Способ получения (8r)-8,13-цикло-13,14-секо-5β-прегн-2-ен-6,14,20-триона

Изобретение относится к способу получения (8R)-8,13-цикло-13,14-секо-5β-прегн-2-ен-6,14,20-триона формулы (1), в котором 2,3-O-мезилат постстерона облучают ультразвуком (22 кГц, 20 Вт) в растворе диметилформамида в присутствии 12 эквивалентов йодистого натрия и 12 эквивалентов цинка в течение 4 ч с последующей водной обработкой реакционной смеси и выделением целевого продукта с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Технический результат: разработан способ получения (8R)-8,13-цикло-13,14-секо-5β-прегн-2-ен-6,14,20-триона с высоким выходом. 1 пр.

 

Изобретение относится к способу получения abeo-экдистероидов, конкретно - синтезу (8R)-13(14→8)-abeo-экдистероида формулы (1).

Стероиды, тетрациклический остов которых образуется в результате смещения в положение С(13)-С(8) связи С(13)-С(14) с нор-гомо-трансформацией колец С и D относятся к новому классу стероидов - abeo-стероидам. Впервые abeo-стероиды выделены в минорных количествах из морских организмов Synoicum adareanum [Miyata Y., Diyabalanage Т., Amsler C.D., McClintock J.B., Valeriote F.A., Baker B.J., J. Nat. Prod., 2007, 70, 1859-1864] и Halichondria japonica [Amagata Т., Doi M., Tohgo M., Minoura K., Numata A., Chem.commun., 1999, 1321-1322] и проявили высокую цитотоксическую активность. Экдистероиды, впервые выделенные в нанограммовых количествах из насекомых, а затем обнаруженные во многих видах растений в многократно более высоких концентрациях (1-3% от воздушно-сухой массы растений), являются гормонами линьки и метаморфоза насекомых и составляют обширную группу соединений (около 500), структурно-родственных стероидам.

Известно об образовании (8R)-13(14→8)-abeo-20-гидроксиэкдизона (3) при УФ-облучении водного раствора 20-гидроксиэкдизона (2) (λ>290 нм, 12 часов), наряду с другими соединениями [Canonica L., Danieli В., Lesma G., Palmisano G., Helv. Chim. Acta, 1987, 70, 701-716]. Согласно этому известному методу, выход целевого (8R)-13(14→8)-abeo-экдистероида (3) невысок (23%).

Известным способом не может быть получен (8R)-13(14→8)-abeo-экдистероид формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении (8R)-13(14→8)-abeo-экдистероида формулы (1).

Задачей предлагаемого изобретения является разработка эффективного метода синтеза нового представителя (8R)-13(14→8)-abeo-экдистероидов-(8R)-8,13-цикло-13,14-секо-5β-прегн-2-ен-6,14,20-триона (1).

Это достигается тем, что (8R)-8,13-цикло-13,14-секо-5β-прегн-2-ен-6,14,20-трион (1) образуется в одну стадию с выходом 97% при ультразвуковом облучении (22 кГц, 20 Вт) 2,3-О-мезилата постстерона (4) в растворе диметилформамида (ДМФА) в присутствии 12 эквивалентов йодистого натрия и 12 эквивалентов цинка в течение 4 ч. Выделенный и хроматографически очищенный abeo-экдистероид (1) является кристаллическим (т.пл. 282-284°С), (с 0.77, CHCl3). Его структура установлена с помощью 1D и 2D методик ЯМР 1Н и 13С, рентгеноструктурного анализа, ИК- и масс-спектрометрии MALDI TOF/TOF.

Реакция проходит по схеме:

Существенные отличия предлагаемого способа:

1. В предлагаемом способе используется ультразвуковое излучение (22 кГц, 20 Вт), в то время как, в известном способе - ультрафиолетовое (λ>290 нм);

2. В предлагаемом способе, в качестве исходного субстрата, используется 2,3-O-мезилат постстерона, в то время как, в известном способе - 20-гидроксиэкдизон;

3. В предлагаемом способе используется NaI, Zn и ДМФА.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

1. Разработанный способ открывает путь к получению труднодоступных abeo-экдистероидов, выделяемых в минорных количествах из морских организмов и обладающих потенциальной противоопухолевой активностью ([1] Miyata Y., Diyabalanage Т., Amsler C.D., McClintock J.B., Valeriote F.A., Baker B.J., J. Nat. Prod., 2007, 70, 1859-1864; [2] Amagata Т., Doi M., Tohgo M., Minoura K., Numata A., Chem.commun., 1999, 1321-1322];

2. Способ обеспечивает селективное получение нового соединения - (8R)-13(14→8)-abeo-экдистероида (1);

3. Высокий выход (8R)-13(14→8)-abeo-экдистероида (1)-97%;

4. Малое время реакции.

Сущность способа демонстрируется следующим примером:

Пример. На раствор 2,3-О-мезилата постстерона (4) (0.365 г, 0.75 мМ) в 8 мл диметилформамида (ДМФА) в присутствии йодистого натрия (1.35 г, 9 мМ) и цинка (0.59 г, 9 мМ) воздействовали ультразвуком (22 кГц, 20 Вт) в течение 4 ч. Далее в реакционную смесь добавляли 8 мл дистиллированной воды и экстрагировали CHCl3 (3×30 мл), органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, упаривали. Сухой остаток хроматографировали на колонке (12 г SiO2, элюент смесь (5:1) гексан-этилацетат). Выделяли 0.239 г (97%) соединения (1) (Rf 0.41, Sorbfil, CHCl3-МеОН, 20:1), т.пл. 282-284°С, (с 0.77, CHCl3).

Спектральные характеристики (8R)-8,13-цикло-13,14-секо-5β-прегн-2- ен-6,14,20-триона (1):

1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 0.88 с (3Н, Н3С18), 1.10 с (3Н, Н3С19), 1.47 д.д (1Н, H4, J 4.0 и 17.0 Гц), 1.69 м (1Н, Н12), 1.72 м (1Н, Н4), 1.88 м(1Н, Н1), 1.94 д (1Н, Н, J 13.5 Гц), 2.12 м (2Н, Н16), 2.15 м (1H, Н11), 2.21 м (1Н, Н12), 2.25 с (3Н, Н3С21), 2.35 м (1Н, Н11), 2.42 д.т (1Н, Н15, J6.5 и 13.0 Гц), 2.56 уш.д (1H, Н5, J 6.0 Гц), 2.64 м (1Н, H1), 2.89 м (1Н, Н15), 2.93 д (1Н, Н, J 13.5 Гц), 2.97 м (1Н, Н9), 3.24 д.д (1Н, Н17, J 5.0 и 12.0 Гц), 5.37 м (1Н, H3), 5.61 уш.д (1Н, Н2, J 8.0 Гц). 13С ЯМР (500 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 15.32 (С18), 20.74 (С1), 24.06 (С11), 25.24 (С19), 27.35 (С16), 31.75 (С21), 34.43 (С12), 34.56 (С4), 37.04 (С15), 39.30 (С10), 39.71 (С7), 46.82 (С5), 52.78 (С17), 53.23 (С9), 56.99 (С13), 66.01 (С8), 123.20 (С3), 124.55 (С2), 207.94 (С6), 209.89 (С20), 213.10 (С14).

Способ получения (8R)-8,13-цикло-13,14-секо-5β-прегн-2-ен-6,14,20-триона формулы (1)

,

отличающийся тем, что 2,3-O-мезилат постстерона облучают ультразвуком (22 кГц, 20 Вт) в растворе диметилформамида в присутствии 12 эквивалентов йодистого натрия и 12 эквивалентов цинка в течение 4 ч с последующей водной обработкой реакционной смеси и выделением целевого продукта с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения бетулина, включающему экстракцию этиловым спиртом подготовленного сырья при повышенных температуре и давлении, при этом температура составляет 90–150ºС, давление - не менее 10 атм, расход этилового спирта составляет 5-25 кг/кг сырья, продолжительность экстракции составляет 20 минут – 4 часа.

Изобретение относится к способу получения дициннамата бетулина ацилированием бетулина, в котором в качестве ацилирующего агента используют коричную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением бетулина с коричной кислотой при температуре 220-230°С в течение 5-7 минут при мольном соотношении бетулина и коричной кислоты равном 1:4 с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.

Изобретение относится к способу получения 6-метиленгидрокортизона (11β,17α,21-тригидрокси-6-метиленпрегн-4-ен-3,20-диона) или его эфиров общей формулы I в которой R=COCF3 или Н; R1=СОСН3 или Н, из 21-ацетата гидрокортизона формулы II, последовательностью превращений, включающей защиту 11β-гидроксильной группы этерификацией производным трифторуксусной кислоты в среде апротонного растворителя в условиях основного катализа с использованием эффективного количества катализатора с образованием 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетилоксипрегн-4-ен-3,20-диона формулы III, енолэтерификацию Δ4-3-кетосистемы полученного соединения действием триалкилортоформиата в присутствии кислого катализатора с образованием 3-алкоксиэфира Δ3,5-3-гидроксипроизводного общей формулы IV, конденсацию его с реагентом, полученным из формальдегида и вторичного амина, в присутствии кислого катализатора с образованием смеси 6α- и 6β-изомеров 6-(N-метил-Т-фенил)-аминометилпроизводного общей формулы V, расщепление полученной смеси стероидных оснований Манниха по связи C-N действием протонной минеральной кислоты в присутствии солей галогеноводородной кислоты и удаление защитных группировок 11β- и 21-гидроксильных групп полностью или частично.

Изобретение относится к способу получения 6-дегидро-6-метилгидрокортизона (11β,17α,21-тригидрокси-6-метилпрегна-4,6-диен-3,20-диона) или его эфиров общей формулы I в которой R=COCF3 или Н; R1=СОСН3 или Н, из 21-ацетата гидрокортизона формулы II, последовательностью превращений, включающей защиту 11β-гидроксильной группы этерификацией производным трифторуксусной кислоты в среде апротонного растворителя в условиях основного катализа с использованием эффективного количества катализатора с образованием 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетилоксипрегн-4-ен-3,20-диона формулы III, енолэтерификацию Δ4-3-кетосистемы полученного соединения действием триалкилортоформиата в присутствии кислого катализатора с образованием 3-алкоксиэфира Δ3,5-3-гидроксипроизводного общей формулы IV, конденсацию его с реагентом Манниха, образующимся in situ из формальдегида и вторичного амина, в присутствии кислого катализатора с образованием смеси 6α- и 6β-изомеров 6-(N-метил-N-фенил)-аминометилпроизводного общей формулы V, расщепление полученной смеси стероидных оснований Манниха по связи C-N действием протонной минеральной кислоты в присутствии солей галогеноводородной кислоты с образованием 6-метиленпроизводного формулы VI, изомеризацию 6-экзометиленовой связи в 6,7-эндометиленовую; удаление защитных группировок 11β- и 21-гидроксильных групп полностью или частично; этерификацию 21-гидроксильной группы производным уксусной кислоты в условиях основного катализа.

Изобретение относится к способу получения 6α-метилгидрокортизона (11β, 17α, 21-тригидрокси-6α-метилпрегн-4-ен-3,20-диона) или его эфиров общей формулы I в которой R=COCF3 или Н; R1=СОСН3 или Н, из 21-ацетата гидрокортизона формулы II, последовательностью превращений, включающей защиту 11β-гидроксильной группы этерификацией производным трифторуксусной кислоты в среде апротонного растворителя в условиях основного катализа с образованием 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетилоксипрегн-4-ен-3,20-диона формулы III, енолэтерификацию Δ4-3-кетосистемы полученного соединения действием триалкилортоформиата в присутствии кислого катализатора с образованием 3-алкоксиэфира Δ3,5-3-гидроксипроизводного общей формулы IV, конденсацию его с реагентом Манниха в присутствии кислого катализатора с образованием смеси 6α- и 6β-изомеров 6-(N-метил-N-фенил)-аминометилпроизводного общей формулы V, расщепление полученной смеси стероидных оснований Манниха по связи C-N действием минеральной кислоты в присутствии солей галогеноводородной кислоты с образованием 6-метиленпроизводного формулы VI, изомеризацию 6-экзометиленовой связи в 6,7-эндометиленовую с образованием соединения VII; каталитическое гидрирование 6,7-эндометиленовой связи с образованием смеси 6α-метил- и 6β-метил-изомеров и последующей изомеризацией 6β-метил-изомера в 6α-метилпроизводное формулы VIII, удаление защитных группировок 11β- и 21-гидроксильных групп полностью или частично.

Изобретение относится к способу получения 6-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизона (11β,17α,21-тригидрокси-6-(N-метил-N-фенил)аминометилпрегн-4-ен-3,20-диона) или его эфиров общей формулы I в которой R=COCF3 или Н; R1=СОСН3 или Н, из 21-ацетата гидрокортизона формулы II, последовательностью превращений, включающей защиту 11β-гидроксильной группы этерификацией производным трифторуксусной кислоты в среде апротонного растворителя в условиях основного катализа с использованием эффективного количества катализатора с образованием 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетоксипрегн-4-ен-3,20-диона формулы III, енолэтерификацию Δ4-3-кетосистемы полученного соединения действием триалкилортоформиата в присутствии кислого катализатора с образованием 3-алкоксиэфира Δ3,5-3-гидроксипроизводного общей формулы IV, конденсацию его с реагентом Манниха, образующимся in situ из формальдегида и N-метиланилина, в присутствии кислого катализатора и удаление защиты 11β- и 21-гидроксильных групп методами химического сольволиза полностью (R=R1=H) или частично (R=Н; R1=СОСН3).

Изобретение относится к способу получения диацетата мепрегенола, включающему стадию восстановления ацетата мегестрола борогидридом натрия в спиртовом растворе с получением стероидного спирта (17-ацетата мепрегенола) и реакцию его ацетилирования уксусным ангидридом, в котором стадию восстановления проводят в водном изопропиловом спирте с содержанием воды от 10 до 20% в присутствии соляной кислоты и при температуре, поддерживаемой в интервале 11±2°С, ацетилирование проводят в ацетоне в присутствии третичного амина или комбинации третичных аминов в качестве катализатора с последующим осаждением целевого продукта водным аммиаком.

Изобретение относится к способу получения сукцината аллобетулина формулы: ацилированием аллобетулина с очисткой целевого продукта растворением в хлороформе и пропусканием через колонку с оксидом алюминия, в качестве ацилирующего агента используют янтарную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением аллобетулина с янтарной кислотой при температуре 220-230°С в течение 3-5 минут при мольном соотношении аллобетулина и янтарной кислоты, равном 1:2, причем после очистки кипячением в хлороформе целевой продукт кипятят с активированным углем, а затем пропускают через оксид алюминия.

Изобретение относится к способу выделения фитостеринов из таллового пека, который заключается в омылении таллового пека щелочью в многоатомном спирте, экстракции из щелочно-спиртового раствора неомыленных веществ с помощью углеводородного растворителя с последующим удалением растворителя путем перегонки, концентрировании фитостеринов, при этом в качестве углеводородного растворителя используют смесь парафиновых углеводородов с числом углеродных атомов от 8 до 17, после проведения экстракции из экстрактного раствора выделяют бетулин путем кристаллизации при температуре от 50 до 83°C, а фитостерины в последующем концентрируют путем ректификации.

Изобретение относится к способу получения 17α-ацетокси-3β-бутаноилокси-6-метил-прегна-4,6-диен-20-она, включающего стадию восстановления ацетата мегестрола борогидридом натрия с последующей стадией ацилирования полученного осадка масляным ангидридом, разложение избытка масляного ангидрида, выделение целевого продукта путем высаживания и сушки осадка, в котором стадию восстановления ацетата мегестрола борогидридом натрия осуществляют в 87%-ном водном растворе изопропанола в присутствии соляной кислоты при температуре (11±2)°С, а стадию ацилирования полученного осадка масляным ангидридом - в ацетоне в присутствии каталитического количества третичного амина, а высаживание целевого продукта осуществляют трехкратным по отношению к ацетону количеством смеси изопропанола, воды и соляной кислоты при температуре 13±2°С, причем изопропанол и воду используют в объемных отношениях 2:1, а соляную кислоту берут в соотношении моль на моль к суммарному количеству третичных аминов.

Изобретение относится к способу получения -8,13-цикло-13,14-секо-5β-прегн-2-ен-6,14,20-триона формулы, в котором 2,3-O-мезилат постстерона облучают ультразвуком в растворе диметилформамида в присутствии 12 эквивалентов йодистого натрия и 12 эквивалентов цинка в течение 4 ч с последующей водной обработкой реакционной смеси и выделением целевого продукта с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Технический результат: разработан способ получения -8,13-цикло-13,14-секо-5β-прегн-2-ен-6,14,20-триона с высоким выходом. 1 пр.

Наверх