Способ получения 2-(диалкиламино)-4-арил-7,7а-дигидропирроло[2,3-d][1,3]оксазин-5,6-дионов, аннелированных по стороне [1,2] гетареновым фрагментом



Способ получения 2-(диалкиламино)-4-арил-7,7а-дигидропирроло[2,3-d][1,3]оксазин-5,6-дионов, аннелированных по стороне [1,2] гетареновым фрагментом
Способ получения 2-(диалкиламино)-4-арил-7,7а-дигидропирроло[2,3-d][1,3]оксазин-5,6-дионов, аннелированных по стороне [1,2] гетареновым фрагментом
Способ получения 2-(диалкиламино)-4-арил-7,7а-дигидропирроло[2,3-d][1,3]оксазин-5,6-дионов, аннелированных по стороне [1,2] гетареновым фрагментом
Способ получения 2-(диалкиламино)-4-арил-7,7а-дигидропирроло[2,3-d][1,3]оксазин-5,6-дионов, аннелированных по стороне [1,2] гетареновым фрагментом
Способ получения 2-(диалкиламино)-4-арил-7,7а-дигидропирроло[2,3-d][1,3]оксазин-5,6-дионов, аннелированных по стороне [1,2] гетареновым фрагментом
Способ получения 2-(диалкиламино)-4-арил-7,7а-дигидропирроло[2,3-d][1,3]оксазин-5,6-дионов, аннелированных по стороне [1,2] гетареновым фрагментом

Владельцы патента RU 2758383:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 2-(диалкиламино)-4-арил-7,7а-дигидропирроло[2,3-d][1,3]оксазин-5,6-дионов, аннелированных по стороне [1,2]гетареновым фрагментом (IIIа-в, где X = NPh, R = Ph, Y = CH3 (a); X = NPh, R = Ph, Y+Y = -(CH2)5- (б); X = S, R = Ph, Y+Y = -CH2CH2OCH2CH2- (в)). Способ осуществляют взаимодействием гетарено[е]пиррол-2,3-дионов (Ia, б, где X = NPh, R = Ph (a); X = S, R = Ph (б).) с замещенными цианамидами (IIa-в, где Y = CH3 (a); Y+Y = -(CH2)5- (б); Y+Y = -CH2CH2OCH2CH2- (в)) в среде инертных апротонных растворителей с последующим выделением целевых продуктов. Технический результат: разработан способ синтеза 2-(диалкиламино)-4-арил-7,7а-дигидропирроло[2,3-d][1,3]оксазин-5,6-дионов, аннелированных по стороне [1,2]гетареновым фрагментом (IIIa-в), которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии. 1 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса аннелированных по стороне [1,2] гетареновым фрагментом 2-(диалкиламино)-4-арил-7,7а-дигидропирроло[2,3-d][1,3]оксазин-5,6-дионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые из 4-бензоил-5-фенил-1H-пиррол-2,3-дионов и карбодиимидов (G. Kollenz, G. Perm, W. Ott, K. Peters, E.M. Peters, H.G. von Schnering. Chemische Berichte, 1984, vol. 117, №4, p. 1310-1329). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 2-(диалкиламино)-4-арил-7,7а-дигидропирроло[2,3-d][1,3]оксазин-5,6-дионов, аннелированных по стороне [1,2] гетареновым фрагментом.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 2-(диалкиламино)-4-арил-7,7а-дигидропирроло[2,3-d][1,3]оксазин-5,6-дионов, аннелированных по стороне [1,2] гетареновым фрагментом.

Поставленная задача достигается путем выдерживания гетарено[е]пиррол-2,3-дионов (Ia-в) с замещенными цианамидами (IIa-в) в среде инертных апротонных растворителей по следующей схеме:

где I: X = NPh, R = Ph (a); X = S, R = Ph (б).

II: Y = CH3 (a); Y+Y = -(СН2)5- (б); Y+Y = -СН2СН2ОСН2СН2- (в).

III: X = NPh, R = Ph, Y = CH3 (a); X = NPh, R = Ph, Y+Y = -(CH2)5- (6); X = S, R = Ph, Y+Y = -CH2CH2OCH2CH2- (в).

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 2-(диалкиламино)-4-арил-7,7а-дигидропирроло[2,3-d][1,3]оксазин-5,6-дионов, аннелированных по стороне [1,2] гетареновым фрагментом, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 10-(Диметиламино)-8,13-дифенил[1,3]оксазино[4`,5`:2,3]-пирроло[1,2-a]хиноксалин-6,7,12(13H)-трион (IIIa)

К суспензии 0.76 ммоль соединения (Ia) в 5 мл безводного ацетонитрила добавляли 0.76 ммоль N,N-диметилцианамида (IIa), перемешивали при температуре 90°С в течение 9 ч (до исчезновения фиолетовой окраски), выпавший осадок отфильтровывали. Выход 68%, т.пл. 220-221°С (разл.) Соединение (IIIa) C27H20N4O4.

Найдено, %: С 70.03, Н 4.35, N 12.42.

Вычислено, %: С 69.82, Н 4.34, N 12.06.

Соединение (IIIa) - желтое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, растворимое в ДМСО и ДМФА, ацетоне, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIa), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний амидных карбонильных групп (С6=O, С12=O) при 1725 см-1, кетонной карбонильной группы (С7=O) при 1692 см-1 и иминогруппы (C10=N11) при 1655 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (IIIa), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме присутствуют сигналы: 3.01 с (6Н), 6.41 м (1Н), 7.23 м (4Н), 7.51 м (1Н), 7.62 м (4Н), 7.74 м (1Н), 7.81 м (1Н), 8.08 м (2Н).

Пример 2. 10-(Пиперидинил)-8,13-дифенил[1,3]оксазино[4`,5`:2,3]-пирроло[1,2-a]хиноксалин-6,7,12(13H)-трион (IIIб)

К раствору 0.76 ммоль соединения (Ia) в 3 мл сухого ацетонитрила добавляли 0.76 ммоль пиперидин-1-карбонитрил (II6), перемешивали при температуре 90°С в течение 12 ч (до исчезновения фиолетовой окраски), выпавший осадок отфильтровывали. Выход 86,9%, т.пл. 221-224°С (разл.). Соединение (IIIб) C30H24N4O4.

Найдено, %: С 71.21, Н 4.82; N11.10.

Вычислено, %: С 71.42, Н 4.79; N 11.10.

Соединение (IIIб) - желтое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, растворимое в ДМСО и ДМФА, ацетоне, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIб), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний амидных карбонильных групп (С6=O, С12=O) при 1726 см-1, кетонной карбонильной группы (С7=O) при 1696 см-1 и иминогруппы (C10=N11) при 1650 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (IIIб), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме присутствуют сигналы: 1.57 м (6Н), 3.50 с (4Н), 6.41 м (1Н), 7.23 м (4Н), 7.51 м (1Н), 7.62 м (4Н), 7.74 м (1H), 7.82 м (1Н), 8.04 м (2Н).

Пример 3. 10-(Морфолин-4-ил)-8-фенил-12H-[1,3]оксазино[4`,5`:2,3]-пирроло[2,1-с][1,4]бензотиазин-6,7,12-трион (IIIв)

К раствору 0.76 ммоль соединения (Iб) в 3 мл сухого ацетонитрила добавляли 0.76 ммоль морфолин-4-карбонитрила (IIв), перемешивали при температуре 90°С в течение 2 ч (до исчезновения фиолетовой окраски), выпавший осадок отфильтровывали. Выход 87,9%, т.пл. 214-217°С. Соединение (IIIв) C23H17N3O5S.

Найдено, %: С 61.56, Н 3.77; N 9.42.

Вычислено, %: С 61.74, Н 3.83; N 9.39.

Соединение (IIIв) - желтое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, растворимое в ДМСО и ДМФА, ацетоне, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIв), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний амидных карбонильных групп (С6=O, С12=O) при 1730 см-1, кетонной карбонильной группы (С7=O) при 1696 см-1 и иминогруппы (C10=N11) при 1637 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (IIIв), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме присутствуют сигналы: 3.41 м (4Н), 3.61 м (4Н), 7.46 м (2Н), 7.56 м (1H), 7.66 м (2Н), 7.76 м (1Н), 7.82 м (1Н), 8.04 м (2Н).

Пример 4. Фармакологическое исследование 2-(диалкиламино)-4-арил-7,7а-дигидропирроло[2,3-d][1,3]оксазин-5,6-дионов, аннелированных по стороне [1,2] гетареновым фрагментом (IIIa-в) на наличие противомикробной активности

Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [А.Н. Миронов, Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012, с. 509].

В качестве тест-микроорганизмов использовали Staphylococcus aureus (штамм 906), Escherichia coli (штамм 1257), полученных в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, г. Москва); Candida albicans, РКПГУ 1353/1277, полученный в НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России.

Культуры выращивали в пробирках на скошенной питательной среде (мясопептонный агар, Сабуро). Для приготовления рабочей взвеси микроорганизмов производили смыв выросшей культуры изотоническим раствором хлорида натрия и устанавливали плотность по стандарту McFarland 0,5 Ед с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×105 клеток/мл.

В качестве стандартной навески изучаемых соединений брали 20 мг. Растворяли в 1 мл ДМСО, а затем добавляли 9 мл дистиллированной воды, таким образом, получая концентрацию в 2000,0 мкг/мл испытуемого вещества. Далее в лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений соединений в бульоне МПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культуры в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная - 0,5 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа и 7 суток вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.

Анализ полученных данных показал:

- соединение (IIIв) ингибирует рост бактерий и дрожжевых грибков, бактериостатическая активность находится в концентрации 250,0 мкг/мл в отношении культур S. aureus и Е. coli, фунгистатическая - в концентрации 500,0 мкг/мл.

Способ получения 2-(диалкиламино)-4-арил-7,7а-дигидропирроло[2,3-d][1,3]оксазин-5,6-дионов, аннелированных по стороне [1,2] гетареновым фрагментом заключающийся в том, что гетарено[е]пиррол-2,3-дионы (Ia, б) подвергают взаимодействию с замещенными цианамидами (IIa-в) в среде инертных апротонных растворителей с последующим выделением целевых продуктов по следующей схеме

где I: X = NPh, R = Ph (a); X = S, R = Ph (б).

II: Y = CH3 (a); Y+Y = -(CH2)5- (6); Y+Y = -CH2CH2OCH2CH2- (в).

III: X = NPh, R = Ph, Y = CH3 (a); X = NPh, R = Ph, Y+Y = -(CH2)5- (б); X = S, R = Ph, Y+Y = -CH2CH2OCH2CH2- (в).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу (I), формула (I),или его таутомерным формам, стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям. В формуле 1: ---- отсутствует или представляет собой простую связь, X выбран из –O- или –N-, n равно 0-6, R1 представляет собой C1-6 алкил, где C1-6 алкил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из атома водорода, C1-6 алкила, атома галогена, OH, R2 и R3 независимо выбраны из атома водорода, гидрокси-группы, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси-группы или C1-6 галогеналкокси-группы, R4 выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, галогеналкила, C3-8 циклоалкила, C3-8 циклоалкил(C1-6 алкила), C6 арила, или алкоксиалкила, где C1-6 алкил, C3-8 циклоалкил, C3-8 циклоалкил(C1-6 алкил), C6 арил необязательно замещены одной или более группами, выбранными из атома водорода, C1-6 алкила, атома галогена, OH и циано-группы, цикл A представляет собой C1-6 гетероарил c гетероатомами, выбранными из N, O, S, Z выбран из –CH2OR5, -COOR5, –CONR5R6, - NR5R6, -NR5CO-OR6, -NR5CO-NR6R7, -NR5COR6 или -O-CO-NR5R6, R5, R6 и R7 независимо выбраны из атома водорода или замещенного или незамещенного C6 арила, C3-8 циклоалкила и C1-6 алкила, где в случае, когда R5, R6 и R7 замещены, заместители выбраны из атома водорода или гидрокси-группы.

Изобретение относится к применению соединения для лечения и/или предупреждения инфекционного заболевания вируса гриппа, где указанное соединение имеет следующую формулу: где P представляет собой водород или группу, выбранную из следующих формул:a) -C(=O)-PR0, g) -C(=O)-O-PR2, i) -C(=O)-O-L-O-PR2, l) -C(PR3)2-O-C(=O)-PR4, m) -C(PR3)2-O-C(=O)-O-PR4 и o) -C(PR3)2-O-C(=O)-O-L-O-PR4, где L представляет собой неразветвленный или разветвленный алкилен; PR0 представляет собой алкил; PR2 представляет собой алкил; PR3 представляет собой водород; и PR4 представляет собой алкил.

Изобретение относится к радиофармацевтическому средству, включающему соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. В формуле I: m равно 0, 1 или 2; n равно 1 или 2; J представляет C(=O) или -CH2-; X представляет собой S или N; Y представляет CH или N; Z представляет CH; W представляет N или S; каждый R1 независимо выбран из галогена, С1-6 алкокси, гидроксильной группы, С6-12 арила, 5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, С3-10 циклоалкокси или С1-6 алкила, где каждый С1-6 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-6 алкил, С6-12 арил или 5-10-членный гетероарил является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из С1-6 алкокси, С2-6 алкенила, -NR4R5, галогена или 5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, необязательно замещенного одним - тремя С1-6 алкокси; R2 представляет водород или С1-6 алкил; и R3 представляет С1-6 алкил, С6-12 арил, аралкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, 3-10-членный гетероциклоалкенил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, 5-10-членный гетероарил или гетероаралкил, каждый из которых является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, С1-6 алкокси, необязательно замещенного С1-6 алкокси или галогеном, С1-6 алкила, необязательно замещенного галогеном, галогена, 5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, -(CH2)tNR4R5, оксо, циано или -C(O)-NR4R5, или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-10-членное гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, С1-6 алкокси, С1-6 алкила, галогена или -C(O)-NR4R5; t равно 0, 1 или 2; R4 независимо выбран из водорода или С1-6 алкила; R5 независимо выбран из водорода или С1-6 алкила.

Изобретение относится к соединениям формулы (V), фармацевтической композиции, а также к применению в лечении заболевания и/или предупреждению заболеваний и нарушений, при которых полезно ингибирование DPP-IV. Технический результат: получены новые соединения формулы (V), обладающие активностью ингибитора DPP-IV.

Изобретение относится к конденсированным [1,3]тиазолоазиниевым системам: иодиду 8-карбокси-3-метилидено-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиния, иодиду 7-метилидено-7,8-дигидро[1,3]тиазоло[2,3-i]пуриния и иодиду 3-иодметил-8-карбокси-3-метил-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиния. Технический результат – производные конденсированных [1,3]тиазолоазиниевых систем, обладающие фунгицидной (Candida Albicans, Aspergillus Niger) и бактерицидной активностью (Staphyllococcus Aureus).

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) P представляет собой водород или группу PR, выбранную из следующих формул: a) -C(=O)-PR0, b) -C(=O)-PR1, g) -C(=O)-O-PR2, h) -C(=O)-N(-K)(PR2), i) -C(=O)-O-L-O-PR2, l) -C(PR3)2-O-C(=O)-PR4, m) -C(PR3)2-O-C(=O)-O-PR4, v) -C(PR3)2-PR6, y) -C(PR3)2-N(-K)-C(=O)-O-PR2, z) -P(=O)(-PR8)(-PR9) и ab) -PR11, A1 представляет собой CR1AR1B; A2 представляет собой CR2AR2B; A3 представляет собой CR3AR3B, S или O; каждый из A4 независимо представляет собой CR4AR4B; количество гетероатомов среди атомов, образующих кольцо, которое состоит из A1, A2, A3, A4, атома азота, смежного с A1, и атома углерода, смежного с A4, составляет 1 или 2; группа, представленная формулой: , представляет собой группу, представленную формулой: , значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к новому бициклическому или трициклическому гетероциклическому соединению формулы (I, где кольцо A представляет собой необязательно замещенную ароматическую группу, один из X1 и X2 представляет собой атом углерода, а другой представляет собой атом азота, X3 представляет собой атом азота или CR2, X4 представляет собой атом азота или CR3, X5 представляет собой атом серы или -CH=CH-, Z1 представляет собой атом кислорода, -C(R6)(R7)-, -NH-, -C(R6)(R7)-NH-, -NH-C(R6)(R7)-, -C(R6)(R7)-O-, -O-C(R6)(R7)- или простую связь, один из Z2 и Z3 представляет собой CH, а другой представляет собой атом азота, или оба представляют собой атомы азота, и другие символы имеют значения, определенные в описании изобретения, или его фармакологически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и (II), и их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, ингибирующим фосфоинозитид-3-киназу (PI3K) и мишень рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR), которые являются конформационно ограниченными. Соединения могут быть использованы для лечения рака, модулируемого PI3K.

Изобретение относится способу получения 1,3-диметил-7-(пиперидин-1-илметил)-6,7-дигидротиазоло[3,2-ƒ]пурин-2,4(1H,3H)-диона, который может быть использован для нормализации детоксицирующей функции печени при хронических гепатитах и циррозах лекарственного и алкогольного генеза. Способ осуществляют путем взаимодействия 8-хлор-1,3-диметилксантина с 1-(тииран-2-илметил)пиперидином в присутствии едкого кали в среде диметилформамида при температуре кипения реакционной смеси в течение 1 часа.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (Ia): в которой кольцо Аа представлено следующей формулой (IIa-1), где Т1а является атомом азота, U1a является атомом азота, Ха является CR9a (где R9a представляет собой атом водорода), Ya является CR10a (где R10a представляет собой атом водорода), R1a является атомом водорода, кольцо Ва является С4-7 циклоалканом, бензолом или 4-6-членным неароматическим гетероциклом, содержащим 1 гетероатом, выбранный из атома азота, L1a является одинарной связью, L2a является одинарной связью, C1-3 алкиленовой группой (С1-3 алкиленовая группа не замещена или замещена цианогруппой) или C1-3 галогеналкиленовой группой, L3a является одинарной связью или представлен любой из следующих формул: ,na является 0 или 1, R3a является гидроксигруппой, атомом галогена, цианогруппой или метильной группой, значения остальных радикалов представлены в формуле изобретения.

Изобретение относится к применению соединения, выбранного из (12aR)-7-гидрокси-12-[(10S)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-диона (1.2.1) или (12aR)-7-гидрокси-12-[(10S)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-диона (1.5.1) в качестве противокоронавирусного агента для ингибирования коронавируса 2019-nCoV.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2021-04-16 2021-10-28T13:20:55
Наверх