бензидамин» - 37%.

Как показали результаты исследования in vivo, капли на основе бензидамина имеет следующие преимущества по сравнению с используемыми в настоящее время в медицине и ветеринарии способами лечения и профилактики наружного и среднего отита:

• Снижение концентрации антистрептолизина-0

• Снижение концентрации лейкоцитов

• Снижение концентрации цитокинов

• Снижение отека тканей уха

• Повышение эффективности системной антимикробной терапии

Таким образом, применение бензидамина как монопрепарата, так и в комбинации с другими лекарственными средствами позволит улучшить качество лечения наружного и среднего отита за счет лучших показателей по противовоспалительному действию, а также наличию широкого спектра антимикробного действия, которое есть у бензидамина, в сравнении с традиционными безрецептурными средствами.

Литература

1. Monasta L, Ronfani L, Marchetti F Burden of disease caused by otitis media: systematic review and global estimates. PLoS One, 2012, 4(7): Art. e36226.

2. Marchisio P, Bianchini S, Baggi E. A retrospective evaluation of microbiology of acute otitis media complicated by spontaneous otorrhea in children living in Milan, Italy. Infection., 2013, 3(41): 629-635.

3. Крюков А.И., Кунельская В.Я., Шадрин Г.Б. Эпидемиология грибковых заболеваний верхних дыхательных путей и уха. Пробл. мед. микологии. 2011; №13(1): с.28-31.

4. Клинические рекомендации: «Грибковый отит», Национальная медицинская ассоциация оториноларингологов, Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2016 г.

5. Lieberthal AS, Carroll АЕ, Chonmaitree Т, et al. Clinical Practice Guideline: The Diagnosis and Management of Acute Otitis Media. Pediatrics. 2013; 131(3):e964-e999 - February 01, 2014.

6. Клинические рекомендации: «Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам», Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии России, 2014 год.

7. Абдулкеримов Х.Т., Колесникова А.В., Карташова К.И., Туринцева Е.Г., Абдулкеримов З.Х. Структура и антибиотикорезистентность основных возбудителей заболеваний ЛОР-органов в Екатеринбурге. Российская ринология. 2017; 25(2):34-36.

8. Петрова Г.А. "Принципы наружной кортикостероидной терапии аллергодерматозов" Вопросы современной педиатрии, vol. 4, no. 5, 2005, pp.92-94.

9. Слукин П.В., Фурсова Н.К., Брико Н.И. Антибактериальная активность бензидамина гидрохлорида против клинических изолятов бактерий, выделенных от людей в России и Испании. Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2018; 17(6):11-18.

10. Салмаси Ж.М., Казимирский А.Н., Антонова Е.А., Порядин Г.В. Влияние препаратов местной антимикробной терапии на свойства клеток врожденного и адаптивного иммунитета. Медицинский Совет.2019; (8):76-82.

1. Способ лечения среднего и наружного отита, включающий введение на поверхность тканей слухового прохода лекарственного препарата, отличающийся тем, что лекарственный препарат представляет собой композицию, содержащую активный компонент, в качестве которого взят сочетающий противовоспалительные, обезболивающие и антимикробные свойства бензидамина гидрохлорид в количестве не менее 300 мкг на 1 мл всей композиции, и вспомогательные вещества, включающие по меньшей мере глицерин, оливковое масло и воду или пропиленгликоль.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что лекарственный препарат применяют 3 раза в день в течение 3-14 дней, в зависимости от клинических показателей и состояния пациента.

3. Способ по одному из пп. 1 или 2, отличающийся тем, что вместе с лекарственным препаратом дополнительно вводят антимикробное средство, выбранное из группы, включающей цетилпиридиния хлорид, хлоргексидин, бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорид моногидрат, гексэтидин, грамицидин, тиротрицин, хлорамфеникол, неомицин, бацитрацин, полимиксин В, В-лактамные антибиотики, макролиды, флуконазол, нистатин, клотримазол, полиеновые антибиотики, в частности нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В, микогептин; производные имидазола, в частности миконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол, эконазол, бифоназол, оксиконазол, бутоконазол, производные триазола, в частности флуконазол, итраконазол, вориконазол; аллиламины; производные N-метилнафталина, в частности тербинафин, нафтифин; эхинокандины, в частности каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин; антимикотики, в частности гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс, флуцитозин; амантадин, аминобензойную кислоту, аммония глицирризинат, апротинин, асунапревир, ацикловир, боцепревир, бромметил-метоксифенил-тиометил-индол-карбонил-бензил-пиперазина гидрохлорид, бромнафтохинон, валацикловир, валганцикловир, велпатасвир и софосбувир, ганцикловир, гистидил-глицил-валил-серил-глицил-гистидил-глицил-глутаминил-гистидил-глицил-валил-гистидил-глицин, глицирризиновую кислоту, даклатасвир, комплекс дезоксирибонуклеата натрия с железом, диоксотетрагидрокситетрагидронафталин, докозанол, занамивир, идоксуридин, имидазолилэтанамид пентандиовую кислоту, имихимод, индолкарбинол, инозин пранобекс, инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, йодофеназон, полисахариды побегов картофеля, ламивудин, мегосин, метилбензилкарбамидопиридиния йодид, метилтионитрооксодигидротриазолотриазинид натрия, метилфенилтиометил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты этиловый эфир, нарлапревир, невирапин, осельтамивир, пенцикловир, полисахариды побегов Solanum tuberosum, пэгинтерферон, рибавирин, римантадин, симепревир, софосбувир, телбивудин, тенофовира алафенамид, теграгидроксиглюкопиранозилксантен, тилорон, треонил-глутамил-лизил-лизил-аргинил-аргинил-глутамил-треонил-валил-глутамил-аргинил-глутамил-лизил-глутамат, тромантадин, умифеновир, углеродные наночастицы, фамцикловир, фосфазид, интерферон альфа-2b, энисамия йодид, энтекавир, энфувиртид и эпервудин.

4. Способ по одному из пп. 1-3, отличающийся тем, что введение лекарственного препарата осуществляют путем распыления или нанесения капель на поверхность тканей слухового прохода.