Новый способ синтеза 3-о-сульфамата 16,16-диметил-d-гомоэквиленина

Авторы патента:

Шавва Александр Григорьевич (RU)

Морозкина Светлана Николаевна (RU)

C07J75/00 - Способы получения стероидов вообще

C07J63/00 - Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован расширением только одного из колец на один или два атома

Владельцы патента RU 2752064:

Ильясова Наталья Эдуардовна (RU)

Изобретение относится к способу получения 3-О-сульфамата 16,16-диметил-D-гомоэквиленина формулы (1), в котором кето-группу 16,16-диметил-3-метокси-D-гомоэстра-1,3,5(10),8,14-пентаен-17а-она защищают диоксолановой группой путем реакции этиленгликоля и п-толуолсульфокислоты с образованием 16,16-диметил-3-метокси-D-гомоэстра-1,3,5(10),8,14-пентаен-17а-[1,3-диоксалана], после чего проводят стадию ароматизации под действием Никеля Ренея, снятие защиты и метоксигруппы 16,16-диметил-3-метокси-D-гомоэстра-1,3,5(10),6,8-пентаен-17а-[1,3-диоксалана] проводят одновременно при кипячении в смеси уксусной и бромистоводородной кислот, к раствору очищенного перекристаллизацией 16,16-диметил-D-гомоэквиленина добавляют сульфамолихлорид и получают целевой продукт (1). Технический результат: разработан новый способ получения 3-О-сульфамата 16,16-диметил-D-гомоэквиленина формулы (1) с высоким выходом, в котором исключены стадии с опасными реактивами и растворителями и в котором промежуточные продукты используют без дополнительной очистки. 2 пр.

(1)

Изобретение относится к области органической химии и химико-фармацевтической промышленности и касается лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний, в том числе, рака молочной железы.

В настоящее время отмечена отчетливая тенденция к возрастанию частоты злокачественных новообразований, среди которых рак молочной железы занимает одну из ведущих позиций.

Известно, что активность эстрогенов in situ в раковой опухоли может главным образом регулироваться стероидной сульфатазой. Стероидная сульфатаза катализирует гидролиз сульфата эстрона до эстрона и сульфата DHEA до DHEA (Dibbelt L., Kuss Е. Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1991, vol. 372, no. 3, p.173-185; Stein C., et al. J. Biol. Chem., 1989, 264(23), 13865-13872). Следовательно, контроль ее активности является важным шагом в предотвращении развития эстрогензависимых опухолей.

Самым известным ингибитором стероидной сульфатазы является ЕМАТЕ-сульфамат эстрона (Ahmed S., et al. Cur. Med. Chem., 2002, vol. 9, no. 2, p. 263-273). Однако он обладает существенным недостатком. Под действием ингибиторов сульфатазы эстрона, имеющих в своем составе сульфаматную группу, происходит необратимая дезактивация фермента с высвобождением свободного лиганда [Howarth N.M., Purohit A., Reed M.J.J. Med. Chem., 1994, vol. 37, no. 2, p. 219-221]. В частности, сульфамат эстрона ингибирует сульфатазу эстрона, однако высвобождение свободного гормона приводит к появлению сильной утеротропной активности, что, в свою очередь приводит к пролиферации опухолей [Shields-Botella J. et al., J Steroid Biochem. Mol. Biol., 2003, vol. 84, no. 2-3, p. 327-335].

Таким образом, при поиске новых противоонкологических агентов исследователи должны учесть, что носитель сульфаматной группы ингибитора сульфатазы эстрона не должен обладать гормональной (утеротропной) активностью.

Известны способы синтеза производных D-гомоэквиленина с различным сочленением колец, в том числе, содержащих метальные группы при С-16, с использованием реакции с никелем Ренея (Глуздиков И.А. Синтез ингибиторов сульфатазы эстрона: Автореф. дисс. на соискание ученой степени кандидата химических наук. - Санкт-Петербург: 2007).

Одним из перспективных производных D-гомоэквиленина представляется соединение, раскрытое в международной заявке WO 2020096486 (А1), опубл. 2020-05-14, где описан метод синтеза 3-О-сульфамата 16,16-диметил-D-гомоэквиленина, который ингибирует сульфатазу эстрона, активен в моделях in vitro и in vivo против рака молочной железы, включая трижды-негативную форму. Производное представляет собой соединение формулы (1):

Способ осуществляют путем проведения реакции известной изотиурониевой соли с 2,4,4-триметилциклопентан-1,3-дионом, что приводит к образованию секостероида, циклодегидратация которого позволяет получить эстрапентаен, который обрабатывают Ni/Ra с последующим выделением метилового эфира 16,16-диметил-D-гомоэквиленина. Данный источник может быть указан в качестве ближайшего аналога. Недостатком описанного метода синтеза соединения является наличие стадии окисления оксидом хрома в пиридине, что приводит к малым выходам и сложности выделения продукта реакции.

Задачей настоящего изобретения является разработка нового усовершенствованного способа синтеза целевого соединения (1).

Задача решается тем, что кето-группу эстрапентаена защищают диоксолановой группой, после чего проводят стадию ароматизации под действием Никеля Ренея. Снятие защиты и метоксигруппы происходит одновременно при кипячении в смеси уксусной и бромистоводородной кислот.

Преимуществом нового метода синтеза является также возможность использовать промежуточные соединения без дополнительной очистки.

Схема получения 3-О-сульфамата 16,16-диметил-D-гомоэквиленина (соединение 1) представлена ниже:

Соединение 2: 16,16-диметил-3-метокси-D-гомоэстра-1,3,5(10),8,14-пентаен-17а-он;

Соединение 3: 16,16-диметил-3-метокси-D-гомоэстра-1,3,5(10),8,14-пентаен-17а-[1,3-диоксалан]

Соединение 4: 16,16-Диметил-3-метокси-D-гомоэстра-1,3,5(10),6,8-пентаен-17а-[1,3-диоксалан]

Соединение 5: 16,16-диметил-D-гомоэквиленин

Технические результаты:

- усовершенствован метод синтеза,

- увеличен общий выход соединения (в среднем на 34%),

- исключены стадии с опасными для людей и окружающей среды реактивами и растворителями.

Пример 1.

Экспериментальная часть.

В круглодонной колбе растворяют 6,44 г (20 ммоль) эстрапентаена в 50 мл бензола, добавляют 2,5 г (40 ммоль) этиленгликоля и 1.0 г п-толуолсульфокислоты. Реакционную массу кипятят с насадкой Дина-Старка до прекращения выделения воды (10 ч). Контроль за ходом реакции осуществляют методом ТСХ. Реакционную смесь промывают водой, нас. раствором бикарбоната натрия и водой. Сушат безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя получают 7,4 г (100%) маслообразного слегка желтого продукта. Полученный диоксолан можно использовать в следующей стадии без очистки (по ЯМР продукт индивидуален).

Стадия с Никелем Ренея. Соотношение субстрат : Никель Ренея 1:5. 1.0 г диоксолана растворяют в 15 мл диоксана и перемешивают при комнатной температуре 20 мин, затем нагревают до 70°С. Контроль за ходом реакции осуществляют методом ТСХ. Выход ароматизированного продукта 4 количественный.

Снятие защиты и метоксигруппы происходит одновременно при кипячении в смеси уксусной и бромистоводородной кислот 1:1 в течении 8-10 часов. Контроль за ходом реакции осуществляют методом ТСХ. Продукт получают перекристаллизацией из метанола. Выход продукта 5 90%.

Целевой сульфамат 1 получали реакцией с сульфамолихлоридом. Сульфамоилхлорид, 150 мг, добавляли под аргоном к раствору 154 мг (0,50 ммоль) соединения 5 в 1,3 мл безводного ДМФА при охлаждении льдом. Через 12 ч смесь выливали в насыщенный раствор NaCl (6 мл) и экстрагировали этилацетатом (4×3 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляли, а остаток подвергали перекристаллизации из метанола. Выход 0,14 г (74%), т.пл. 212-213.0°С. Найдено, %: С 65.00; Н 6.60; N 3.56. C₂₀H₂₇NO₄S. Вычислено, %: С 65.09; Н 6.50; N 3.61.

Пример 2.

Фармакологическая активность.

Исследования противоопухолевой активности проводилось в экспериментах на мышах линии FVB, трансгенной по HER-2/neu (ER-/PR-HER2+), с опухолями молочных желез. Для моделирования карциномы молочной железы в исследование было включено 48 мышей линии FVB/N, с инкорпорированным онкогеном HER2/neu, массой тела 25-30 г. Вводили соединение (1) однократно в сутки орально в дозе 1-10 мг/кг. Наблюдалось ингибирование роста опухоли на 68-82% соответственно.

Таким образом, полученные новым способом субстанции могут быть использованы как эффективные противоопухолевые препараты в медицинской практике.

Способ получения 3-О-сульфамата 16,16-диметил-D-гомоэквиленина формулы (1)

характеризующийся тем, что кето-группу 16,16-диметил-3-метокси-D-гомоэстра-1,3,5(10),8,14-пентаен-17а-она защищают диоксолановой группой путем реакции этиленгликоля и п-толуолсульфокислоты с образованием 16,16-диметил-3-метокси-D-гомоэстра-1,3,5(10),8,14-пентаен-17а-[1,3-диоксалана], после чего проводят стадию ароматизации под действием Никеля Ренея, снятие защиты и метоксигруппы 16,16-диметил-3-метокси-D-гомоэстра-1,3,5(10),6,8-пентаен-17а-[1,3-диоксалана] проводят одновременно при кипячении в смеси уксусной и бромистоводородной кислот, к раствору очищенного перекристаллизацией 16,16-диметил-D-гомоэквиленина добавляют сульфамолихлорид и получают целевой продукт (1).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 3β-гидрокси-17-(1H-бензимидазол-1-ил)андроста-5,16-диена (6) (галетерона), включающего взаимодействие между 17-иодандроста-5,16-диен-3β-олом (I) и бензимидазолом в присутствии органического растворителя, основания, иодида меди и 8-гидроксихинолина, где 8-гидроксихинолин используют в количестве по меньшей мере 1,8 мас.% относительно соединения (I), и иодид меди (CuI) используют в количестве от 1,2 мас.% до 5 мас.% относительно соединения (I), используемого в реакции, и где температура реакции составляет от 130°С до 200°С.

Способ и устройство для получения гормонального концентрата из мочи // 2738478

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности. Предложены устройство и способ получения гормонального концентрата из мочи человека или млекопитающего.

(2z)-2-[(3β, 4α, 8α, 11α, 14β, 16β)-16-(ацетилокси)-3-({ 3-[(4-аминобутил)амино]пропил} амино)-11-гидрокси-4,8,10,14-тетраметилгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еновая кислота с противомикробной и фунгицидной активностью и способ её получения // 2730604

Изобретение относится к области синтеза биологически активных аналогов природных соединений, а именно к получению нового представителя азотсодержащих производных фузидовой кислоты - (2Z)-2-[(3β,4α,8α,11α,14β,16β)-16-(ацетилокси)-3-({3-[(4-аминобутил)амино]пропил}амино)-11-гидрокси-4,8,10,14-тетраметил-гонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еновой кислоты (соединение (1)), обладающей антибактериальной активностью по отношению к Staphylococcus aureus (MRSA) и ингибирующей рост грибковой культуры Cryptococcus neoformans.

(2z)-2-[(4α, 5α, 8α, 9β, 13α, 14β, 16β)-16-(ацетилокси)-3(z),11(e)-бис(гидроксиимино)-4,8,10,14-тетраметилгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еновая кислота, способ получения и антимикробные свойства // 2726122

Изобретение относится к (2Z)-2-[(4α, 5α, 8α, 9β, 13α, 14β, 16β)-16-(ацетилокси)-3(Z),11(E)-бис(гидроксиимино)-4,8,10,14-тетраметилгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еновой кислоте (1). Изобретение также относится к её способу получения и к применению.

Способ получения 1-(3-гидрокси, 28-ацетоксилуп-20(29)-ен-30-ил)-пиридиний бромида и его применение в качестве средства с антибактериальной и противогрибковой активностью // 2725873

Изобретение относится к 1-(3-гидрокси, 28-ацетоксилуп-20(29)-ен-30-ил)-пиридиний бромиду (1). Изобретение также относится к его способу получения и к применению.

Прегнановые стероиды, обладающие цитотоксической активностью, и способы их получения // 2710964

Изобретение относится к средству, обладающему цитотоксической активностью, общей формулы (1), в которой R выбран из следующей группы 1-бензилпирролидин-3-ил; 2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 2-метоксикарбонил-5-(2-(трифторметил)фенил)пирролидин-4-ил; 2-метоксикарбонил-5-(2-бромфенил)пирролидин-4-ил; 1-акрилоил-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 1-(5-(метоксикарбонил)-2-фенилпирролидин-3-карбонил)-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 1-(1-акрилоил-5-(метоксикарбонил)-2-фенилпирролидин-3-карбонил)-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; винил.

Способ получения n-[3-оксо-20(29)лупен-28-оил]-ω-аминокислот // 2684288

Изобретение относится к способу получения N-бетулоноил-ω-аминокислот формулы 1, в котором целевой продукт получают взаимодействием гидрохлорида сложного эфира ω-аминокислоты в присутствии триэтиламина в течение 10-14 час с предварительно обработанным водой раствором бетулоноилхлорида в органическом растворителе, с последующим гидролизом сложноэфирной группы водно-спиртовой щелочью.

17α-ацетокси-3β-гексаноилокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он, обладающий гестагенной, контрацептивной и противоопухолевой активностью, и способ его получения // 2683953

Изобретение относится к химическому соединению 17α-ацетокси-3β-гексаноилокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он формулы I, обладающему гестагенной, контрацептивной и противоопухолевой активностью. Изобретение также относится к способу получения соединения формулы I.

Способ получения бисформиата бетулина // 2678819

Изобретение относится к способу получения бисформиата бетулина, включающий, кипячение коры берёзы с последующей фильтрацией, концентрированием маточного раствора, разбавлением маточного раствора с последующей фильтрацией и сушкой полученного целевого продукта, а далее с повторной обработкой коры ацетоном и выделением дополнительной порции целевого продукта, отличающийся тем, что одновременно в качестве растворителя и экстрагента используют муравьиную кислоту, общей продолжительностью процесса 20 часов при температуре 105°C.

Способ получения (8r)-8,13-цикло-13,14-секо-5β-прегн-2-ен-6,14,20-триона // 2677344

Изобретение относится к способу получения (8R)-8,13-цикло-13,14-секо-5β-прегн-2-ен-6,14,20-триона формулы (1), в котором 2,3-O-мезилат постстерона облучают ультразвуком (22 кГц, 20 Вт) в растворе диметилформамида в присутствии 12 эквивалентов йодистого натрия и 12 эквивалентов цинка в течение 4 ч с последующей водной обработкой реакционной смеси и выделением целевого продукта с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.

((3β-ацетокси-урс-12-ен-28-оил-оксиацетокси)метил)-1h-1,2,3-триазол-1-ил) метил)-4-метил-1,2,5-оксадиазол-2-оксид, обладающий селективной противоопухолевой активностью в отношении клеток рака молочной железы mcf-7 // 2739559

Изобретение относится к соединению ((3β-ацетокси-урс-12-ен-28-оил-оксиацетокси)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-4-метил-1,2,5-оксадиазол-2-оксида. Технический результат - получено новое соединение формулы 1, обладающее селективной противоопухолевой активностью в отношении клеток рака молочной железы MCF-7, которое может найти свое применение в медицине.