Композиции и способы для индукции cd8+ t-клеток

Авторы патента:

ХОНДА Кеня (JP)

ТАНОУЕ Такеши (JP)

ХАТТОРИ Масахира (JP)

КАВАКАМИ Ютака (JP)

C12N1/20 - бактерии; питательные среды для них

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61K39/116 - поливалентные бактериальные антигены

A61K35/74 - бактерии

Владельцы патента RU 2761873:

ДЗЕ ЮНИВЕРСИТИ ОФ ТОКИО (JP)
КЭЙО ЮНИВЕРСИТИ (JP)

Группа изобретений относится к лечению рака. Предложена фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая эффективное количество очищенной бактериальной смеси, состоящей из бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 99% идентичные последовательности SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10 и SEQ ID NO: 11. Также предложена фармацевтическая композиция для лечения рака, дополнительно содержащая рН-чувствительную композицию, содержащую один или несколько кишечнорастворимых полимеров. Группа изобретений активирует иммунную систему посредством индукции интерферон-гамма-продуцирующих CD8+ T-клеток. 2 н. и 28 з.п. ф-лы, 57 ил., 4 табл., 11 пр.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям и способам для индукции и/или пролиферации CD8+ T-клеток. Настоящее изобретение также относится к способам лечения заболеваний, которые можно лечить посредством индукции и/или пролиферации CD8+T-клеток.

Уровень техники

Животные, включая людей, несут множество микробов (в совокупности называемых микробиотой) в анатомических местах, включая рот, пищевод, желудок, тонкую кишку, толстую кишку, слепую кишку, влагалище, кожу, полости носа, ухо и легкие. Микробиота человека отвечает за множество критических процессов, включая развитие иммунной системы, метаболизм углеводов, белков и ксенобиотиков, образование и регенерацию эпителия, накопление жира, выработку гормонов, выработку витаминов и защиту от патогенных инфекции, среди других (смотрите, например, LeBlanc et al. Curr. Opin. Biotechnol. (2013) 24(2):160-168; Hooper et al. Science (2012) 336(6086):1268-1273; Hughes et al. Am. J. Gastroenterol. (2013) 108(7):1066-1074). Модификация микробиоты человека, которая может быть вызвана рядом факторов, таких как использование антибиотиков, чрезмерная гигиена, диета, генетические предпосылки или сочетания вышеперечисленного, связана с рядом нежелательных эффектов, включая возникновение инфекционных заболеваний (например, C. difficile инфекции), воспалительных, аутоиммунные и аллергических заболеваний (например, язвенный колит, болезнь Крона, диабет I типа, пищевая аллергия, астма, ревматоидный артрит) и метаболических заболеваний (например, диабет типа II, метаболический синдром, ожирение, недоедание) и рак, среди прочего. Например, модификации микробиоты могут привести к потере толерантности к безвредным пищевым антигенам или условно-патогенным бактериальным антигенам, последующим чрезмерным воспалительным реакциям, метаболической дисрегуляции и повреждению кишечной ткани, что ставит под угрозу ее способность служить барьером между просветом кишки и системным кровообращением.

Манипуляции с иммунным ответом имеют большое значение при лечении рака и при вакцинации. Методы лечения рака, нацеленные на иммунную систему, достигли улучшения в показателях выживаемости. Однако большой процент пациентов не реагирует на иммунотерапию рака. Точно так же большие подгруппы населения (например, пожилые люди) не могут создать сильный иммунный ответ на вакцины.

Подходы к противодействию вредному воздействию модификаций микробиоты на здоровье ограничены, несмотря на роль, которую такие модификации играют в развитии патологии человека. Известно, что вмешательства, модулирующие микробиоту, включают антибиотики, пребиотики, пробиотики и трансплантаты фекальной микробиоты, каждое из которых имеет ограничения и потенциальные побочные эффекты. Необходимы дополнительные подходы для противодействия вредному воздействию модификации микробиома на здоровье человека. Кроме того, также необходимы подходы для стимулирования более сильных иммунных реакций на рак и вакцины.

Сущность изобретения

Авторы настоящего изобретения присоединились к Инновационному проекту поддержки инновационных исследований и разработок Японского агентства медицинских исследований и разработок (AMED) в 2016 году, чья тема исследований и разработок озаглавлена «Создание новых лекарственных препаратов с использованием кишечного бактериального штамма» (исследовательская программа AMED-LEAP), и в результате исследовательской программы AMED-LEAP было разработано настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится к композициям бактериальных штаммов и способов индукции и/или пролиферации CD8+ T-клеток посредством введения этих композиций. Настоящее изобретение также обеспечивает композиции и способы лечения заболеваний, которые можно лечить посредством индукции и/или пролиферации CD8+ T-клеток. Заболевания, которые можно лечить посредством индукции и/или пролиферации CD8+ T-клеток, включают инфекционные заболевания и рак.

Как раскрывается в настоящей заявке, впервые предложены композиции штаммов бактерий человеческого происхождения, которые активируют иммунную систему посредством индукции интерферон-гамма-продуцирующих CD8+ T-клеток (также называемых здесь IFNγ+CD8+ T клетки, CD8+ IFNγ+T клетки, CD8+ T клетки или CD8 положительные T-клетки). В то время как композиции на основе микробов для индукции пролиферации или накопления регуляторных Т-клеток (WO2011/152566) и композиция для индукции клеток Th17 (WO2015/156419) были ранее опубликованы, в настоящей заявке впервые сообщается о видах микробов, которые индуцируют IFNγ+CD8+ Т-клетки. IFNγ+CD8+ T-клетки играют важную роль в иммунной системе, в частности, в эпиднадзоре за инфекциями (например, вирусными инфекциями) и развитием раковых клеток. Композиции, обеспеченные в настоящей заявке, могут поэтому использоваться, например, в лечении инфекционных заболеваний и иммунотерапии рака.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов видов, выбранных из группы, состоящей из Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., и Clostridium innocuum. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, или по меньшей мере 26 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штаммов видов, выбранных из группы, состоящей из Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., и Clostridium innocuum. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, или по меньшей мере 26 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов видов, выбранных из группы, состоящей из Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, и Bacteroides sp. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, или по меньшей мере 21 бактериальный штамм.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штаммов видов, выбранных из группы, состоящей из Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, и Bacteroides sp. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, или по меньшей мере 21 бактериальный штамм.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, и Parabacteroides distasonis.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, состоящую из Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, и Parabacteroides distasonis.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, состоящую по существу из Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, и Parabacteroides distasonis.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов видов, выбранных из группы, состоящей из Phascolarctobacterium faecium, Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides fluxus, Bacteroides uniformis, Bacteroides sp. D20 Subdoligranulum sp., Ruthenibacterium lactatiformans, Ruminococcaceae bacterium cv2, Gemminger formicilis, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Alistipes timonensis, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Parabacteroides sp.HGS0025, Eubacterum limosum, Parabacteroides sp. CAG:2 и Parabacteroides distasonis. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, или по меньшей мере 11 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую:

1) Phascolarctobacterium faecium, или Phascolarctobacterium sp. CAG:207,

2) Fusobacterium ulcerans, или Fusobacterium varium,

3) Bacteroides dorei, или Bacteroides fluxus,

4) Bacteroides uniformis, или Bacteroides sp. D20,

5) Subdoligranulum sp., Ruthenibacterium lactatiformans, Ruminococcaceae bacterium cv2, или Gemminger formicilis,

6) Paraprevotella xylaniphila,

7) Parabacteroides johnsonii,

8) Alistipes sp., Alistipes timonensis, или Alistipes senegalesis,

9) Parabacteroides gordonii, или Parabacteroides sp. HGS0025,

10) Eubacterum limosum, и

11) Parabacteroides sp. CAG:2 или Parabacteroides distasonis.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, состоящую из:

1) Phascolarctobacterium faecium, или Phascolarctobacterium sp. CAG:207,

2) Fusobacterium ulcerans, или Fusobacterium varium,

3) Bacteroides dorei, или Bacteroides fluxus,

4) Bacteroides uniformis, или Bacteroides sp. D20,

5) Subdoligranulum sp., Ruthenibacterium lactatiformans, Ruminococcaceae bacterium cv2, или Gemminger formicilis,

6) Paraprevotella xylaniphila,

7) Parabacteroides johnsonii,

8) Alistipes sp., Alistipes timonensis, or Alistipes senegalesis,

9) Parabacteroides gordonii, или Parabacteroides sp. HGS0025,

10) Eubacterum limosum, и

11) Parabacteroides sp. CAG:2 или Parabacteroides distasonis.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Ruthenibacterium lactatiformans, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, и Parabacteroides distasonis.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, состоящую из Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Ruthenibacterium lactatiformans, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, и Parabacteroides distasonis.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, состоящую по существу из Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Ruthenibacterium lactatiformans, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, и Parabacteroides distasonis.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides sp. D20, Ruminococcaceae bacterium cv2, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides sp. HGS0025, Eubacterum limosum, и Parabacteroides sp. CAG:2.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую из Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides sp. D20, Ruminococcaceae bacterium cv2, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides sp. HGS0025, Eubacterum limosum, и Parabacteroides sp. CAG:2.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, состоящую по существу из Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides sp. D20, Ruminococcaceae bacterium cv2, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides sp. HGS0025, Eubacterum limosum, и Parabacteroides sp. CAG:2.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штаммов видов, выбранных из группы, состоящей из Phascolarctobacterium faecium, Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides fluxus, Bacteroides uniformis, Bacteroides sp. D20 Subdoligranulum sp., Ruthenibacterium lactatiformans, Ruminococcaceae bacterium cv2, Gemminger formicilis, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Parabacteroides sp.HGS0025, Eubacterum limosum, Parabacteroides sp. CAG:2 и Parabacteroides distasonis. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, или по меньшей мере 11 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов видов, выбранных из группы, состоящей из Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., и Clostridium innocuum. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, или по меньшей мере 15 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штаммов видов, выбранных из группы, состоящей из Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., и Clostridium innocuum. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, или по меньшей мере 15 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов видов, выбранных из группы, состоящей из Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, и Bacteroides sp. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, или по меньшей мере 10 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штаммов видов, выбранных из группы, состоящей из Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, и Bacteroides sp. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, или по меньшей мере 10 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов видов, выбранных из группы, состоящей из Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, и Parabacteroides distasonis. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, или по меньшей мере 7 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штаммов видов, выбранных из группы, состоящей из Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, и Parabacteroides distasonis. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, или по меньшей мере 7 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 95% гомологичные последовательности SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, или SEQ ID NO:26. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% гомологичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, или по меньшей мере 26 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 95% идентичные последовательности SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, или SEQ ID NO:26. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% идентичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, или по меньшей мере 26 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штамма, содержащих 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 95% гомологичные последовательности SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, или SEQ ID NO:26. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, бактериальный штамм содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% гомологичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, или по меньшей мере 26 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штамма, содержащих 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 95% идентичные последовательности SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, или SEQ ID NO:26. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, бактериальный штамм содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% идентичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, или по меньшей мере 26 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штамма, содержащих 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% гомологичные последовательности SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, или SEQ ID NO:26. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, или по меньшей мере 26 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штамма, содержащих 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% идентичные последовательности SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, или SEQ ID NO:26. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, или по меньшей мере 26 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 95% гомологичные последовательности SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, или SEQ ID NO:21. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% гомологичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, или по меньшей мере 21 бактериальный штамм.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 95% идентичные последовательности SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, или SEQ ID NO:21. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% идентичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, или по меньшей мере 21 бактериальный штамм.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штамма, содержащих 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 95% гомологичные последовательности SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, или SEQ ID NO:21. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, бактериальный штамм содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% гомологичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, или по меньшей мере 21 бактериальный штамм.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штамма, содержащих 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 95% идентичные последовательности SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, или SEQ ID NO:21. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, бактериальный штамм содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% идентичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, или по меньшей мере 21 бактериальный штамм.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 95% гомологичные последовательности SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, или SEQ ID NO:11. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% гомологичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, или по меньшей мере 11 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 95% идентичные последовательности SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, или SEQ ID NO:11. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% идентичную указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, или по меньшей мере 11 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штамма, содержащих 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 95% гомологичные последовательности SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, или SEQ ID NO:11. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, бактериальный штамм содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% гомологичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, или по меньшей мере 11 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штамма, содержащих 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 95% идентичные последовательности SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, или SEQ ID NO:64. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, бактериальный штамм содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% идентичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, или по меньшей мере 11 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую бактериальные штаммы, содержащие 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% гомологичные последовательности SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, и SEQ ID NO:11.

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% гомологичную последовательности SEQ ID NO:1,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% гомологичную последовательности SEQ ID NO:2,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% гомологичную последовательности SEQ ID NO:3,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% гомологичную последовательности SEQ ID NO:4,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% гомологичную последовательности SEQ ID NO:5,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% гомологичную последовательности SEQ ID NO:6,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% гомологичную последовательности SEQ ID NO:7,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% гомологичную последовательности SEQ ID NO:8,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% гомологичную последовательности SEQ ID NO:9,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% гомологичную последовательности SEQ ID NO:10, и

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% гомологичную последовательности SEQ ID NO:11.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, состоящую из бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% гомологичные последовательности SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, и SEQ ID NO:11.

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% гомологичную последовательности SEQ ID NO:1,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% гомологичную последовательности SEQ ID NO:2,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% гомологичную последовательности SEQ ID NO:3,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% гомологичную последовательности SEQ ID NO:4,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% гомологичную последовательности SEQ ID NO:5,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% гомологичную последовательности SEQ ID NO:6,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% гомологичную последовательности SEQ ID NO:7,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% гомологичную последовательности SEQ ID NO:8,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% гомологичную последовательности SEQ ID NO:9,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% гомологичную последовательности SEQ ID NO:10, и

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% гомологичную последовательности SEQ ID NO:11.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую бактериальные штаммы, содержащие 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% идентичные последовательности SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, и SEQ ID NO:11.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую бактериальные штаммы, содержащие 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 99% идентичные последовательности SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, и SEQ ID NO:11.

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:1,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:2,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:3,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:4,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:5,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:6,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:7,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:8,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:9,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:10, и

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:11.

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:1,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:2,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:3,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:4,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:5,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:6,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:7,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:8,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:9,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:10, и

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:11.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую бактериальные штаммы, содержащие 16S rДНК последовательности с SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, и SEQ ID NO:11.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, состоящую из бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 97% идентичные последовательности SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, и SEQ ID NO:11.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, состоящую из бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 99% идентичные последовательности SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, и SEQ ID NO:11.

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:1,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:2,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:3,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:4,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:5,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:6,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:7,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:8,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:9,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:10, и

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:11.

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:1,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:2,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:3,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:4,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:5,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:6,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:7,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:8,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:10, и

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:11.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, состоящую из бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности с SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, и SEQ ID NO:11.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую бактериальные штаммы, содержащие 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 97% идентичные последовательности SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, или SEQ ID NO:64.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую бактериальные штаммы, содержащие 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 99% идентичные последовательности SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, или SEQ ID NO:64.

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:54,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:55,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:56,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:57,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:58,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:59,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:60,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:61,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:62,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:63, и

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:64.

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:54,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:55,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:56,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:57,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:58,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:59,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:60,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:61,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:62,

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:63, и

бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:64.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую бактериальные штаммы, содержащие 16S rДНК последовательности с SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, или SEQ ID NO:64.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, состоящую из бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 97% идентичные последовательности SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, или SEQ ID NO:64.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, состоящую из бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 99% идентичные последовательности SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, или SEQ ID NO:64.

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:54,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:55,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:56,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:57,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:58,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:59,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:60,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:61,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:62,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:63, и

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 97% идентичную последовательности SEQ ID NO:64.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, состоящую из

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:54,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:55,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:56,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:57,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:58,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:59,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:60,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:61,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:62,

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:63, и

бактериального штамма, содержащего 16S rДНК последовательность, на по меньшей мере 99% идентичную последовательности SEQ ID NO:64.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, состоящую из бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности с SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, или SEQ ID NO:64.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 95% гомологичные последовательности SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, или SEQ ID NO:26. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% гомологичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, или по меньшей мере 15 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 95% идентичные последовательности SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, или SEQ ID NO:26. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% идентичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, или по меньшей мере 15 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штамма, содержащих 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 95% гомологичные последовательности SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, или SEQ ID NO:26. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, бактериальный штамм содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% гомологичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, или по меньшей мере 15 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штамма, содержащих 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 95% идентичные последовательности SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, или SEQ ID NO:26. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, бактериальный штамм содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% идентичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, или по меньшей мере 15 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие один или более бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 95% гомологичные последовательности SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, или SEQ ID NO:21. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% гомологичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, или по меньшей мере 10 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие один или более бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 95% идентичные последовательности SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, или SEQ ID NO:21. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% идентичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, или по меньшей мере 10 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие два или более бактериальных штамма, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 95% гомологичные последовательности SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, или SEQ ID NO:21. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, бактериальный штамм содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% гомологичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, или по меньшей мере 10 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие два или более бактериальных штамма, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 95% идентичные последовательности SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, или SEQ ID NO:21. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, бактериальный штамм содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% идентичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, или по меньшей мере 10 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 95% гомологичные последовательности SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, или SEQ ID NO:52. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% гомологичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, или по меньшей мере 26 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 95% идентичные последовательности SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, или SEQ ID NO:52. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% идентичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, или по меньшей мере 26 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штамма, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 95% гомологичные последовательности SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, или SEQ ID NO:52. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, бактериальный штамм содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% гомологичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, или по меньшей мере 26 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штамма, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 95% идентичные последовательности SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, или SEQ ID NO:52. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, бактериальный штамм содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% идентичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, или по меньшей мере 26 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штамма, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 97% гомологичные последовательности SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, или SEQ ID NO:52. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, или по меньшей мере 26 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штамма, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 97% идентичные последовательности SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, или SEQ ID NO:52. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, или по меньшей мере 26 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 95% гомологичные последовательности SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, и SEQ ID NO:47. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% гомологичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, или по меньшей мере 21 бактериальный штамм.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 95% идентичные последовательности SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, и SEQ ID NO:47. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% идентичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, или по меньшей мере 21 бактериальный штамм.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штамма, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 95% гомологичные последовательности SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, и SEQ ID NO:47. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, бактериальный штамм содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% гомологичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, или по меньшей мере 21 бактериальный штамм.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штамма, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 95% идентичные последовательности SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, и SEQ ID NO:47. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, бактериальный штамм содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% идентичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, или по меньшей мере 21 бактериальный штамм.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 95% гомологичные последовательности SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, или SEQ ID NO:37. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% гомологичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, или по меньшей мере 11 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штамма, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 95% гомологичные последовательности SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, или SEQ ID NO:37. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, бактериальный штамм содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% гомологичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, или по меньшей мере 11 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штамма, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 95% идентичные последовательности SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, или SEQ ID NO:37. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, бактериальный штамм содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% идентичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, или по меньшей мере 11 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 95% гомологичные последовательности SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, или SEQ ID NO:52. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% гомологичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, или по меньшей мере 15 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 95% идентичные последовательности SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, или SEQ ID NO:52. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% идентичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, или по меньшей мере 15 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штамма, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 95% гомологичные последовательности SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, или SEQ ID NO:52. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, бактериальный штамм содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% гомологичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, или по меньшей мере 15 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штамма, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 95% идентичные последовательности SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, или SEQ ID NO:52. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, бактериальный штамм содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% идентичные указанным последовательностям SEQ ID NO. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, или по меньшей мере 15 бактериальных штаммов.

В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, по меньшей мере 50% бактериальных штаммов принадлежит отряду Bacteriodales. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов принадлежит отряду Bacteriodales и один или более бактериальных штаммов принадлежит отряду Clostridiales. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, по меньшей мере 25% бактериальных штаммов принадлежит семейству Bacteroidaceae. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов принадлежит роду Bacteroides. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, композиция не включает бактериальные штаммы, которые принадлежат отряду Bacteriodales.

В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов являются спорообразующими. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов находятся в форме споры. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов являются неспорообразующими. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, композиция содержит только облигатно-анаэробные бактериальные штаммы. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов не имеют гена устойчивости к антибиотику. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, ген устойчивости к антибиотикам делает бактериальный штамм устойчивым к ванкомицину. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, бактериальные штаммы представляют собой бактерии, встречающиеся у человека. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, бактериальные штаммы происходят из одного или более человеческих доноров. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, композиция индуцирует пролиферацию и/или аккумулирование CD8+T-клеток.

В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, композиция представляет собой фармацевтическую композицию. В некоторых вариантах выполнения фармацевтических композиций, обеспеченных в настоящей заявке, фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый эксципиент. В некоторых вариантах выполнения фармацевтических композиций, обеспеченных в настоящей заявке, фармацевтическая композиция составлена для перорального применения. В некоторых вариантах выполнения фармацевтических композиций, обеспеченных в настоящей заявке, фармацевтическая композиция составлена для ректального введения. В некоторых вариантах выполнения фармацевтических композиций, обеспеченных в настоящей заявке, фармацевтическая композиция составлена для доставки в кишечник. В некоторых вариантах выполнения фармацевтических композиций, обеспеченных в настоящей заявке, фармацевтическая композиция составлена для доставки в толстую кишку. В некоторых вариантах выполнения фармацевтических композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов лиофилизирован. В некоторых вариантах выполнения фармацевтических композиций, обеспеченных в настоящей заявке, фармацевтическая композиция находится в форме капсулы. В некоторых вариантах выполнения фармацевтических композиций, обеспеченных в настоящей заявке, фармацевтическая композиция дополнительно содержит рН-чувствительную композицию, содержащую один или более кишечнорастворимых полимеров.

Одним объектом настоящего изобретения является пищевой продукт, содержащий любую из композиций, обеспеченных в настоящей заявке, и питательное вещество.

В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, композиция дополнительно содержит одну или более вакцин. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, вакциной является вакцина на основе дендритных клеток. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, композиция комбинируется с терапией адоптивного переноса клеток. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, терапия адоптивного переноса клеток представляет собой применение сконструированных T-клеточных рецепторов или химерных антигенных рецепторов.

В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, композиция дополнительно содержит одно или более противовоспалительных средств. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, противовоспалительное средство представляет собой NSAID.

В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, введение композиции субъекту приводит к индукции пролиферации и/или аккумуляции CD8+ T-клеток в кишечнике субъекта. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, введение композиции субъекту приводит к увеличению продукции IFNγ-гамма в кишечнике субъекта. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, введение композиции субъекту приводит к присутствию одного или более бактериальных штаммов введенной композиции в кишечнике субъекта. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов введенной композиции ранее не присутствовали в кишечнике субъекта. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, введение композиции субъекту приводит к приживлению одного или более бактериальных штаммов введенной композиции в кишечнике субъекта. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов введенной композиции ранее не были внедрены в кишечнике субъекта. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, введение композиции субъекту приводит к увеличению числа бактериальных штаммов введенной композиции в кишечнике субъекта. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, введение композиции субъекту приводит к увеличению числа бактериальных штаммов введенной композиции в кишечнике субъекта. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, введение композиции субъекту приводит к увеличению количества бактерий бактериальных штаммов введенной композиции в кишечнике субъекта. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, введение композиции субъекту приводит к увеличению количества бактерий бактериальных штаммов введенной композиции в кишечнике субъекта.

Одним объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания у субъекта, включающий введение любой из композиций, обеспеченных в настоящей заявке, субъекту в эффективном количестве для лечения заболевания. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, введение композиции субъекту приводит к индукции пролиферации и/или аккумуляции CD8+ T-клеток в кишечнике субъекта. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, пролиферации и/или аккумуляции CD8+ T-клеток в кишечнике субъекта увеличивается на по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 100%, или по меньшей мере 200% по сравнению с пролиферацией и/или аккумуляцией CD8+ T-клеток в кишечнике субъекта до введения композиции. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, введение композиции субъекту приводит к увеличению продукции IFNγ-гамма в кишечнике субъекта, по сравнению с продукцией IFNγ-гамма в кишечнике субъекта до введения композиции. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, введение композиции субъекту приводит к увеличению продукции IFNγ-гамма в кишечнике субъекта на по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 100%, или по меньшей мере 200%, по сравнению с продукцией IFNγ-гамма в кишечнике субъекта до введения композиции.

В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, субъект страдает от рака. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, раком является карцинома, глиома, мезотелиома, меланома, лимфома, лейкимия, аденокарцинома, рак молочной железы, рак яичников, рак шейки матки, глиобластома, множественная миелома, рак предстательной железы, Лимфома Беркита, рак головы и шеи, рак толстой кишки, рак ободочной кишки, немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, гепатобилиарный рак, рак желчного пузыря, рак тонкого кишечника, рак прямой кишки, рак почек, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак полового члена, рак уретры, рак яичка, рак влагалища, рак матки, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечников, панкреотический эндокринный рак, карциноидный рак, рак костей, рак кожи, ретинобластома, Лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, Саркома Капоши, многоочаговая болезнь Кастлемана, AIDS-связанная первичная эффузионная лимфома, нейроэктодермальная опухоль, или рабдомиосаркома. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, раком является рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, немелкоклеточный рак легких, уротелиальная карцинома, меланома, или почечно-клеточная карцинома. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, субъект подвергается лучевой терапии.

В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, способ дополнительно включает введение одно или более противораковых средств. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, противораковое средство представляет собой химиотерапевтическое средство. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, противораковое средство представляет собой средство противораковой иммунотерапии. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, средство противораковой иммунотерапии представляет собой ингибитор контрольных точек иммунного ответа. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой PD-1 ингибитор, PD-L-1 ингибитор, или CTLA-4 ингибитор. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой PD-1 ингибитор. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой CTLA-4 ингибитор.

В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, способ дополнительно включает введение одного или более цитокинов. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, цитокин представляет собой IL-2, IL-15, или IL-21.

В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, способ дополнительно включает введение одного или более костимулирующих средство. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, костимулирующее средство представляет собой CD-28, OX-40, 4-1BB, или CD40 антитело.

В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, способ дополнительно включает введение одной или более вакцин. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, вакцина представляет собой вакцину на основе дендритных клеток.

В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, способ дополнительно включает применение терапии адоптивного переноса клеток. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, терапия адоптивного переноса клеток представляет собой применение сконструированных T-клеточных рецепторов или химерных антигенных рецепторов.

В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, субъект страдает от инфекционного заболевания. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, инфекционным заболеванием является бактериальная инфекция, вирусная инфекция, паразитическая инфекция, или грибковая инфекция. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, инфекционным заболеванием является вирусная инфекция. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, вирусная инфекция представляет собой ВИЧ. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, инфекцией является инфекция, вызванная вирусом гепатита.

В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, субъект страдает от аутоиммунного заболевания или аллергического заболевания.

В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, композиция дополнительно включает одно или более противовоспалительных средств. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, противовоспалительным средством является NSAID. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, композиция может быть введена в виде одной или более доз.

Одним объектом настоящего изобретения является способ, который включает определение присутствует ли один или более бактериальных штаммов в любой из композиций, обеспеченных в настоящей заявке, в кишечнике субъекта, где если менее 100%, менее 90%, менее 80%, менее 70%, менее 60%, менее 50%, менее 40%, менее 30%, менее 20%, менее 10%, или ноль бактериальных штаммов присутствуют, композицию вводят субъекту.

В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, субъект подвергается или будет подвергаться лечению рака.

Одним объектом настоящего изобретения является способ определения, стоит ли ожидать у субъекта положительного ответа на лечение рака, где способ включает определение присутствует ли один или более бактериальных штаммов в любой из композиций, обеспеченных в настоящей заявке, в кишечнике субъекта, где если менее 100%, менее 90%, менее 80%, менее 70%, менее 60%, менее 50%, менее 40%, менее 30%, менее 20%, менее 10%, или ноль бактериальных штаммов присутствуют, субъект не должен положительно реагировать на лечение рака.

В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, лечением рака является иммунотерапевтическое лечение рака.

Одним объектом настоящего изобретения является способ уменьшения риска вирусной инфекции у субъекта, где способ включает определение присутствует ли один или более бактериальных штаммов в любой из композиций, обеспеченных в настоящей заявке, в кишечнике субъекта, где если менее 100%, менее 90%, менее 80%, менее 70%, менее 60%, менее 50%, менее 40%, менее 30%, менее 20%, менее 10%, или ноль бактериальных штаммов присутствуют, композицию вводят субъекту, таким образом, уменьшая риск вирусной инфекции у человека.

В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, определение присутствия одного или более бактериальных видов осуществляют посредством секвенирования фекалий субъекта. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, определение присутствия одного или более бактериальных видов осуществляют посредством секвенирования 16S rДНК последовательностей фекалий субъекта.

Одним объектом настоящего изобретения являются композиции и способы ля индукции активации CD8+ IFNγ-гамма продуцирующих T-клеток в желудочно-кишечном тракте.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композицию, содержащую бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 95% гомологичные последовательностям со следующими номерами доступа NCBI: LN998073, KR822463, CP011531, NR_112945, NZ-ACWW00000000, AB331897, AB261128, NZ-CAEG00000000, AB470343, AB595134, HE974920, NR_112933, AB490801, NZ-ACWB00000000, AY608696, CR626927, AB247141, NR_112935, AB249652, NR_113076 и AF139525. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, или по меньшей мере 21 бактериальный штамм. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов содержит 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% гомологичные последовательностям, обеспеченным в настоящей заявке.

Одним объектом настоящего изобретения является композиция, которая индуцирует или активирует CD8+IFNγ-продуцирующие T-клетки, причем композиция содержит (i) один или более очищенных бактериальных штаммов, собранных из экскрементов человека, которые обладают устойчивостью к ампициллину, или (ii) супернатант культуры согласно (i). В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, композиция содержит (a) очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов видов, выбранных из группы, состоящей из

Phascolarctobacterium faecium; LN998073,

Fusobacterium ulcerans; KR822463,

Bacteroides dorei; CP011531,

Bacteroides uniformis; NR_112945,

Subdoligranulum sp. 4_3_54A2FAA; NZ-ACWW00000000,

Paraprevotella xylaniphila; AB331897,

Parabacteroides johnsonii; AB261128,

Alistipes sp. JC136; NZ-CAEG00000000,

Parabacteroides gordonii; AB470343,

Eubacterium limosum; AB595134,

Parabacteroides distasonis; HE974920,

Bacteroides cellulosilyticus; NR_112933,

Bacteroides clarus; AB490801,

Anaerostipes sp. 3_2_56FAA; NZ-ACWB00000000,

Bacteroides salyersiae; AY608696,

Bacteroides fragilis; CR626927,

Bacteroides uniformis; AB247141,

Bacteroides eggerthii; NR_112935,

Clostridium sp. TM-40; AB249652,

Parabacteroides goldsteinii; NR_113076, и

Bacteroides sp. AR29; AF139525, или (b) один или более бактериальных штаммов, содержащих 16S rРНК последовательность на по меньшей мере 97% гомологичную 16S rРНК последовательности видов, выбранных из группы, состоящей из

Phascolarctobacterium faecium; LN998073,

Fusobacterium ulcerans; KR822463,

Bacteroides dorei; CP011531,

Bacteroides uniformis; NR_112945,

Subdoligranulum sp. 4_3_54A2FAA; NZ-ACWW00000000,

Paraprevotella xylaniphila; AB331897,

Parabacteroides johnsonii; AB261128,

Alistipes sp. JC136; NZ-CAEG00000000,

Parabacteroides gordonii; AB470343,

Eubacterium limosum; AB595134,

Parabacteroides distasonis; HE974920,

Bacteroides cellulosilyticus; NR_112933,

Bacteroides clarus; AB490801,

Anaerostipes sp. 3_2_56FAA; NZ-ACWB00000000,

Bacteroides salyersiae; AY608696,

Bacteroides fragilis; CR626927,

Bacteroides uniformis; AB247141,

Bacteroides eggerthii; NR_112935,

Clostridium sp. TM-40; AB249652,

Parabacteroides goldsteinii; NR_113076, и

Bacteroides sp. AR29; AF139525

В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, композиция содержит очищенную бактериальную смесь, содержащую (a) один или более бактериальных штаммов видов, выбранных из группы, состоящей из

Phascolarctobacterium faecium; LN998073,

Fusobacterium ulcerans; KR822463,

Bacteroides dorei; CP011531,

Bacteroides uniformis; NR_112945,

Subdoligranulum sp. 4_3_54A2FAA; NZ-ACWW00000000,

Paraprevotella xylaniphila; AB331897,

Parabacteroides johnsonii; AB261128,

Alistipes sp. JC136; NZ-CAEG00000000,

Parabacteroides gordonii; AB470343,

Eubacterium limosum; AB595134, и

Parabacteroides distasonis; HE974920; или (b) один или более бактериальных штаммов, содержащих 16S rРНК последовательность видов, принадлежащих группе, состоящей из

Phascolarctobacterium faecium; LN998073,

Fusobacterium ulcerans; KR822463,

Bacteroides dorei; CP011531,

Bacteroides uniformis; NR_112945,

Subdoligranulum sp. 4_3_54A2FAA; NZ-ACWW00000000,

Paraprevotella xylaniphila; AB331897,

Parabacteroides johnsonii; AB261128,

Alistipes sp. JC136; NZ-CAEG00000000,

Parabacteroides gordonii; AB470343,

Eubacterium limosum; AB595134, и

Parabacteroides distasonis; HE974920.

В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, CD8+ IFNγ-продуцирующие T-клетки экспрессируют CD103 или Гранзим B.

В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, композиция активирует иммунную систему.

Одним объектом настоящего изобретения является способ активации иммунной системы, причем способ включает введение одной или более композиций, обеспеченных в настоящей заявке.

Одним объектом настоящего изобретения является способ активации CD8+ IFNγ-продуцирующих T-клеток, причем способ включает введение одной или более композиций, обеспеченных в настоящей заявке, субъекту.

Одним объектом настоящего изобретения является способ индукции пролиферации и/или аккумуляции CD8+ T клеток в кишечнике, включающий введение субъекту одной или более из композиций, обеспеченных в настоящей заявке, где введение приводит к индукции пролиферации и/или аккумуляции CD8+ T клеток в кишечнике субъекта.

Одним объектом настоящего изобретения является способ, способствующий лечению и/или пролиферации рака или вирусной инфекции, включающий введение субъекту одной или более из композиций, обеспеченных в настоящей заявке, где введение предотвращает, лечит, помогает в лечении и/или предотвращает рак или вирусную инфекцию.

Одним объектом настоящего изобретения являются вакцинные композиции, которые индуцируют иммунный ответ против бактериальных штаммов любой из композиций, описанных в настоящей заявке.

Одним объектом настоящего изобретения является вакцинная композиция, содержащая антиген, происходящий из составляющих и/или метаболитов бактериальных видов любой из композиций, обеспеченных в настоящей заявке.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает способ индукции иммунного ответа у субъекта, включающий введение субъекту любой из вакцин, обеспеченных в настоящей заявке, где введение приводит к индукции иммунного ответа у субъекта.

Одним объектом настоящего изобретения являются иммуносупрессивные композиции.

Одним объектом настоящего изобретения являются композиция, содержащая химическое вещество, которое обладает антибактериальной активностью в отношении бактериальных видов любой из композиций, обеспеченных в настоящей заявке, или химическое вещество, которое связывает физиологически активное вещество, декретируемое из бактериальных видов любой из композиций, обеспеченных в настоящей заявке.

В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, введение композиции субъекту приводит к подавлению активности CD8+ и IFNγ-продуцирующих T-клеток у субъекта.

Одним объектом настоящего изобретения является способ подавления CD8+ и IFNγ-продуцирующих T-клеток у субъекта, причем способ включает введение одной или более композиций, обеспеченных в настоящей заявке, субъекту.

Одним объектом настоящего изобретения является способ профилактики, лечения или улучшения заболевания, происходящего в результате сверхактивации CD8+ и IFNγ-продуцирующих T-клеток у субъекта, причем способ включает введение субъекту любой одной или более из композиций, обеспеченных в настоящей заявке, субъекту.

Одним объектом настоящего изобретения являются вещества, происходящие из бактериальных штаммов, раскрытых в настоящей заявке. Одним объектом настоящего изобретения является физиологически активное вещество, происходящее из бактериальных видов любой из композиций, обеспеченных в настоящей заявке. Одним объектом настоящего изобретения является бактериальный специфический антиген любого из бактериальных видов любой из композиций, обеспеченных в настоящей заявке.

Одним объектом настоящего изобретения является антитело, которое специфически связывается с бактериальными видами любой из композиций, обеспеченных в настоящей заявке.

Одним объектом настоящего изобретения является бактериально-специфическая нуклеотидная последовательность в любом из бактериальных видов композиций, обеспеченных в настоящей заявке.

Одним объектом настоящего изобретения являются животные модели и наборы для тестирования.

Одним объектом настоящего изобретения является животная модель, содержащая нечеловеческое млекопитающее, где желудочно-кишечный тракт нечеловеческого млекопитающего был инокулирован бактериальными видами любой из композиций, обеспеченных в настоящей заявке. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения животной модели, обеспеченной в настоящей заявке, нечеловеческое млекопитающее имеет заболевание, происходящее в результате неправильной регуляции CD8+ IFNγ-продуцирующих T-клеток.

Одним объектом настоящего изобретения является набор для оценки активации CD8+ IFNγ-продуцирующих T клеток, причем набор содержит: кишечные эпителиальные клетки, мононуклеарные клетки периферической крови и бактериальный вид любой из композиций, обеспеченных в настоящей заявке.

Одним объектом настоящего изобретения являются способы обнаружения CD8+ IFNγ-продуцирующих T клеток в желудочно-кишечном тракте. Одним объектом настоящего изобретения являются наборы для оценки активации CD8+ IFNγ-продуцирующих T клеток. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, наборы включают кишечные эпителиальные клетки, периферические мононуклеарные клетки и вид бактерий любой из композиций, описанных в настоящей заявке.

Одним объектом настоящего изобретения является способ скрининга бактерий или физиологически активного вещества, происходящего из кишечных бактерий человека, где вещество индуцирует активацию CD8+ IFNγ продуцирующих T клеток в желудочно-кишечном тракте, включающий (i) позволение нечеловеческому безмикробному животному потреблять физиологически активное вещество, происходящее из кишечных бактерий человека, или бактерии, (ii) обнаружение количества или активности CD8+ IFNγ-продуцирующих Т-клеток в желудочно-кишечном тракте асептического животного, не являющегося человеком, где если обнаружена активация CD8+ IFNγ-продуцирующих Т клеток, физиологически активное вещество идентифицируется как вещество, способное активировать CD8+ IFNγ-продуцирующие Т-клетки.

Одним объектом настоящего изобретения является способ скрининга бактерий или физиологически активного вещества, происходящего из кишечных бактерий человека, где вещество индуцирует пролиферацию или активацию CD8+ IFNγ продуцирующих T клеток в желудочно-кишечном тракте, включающий (i) добавление физиологически активного вещества, происходящего из кишечных бактерий человека, или бактерий, к эпителиальным клеткам кишечника в системе, содержащей эпителиальные клетки кишечника и мононуклеарные клетки периферической крови; (ii) определение количества или активности CD8+ IFNγ-продуцирующих T клеток в указанной системе, где, если обнаружена активация CD8+ IFNγ-продуцирующих T клеток, физиологически активное вещество идентифицируется как вещество, которое может активировать CD8+ IFNγ-продуцирующие T-клетки.

Одним объектом настоящего изобретения является способ скрининга вещества, которое индуцирует активацию CD8+ IFNγ-продуцирующих T клеток в желудочно-кишечном тракте, включающий (i) добавление физиологически активного вещества, происходящего из бактерий, или бактерий, содержащихся в композиции, обеспеченной в настоящей заявке, к системе, содержащей эпителиальные клетки кишечника и мононуклеарные клетки периферической крови, (ii) добавление тестируемого вещества, (iii) обнаружение количества или активности CD8+ IFNγ-продуцирующих T клеток в указанной системе, где, если количество или активность CD8+ IFNγ продуцирующих T клеток, обнаруживается как повышенное, тестируемое вещество идентифицируется как вещество, которое вызывает активацию CD8+ IFNγ-продуцирующих T клеток.

Одним объектом настоящего изобретения является способ скрининга вещества, которое индуцирует активацию CD8+ IFNγ-продуцирующих T клеток в желудочно-кишечном тракте, включающий (i) способ скрининга нечеловеческого животного, обеспеченного в настоящей заявке, (ii) обнаружения числа или активности CD8+ IFNγ-продуцирующих T клеток в желудочно-кишечном тракте нечеловеческого животного, где если число или активность CD8+ IFNγ-продуцирующих T клеток, как определяют на вышеописанной стадии, увеличивается, тестируемое вещество идентифицируется как вещество, которое вызывает активацию CD8 + IFNγ-продуцирующих Т клеток.

Одним объектом настоящего изобретения является композиция для стимуляции иммунитета, причем композиция содержит в качестве активного ингредиента, кишечную бактерию человека или физиологически активное вещество, происходящее из бактерии, полученной методами скрининга, обеспеченными в настоящей заявке. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, композиция вызывает активацию CD8+ IFNγ-продуцирующих T клеток.

Одним объектом настоящего изобретения является вакцинная композиция, содержащая, в качестве активного ингредиента, кишечные бактерии человека, полученный любым из методов скрининга, обеспеченных в настоящей заявке, или антиген, специфичный для указанной бактерии.

Одним объектом настоящего изобретения является способ скрининга вещества, имеющего активность индуцировать или обострять заболевание, вызванное CD8+ IFNγ-продуцирующими T клетками, включающий (i) допущение проглатывания трестируемого вещества нечеловеческим животным, обеспеченным в настоящей заявке, (ii) обнаружение степени связанного с заболеванием повреждения, вызванного CD8+ IFNγ-продуцирующими T клетками у указанного нечеловеческого животного, где трестируемое вещество идентифицируется как вещество, которое индуцирует заболевание, вызванное CD8+ IFNγ-продуцирующими T клетками, когда степень повреждения, как определяют на вышеописанной стадии, увеличивается по сравнению с отсутствием добавления соединения или добавлением плацебо.

Одним объектом настоящего изобретения является композиция для индукции или обострения заболевания, вызванного CD8+ IFNγ-продуцирующими T клетками, где композиция содержит, в качестве активного ингредиента, вещество, полученное любым одним из способов скрининга, обеспеченных в настоящей заявке.

Одним объектом настоящего изобретения является композиция, содержащая обработанный образец человеческих фекалий, где обработанный образец человеческих фекалий получают посредством контакта образца человеческих фекалий с ампициллином, и где обработанный образец человеческих фекалий индуцирует пролиферацию и/или аккумуляцию CD8+ T-клеток. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания у субъекта, причем способ включает введение субъекту любой из композиций, обеспеченных в настоящей заявке, в эффективном количестве для лечения заболевания у субъекта. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, заболеванием является рак или инфекция (например, вирусная инфекция).

Одним объектом настоящего изобретения является способ, включающий инокуляцию образца человеческих фекалий у безмикробных мышей, и определение индуцирует ли образец человеческих фекалий вызывает пролиферацию и/или аккумуляцию CD8+ T-клеток.

Одним объектом настоящего изобретения является способ определения индуцирует ли образец человеческих фекалий пролиферацию и/или аккумулирование CD8+ T клеток, включающий инокуляцию безмикробных мышей образцом человеческих фекалий, и определения индуцирует ли образец человеческих фекалий вызывает пролиферацию и/или аккумуляцию CD8+ T-клеток. Одним объектом настоящего изобретения является способ определения донора человеческих фекалий, включающий инокуляцию безмикробных мышей образцом человеческих фекалий, и определения индуцирует ли образец человеческих фекалий вызывает пролиферацию и/или аккумуляцию CD8+ T-клеток, где если образец фекалий индуцирует пролиферацию и/или аккумуляцию CD8+ T-клеток, человеческий объект идентифицируется как донор человеческих фекалий.

Одним объектом настоящего изобретения является способ анализа уровней экспрессии маркера в лимфоцитах у субъекта, включающий анализ уровней экспрессии маркера, где маркер индуцируют путем введения субъекту любой из композиций, описанных в настоящей заявке, где маркером является CD44, gp70 MC38 пептид (KSPWFTTL; (SEQ ID NO: 53))-специфический TCRβ, происходящие из опухолевого антигена лиганд-специфические TCRβ, CD8, IFNγ, и/или GzmB.

Одним объектом настоящего изобретения являются наборы для анализа уровней экспрессии маркера в лимфоцитах у субъекта после индукции, где маркер индуцируют путем введения субъекту любой из композиций, описанных в настоящей заявке, где маркером является CD44, gp70 MC38 пептид (KSPWFTTL; (SEQ ID NO: 53))-специфический TCRβ, происходящие из опухолевого антигена лиганд-специфические TCRβ, CD8, IFNγ, и/или GzmB.

Одним объектом настоящего изобретения являются способы скрининга бактерий или физиологически активного вещества, происходящего из кишечных бактерий человека, причем способ включает позволение нечеловеческому животному, несущему опухоль, поглотить физиологически активное вещество, происходящее из кишечных бактерий человека, или бактерий, обнаружение экспрессии маркера в лимфоцитах, выделенных из несущего опухоль нечеловеческого животного, где если обнаружено увеличение уровней экспрессии маркера, физиологически активное вещество идентифицируется как иммуностимулирующий агент для опухоли; и где маркером является CD44, gp70 MC38 пептид (KSPWFTTL; (SEQ ID NO: 53))-специфический TCRβ, происходящие из опухолевого антигена лиганд-специфические TCRβ, CD8, IFNγ, и/или GzmB.

Одним объектом настоящего изобретения являются сопутствующий диагностический способ для опухолевой терапии с ингибитором контрольных точек иммунного ответа, причем способ включает анализ уровней экспрессе маркера в лимфоцитах до и после индукции посредством введения субъекту любой из композиций, описанных в настоящей заявке с совместным введением ингибитора или без него контрольных точек иммунного ответа, где если уровни экспрессии маркера в лимфоцитах субъекта увеличиваются на по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 100%, или по меньшей мере 200% по сравнению с уровнями экспрессии в лимфоцитах субъекта до введения композиции, совместное введение ингибитора и любой из композиций, описанных в настоящей заявке, субъекту, терапию продолжают, где если уровни экспрессии в лимфоцитах субъекта не увеличиваются по сравнению с уровнями экспрессии в лимфоцитах субъекта, совместное введение ингибитора и любой из композиций, описанных в настоящей заявке, прекращается или повторно анализируется после повторения введения любой из композиций, описанных в настоящей заявке, субъекту.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, способы дополнительно включают анализ уровней экспрессии происходящих из опухолевого антигена лиганд-специфических TCRβ в лимфоцитах, со специфическими антителами, которые связываются с происходящими из опухолевого антигена лиганд-специфическими TCRβ, или MHC мультимерами, которые связываются с происходящими из опухолевого антигена лиганд-специфическими TCRβ. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, способы используются в терапии опухоли с ингибитором контрольных точек иммунного ответа, где ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой PD-1 ингибитор, PD-L1 ингибитор, или CTLA-4 ингибитор. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, способы дополнительно включают оценку PD-1 экспрессии в T-клетках у субъекта. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, способы дополнительно включают оценку PD-L1 экспрессии в раковых клетках у субъекта. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, способы дополнительно включают оценку CTLA-4 экспрессии в T-клетках у субъекта.

Одним объектом настоящего изобретения являются наборы для осуществления сопутствующих диагностических способов, где набор содержит одну или более молекул для контроля за уровнями экспрессии маркера в лимфоцитах, где маркером является CD44, gp70 MC38 пептид (KSPWFTTL; (SEQ ID NO: 53))-специфический TCRβ, происходящий из опухолевого антигена лиганд-специфический TCRβ, CD8, IFNγ, и/или GzmB.

Одним объектом настоящего изобретения являются способы для оценки активации иммунитета со степенью продукции IFNγ в спленоцитах, причем способ включает введение субъекту любой из композиций, описанных в настоящей заявке.

Одним объектом настоящего изобретения являются наборы для оценки активации иммунитета со степенью продукции IFNγ в спленоцитах, содержащие одну или более молекул маркера IFNγ и один или более бактериальных видов любой из композиций, описанных в настоящей заявке.

Одним объектом настоящего изобретения являются способы идентификации иммуностимулирующего агента для опухоли, причем способ включает скрининг кишечных бактерий человека или физиологически активного вещества, происходящего из кишечных бактерий человека, причем способ включает, (i) позволение нечеловеческому животному, имеющему опухоль, поглощать кишечные бактерии человека или физиологически активное вещество, полученное из кишечных бактерий человека, и (ii) обнаружение IFNγ в спленоцитах, выделенных из нечеловеческого животного несущего опухоль, где если обнаружена индукция IFNγ, кишечные бактерии человека или физиологически активное вещество идентифицируется как иммуностимулирующий агент для опухоли.

Одним объектом настоящего изобретения является сопутствующий диагностический способ для опухолевой терапии с ингибитором контрольных точек иммунного ответа, где способ включает оценку активации иммунитета со степенью продукции IFNγ в спленоцитах до и после индукции посредством введения субъекту любой из композиций, описанных в настоящей заявке, с совместным введением ингибитора или без него, где если степень продукции IFNγ в спленоцитах у субъекта увеличивается на по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 100%, или по меньшей мере 200% по сравнению со степенью продукции IFNγ в спленоцитах у субъекта до введения композиции, совместное введение ингибитора и любой из композиций, описанных в настоящей заявке, субъекту продолжают, где если степень продукции IFNγ в спленоцитах субъекта не увеличивается, совместное введение ингибитора и любой из композиций, описанных в настоящей заявке, прекращается или повторно анализируется после повторного введения любой из композиций, описанных в настоящей заявке, субъекту.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, способ дополнительно содержит анализ уровней экспрессии опухолевых антигенов мишени терапии в спленоцитах со специфическими антителами или MHC муьтимерами. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, способ предназначен для опухолевой терапии с ингибитором контрольных точек иммунного ответа, где опухолевым ингибитором является PD-1 ингибитор, PD-L1 ингибитор, или CTLA-4 ингибитор. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, способ дополнительно содержит оценку PD-1 экспрессии в T-клетках у субъекта. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, способ дополнительно содержит оценку PD-1 экспрессии в раковых клетках у субъекта. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, способ дополнительно содержит оценку CTLA-4 экспрессии в T-клетках у субъекта.

Одним объектом настоящего изобретения являются наборы для осуществления сопутствующих диагностических способов, описанных в настоящей заявке, включающих одну или более молекул IFNγ маркеров.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов видов, выбранных из группы, состоящей из Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium sp., Bacteroides dorei, bacterium IARFR67, Ruminococcaceae bacterium, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Bacteroides sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterium limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., и Clostridium innocuum. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, или по меньшей мере 26 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов видов, выбранных из группы, состоящей из Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium sp., Bacteroides dorei, bacterium IARFR67, Ruminococcaceae bacterium, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Bacteroides sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, и Bacteroides sp.. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, или по меньшей мере 21 бактериальный штамм.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов видов, выбранных из группы, состоящей из Bacteroides dorei, bacterium IARFR67, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Bacteroides sp., Parabacteroides gordonii, и Parabacteroides distasonis. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, или по меньшей мере 7 бактериальных штаммов.

Каждое из ограничений изобретения может охватывать различные варианты выполнения настоящего изобретения. Следовательно, ожидается, что каждое из ограничений изобретения, касающихся какого-либо одного элемента или комбинации элементов, может быть включено в каждый аспект изобретения. Настоящее изобретение не ограничивается в своем применении деталями конструкции и расположения компонентов, изложенными в последующем описании или проиллюстрированными на чертежах. Настоящее изобретение допускает другие варианты выполнения настоящего изобретения и может быть применено на практике или осуществлено различными способами.

[Краткое описание чертежей]

Прилагаемые чертежи не предназначены для определения объема настоящего изобретения. Чертежи являются только иллюстративными и не требуются включения описание изобретения. Для ясности не каждый компонент может быть отмечен на каждом чертеже. На чертежах:

[Фиг. 1A-B]

Фиг. 1A и 1B показывают данные экспериментов с лимфоцитами, которые были выделены из собственной пластинки слизистой оболочки тонкого кишечника (SI) и ободочной кишки SPF и безмикробных (GF) мышей, и стимулированы с помощью PMA / иономицина в течение 3.5 часов. CD3, TCRβ, CD8 и IFNγ окрашивали антителами и анализировали посредством проточной цитометрии. (Фиг. 1A) Экспрессия CD8 и IFNγ гейтированными CD3 и TCRβ положительными клетками примерных мышей. (Фиг. 1B) Обобщенные данные процентов IFNγ положительных клеток в CD3, TCRβ и CD8+ клетках. Каждая кривая показывает отдельную мышь. ** P <0.01 (T-тест Стьюдента).

[Фиг. 2A-B]

Фиг. 2A и 2B показывают данные экспериментов с лимфоцитами, которые были выделены из собственной пластинки слизистой оболочки тонкого кишечника SPF и безмикробных мышей и стимулированы PMA / иономицином в течение 3.5 часов. CD3, TCRβ, CD8, CD103, IFNγ и GzmB окрашивали антителами и анализировали посредством проточной цитометрии. (Фиг. 2A) Экспрессия IFNγ и CD103 (верхний график) или GzmB (нижний график) гейтированными CD8 T клетками примерных мышей. (Фиг. 2B) Обобщенные данные процентов каждой фракции IFNγ положительных клеток в CD3, TCRβ и CD8+ клетках. Каждая кривая показывает отдельную мышь. * P <0.05 (T-тест Стьюдента).

[Фиг. 3A-B]

Фиг. 3A и 3B показывают данные экспериментов с лимфоцитами, которые были выделены из собственной пластинки слизистой оболочки тонкого кишечника (SI) и толстого (ободочного) кишечника SPF мышей, доставленных из разных лабораторных учреждений для животных и стимулировали PMA / иономицином в течение 3,5 часов. CD3, TCRβ, CD8 и IFNγ окрашивали антителами и анализировали посредством проточной цитометрии. (Фиг. 3A) Экспрессия CD8 и IFNγ гейтированными CD3 и TCRβ положительными клетками примерных мышей. (Фиг. 3B) Обобщенные данные процентов IFNγ положительных клеток в CD3, TCRβ и CD8+ клетках. Каждая кривая показывает отдельную мышь. * P <0.05, ** P <0.01 (однофакторный ANOVA).

[Фиг. 4A-B]

Фиг. 4A и 4B показывают данные экспериментов, в которых после совместного содержания мышей SPF из Charles River Laboratories с CLEA Japan в течение 2 или 6 недель лимфоциты выделяли из собственной пластинки слизистой оболочки кишечника (SI) и толстой кишки и стимулировали PMA / иономицином в течение 3,5 часов. CD3, TCRβ, CD8 и IFNγ окрашивали антителами и анализировали посредством проточной цитометрии. (Фиг. 4A) Экспрессия CD8 и IFNγ гейтированными CD3 и TCRβ положительными клетками примерных мышей. (Фиг. 4B) Обобщенные данные процентов IFNγ положительных клеток в CD3, TCRβ и CD8+ клетках. Каждая кривая показывает отдельную мышь. * P <0.05, ** P <0.01 (однофакторный ANOVA).

[Фиг. 5A-B]

Фиг. 5A и 5B показывают данные экспериментов с экскрементами здоровых добровольцев (A ~ F), которые перорально вводили мышам без микробов индивидуально в безмикробных виниловых изоляторах. Через четыре недели лимфоциты выделяли из собственной пластинки слизистой оболочки толстой кишки и стимулировали PMA / иономицином в течение 3,5 часов. CD3, TCRβ, CD8 и IFNγ окрашивали антителами и анализировали посредством проточной цитометрии. (Фиг. 5A) Экспрессия CD8 и IFNγ гейтированными CD3 и TCRβ положительными клетками примерных мышей. (Фиг. 5B) Обобщенные данные процентов IFNγ положительных клеток в CD3, TCRβ и CD8+ клетках. Каждая кривая показывает отдельную мышь. ** P <0.01 (однофакторный ANOVA).

[Фиг. 6A-B]

Фиг. 6A и 6B показывают данные экспериментов с содержимым слепой кишки мыши B №5, которое перорально вводили безмикробным мышам. Один день спустя их питьевая вода была заменена на ампициллин (AMP), метронидазол (MNZ), стрептомицин (STM) или тилозин (Tylo.) до конца эксперимента. Содержимое слепой кишки мыши B №5, обработанной 3% хлороформом, вводили безмикробным мышам. Через четыре недели лимфоциты выделяли из собственной пластинки слизистой оболочки толстой кишки и стимулировали PMA / иономицином в течение 3,5 часов. CD3, TCRβ, CD8, IFNγ окрашивали антителами и анализировали посредством проточной цитометрии. (Фиг. 6A) Экспрессия CD8 и IFNγ гейтированными CD3 и TCRβ положительными клетками примерных мышей. (Фиг. 6B) Обобщенные данные процентов IFNγ положительными клетками в CD3, TCRβ и CD8+ клетках. Каждая кривая показывает отдельную мышь. * P <0.05 (однофакторный ANOVA).

[Фиг. 7A-B]

Фиг. 7А и 7В показывают данные 16S rRNA генных последовательностей микробиоты слепой кишки мышей, полученной на Фиг. 6А и 6В, которые были всесторонне проанализированы с использованием секвенатора следующего поколения. (Фиг. 7а) Изображение доли операционной таксономической единицы (OTU). На правом конце OTU, соответствующие выделенным штаммам мыши B # 5-AMP-2, показан зеленым цветом. (Фиг. 7B) Показана идентификация выделенных штаммов и гомологичное бактериальное название (ближайшая последовательность) и сходство (оценка S - ab).

[Фиг. 8A-B]

Фиг. 8A и 8B показывают данные для смеси 21 выделенных штаммов, которую перорально вводили безмикробным мышам. Через четыре недели лимфоциты, выделенные из собственной пластинки слизистой оболочки толстого кишечника и стимулировали PMA / иономицином в течение 3.5 часов. CD3, TCRβ, CD8 и IFNγ окрашивали антителами и анализировали посредством проточной цитометрии. (Фиг. 8A) Экспрессия CD8 и IFNγ гейтированными CD3 и TCRβ положительными клетками примерных мышей. (Фиг. 8B) Обобщенные данные процентов IFNγ положительных клеток в CD3, TCRβ и CD8+ клетках. Каждая кривая показывает отдельную мышь. ** P <0.01 (T-тест Стьюдента).

[Фиг. 9A-B]

Фиг. 9A и 9B показывают данные для смеси 21 выделенных штаммов, которую перорально вводили безмикробным мышам. Через четыре недели лимфоциты, выделенные из собственной пластинки слизистой оболочки толстого кишечника и стимулировали PMA / иономицином в течение 3.5 часов. CD3, TCRβ, CD8, CD103, IFNγ и GzmB окрашивали антителами и анализировали посредством проточной цитометрии. (Фиг. 9A) Экспрессия IFNγ и CD103 (верхний график) или GzmB (нижний график) гейтированными CD8 T клетками примерных мышей. (Фиг. 9B) Обобщенные данные процентов каждой фракции IFNγ положительных клеток в CD3, TCRβ и CD8+ клетках. Каждая кривая показывает отдельную мышь. * P <0.05, ** P <0.01 (T-тест Стьюдента).

[Фиг. 10A-B]

Фиг. 10A и 10B показывают данные для смеси из 21 штамма или 11 штаммов (смесь из 11 штаммов соответствует штаммам № 1-11; Смотрите Таблицу 1), которые перорально вводили безмикробным мышам. Через четыре недели лимфоциты, выделенные из собственной пластинки слизистой оболочки толстого кишечника и стимулировали PMA / иономицином в течение 3.5 часов. CD3, TCRβ, CD8 и IFNγ окрашивали антителами и анализировали посредством проточной цитометрии. (Фиг. 10A) Экспрессия CD8 и IFNγ гейтированными CD3 и TCRβ положительными клетками примерных мышей. (Фиг. 10B) Обобщенные данные процентов IFNγ положительных клеток в CD3, TCRβ и CD8+ клетках. Каждая кривая показывает отдельную мышь. *** P <0.001, ****P <0.0001 (однофакторный ANOVA).

[Фиг. 11]

Фиг. 11 показывает композиции смеси из 10 и смеси из 11 бактериальных штаммов, которые инокулировали в GF мышей (Смотрите Фиг. 12A и 12B).

[Фиг. 12A-B]

Фиг. 12A и 12B показывают данные, полученные для смесей из 11 или 10 штаммов (смотрите Фиг. 11), или смеси из 17 штаммов, которые являются известными Treg-индукторами, которые перорально вводили безмикробным мышам. Через четыре недели лимфоциты, выделенные из собственной пластинки слизистой оболочки толстого кишечника и стимулировали PMA / иономицином в течение 3.5 часов. CD3, TCRβ, CD8 и IFNγ окрашивали антителами и анализировали посредством проточной цитометрии. (Фиг. 12A) Экспрессия CD8 и IFNγ гейтированными CD3 и TCRβ положительными клетками примерных мышей. (Фиг. 12B) Обобщенные данные процентов CD8+ IFNγ+ клеток в CD3+ TCRβ+ клетках (слева), IFNγ+ клеток в CD8T клетках (в середине) и число CD8+ IFNγ+ клеток (справа). Каждая кривая показывает отдельную мышь. ** P <0.01, *** P <0.001, ****P <0.0001 (однофакторный ANOVA).

[Фиг. 13]

Фиг. 13 показывает филогенетическое дерево, которое было построено из 16S rRNA генных последовательностей 11 штаммов (см. Фиг. 11), их ближайших последовательностей и штаммов некоторых типов с использованием пакета MEGA v5.0 и метода соединения соседей. Также показаны штаммы, которые были инокулированы мышам GF в виде смеси из 7 или 4 штаммов (результаты экспериментов по инокуляции показаны на Фиг. 14A и 14B).

[Фиг. 14A-B]

Фиг. 14A и 14B показывают данные смесей из 11 штаммов, смесей из 7 или 4 штаммов, перечисленных на Фиг. 13, которые перорально вводили безмикробным мышам. Через четыре недели лимфоциты, выделенные из собственной пластинки слизистой оболочки толстого кишечника и стимулировали PMA / иономицином в течение 3.5 часов. CD3, TCRβ, CD8 и IFNγ окрашивали антителами и анализировали посредством проточной цитометрии. (Фиг. 14A) Экспрессия CD8 и IFNγ гейтированными CD3 и TCRβ положительными клетками примерных мышей. (Фиг. 14B) Обобщенные данные процентов CD8+ IFNγ+ клеток в CD3+ TCRβ+ клетках (слева), IFNγ+ клеток в CD8T клетках (по середине) и числа CD8+ IFNγ+ клеток (справа). Каждая кривая показывает отдельную мышь. * P <0.05, ** P <0.01, *** P <0.001 (однофакторный ANOVA).

[Фиг. 15]

Фиг. 15 показывает данные экспериментов с шестинедельными мышами SPF C57BL/6, которые были приобретены у Japan SLC и им вводили антибиотики (1 г/л ампициллина, 0,5 г/л ванкомицина, 1 г/л метронидазола и 1 г/л неомицина; «AVMN») в их питьевой воде. Затем мышам подкожно инъецировали в правый бок линию опухолевых клеток MC38 3х105 в день 0. Когда опухоли появились и прощупывались, лечение антибиотиками прекращали (день 2). Мышам инъецировали интраперитонеально 200 мкг анти-PD1 антитела (клон J43) на день 3, 5 и 9 (“+anti-PD1Ab”). Мышам вводили смесь из 11 штаммов 2 или 3 раза в неделю, включая 3, 5 и 9 день (“+11 mix”). Размер опухоли измеряли с помощью штангенциркуля, и объем опухоли определяли как длину × ширину2 × 0.5. ** P <0.01, *** P <0.001, **** P <0.0001 (однофакторный ANOVA).

[Фиг. 16A-B]

Фиг. 16A и 16B показывают данные по лимфоцитам, выделенным из опухолевых клеток. На день 23 или 27, лимфоциты выделяли из опухолей и стимулировали PMA / иономицином в течение 4 часов. CD3, TCRβ, CD8 и IFNγ окрашивали антителами и анализировали посредством проточной цитометрии. (Фиг. 16A) Экспрессия CD8 и IFNγ гейтированными CD3 и TCRβ положительными клетками примерных мышей. (Фиг. 16B) Обобщенные данные процентов CD8+ IFNγ+ клеток в CD3+ TCRβ+ клетках (слева), IFNγ+ клеток в CD8T клетках (по середине) и числа CD8+ IFNγ+ клеток (справа). Каждая кривая показывает отдельную мышь. * P <0.05, ** P <0.01, *** P <0.001 (однофакторный ANOVA).

[Фиг. 17A-B]

Фиг. 17A, 17B показывают данные по лимфоцитам, выделенным из опухолевых клеток. На день 23 или 27, лимфоциты выделяли из опухолей и стимулировали PMA / иономицином в течение 4 часов. CD3, TCRβ, CD8, gp70 MC38 пептид (KSPWFTTL (SEQ ID NO: 53))-специфические TCRβ, CD44, GzmB и IFNγ окрашивали антителами и пептид-H2Kb тетрамером, и анализировали посредством проточной цитометрии. (Фиг. 17A) Экспрессия gp70-специфических TCRβ, CD44, GzmB и IFNγ гейтированными CD3, TCRβ и CD8+ клетками примерных мышей. (Фиг. 17B). Обобщенные данные процентов каждой фракции IFNγ положительных клеток в CD8T клетках. Каждая кривая показывает отдельную мышь. ** P <0.01, *** P <0.001, **** P <0.0001 (однофакторный ANOVA).

[Фиг. 18]

Фиг. 18 показывает данные по лимфоцитам, выделенным из опухолевых клеток. Влияние на IFNγ+CD4 T клетки показано на Фиг. 18.

[Фиг. 19]

Фиг. 19 показывает данные по лимфоцитам, выделенным из опухолевых клеток. На день 23 или 27, цельные спленоциты выделяли и высевали по 106 клеток на лунку и стимулировали 0,5 мкг/мл gp70 MC38 пептида (KSPWFTTL (SEQ ID NO: 53)) в течение 36 часов при 37°С. Пятна получали с применением набора Mouse IFNγ ELISPOT Ready-SET Go!R (eBioscience), и число пятен измеряли с применением анализатора Immunospot Series 4 и анализировали с применением программного обеспечения ImmunoSpot (Cellular Technology). Каждая кривая показывает отдельную мышь. “Нативная” означает мышь, которая не была обработана антибиотиками, которой не инъецировали MC38 клетки и которую не обрабатывали 11mix и анти-PD1 антителом. * P <0.05, ** P <0.01, *** P <0.001 (однофакторный ANOVA).

[Фиг. 20]

Фиг. 20 показывает данные для 26 выделенных штаммов, включая 11 выбранных штаммов.

[Фиг. 21]

Фиг. 21 показывает данные для индукции GzmB+ IFNγ+ CD8 T клеток 11-mix бактериальными штаммами.

[Фиг. 22]

Фиг. 22 показывает, что более медленный рост опухоли сопровождался увеличенной инфильтрацией IFNγ+ CD8 T клеток в опухоль.

[Фиг. 23]

Фиг. 23 показывает, что комбинация αPD1 Ab и 11-mix бактериальных штаммов ускоряет инфильтрацию цитотоксических GzmB + IFNγ + CD8 Т-клеток в опухоль.

[Фиг. 24]

Фиг. 24 показывает схему экспериментального плана, описанного в примере 4, относящегося к лечению с 11-mix и/или анти-CTLA-4 антителом.

[Фиг. 25]

Фиг. 25 показывает массу тела мышей, которые получали комбинацию αCTLA-4 Ab и 11-mix бактериальных штаммов (левая панель). Мыши, которые получали комбинацию αCTLA-4 Ab и 11-mix бактериальных штаммов, имели значительное снижение роста опухоли (правая панель) в эксперименте, представленном на Фиг. 24 (Пример 4).

[Фиг. 26]

Фиг. 26 показывает, что комбинация αCTLA-4 Ab и 11-mix бактериальных штаммов имела значительное влияние на выживаемость мышей в эксперименте, представленном на Фиг. 24 (Пример 4).

[Фиг. 27]

Фиг. 27 показывает график объема опухоли отдельных мышей, обработанных в экспериментах в Примере 4 (контроль, 11-mix; αCTLA-4 Ab; 11-mix + αCTLA-4 Ab).

[Фиг. 28]

Фиг. 28 показывает схему экспериментального плана, описанного в Примере 5, касающегося лечения с 11-mix или 4-mix и/или анти-PD-1 антителом.

[Фиг. 29]

Фиг. 29 показывает массу тела (левая панель) и объем опухоли (правая панель) мышей, которым вводили комбинацию αPD1 Ab и 4-mix бактериальных штаммов или αPD1 Ab и 11-mix бактериальных штаммов, а также различные контрольные группы.

[Фиг. 30]

Фиг. 30 показаны графики объема опухоли отдельных мышей, которых лечили в экспериментах из Примера 5 (11-mix; αPD-1 Ab; 11-mix + αPD-1 Ab). Объем опухоли не увеличивался у множества животных в группе, получавшей лечение с 11-mix + αPD-1 Ab (нижняя панель справа).

[Фиг. 31]

Фиг. 31 показаны графики выживания мышей, получавших лечение в экспериментах из Примера 5 (11-mix; αPD-1 Ab; 11-mix + αPD-1 Ab).

[Фиг. 32]

Фиг. 32 показаны графики объема опухоли отдельных мышей, которых лечили в экспериментах из Примера 5 (4-mix; αPD-1 Ab; 4-mix + αPD-1 Ab). Объем опухоли не увеличивался у множества животных в группе, получавшей лечение с 4-mix + αPD-1 Ab (нижняя панель справа).

[Фиг. 33]

Фиг. 33 показывает графики мышей, получавших лечение в экспериментах по Примеру 5. Выделена обработка с αPD-1 Ab, 11-mix + αPD-1 Ab, и 4-mix + αPD-1 Ab.

[Фиг. 34]

Фиг. 34 показаны данные для экспериментов с моделью меланомы Braf Pten (Пример 6). Вкратце, мышам вводили антибиотики («AVMN») от дня -3 до дня 2 и трансплантировали 7x105 клетки Braf Pten в день 0. В дни 3, 6 и 9 указанным группам мышей вводили антитело против PD1 (стрелки на шкале времени) и фекалии SLC SPF от мышей, свободных от специфических патогенов (SPF), полученных от Japan SLC (фекалии SLC SPF), с или без 11-mix (стрелки со звездочкой на шкале времени). Группам мышей, указанным как получавшие 11-mix, вводили 11-mix 2 или 3 раза в неделю. График показывает средний объем опухоли в каждый из моментов времени для групп мышей**** P<0.0001, *** P<0.001 (однофакторный ANOVA).

[Фиг. 35]

Фиг. 35 показаны данные для экспериментов с моделью меланомы Braf Pten (Пример 6). Вкратце, мышам вводили антибиотики («AVMN») от дня -3 до дня 2 и трансплантировали 7×105 клетки Braf Pten в день 0. В дни 3, 6 и 9 указанным группам мышей вводили антитело против PD1 (стрелки на шкале времени) и фекалии SLC SPF от мышей, свободных от специфических патогенов (SPF), полученных от Japan SLC (фекалии SLC SPF), с или без 11-mix (стрелки со звездочкой на шкале времени). Группам мышей, указанным как получавшие 11-mix, вводили 11-mix 2 или 3 раза в неделю. График показывает среднюю площадь опухоли в каждый из моментов времени для групп мышей. **** P<0.0001, *** P<0.001 (однофакторный ANOVA).

[Фиг. 36]

Фиг. 36 показывает данные для массы опухолей, полученных на день 22 и 24 у указанных групп мышей. * P<0.05 (однофакторный ANOVA).

[Фиг. 37A-C]

Фиг. 37A-37C показывают данные по лимфоцитам, выделенным из опухолевых клеток. На дни 22 и 24, лимфоциты выделили из опухолей. CD3, TCRβ, CD8, и IFNγ были окрашены антителами. Фиг. 37A показывает процент CD8+ IFNγ+ клеток в CD3+ TCRβ+ CD8α+ популяции клеток, выделенных из опухоли. Фиг. 37B показывает количество CD8+ IFNγ+ клеток, выделенных из опухолей. Фиг. 37C показывает количество CD8+ IFNγ+ клеток на грамм опухолей. ** P<0.01, * P<0.05 (однофакторный ANOVA).

[Фиг. 38]

Фиг. 38 показывает процент IFNγ+ клеток в популяции CD8T клеток, выделенных из опухолей. *** P<0.001, ** P<0.01, * P<0.05 (однофакторный ANOVA).

[Фиг. 39A-D]

Фиг. 39A-39D показывают данные по лимфоцитам, выделенным из опухолевых клеток. На дни 22 и 24, лимфоциты выделили из опухолей. CD3, TCRβ, CD8, IFNγ, GzmB, IL-17, и CD4 были окрашены антителами. Фиг. 39A показывает процент IFNγ+ GzmB+ клеток в CD3+ TCRβ+ CD8α+ популяции клеток, выделенных из опухоли. Фиг. 39B показывает процент Th1 клеток в CD3+ TCRβ+ CD4+ популяции клеток, выделенных из опухоли. Фиг. 39C показывает процент Th17 клеток в CD3+ TCRβ+ CD4+ популяции клеток, выделенных из опухоли. Фиг. 39D показывает процент Treg клеток в CD3+ TCRβ+ CD4+ популяции клеток, выделенных из опухоли.

[Фиг. 40]

Фиг. 40 схематически показывает план эксперимента, описанного в примере 7 (исследование дозирования).

[Фиг. 41A-C]

Фиг. 41A-41C показывают данные для лимфоцитов, выделенных у мышей в эксперименте, показанном на Фиг. 40 (Пример 7). CD3, TCRβ, CD8, и IFNγ были окрашены антителами. Фиг. 41A показывает процент CD8+ IFNγ+ клеток в CD3+ TCRβ+ CD8α+ популяции клеток, выделенных у указанных мышей. Фиг. 41B показывает количество CD8+ IFNγ+ клеток, выделенных у указанных мышей. Фиг. 41C показывает процент IFNγ+ клеток в популяции CD8T клеток, выделенных у указанных мышей.

[Фиг. 42A-C]

Фиг. 42A-42C показывают данные для лимфоцитов, выделенных у мышей в эксперименте, показанном на Фиг. 40 (Пример 7). CD3, TCRβ, CD8, IFNγ, CD103, IL-17, и CD4 были окрашены антителами. Фиг. 42A показывает процент IFNγ+ CD103+ клеток в CD3+ TCRβ+ CD8α+ популяции клеток, выделенных у указанных мышей. Фиг. 42B показывает процент Th17 клеток в CD3+ TCRβ+ CD4+ популяции клеток, выделенных у указанных мышей. Фиг. 42C показывает процент Th1 клеток в CD3+ TCRβ+ CD4+ популяции клеток, выделенных у указанных мышей.

[Фиг. 43A-C]

Фиг. 43A-43C и 44 показывают результаты экспериментов согласно Примеру 8. Эксперименты показывают, что BATF3 требуется для 11-mix, чтобы индуцировать CD8-T клетки. BATF3 требуется для индукции Th17. Фиг. 43A показывает процент IFNγ+ в CD3+ TCRβ+ CD8α+ (CD8 T клетки) популяции клеток, выделенных у указанных мышей. Фиг. 43B показывает количество CD8+ IFNγ+ клеток. Фиг. 43C показывает процент Th17 клеток в CD3+ TCRβ+ CD4+ популяции клеток, выделенных у указанных мышей. **** P<0.0001, *** P<0.001, ** P<0.01, * P<0.05 (однофакторный ANOVA).

[Фиг. 44A-B]

Фиг. 44 показывает, что BATF3 требуется для 11-mix, чтобы индуцировать CD8-T клетки, как оценено посредством проточной цитометрии (Фиг. 44A), и процент IFNγ+ в CD3+ TCRβ+ CD8α+ (CD8 T клетках) популяции клеток, выделенных у указанных мышей (Фиг. 44B).

[Фиг. 45]

Фиг. 45-46 показывают результаты экспериментов согласно примеру 9. Эксперименты показывают, что 11-mix эффективна для лечения инфекций Listeria. Фиг. 45 показывает, что фекалии + 11-mix эффективно для лечения инфицированных мышей от Listeria, как оценено по уменьшению в количестве КОЕ Listeria в фекалиях.

[Фиг. 46]

Фиг. 46 показывает, что масса тела мышей, инфицированных Listeria, получавших фекалии и 11-mix, выше, чем лечение только фекалиями.

[Фиг. 47A-B]

Фиг. 47A и 47B показывают данные в отношении Примера 2. Смеси 11 штаммов, смесей 7 или 4 штаммов, перечисленных на Фиг. 13, перорально вводили безмикробным мышам. Через четыре недели лимфоциты, выделенные из собственной пластинки слизистой оболочки толстого кишечника и стимулировали PMA / иономицином в течение 3.5 часов. CD3, TCRβ, CD8 и IFNγ окрашивали антителами и анализировали посредством проточной цитометрии (Фиг. 47A). Экспрессия CD8 и IFNγ гейтированными CD3 и TCRβ положительными клетками примерных мышей показана на Фиг. 47B, как указано процентом IFNγ+ клеток в CD8T клетках. Каждая кривая показывает отдельную мышь. * P <0.05, ** P <0.01, *** P <0.001 (однофакторный ANOVA).

[Фиг. 48]

Фиг. 48 относится к примеру 10 и показывает, что влияние 11-mix на индукцию CD8 у мышей, которым не ставили под сомнение иное, ограничено отделом кишечника/пищеварительного канала. (SI = тонкая кишка, CIEL = интраэпителиальные лимфоциты толстой кишки, LN = лимфатические узлы)

[Фиг. 49]

Фиг. 49 показывает, что частоты подмножеств DC в LP толстой кишке были лишь незначительно изменены колонизацией с 11-mix.

[Фиг. 50]

Фиг. 50-52 показывают, что клетки класса MHC CLP активируются посредством введения 11-mix, и что активация является самой сильной в течение первой недели активации. Нет активации класса клеток MHC MLN. Отдельные измерения показаны на Фиг. 50 и 51, тогда как обобщенные данные приведены на Фиг. 52.

[Фиг. 51]

[Фиг. 52]

[Фиг. 53]

Фиг. 53 и 54 показывают, что клетки класса MHC CLP активируются посредством введения 11-mix, тогда как нет активации клеток класса MHC MLN. Отдельные измерения показаны на Фиг. 53, тогда как обобщенные данные приведены на Фиг. 54, выраженные как CD3+ TCDRбета+ CD8альфа+ клетки.

[Фиг. 54]

[Фиг. 55]

Фиг. 55 показывает, что клетки класса MHC CLP активируются посредством введения, о чем свидетельствует Ki67 статус, тогда как нет активации клеток класса MHC MLN.

[Фиг. 56]

Фиг. 56 и 57 показывают, что клетки класса MHC CLP активируются посредством введения 11-mix, о чем свидетельствует CD103+ статус, тогда как нет активации клеток класса MHC MLN. Отдельные измерения показаны на Фиг. 56, тогда как обобщенные данные приведены на Фиг. 57, выраженные как CD3+ TCRбета+ CD8альфа+ IFNγгамма+ клетки.

[Фиг. 57]

[Описание вариантов выполнения настоящего изобретения]

Подробное описание

Настоящее изобретение обеспечивает композиции и способы для индукции и/или пролиферации CD8+ T-клеток, и способы лечения заболеваний и состояний, которые можно лечить посредством индукции и/или пролиферации CD8+ T-клеток, включая инфекционные заболевания и рак.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие один или более бактериальных штаммов с уникальными биологическими свойствами. В одном варианте выполнения композиции бактериальных штаммов, раскрытые в настоящей заявке, также упоминаемые как бактериальные композиции, могут индуцировать пролиферацию и/или аккумуляцию CD8+ T-клеток. В одном варианте выполнения композиции бактериальных штаммов, раскрытые в настоящей заявке, могут индуцировать пролиферацию и/или аккумуляцию CD8+ T-клеток.

В одном варианте выполнения бактерии композиций, раскрытых в настоящей заявке, могут быть идентифицированы по их 16S rРНК (или 16S rДНК) последовательности нуклеиновой кислоты. В общем бактерии классифицируются как принадлежащие к конкретному виду и/или роду на основе их 16S rРНК последовательности нуклеиновой кислоты. Бактерии, такие как бактерии, полученные из микробиомы, также могут быть классифицированы в филогенетические кластеры с другими близкородственными штаммами и видами. (Смотрите, например, Rajilic-Stojanovic, M., and de Vos, W.M. (2014). The first 1000 cultured species of the human gastrointestinal microbiota. FEMS Microbiol Rev 38, 996-1047). Способы определения идентичности специфических бактериальных видов на основе их 16S rРНК (или 16S rДНК) последовательности нуклеиновой кислоты хорошо известны в данной области техники (смотрите, например, Jumpstart Consortium Human Microbiome Project Data Generation Working, G. (2012). Evaluation of 16S rDNA-based community profiling for human microbiome research. PLoS One 7, e39315).

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 97% гомологичные последовательности SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, или SEQ ID NO:26. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, или по меньшей мере 26 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 97% идентичные последовательности SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, или SEQ ID NO:26. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, или по меньшей мере 26 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штамма, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 97% гомологичные последовательности SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, или SEQ ID NO:26. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, или по меньшей мере 26 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штамма, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 97% идентичные последовательности SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, или SEQ ID NO:26. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, или по меньшей мере 26 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 97% гомологичные последовательности SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, или SEQ ID NO:52. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, или по меньшей мере 26 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 97% идентичные последовательности SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, или SEQ ID NO:52. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, или по меньшей мере 26 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штамма, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 97% гомологичные последовательности SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, или SEQ ID NO:52. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, или по меньшей мере 26 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штамма, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 97% идентичные последовательности SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, или SEQ ID NO:52. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, или по меньшей мере 26 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность с последовательностью нуклеиновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO:1-26. В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие в качестве активного ингредиента бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность с последовательностью нуклеиновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO:1-26. Необходимо отметить, что для все композиций, обеспеченных в настоящей заявке, в некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, бактериальный штамм или бактериальные штаммы являются активным ингредиентом композиции.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность с последовательностью нуклеиновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO:1-21. В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие в качестве активного ингредиента бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность с последовательностью нуклеиновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO:1-21.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность с последовательностью нуклеиновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO:1-11. В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие в качестве активного ингредиента бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность с последовательностью нуклеиновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO:1-11.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность с последовательностью нуклеиновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO:54-64. В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие в качестве активного ингредиента бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность с последовательностью нуклеиновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO:54-64.

Необходимо отметить, что для все композиций, обеспеченных в настоящей заявке, в некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, бактериальные штаммы очищают. Таким образом, для примера настоящее изобретение обеспечивает очищенные бактериальные штаммы, содержащие 16S rДНК последовательность с последовательностью нуклеиновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO:1-26. Кроме того, для примера настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенные бактериальные штаммы, содержащие 16S rДНК последовательность с последовательностью нуклеиновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO:1-26. Описанные в настоящей заявке штаммы бактерий первоначально могли быть получены и очищены от микробиоты одного или более людей или получены из источников, отличных от микробиоты человека, включая почвенную и нечеловеческую микробиоту. Как обеспечено в настоящей заявке, в некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения бактерии, выделенные из микробиоты человека, нечеловеческой микробиоты, почвы или любого альтернативного источника, очищают перед использованием в композициях и способах, обеспеченных в настоящей заявке.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие один или более бактериальных штаммов, где один или более бактериальных штаммов содержат 16S rДНК последовательность с последовательностью нуклеиновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO:1-26. В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие один или более бактериальных штаммов, где один или более бактериальных штаммов содержат 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% гомологичные последовательностям нуклеиновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO:1-26. Как раскрыто ранее, в некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, бактериальные штаммы очищают. Таким образом, в одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие один или более очищенных бактериальных штаммов, где один или более очищенных бактериальных штаммов содержат 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% гомологичные последовательностям нуклеиновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO:1-26. В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие один или более бактериальных штаммов, где один или более бактериальных штаммов содержат 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% идентичные последовательностям нуклеиновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO:1-26. Как раскрыто ранее, в некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, бактериальные штаммы очищают. Таким образом, в одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие один или более очищенных бактериальных штаммов, где один или более очищенных бактериальных штаммов содержат 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% идентичные последовательностям нуклеиновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO:1-26.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие два или более очищенных бактериальных штаммов, где два или более очищенных бактериальных штамма содержат 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% гомологичные последовательностям нуклеиновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO:1-26. Как раскрыто ранее, в некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, бактериальные штаммы являются активным ингредиентом композиции. Таким образом, в некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие в качестве активного ингредиента два или более очищенных бактериальных штаммов, где два или более очищенных бактериальных штамма содержат 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% гомологичные последовательностям нуклеиновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO:1-26.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие два или более очищенных бактериальных штаммов, где два или более очищенных бактериальных штамма содержат 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% идентичные последовательностям нуклеиновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO:1-26. Как раскрыто ранее, в некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, бактериальные штаммы являются активным ингредиентом композиции. Таким образом, в некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие в качестве активного ингредиента два или более очищенных бактериальных штаммов, где два или более очищенных бактериальных штамма содержат 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% идентичные последовательностям нуклеиновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO:1-26.

Одним объектом настоящего изобретения являются бактериальные штаммы и комбинации бактериальных штаммов, которые являются гомологичными и имеют высокий процент гомологии с бактериальными штаммами, содержащими 16S rДНК последовательности, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO:1-26. Как раскрыто ранее, в некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, бактериальные штаммы очищают. Бактериальные штаммы, раскрытые в настоящей заявке, которые имеют 16S rДНК последовательность с последовательностью нуклеиновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO:1-26, имеют высокий процент гомологии (например, более 90%) или идентичности последовательности, с 16S rДНК последовательностями бактериальных штаммов, которые были описаны в различных базах данных (смотрите, например, the National Center for Biotechnology Information). В таблице 1 приводятся ближайшие известные виды по гомологии, когда 16S rДНК последовательности, содержащие SEQ ID NO:1-26, сравнивают с 16S rДНК последовательностями бактериальных видов, доступными в публичных базах данных.

В качестве примера, бактериальный штамм, содержащий 16S rДНК последовательность с SEQ ID NO:1, раскрытый в настоящей заявке, имеет самую высокую гомологию с бактериальным штаммом Phascolarctobacterium faecium, как определено посредством NCBI Accession # LN998073 (имеющим 16S rДНК последовательность SEQ ID NO:27). Тогда как бактериальный штамм с SEQ ID NO:1 также имеет гомологию с другими опубликованными бактериальными штаммами, причем самая высокая гомология наблюдается с бактериальным штаммом вида Phascolarctobacterium faecium, как определено посредством NCBI Accession # LN998073. Следует понимать, что множество бактериальных штаммов, раскрытых внестоящей заявке, могут иметь самую высокую гомологию с одним и тем же видом.

Следует также понимать, что бактериальные штаммы, раскрытые в настоящей заявке, которые имеют 16S rДНК последовательность с последовательностью нуклеиновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO:1-26, также гомологичны с другими штаммами на основе их всей геномной последовательности или подгруппы их всей геномной последовательности.

Таким образом, следует также понимать, что в одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции и способы, содержащие бактериальные штаммы с близкогомологичными бактериальными штаммами, которые имеют 16S rДНК последовательность с последовательностью нуклеиновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO:1-26.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие один или более бактериальных штаммов, где один или более бактериальных штаммов относятся к видам, выбранным из группы, состоящей из Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., и Clostridium innocuum

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие один или более бактериальных штаммов, где один или более бактериальных штаммов относятся к видам, выбранным из группы, состоящей из Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis; Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, и Bacteroides sp.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие один или более бактериальных штаммов, где один или более бактериальных штаммов относятся к видам, выбранным из группы, состоящей из Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., и Clostridium innocuum.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штаммов видов, выбранных из группы, состоящей из Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, и Bacteroides sp. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, или по меньшей мере 21 бактериальный штамм.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую один или более бактериальных штаммов видов, выбранных из группы, состоящей из Phascolarctobacterium faecium, Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides fluxus, Bacteroides uniformis, Bacteroides sp. D20 Subdoligranulum sp., Ruthenibacterium lactatiformans, Ruminococcaceae bacterium cv2, Gemminger formicilis, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Parabacteroides sp.HGS0025, Eubacterum limosum, Parabacteroides sp. CAG:2 и Parabacteroides distasonis. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, или по меньшей мере 11 бактериальных штаммов.

1) Phascolarctobacterium faecium, или Phascolarctobacterium sp. CAG:207;

2) Fusobacterium ulcerans, или Fusobacterium varium;

3) Bacteroides dorei, или Bacteroides fluxus,

4) Bacteroides uniformis, или Bacteroides sp. D20,

5) Subdoligranulum sp., Ruthenibacterium lactatiformans, Ruminococcaceae bacterium cv2, или Gemminger formicilis,

6) Paraprevotella xylaniphila,

7) Parabacteroides johnsonii,

8) Alistipes sp., Alistipes timonensis, или Alistipes senegalesis,

9) Parabacteroides gordonii, или Parabacteroides sp. HGS0025,

10) Eubacterum limosum, и

11) Parabacteroides sp. CAG:2 или Parabacteroides distasonis.

1) Phascolarctobacterium faecium, или Phascolarctobacterium sp. CAG:207;

2) Fusobacterium ulcerans, или Fusobacterium varium;

3) Bacteroides dorei, или Bacteroides fluxus,

4) Bacteroides uniformis, или Bacteroides sp. D20,

5) Subdoligranulum sp., Ruthenibacterium lactatiformans, Ruminococcaceae bacterium cv2, или Gemminger formicilis,

6) Paraprevotella xylaniphila,

7) Parabacteroides johnsonii,

8) Alistipes sp., Alistipes timonensis, или Alistipes senegalesis,

9) Parabacteroides gordonii, или Parabacteroides sp. HGS0025,

10) Eubacterum limosum, и

11) Parabacteroides sp. CAG:2 или Parabacteroides distasonis.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Ruthenibacterium lactatiformans, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, и Parabacteroides distasonis.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, состоящую из Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Ruthenibacterium lactatiformans, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, и Parabacteroides distasonis.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, состоящую из Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides sp. D20, Ruminococcaceae bacterium cv2, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes senegalesis, Parabacteroides sp. HGS0025, Eubacterum limosum, и Parabacteroides sp. CAG:2.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штаммов видов, выбранных из группы, состоящей из Phascolarctobacterium faecium, Phascolarctobacterium sp. CAG:207, Fusobacterium ulcerans, Fusobacterium varium, Bacteroides dorei, Bacteroides fluxus, Bacteroides uniformis, Bacteroides sp. D20 Subdoligranulum sp., Ruthenibacterium lactatiformans, Ruminococcaceae bacterium cv2, Gemminger formicilis, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Alistipes timonensis, Alistipes senegalesis, Parabacteroides gordonii, Parabacteroides sp.HGS0025, Eubacterum limosum, Parabacteroides sp. CAG:2 и Parabacteroides distasonis. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, или по меньшей мере 11 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штаммов видов, выбранных из группы, состоящей из Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., и Clostridium innocuum. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, или по меньшей мере 15 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штаммов видов, выбранных из группы, состоящей из Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, и Bacteroides sp. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, или по меньшей мере 10 бактериальных штаммов.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую два или более бактериальных штаммов видов, выбранных из группы, состоящей из Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, и Parabacteroides distasonis. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, очищенная бактериальная смесь содержит, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, или по меньшей мере 7 бактериальных штаммов.

Следует также отметить, что композиции могут включать множество штаммов конкретного вида. Таким образом, для иллюстрации, неограничивающий пример композиций, раскрытых в настоящей заявке, содержит один штамм Bacteroides salyersiae и два штамма Bacteroides uniformis.

Настоящее изобретение также охватывает композиции, содержащие бактериальные штаммы, которые являются близкими по гомологии и/или подпадают под виды Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., и Clostridium innocuum.

Таким образом, в одном варианте выполнения настоящего изобретения, композиции согласно настоящему изобретению включают один или более бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% гомологичные последовательностям нуклеиновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO:27-52. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции согласно настоящему изобретению включают два или более бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% гомологичные последовательностям нуклеиновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO:27-52.

Таким образом, в одном варианте выполнения настоящего изобретения, композиции согласно настоящему изобретению включают один или более бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% идентичные последовательностям нуклеиновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO:27-52. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции согласно настоящему изобретению включают два или более бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% идентичные последовательностям нуклеиновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO:27-52.

В одном варианте выполнения композиции согласно настоящему изобретению включают два или более очищенных бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% гомологичные последовательностям нуклеиновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO:1-26. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции согласно настоящему изобретению включают два или более очищенных бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% идентичные последовательностям нуклеиновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO:1-26. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции согласно настоящему изобретению включают два или более бактериальных штамма, выбранных из группы, состоящей из Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., и Clostridium innocuum. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции согласно настоящему изобретению включают два или более очищенных бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% гомологичные последовательностям нуклеиновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO:27-52. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции согласно настоящему изобретению включают два или более очищенных бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% идентичные последовательностям нуклеиновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO:27-52.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает композиции с двумя или более очищенными бактериальными штаммами, которые содержат 16S rДНК последовательности с последовательностями нуклеиновой кислоты, выбранными из группы, состоящей из SEQ ID NO:1-26. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает композиции с пятью или более очищенными бактериальными штаммами, которые содержат 16S rДНК последовательности с последовательностями нуклеиновой кислоты, выбранными из группы, состоящей из SEQ ID NO:1-26. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает композиции с по меньшей мере десятью очищенными бактериальными штаммами, где бактериальные штаммы содержат 16S rДНК последовательности с последовательностями нуклеиновой кислоты SEQ ID NO:1-26, соответственно. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает композицию, состоящую из десяти очищенных бактериальных штаммов, где бактериальные штаммы содержат 16S rДНК последовательности с последовательностями нуклеиновой кислоты SEQ ID NO:1-26, соответственно. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает композицию, состоящую по существу из одиннадцати очищенных бактериальных штаммов, где бактериальные штаммы содержат 16S rДНК последовательности с последовательностями нуклеиновой кислоты SEQ ID NO:1-26, соответственно. Как применяется в настоящей заявке, по существу состоящий из относится к композиции, которая не содержит дополнительных бактериальных штаммов.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает композиции с бактериальными штаммами, которые содержат 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% гомологичные последовательностям нуклеиновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из: SEQ ID NOs:1-26. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает композиции с двумя или более очищенными бактериальными штаммами, которые содержат 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% гомологичные последовательностям нуклеиновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO:1-26. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает композиции с пятью или более очищенными бактериальными штаммами, которые содержат 16S rДНК на по меньшей мере 97% гомологичную последовательностям нуклеиновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO:1-26. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает композиции с по меньшей мере десятью очищенными бактериальными штаммами, где бактериальные штаммы содержат 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% гомологичные последовательностям нуклеиновой кислоты SEQ ID NO:1-26, соответственно. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает композицию, состоящую из десяти очищенных бактериальных штаммов, где бактериальные штаммы содержат 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% гомологичные последовательностям нуклеиновой кислоты SEQ ID NO:1-26, соответственно. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает композицию, состоящую по существу из десяти очищенных бактериальных штаммов, где бактериальные штаммы содержат 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% гомологичные последовательностям нуклеиновой кислоты SEQ ID NO:1-26, соответственно.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает композиции с бактериальными штаммами, которые содержат 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% идентичные последовательностям нуклеиновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO:1-266. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает композиции с двумя или более очищенными бактериальными штаммами, которые содержат 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% идентичные последовательностям нуклеиновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO:1-26. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает композиции с пятью или более очищенными бактериальными штаммами, которые содержат 16S rДНК на по меньшей мере 97% идентичную последовательностям нуклеиновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO:1-26. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает композиции с по меньшей мере десятью очищенными бактериальными штаммами, где бактериальные штаммы содержат 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% идентичные последовательностям нуклеиновой кислоты SEQ ID NO:1-26, соответственно. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает композицию, состоящую из десяти очищенных бактериальных штаммов, где бактериальные штаммы содержат 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% идентичные последовательностям нуклеиновой кислоты SEQ ID NO:1-26, соответственно. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает композицию, состоящую по существу из десяти очищенных бактериальных штаммов, где бактериальные штаммы содержат 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% идентичные последовательностям нуклеиновой кислоты SEQ ID NO:1-26, соответственно.

Одним объектом настоящего изобретения является композиция, содержащая бактериальные штаммы, которые относятся к следующим бактериальным видам: Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, Parabacteroides distasonis, Bacteroides cellulosilyticus, Bacteroides clarus, Anaerostipes caccae, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Clostridium sp., Parabacteroides goldsteinii, Bacteroides sp., Lachnospiraceae bacterium HGA0140, Hungatella hathewayi, Clostridium lavalense, Ruminococcus sp., и Clostridium innocuum (смотрите, например, Таблицу 1). Следует также отметить, что множество бактериальных штаммов композиций, описанных в настоящей заявке, может иметь одинаковые родственные бактериальные виды. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает композиции с двумя или более очищенными бактериальными штаммами, содержащими 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% гомологичные последовательностям нуклеиновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO:27-52. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает композиции с двумя или более очищенными бактериальными штаммами, содержащими 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% идентичные последовательностям нуклеиновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO:27-52.

Одним объектом настоящего изобретения являются бактериальные штаммы с 16S rДНК последовательностями, которые имеют гомологичность последовательности нуклеиновой кислоты с любой из последовательностей бактериальных штаммов или видов, описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, бактериальный штамм имеет гомологичность по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 81%, по меньшей мере 82%, по меньшей мере 83%, по меньшей мере 84%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 87%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 89%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99%, по меньшей мере 99.5%, по меньшей мере 99.6%, по меньшей мере 99.7%, по меньшей мере 99.8%, по меньшей мере 99.9%, или до 100% с любым из штаммов или бактериальных видов, описанных в настоящей заявке, в определенной области или по всей последовательности. Специалисту в данной области техник очевидно, что “гомология” или “процент гомологии,” в контексте двух или более последовательностей нуклеиновой кислоты или аминопоследовательностей, относится к мере подобия между двумя или более последовательностями или их частью (частями). Гомология может существовать в области последовательности, которая составляет по меньшей мере около 50 нуклеотидов в длину или более, предпочтительно в области длиной от 100 до 500 или 1000 или более нуклеотидов. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения гомология существует по всей длине последовательности 16S rРНК или 16S rДНК или ее части.

Дополнительно или альтернативно, две или более последовательности могут быть оценены на идентичность между последовательностями. Термины "идентичные" или процент "идентичности" в контексте двух или более последовательностей нуклеиновых кислот или аминокислот, относятся к двум или более последовательностям или подпоследовательностям, которые являются одинаковыми (например, по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% или 99.9% идентичности) в определенной области или по всей длине последовательности, при сравнении и выравнивании для максимального соответствия по окну сравнения или определенной области, как измерено с использованием одного из следующих алгоритмов сравнения последовательностей или путем ручного выравнивания и визуального контроля. Необязательно, идентичность существует в области, которая составляет по меньшей мере около 50 нуклеотидов в длину, или более предпочтительно в области, которая составляет от 100 до 500 или 1000 или более нуклеотидов в длину. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, идентичность существует по всей длине последовательности 16S rРНК или 16S rДНК последовательности.

Дополнительно или альтернативно, две или более последовательности могут быть оценены на выравнивание между последовательностями. Термины "выравнивание" или процент "выравнивания" в контексте двух или более последовательностей нуклеиновых кислот или аминокислот, относятся к двум или более последовательностям или подпоследовательностям, которые являются одинаковыми. Две последовательности являются «по существу выровненными», если две последовательности имеют определенный процент аминокислотных остатков или нуклеотидов, которые являются одинаковыми (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% (99%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% или 99,9% идентичны) в определенной области или по всей последовательности при сравнении и выравнивании для максимального соответствия по окну сравнения или определенной области, как измерено с использованием одного из следующие алгоритмы сравнения последовательностей или путем ручного выравнивания и визуального контроля. Необязательно, выравнивание существует в области, которая составляет по меньшей мере около 50 нуклеотидов в длину, или более предпочтительно в области, которая составляет от 100 до 500 или 1000 или более нуклеотидов в длину. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, идентичность существует по длине последовательности 16S rРНК или 16S rДНК.

Для сравнения последовательностей, как правило, одна последовательность действует в качестве ссылочной последовательности, с которой сравнивают трестируемые последовательности. Способы выравнивания последовательностей для сравнения хорошо известны в данной области техники. Смотрите, например, алгоритм локальной гомологии Смита и Ватермана (1970) Adv. Appl. Math. 2:482c ,алгоритм выравнивания по гомологии Нидлмана и Вунша, J. Mol. Biol. 48:443, 1970, способ поиска подобия Пирсона и Липмана. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2444, 1988, компьютеризированные воплощения этих алгоритмов (GAP, BESTFIT, FASTA, и TFASTA в Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group. Madison. WI),или выравнивание в ручную или визуальный контроль (смотрите, например, Brent et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc. (Ringbou ed., 2003)). Два примера алгоритмов, которые являются подходящими для определения процента идентичности последовательностей и подобия последовательностей, представляют собой алгоритмы BLAST и BLAST 2.0, которые описаны в Altschul et al., Nuc. Acids Res. 25:3389-3402, 1977; and Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403-410, 1990, соответственно.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие множество очищенных бактериальных штаммов. в одном варианте выполнения 16S rДНК последовательности очищенных бактериальных штаммов композиций сравнили с16S rДНК последовательностями известных бактериальных видов/штаммов в базе данных бактериального генома, чтобы идентифицировать ближайшие родственные бактериальные виды для бактериальных штаммов, раскрытых в настоящей заявке, (смотрите, например, Таблицу 1 и Таблицу 3). Следует также отметить, что множество бактериальных штаммов композиций, раскрытых в настоящей заявке, могут иметь одни и те же ближайшие родственные бактериальные штаммы. В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие один или более бактериальных штаммов или видов с 16S rДНК последовательностями, которые имеют гомологию с последовательностью нуклеиновой кислоты любой из последовательностей, представленных SEQ ID NO:1-26. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, виды с 16S rДНК последовательностями и гомологией с последовательностью нуклеиновой кислоты любого из ближайших родственных видов любого из штаммов, описанных в настоящей заявке, соответствуют бактериальным штаммам с 16S rДНК последовательностью, представленной SEQ ID NO:27-52. В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие один или более бактериальных штаммов или видов с 16S rДНК последовательностями, которые имеют гомологию с последовательности нуклеиновой кислоты любой из последовательностей, представленных SEQ ID NO:1-21. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, виды с 16S rДНК последовательностями с гомологией последовательности нуклеиновой кислоты любого из ближайших родственных видов любого из штаммов, описанных в настоящей заявке, соответствуют бактериальным штаммам с 16S rДНК последовательностями, представленными SEQ ID NO:27-47. В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие один или более бактериальных штаммов или видов с 16S rДНК последовательностями, которые имеют гомологию с последовательности нуклеиновой кислоты любой из последовательностей, представленных SEQ ID NO:1-11. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, виды с 16S rДНК последовательностями с гомологией последовательности молекулы нуклеиновой кислоты любого из ближайших родственных видов любого из штаммов, описанных в настоящей заявке, соответствуют бактериальным штаммам с 16S rДНК последовательностями, представленными SEQ ID NO:27-37. В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие один или более бактериальных штаммов или видов с 16S rДНК последовательностями, которые имеют гомологию с последовательности нуклеиновой кислоты любой из последовательностей, представленных SEQ ID NO:12-26. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, виды с 16S rДНК последовательностями с гомологией последовательности молекулы нуклеиновой кислоты любого из ближайших родственных видов любого из штаммов, описанных в настоящей заявке, соответствуют бактериальным штаммам с 16S rДНК последовательностями, представленными SEQ ID NO:38-52. В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие один или более бактериальных штаммов или видов с 16S rДНК последовательностями, которые гомологичны последовательности нуклеиновой кислоты любой из последовательностей, представленных SEQ ID NO:12-21. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, виды с 16S rДНК последовательностями гомологией последовательности молекулы нуклеиновой кислоты любого из ближайших родственных видов любого из штаммов, описанных в настоящей заявке, соответствуют бактериальным штаммам с 16S rДНК последовательностями, представленными SEQ ID NO:38-47.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции, раскрытые в настоящей заявке, содержат по меньшей мере один бактериальный штамм (например, очищенный бактериальный штамм), описанный в настоящей заявке. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции, которые содержат по меньшей мере один бактериальный штамм, содержат по меньшей мере один бактериальный штамм с 16S rДНК последовательностью, выбранной из одной из SEQ ID NO:1-26. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции, которые содержат по меньшей мере один бактериальный штамм, содержат по меньшей мере один бактериальный штамм с 97% гомологичностью 16S rДНК последовательности, выбранной из любой из SEQ ID NO:1-26. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции, которые содержат по меньшей мере один бактериальный штамм, содержат по меньшей мере один бактериальный штамм с 97% гомологичностью 16S rДНК последовательности, выбранной из любой из SEQ ID NO:1-26.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции, раскрытые в настоящей заявке, содержат два или более бактериальных штамма. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции, раскрытые в настоящей заявке, содержат по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, или по меньшей мере 20 или более бактериальных штамма (например, очищенные бактериальные штаммы).

В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, по меньшей мере 50% бактериальных штаммов принадлежит отряду Bacteriodales. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, по меньшей мере 50% бактериальных штаммов принадлежит роду Bacteroides или Parabacteroides. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более штаммов принадлежит роду Bacteroides, и один или более штаммов принадлежит роду Parabacteroides. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, по меньшей мере 25% бактериальных штаммов принадлежит семейству Bacteroidaceae. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов принадлежит роду Bacteroides. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов принадлежит роду Parabacteroides.

В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, композиция не включает бактериальные штаммы, которые принадлежат отряду Bacteriodales.

В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов принадлежит отряду Bacteriodales и один или более бактериальных штаммов принадлежит отряду Clostridiales. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, по меньшей мере 50% бактериальных штаммов принадлежит отряду Bacteriodales и один или более бактериальных штаммов принадлежит отряду Clostridiales. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, по меньшей мере 75% бактериальных штаммов принадлежит отряду Bacteriodales и один или более бактериальных штаммов принадлежит отряду Clostridiales. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, по меньшей мере 90% бактериальных штаммов принадлежит отряду Bacteriodales и один или более бактериальных штаммов принадлежит отряду Clostridiales.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции, обеспеченные в настоящей заявке, не включают E. coli. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции, обеспеченные в настоящей заявке, не включают Bifidobacterium. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции, обеспеченные в настоящей заявке, не включают Bacillus. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции, обеспеченные в настоящей заявке, не включают Enterococcus. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции, обеспеченные в настоящей заявке, не включают Barnesiella. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции, обеспеченные в настоящей заявке, не включают B. fragilis. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции, обеспеченные в настоящей заявке, не включают B. thetaiotaomicron. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции, обеспеченные в настоящей заявке, не включают Akkermansia. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции, обеспеченные в настоящей заявке, не включают Proteobacteria. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции, обеспеченные в настоящей заявке, не включают Burkholderia. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции, обеспеченные в настоящей заявке, не включают виды клостридий, принадлежащие Cluster IV. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции, обеспеченные в настоящей заявке, не включают Faecalibacterium. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции, обеспеченные в настоящей заявке, не включают виды клостридий, принадлежащие Cluster XIVa. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции не содержат грибы, такие как вида Monilla.

Одним объектом настоящего изобретения являются очищенные фракции образца фекалий человека, которые могут индуцировать CD8 T клетки.

В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов представляют собой бактерия человеческого происхождения. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, все из бактериальных штаммов представляют собой бактерии, встречающиеся у человека. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, бактериальные штаммы происходят из одного или более человеческих доноров.

Бактериальные штаммы, применяемые в композициях, обеспеченных в настоящей заявке, в общем выделяют из микробиомы здоровых индивидуумов. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции включают штаммы, происходящие из одного индивидуума. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции включают штаммы, происходящие из множества индивидуумов. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, бактериальные штаммы получают из множества индивидуумов, выделенных и выращенных индивидуально. Бактериальные композиции, которые выращивают индивидуально, затем могут быть объединены для обеспечения композиций согласно изобретению. Следует также отметить, что происхождение бактериальных штаммов композиций, обеспеченных в настоящей заявке, не ограничено микробиолог человека из здорового индивидуума. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, бактериальные штаммы происходят из человека с микробиомом при дисбактериозе. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, бактериальные штаммы происходят из нечеловеческих животных или окружающей среды (например, почвы или водной поверхности). В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, комбинации бактериальных штаммов, обеспеченные в настоящей заявке, происходят из множества источников (например, человека и нечеловеческих животных).

В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, композиция включает одну или более анаэробных бактерий. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, композиция включает только анаэробные бактерии. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, композиция включает одну или более факультативных анаэробных бактерий. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, композиция включает только факультативные анаэробные бактерии. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, композиция включает одну или более облигатных анаэробных бактерий. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, композиция включает только облигатные анаэробных бактерий.

В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов не имеют ген устойчивости к антибиотику. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, бактериальные штаммы не имеют ген устойчивости к антибиотику, который придает бактериальному штамму устойчивость к ванкомицину.

В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, композиции не включают бактериальные штаммы, которые устойчивы к одному или более антибиотикам. Следует также отметить, что может быть желательно иметь механизм для удаления обеспеченных в настоящей заявке бактериальных композиций из организма после введения. Одним таким механизмом является удаление бактериальных композиций посредствам антибиотического лечения. Таким образом, в некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции не включают бактериальные штаммы, которые устойчивы к одному или более антибиотикам. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции не включают бактериальные штаммы, которые устойчивы к одному или более антибиотикам, выбранным из группы, состоящей из пенициллина, бензилпенициллина, ампициллина, сульбактама, амоксициллина, клавуланата, тазобактама, пиперациллина, цефметазола, ванкомицина, имипенема, меропенема, метронидазола и клиндамицина. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции не включают бактериальные штаммы, которые устойчивы к ванкомицину.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции включают бактериальные штаммы, которые чувствительны к по меньшей мере четырем антибиотикам, которые эффективны в отношении людей. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции включают бактериальные штаммы, которые чувствительны к по меньшей мере трем антибиотикам, которые эффективны в отношении людей. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции включают бактериальные штаммы, которые чувствительны к по меньшей мере двум антибиотикам, которые эффективны в отношении людей. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции включают бактериальные штаммы, которые чувствительны к по меньшей мере одному антибиотику, который эффективен в отношении людей. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции включают только бактериальные штаммы, которые чувствительны к по меньшей мере четырем антибиотикам, которые эффективны в отношении людей. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции включают только бактериальные штаммы, которые чувствительны к по меньшей мере трем антибиотикам, которые эффективны в отношении людей. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции включают только бактериальные штаммы, которые чувствительны к по меньшей мере двум антибиотикам, которые эффективны в отношении людей. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции включают только бактериальные штаммы, которые чувствительны к по меньшей мере один антибиотик, который эффективен в отношении людей. (“Антибиотик, который эффективен в отношении людей”, как применяется в настоящей заявке, представляет собой антибиотик, который применялся для успешного лечения бактериальных инфекций у людей).

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции, описанные в настоящей заявке, содержат спорообразующие и неспорообразующие бактериальные штаммы. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции, описанные в настоящей заявке, содержат спорообразующие бактериальные штаммы. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции, описанные в настоящей заявке, содержат только спорообразующие бактериальные штаммы. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции, описанные в настоящей заявке, содержат только неспорообразующие бактериальные штаммы. Спорообразующие бактерии могут быть в форме спор (то есть в виде спор) или в вегетативной форме (то есть в виде вегетативных клеток). В форме спор бактерии обычно более устойчивы к условиям окружающей среды, таким как тепло, кислота, радиация, кислород, химические вещества и антибиотики. Напротив, в вегетативном или активно растущем состоянии бактерии более восприимчивы к таким условиям окружающей среды, чем в форме спор. Как правило, бактериальные споры способны прорастать из формы спор в вегетативное/активно растущее состояние при соответствующих условиях. Например, бактерии в форме спор могут прорасти, когда они введены в кишечник.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, по меньшей мере один (например, 1, 2, 3, 4, 5, или более) бактериальный штамм в композиции является спорообразующим. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, по меньшей мере один (например, 1, 2, 3, 4, 5, или более) бактериальный штамм в композиции находится в форме спор. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, по меньшей мере один (например, 1, 2, 3, 4, 5, или более) бактериальный штамм в композиции является неспорообразующим. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, по меньшей мере один (например, 1, 2, 3, 4, 5, или более) бактериальный штамм в композиции находится в вегетативной форме (как раскрыто ранее, спорообразующие бактерии также могут быть в вегетативной форме). В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, по меньшей мере один (например, 1, 2, 3, 4, 5, или более) бактериальный штамм в композиции находится в форме спор, и по меньшей мере один (например, 1, 2, 3, 4, 5, или более) бактериальный штамм в композиции находится в вегетативной форме. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, по меньшей мере один бактериальный штамм, который рассматривается как способный образовывать споры (т.е. спорообразующий), но присутствующий в композиции в вегетативной форме. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, по меньшей мере один бактериальный штамм, который рассматривается как способный образовывать споры, присутствует в композиции как в форме спор, так и в вегетативной форме.

Предполагается, что бактериальные штаммы композиций, обеспеченных в настоящей заявке, являются живыми и будут живы, когда они достигнут целевой области (например, кишечника). Бактериальные споры рассматриваются как живые в этом отношении. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения бактерии, которые вводятся в виде спор, могут прорасти в целевой области (например, кишечнике). Кроме того, следует понимать, что не все бактерии являются живыми, и композиции могут включать процент (например, по массе), который не является живым. Кроме того, в некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения композиции включают бактериальные штаммы, которые не являются живыми при введении или в то время, когда композиция достигает целевой области (например, кишечника). Предполагается, что неживые бактерии все еще могут быть полезны, предоставляя некоторые питательные вещества и метаболиты для других бактериальных штаммов в композиции.

В любой из композиций, обеспеченных в настоящей заявке, в некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, бактериальные штаммы очищают. В любой из композиций, обеспеченных в настоящей заявке, в некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, бактериальные штаммы выделяют. Любой бактериальный штамм, описанный в настоящей заявке, может быть выделен и/или очищен, например, из источника, такого как культура или образец микробиоты (например, фекалии). Бактериальные штаммы, применяемые в композициях, обеспеченных в настоящей заявке, в общем выделяют из микробиомы здоровых индивидуумов. Однако бактериальные штаммы также могут быть выделены из индивидуумов, которые не рассматриваются как нездоровые. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции включают штаммы, происходящие из множество индивидуумов. Как применяется в настоящей заявке, термин “выделенные” бактерии означит бактерии, которые были отделены от одного или более нежелательных компонентов, таких как другая бактерия или бактериальный штамм, одного или более компонентов питательной среды и/или одного или более компонентов образца, такого как фекальный образец. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения бактерии по существу выделены из источника, так что другие компоненты источника не обнаруживаются. Как также применяется в настоящей заявке, термин “очищенный” относится к бактериальному штамму или композиции, содержащей его, который был отделен от одного или более компонентов, таких как загрязнители. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, бактериальный штамм по существу свободен от загрязняющих веществ. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, один или более бактериальных штаммов композиции могут быть независимо очищены от одной или более других бактерий, полученных и/или присутствующих в культуре или образце, содержащем бактериальный штамм. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, бактериальный штамм выделяют или очищают из образца и затем культивируют в соответствующих условиях для репликации бактерий, например, в условиях анаэробной культуры. Бактерии, которые выращивают при соответствующих условиях для размножения бактерий, могут впоследствии быть выделены/очищены из культуры, в которой они выращены.

Одним объектом настоящего изобретения являются бактериальные штаммы и смеси бактериальных штаммов с уникальными биологическими свойствами. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, композиция индуцирует пролиферацию и/или аккумулирование CD8+ T-клеток. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, бактериальные штаммы композиций, обеспеченных в настоящей заявке, могут индуцировать пролиферацию и/или аккумуляцию CD8+ T-клеток, из-за синергизма между бактериальными штаммами. Таким образом, без ограничения конкретным механизмом, в некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, комбинация бактериальных штаммов композиций, обеспеченных в настоящей заявке, действует синкретически при индукции пролиферации и/или аккумуляции CD8+ T-клеток, потому что комбинация штаммов особенно хорошо подходит для генерации метаболитов и/или клеточных сигналов, которые стимулируют индукцию пролиферации и/или аккумуляции CD8+ T-клеток. Бактериальные композиции могут делать это, например, путем использования питательных веществ в желудочно-кишечном тракте (например, толстой кишки или слепой кишки), и/или метаболических взаимодействий, которые приводят к метаболитам и/или клеточным сигналам, которые стимулируют индукцию пролиферации и/или аккумуляции CD8+ T-клеток. Кроме того, без ограничения конкретным механизмом, в некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, комбинация бактериальных штаммов композиций, обеспеченных в настоящей заявке, действует синергетически при индукции пролиферации и/или аккумуляции CD8+ T-клеток, потому что комбинация штаммов является превосходной при имплантации определенных ниш в желудочно-кишечном тракте (например, толстой кишки или слепой кишки), что приведет к индукции пролиферации и/или аккумуляции CD8+ Т-клеток (например, путем обеспечения благоприятной микроокружения). В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, комбинация бактериальных штаммов композиций, обеспеченных в настоящей заявке, действует синергетически при индукции пролиферации и/или аккумуляции CD8+ T-клеток, потому что комбинация штаммов особенно хорошо подходит для генерации метаболитов и/или клеточных сигналов, которые стимулируют индукцию пролиферации и/или аккумуляции CD8+ Т-клеток, и комбинация хорошо подходит для приживления в определенных нишах, что приводят к локализации метаболитов и/или клеточных сигналов в мишени для индукции пролиферации и/или аккумуляции CD8+ T-клеток

Лечение заболеваний

Рак

Одним объектом настоящего изобретения являются композиции и способы для лечения заболеваний у субъекта. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, субъект страдает от рака. В одном варианте выполнения рак, который можно лечить в соответствии с композициями и способами, обеспеченными в настоящей заявке, включает, без ограничения к этому, следующее: карцинома, глиома, мезотелиома, меланома, лимфома, лейкимия, аденокарцинома, рак молочной железы, рак яичников, рак шейки матки, глиобластома, множественная миелома, рак предстательной железы, Лимфома Беркита, рак головы и шеи, рак толстой кишки, рак ободочной кишки, немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, гепатобилиарный рак, рак желчного пузыря, рак тонкого кишечника, рак прямой кишки, рак почек, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак полового члена, рак уретры, рак яичка, рак влагалища, рак матки, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечников, панкреотический эндокринный рак, карциноидный рак, рак костей, рак кожи, ретинобластома, Лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, Саркома Капоши, многоочаговая болезнь Кастлемана, AIDS-связанная первичная эффузионная лимфома, нейроэктодермальная опухоль, или рабдомиосаркома. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, раком является рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, немелкоклеточный рак легких, уротелиальная карцинома, меланома, или почечно-клеточная карцинома. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, субъект подвергается лучевой терапии.

В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, способ дополнительно включает введение одного или более противораковых средств. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, противораковое средство представляет собой химиотерапевтическое средство. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, противораковое средство представляет собой средство противораковой иммунотерапии.

В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, средство противораковой иммунотерапии представляет собой ингибитор контрольных точек иммунного ответа. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой PD-1 ингибитор, PD-L-1 ингибитор, или CTLA-4 ингибитор. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой PD-1 ингибитор. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой CTLA-4 ингибитор.

В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, средство противораковой иммунотерапии представляет собой противораковую вакцину, которая усиливает реакцию иммунной системы субъекта на раковые клетки. Например, противораковые вакцины включают раковый антиген (антигены), которые действуют, чтобы индуцировать или стимулировать иммунный ответ против клеток, несущих раковый антиген (антигены). Иммунный ответ, индуцированный или стимулируемый, может включать антитело-опосредованный (гуморальный) иммунный ответ и/или Т-клеточный (клеточно-опосредованный) иммунный ответ. CD8+ T-клетки могут дифференцироваться в цитотоксические T-клетки, которые убивают клетки-мишени, несущие антиген, распознаваемый CD8+ T-клетками. Следовательно, индукция CD8+ Т-клеток может усиливать иммунный ответ на раковые антигены, обеспеченные в противораковой вакцине.

В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, средство противораковой иммунотерапии представляет собой CAR-T терапевтическое средство. Клетки CAR-T включают T-клетки, взятые у пациента, которые были генетически модифицированы для продуцирования химерных антигенных рецепторов (CAR) на их поверхности. CAR разработаны для распознавания специфического антигена на раковых клетках. После введения клеток CAR-T пациенту они распознают и убивают раковые клетки, которые экспрессируют специфический антиген на их поверхностях. Индукция CD8+ Т-клеток полезна для обеспечения клеток для превращения в клетки CAR-T.

В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, способ дополнительно включает введение одного или более костимулирующих средств. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, костимулирующее средство представляет собой CD-28, OX-40, 4-1BB, или CD40 антитело.

В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, способ дополнительно включает введение терапии адоптивного переноса клеток. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, терапия адоптивного переноса клеток представляет собой применение сконструированных T-клеточных рецепторов или химерных антигенных рецепторов.

В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, композиция дополнительно содержит одно или более противораковых средств. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, противораковое средство представляет собой химиотерапевтическое средство. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, противораковое средство представляет собой средство противораковой иммунотерапии. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, средство противораковой иммунотерапии представляет собой ингибитор контрольных точек иммунного ответа. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой PD-1 ингибитор, PD-L-1 ингибитор, или CTLA-4 ингибитор. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой PD-1 ингибитор, PD-L-1 ингибитор, CTLA-4 ингибитор, IDO1 ингибитор, LAG3 ингибитор или TIM3 ингибитор. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой PD-1 ингибитор. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, PD-1 ингибитор представляет собой ниволумаб. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, PD-1 ингибитор представляет собой пембролизумаб. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, PD-1 ингибитор представляет собой пидилузимаб. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой PD-L-1 ингибитор. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, PD-L-1 ингибитор представляет собой атезолизумаб. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, PD-L-1 ингибитор представляет собой авелумаб. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, PD-L-1 ингибитор представляет собой дурвалумаб. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой CTLA-4 ингибитор. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, CTLA-4 ингибитор представляет собой анти-CTLA-4 антитело. Примеры анти-CTLA-4 антител включают, без ограничения к этому, ипилимумаб, тремелимумаб (CP-675,206), 9H10, 4F10, и 9D9. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, CTLA-4 ингибитор представляет собой ипилимумаб. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, CTLA-4 ингибитор представляет собой тремелимумаб. Кроме того, необходимо отметить, что множество противораковых агентов (например, ингибиторы контрольных точек иммунного ответа) могут быть включены в композиции и способы, раскрытые в настоящей заявке. Например, в неограничивающем примере, композиции и способы, раскрытые в настоящей заявке, включают как PD-1 ингибитор, так и CTLA-4 ингибитор.

Одним объектом настоящего изобретения является композиция, содержащая очищенную бактериальную смесь, содержащую Phascolarctobacterium faecium, Fusobacterium ulcerans, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Subdoligranulum sp., Paraprevotella xylaniphila, Parabacteroides johnsonii, Alistipes sp., Parabacteroides gordonii, Eubacterum limosum, и Parabacteroides distasonis, и PD-1 ингибитор.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую бактериальные штаммы, содержащие 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% идентичные последовательности SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, и SEQ ID NO:11, и PD-1 ингибитор.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую бактериальные штаммы, содержащие 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% идентичные последовательности SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, и SEQ ID NO:11, и PD-L-1 ингибитор.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую бактериальные штаммы, содержащие 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% идентичные последовательности SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, и SEQ ID NO:11, и CTLA-4 ингибитор.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую бактериальные штаммы, содержащие 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% идентичные последовательности SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, и SEQ ID NO:64, и PD-1 ингибитор.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую бактериальные штаммы, содержащие 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% идентичные последовательности SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, и SEQ ID NO:64, и PD-L-1 ингибитор.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие очищенную бактериальную смесь, содержащую бактериальные штаммы, содержащие 16S rДНК последовательности на по меньшей мере 97% идентичные последовательности SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:63, и SEQ ID NO:64, и CTLA-4 ингибитор.

В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, композиция дополнительно включает один или более цитокинов. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, цитокин представляет собой IL-2, IL-15, или IL-21. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, композиция дополнительно содержит одно или более костимулирующее средство. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, костимулирующее средство представляет собой CD-28, OX-40, 4-1BB, или CD40 антитело.

В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, композиция дополнительно содержит одну или более вакцин. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, вакцина представляет собой вакцину на основе дендритных клеток. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, композиция объединена с терапией адоптивного переноса клеток. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, терапия адоптивного переноса клеток представляет собой применение сконструированных T-клеточных рецепторов или химерных антигенных рецепторов.

Инфекционное заболевание

В одном варианте выполнения настоящее изобретение включает композиции и способы лечения заболеваний у субъекта. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, субъект страдает от инфекционного заболевания. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, инфекционным заболеванием является бактериальная инфекция, вирусная инфекция, паразитическая инфекция, или грибковая инфекция. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, инфекционным заболеванием является вирусная инфекция. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, вирусная инфекция представляет собой ВИЧ. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, инфекцией является инфекция, вызванная вирусом гепатита.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции, обеспеченные в настоящей заявке, могут применяться в качестве фармацевтической композиции для профилактики или лечения (снижения, частичного или полного, неблагоприятных эффектов) инфекционного заболевания, такого как бактериальная инфекция, вирусная инфекция, паразитическая инфекция, и грибковая инфекция.

Бактериальные инфекции, которые можно лечить согласно способам, обеспеченным в настоящей заявке, включают, но без ограничения к этому, P. aeruginosa, E. coli, C. tetani, N. gonorrhoeae, C. botulinum, Klebsiella sp., Serratia sp., Pseudomanas sp., P. cepacia, Acinetobacter sp., S. epidermis, E. faecalis, S. pneumonias, S. aureus; S. mutans, Haemophilus sp., Neisseria Sp., N. meningitides, Bacteroides sp., Citrobacter sp., Branhamella sp., Salmonella sp., Shigella sp., S. pyogenes, Proteus sp., Clostridium sp., Erysipelothrix sp., Listeria sp., Pasteurella multocida, Streptobacillus sp., Spirillum sp., Fusospirocheta sp., Treponema pallidum, Borrelia sp., Actinomycetes, Mycoplasma sp., Chlamydia sp., Rickettsia sp., Spirochaeta, Borellia burgdorferi, Legionella sp., Mycobacteria sp, Ureaplasma sp, Streptomyces sp., Trichomoras sp., P. mirabilis; vibrio cholera, enterotoxigenic Escherichia coli, Clostridium difficile, Salmonella typhi, C. diphtheria, Mycobacterium leprae, Mycobacterium lepromatosi. Бактериальные инфекции, вызванные бактериями, устойчивыми к лекарственным средствам, которые можно лечить согласно способам, обеспеченным в настоящей заявке, включают, но без ограничения к этому, Clostridium perfringens; Clostridium botulinum; Clostridium tributrycum; Clostridium sporogenes; Escherichia coli; Pseudomonas aeruginosa, такие как резистентные к множеству лекарственных средств Pseudomonas aeruginosa; Ванкомицинорезистентные энтерококки (VRE); карбапенем-устойчивые энтеробактерии (CRE); Neisseria gonorrheae; акинетобактерии, резистентные к множеству лекарственных средств акинетобактерии; кампилобактеры; резистентные к множеству лекарственных средств кампилобактеры; кандида, флуконазол-резистентные кандида, энтеробактерии, продуцирующие бета-лактамазу расширеного спектра действия (ESBL); Salmonella, Salmonella Typhimurium, устойчивые к лекарственному средству нетифоидные Salmonella spp.; устойчивые к лекарственному средству Salmonella Typhi; устойчивые к лекарственному средству Shigella; Staphylococcus aureus, такие как метициллин-резистентные S. aureus или ванкомицин-резистентные S. aureus; устойчивые к лекарственному средству Streptococcus pneumoniae; устойчивые к лекарственному средству Tuberculosis; эритромицин-резистентные стрептококки группы А; клиндамицин-резистентные стрептококки группы B, и любые их комбинации.

Вирусные инфекции, которые можно лечить согласно способам, обеспеченным в настоящей заявке, включают, но без ограничения к этому, пикорнавирусы, Калицивирусы, Тогавирусы, Флавивирусы, Коронавирусы, Рабдовирусы, Филовирусы, Парамиксовирусы, Ортомиксовирусы, Буньявирусы, аренавирусы, Реовирусы, Ретровирусы, Гепаднавирусы, Парвовирусы, Паповавирусы, Аденовирусы, семейство вирусов герпеса, поксвирус, ротавирус, вирус парагриппа, вирус A и B гриппа, вирус гепатита, сифилис, ВИЧ, вирус бешенства, вирус Эпштейна-Барр, и вирус простого герпеса.

Вирусные инфекции, которые можно лечить согласно способам, обеспеченным в настоящей заявке, включают, но без ограничения к этому, Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malaria, Toxoplasma gondii, Leishmania mexicana, L. tropica, L. major, L. aethiopica, L. donovani, Trypanosoma cruzi, T. brucei, Schistosoma mansoni, S. haematobium, S. japonium, Trichinella spiralis, Wuchereria bancrofti, Brugia malayli, Entamoeba histolytica, Enterobius vermiculoarus, Taenia solium, T. saginata, Trichomonas vaginatis, T. hominis, T. tenax; Giardia lamblia, Cryptosporidium parvum, Pneumocytis carinii, Babesia bovis, B. divergens, B. microti, Isospore belli, L hominis, Dientamoeba jragiles, Onchocerca volvulus, Ascaris lumbricoides, Necator americanis, Ancylostoma duodenale, Strongyloides stercoralis, Capillaria philippinensis, Angiostrongylus cantonensis, Hymenolepis nana, Diphyllobothrium latum, Echinococcus granulosus, E. multilocularis, Paragonimus westermani, P. caliensis, Chlonorchis sinensis, Opisthorchis felineas, G. Viverini, Fasciola hepatica, Sarcoptes scabiei, Pediculus humanus, Phthirius pubis, и Dermatobia hominis.

Грибковые инфекции, которые можно лечить согласно способам, обеспеченным в настоящей заявке, включают, но без ограничения к этому, Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Aiellomyces dermatitidis, Histoplasfria capsulatum, Coccidioides immitis, Candida species, включая C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. guilliermondii и C. krusei, Aspergillus species, включая A. fumigatus, Aflavus, A. niger, Rhizopusspecies, Rhizomucor species, Cunninghammella species, Apophysomyces species, включая A. saksenaea, A. mucor и A. absidia, Sporothrix schenckii, Paracoccidioides brasiliensis, Pseudallescheria boydii, Torulopsis glabrata; и Dermatophyres species.

Одним объектом настоящего изобретения является вакцина, содержащая любую из композиций, обеспеченных в настоящей заявке, и антиген. В некоторых вариантах выполнения вакцин, обеспеченных в настоящей заявке, антиген представляет собой ВИЧ антиген. В некоторых вариантах выполнения вакцин, обеспеченных в настоящей заявке, антиген представляет собой антиген гепатита. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, бактериальные композиции вводят в качестве адьюванта в комбинации с антигенным материалом. Антигенный материал может включать одну или более частей белковой оболочки, белкового ядра или функциональных белков и пептидов патогена или полного патогена (живого, убитого, инактивированного или аттенуированного) или может содержать один или множество эпитопов рака или антигенов рака. Антигенный материал может вводиться совместно, вводиться до или вводиться после бактериальной композиции. Бактериальная композиция также может вводиться с существующими мукозальными вакцинами, такими как вакцины против гриппа (например, FluMist от Medlmmune или NASOVAC от Serum Institute of India), ротавирусные вакцины (например, RotaTeq от Merck или Rotarix от GlaxoSmithKline), вакцины против брюшного тифа (например, Vivotif от Crucell, Ty21A), вакцины против холеры (например, Orochol от Crucell, Shanchol от Shantha Biotechnics), вакцины против диареи путешественников (например, Dukoral от Crucell) и с антигенами живого аттенуированного штамма HI вируса гриппа A, живого аттенуированного штамма H3 вируса гриппа A, вируса гриппа B, живого аттенуированного вируса гриппа H1N1 (свиной грипп), живого аттенуированного ротавируса, моно- и многовалентного полиовируса, живого аттенуированного Salmonella Typhi, живого рекомбинантного Vibrio cholerae, лишенного субъединицы A токсина холеры, цельного убитого Vibrio cholerae 01 classic и биотипов El Tor с или без субъединицой B токсина холеры, антигенами рака, эпитопами рака и их комбинациями.

Аутоиммунное заболевание или аллергическое заболевание

В одном варианте выполнения настоящее изобретение включает композиции и способы для лечения заболеваний у субъекта. В некоторых вариантах выполнения способов, обеспеченных в настоящей заявке, субъект страдает от аутоиммунного заболевания или аллергического заболевания.

Композиции и способы согласно настоящему изобретению могут применяться для профилактики или лечения аутоиммунного заболевания или аллергического заболевания. Аутоиммунное заболевание, которое можно лечить, включает, но без ограничения к этому, воспалительное заболевание кишечника, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, или Тиреоидит Хашимото. Аллергические заболевания, которые можно лечить, включают, но без ограничения к этому, пищевую аллергию, пальцевую аллергию или астму.

Дополнительные примеры аутоиммунного заболевания и аллергического заболевания, которые можно лечить согласно способам и композициям, обеспеченным в настоящей заявке, включают, без ограничения, отторжение при пересадке органов, как например воспалительное заболевание кишечника (IBD), неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, трофические афты, аутоиммунные артриты, ревматоидный артрит, диабет типа I, рассеянный склероз, болезнь трансплантат против хозяина после трансплантации костного мозга, остеоартрит, ювенильный хронический артрит, артрит Лайма, псориатический артрит, реактивный артрит, spondy loarthropathy, системная красная волчанка, инсулинзависимый сахарный диабет, струмит, астма, псориаз, дерматит склеродермии, атопический дерматит, болезнь трансплантата против хозяина, острое или хроническое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органов, саркоидоз, атеросклероз, генерализованный тромбогеморрагический синдром, болезнь Кавасаки, болезнь Грейвса, нефротический синдром, синдромом хронической усталости, синдром Вегенера, болезнь Шенлейн-Геноха, микроскопический васкулит почек, хронический активный гепатит, увеит, септический щок, синдром токсического шока, септический синдром, кахексия, синдром приобретенного иммунодефицита, острый поперечный миелит, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, синдром Альцгеймера, инсульт, билиарный первичный цирроз печени, гемолитическая анемия, полигландулярная недостаточность типа I и полигландулярная недостаточность типа II, синдром Шмидта, взрослое (острое) респираторное заболевание, алопеция, гнездная алопеция, серонегативная артопатия, артропатия, синдром Рейтера, псориатическая артропатия, хламидия, иерсиния и сальмонелла-связанная артропатия, спондилоартропатия, атероматическое заболевание/артериосклероз, аллергический колит, атопическая аллергия, пищевые аллергии, такие как аллергия на арахис, аллергия на древесные орехи, аллергия на яйца, аллергия на молоко, аллергия на сою, аллергия на пшеницу, аллергия на морепродукты, аллергия на моллюсков или кунжутное семя, аутоиммунное буллезное заболевание, пузырчатка обыкновенная, эксфолиативная пузырчатка, пемфигоид, болезнь Iinear IgA, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная гемолятическая анемия с неполными тепловыми агглютининами, приобретенное злокачественное малокровие, ювенильное злокачественное малокровие, миальгический энцефалит/синдром хронической усталости, хронический кандидоз кожи и слизистых, гигантоклеточный артериит, первичный скоеродирующий гепатит, криптогенный аутоиммунный гепатит, иммунный приобретенный дефицит, заболевания, связанные с иммунным приобретенным дефицитом, гепатит C, общий вариабельный иммунодефицит (неклассифицируемая вариабельная гипогаммаглобулинемия), дилятационная кардиомиопатия, фиброзирующие болезни легких, криптогенный фиброзирующий альвеолит, поствоспалительный интерстициальный легочный процесс, интерстициальный пневмонит, связанное с заболеванием соединительной ткани интерстициальное заболевание легких, связанное со смешанным заболеванием соединительной ткани заболевание легких, связанное со системным склерозом интерстициальное заболевание легких, ревматоидный артрит-связанное интерстициальное заболевание легких, системная красная волчанка-связанное заболевание легких, болезнь Вагнера/полимиозит-связанное заболевание легких, синдром Сёгрена-связанное заболевание легких, анкилозирующий спондилит-связанное заболевание легких, васкулитная диффузная болезнь легких, гемосидероз-связанное заболевание легких, вызванное лекарственным средством интерстициальное заболевание легких, лучевой фиброз, облитерирующий бронхиолит, хронический эозинофильный пневмонит, лимфоцитарная инфильтративная болезнь легких, постинфекционная интерстициальная легочная болезнь, подагрический артрит, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный гепатит типа-l (классический аутоиммунный или волчаночный гепатит), аутоиммунный гепатит типа-2 (анти-LKM антитело-опосредованный гепатит), аутоиммунно-опосредованная гипогликемия, устойчивость к инсулину типа B с папиллярно-пигментной дистрофией кожи, гипопаратиреоз, острое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органов, хроническое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органов, остеоартроз, первичный склерозирующий холангит, идиопатическая лейкопения, аутоиммунная нейтропения, почечное заболевание NOS, гломерулонефрит, микроскопический васкулит почек, дискоидная волчанка, эритематоз, мужское бесплодие идиопатическое или NOS, аутоиммунность спермы, рассеянный склероз (все подтипы), инсулинозависимый сахарный диабет, метастатическая офтальмия, легочная гипертензия, вторичная к заболеванию соединительной ткани, синдром Гудпасчера, легочное проявление нодозного полиартериита, острая ревматоидная лихорадка, анкилозирующий спондилоартрит, синдром Стилла, системный склероз, болезнь отсутствия пульса/артериит, болезнь Верльгофа, идиопатическая тромбоцитопения, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, гипертиреоз, зобный аутоиммунный гипотиреоз (Тиреоидит Хашимото), атрофический аутоиммунный гипотиреоз, первичная микседема, белково-анафилактический увеит, первичный васкулит, витилиго, аллергический ринит (пыльцевая аллергия), анафилаксис, аллергия на домашних животных, аллергия на латекс, аллергия на лекарственное средство, аллергический риноконъюнктивит, эозинофильный эзофагит, гиперэозинофильный синдром, эозинофильный гастроэнтерит, кожная красная волчанка, эозинофильный эзофагит, гиперэозинофильный синдром, эозинофильный гастроэнтерит, и диарея.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения способов и композиций, обеспеченных в настоящей заявке, композиция дополнительно содержит одно или более противовоспалительных средств. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения способов и композиций, обеспеченных в настоящей заявке, противовоспалительное средство представляет собой нестероидное противовоспалительное средство (NSAID). Примерные NSAID включают, но без ограничения к этому, аспирин, ибупрофен, напроксен, целекоксиб, рофекоксиб, диклофенак, дифлунизал, этодолак, фенопрофен, флурбипрофен, кетопрофен, кеторолак, мефенаминовая кислота, мелоксикам, набуметон, оксапрозин, пироксикам, сулиндак, толметин и их комбинации. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, NSAID представляет собой иммуноселективное противовоспалительное производное (ImSAID).

Лечение заболевания

Одним объектом настоящего изобретения являются композиции и способы для лечения заболевания у субъекта. В одном варианте выполнения, и без ограничения к этому, композиции, раскрытые в настоящей заявке, могут лечить заболевание, так как их введение приводит к индукции пролиферации и/или аккумуляции CD8+ T-клеток. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает композиции и способы для лечения заболеваний у субъекта для заболеваний, которые можно лечить посредством индукции пролиферации и/или аккумуляции CD8+ T-клеток. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, заболевания, которые можно лечить посредством индукции пролиферации и/или аккумуляции CD8+ T-клеток, представляют собой рак, инфекционное заболевание, аутоиммунное заболевание или аллергическое заболевание.

Любая из композиций, описанных в настоящей заявке, может вводиться субъекту в терапевтически эффективном количестве или дозе терапевтически эффективного количества для лечения или профилактики заболевания (например, рака или инфекционного заболевания). Термины «лечить» или «лечение» относятся к уменьшению или облегчению одного или более симптомов, связанных с заболеванием (например, раком или инфекционным заболеванием). Термин «профилактика» или «предотвращение» охватывает профилактическое введение и может снизить частоту или вероятность возникновения заболевания (например, рака или инфекционного заболевания). Например, в некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, введение композиций, обеспеченных в настоящей заявке, приводит к здоровой микробиоме, которая индуцирует пролиферацию и/или аккумулирование CD8+ T-клеток, тем самым защищая субъект от рака и/или инфекционного заболевания.

Как применяется в настоящей заявке, «терапевтически эффективное количество» композиции, такой как фармацевтическая композиция, представляет собой любое количество, которое приводит к желаемому ответу или результату у субъекта, такому как описанные в настоящей заявке, включая, но без ограничения к этому, профилактику инфекции, иммунный ответ или усиленный иммунный ответ и/или улучшение лечения рака. Следует также отметить, что термин эффективное количество может быть выражен в количестве бактерий или КОЕ, подлежащих введению. Кроме того, следует понимать, что бактерии могут размножаться после введения. Таким образом, введение даже относительно небольшого количества бактерий может иметь терапевтические эффекты.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, терапевтически эффективное количество любой из композиций, описанных в настоящей заявке, представляет собой количество, достаточное для лечения заболевания, например, повышения выживаемости субъекта, подавления инфекции и/или лечения рака.

Любой из описанных в настоящей заявке способов может быть предназначен для лечения рака у субъекта. Как применяется в настоящей заявке, способы лечения рака включают ослабление или облегчение по меньшей мере одного симптома, связанного с раком, или замедление или реверсирование развития рака. Способ лечения рака может, например, устранить или уменьшить опухолевую нагрузку субъекта, уменьшить количество или репликацию раковых клеток и/или предотвратить, отсрочить или ингибировать метастазирование.

В настоящем документе также обеспечиваются способы лечения или профилактики инфекционного заболевания у субъекта. Как применяется в настоящей заявке, способы лечения инфекционного заболевания могут включать ослабление или облегчение по меньшей мере одного симптома, связанного с инфекцией, или замедление или реверсирование развитие инфекции. Способ лечения инфекционного заболевания может, например, устранить или уменьшить нагрузку инфекционного организма (например, бактерий, вирусов, грибков или паразитов) или ингибировать или уменьшить один или более симптомов инфекции. Как также применяется в настоящей заявке, термины «предотвращать», «предотвращение» и «предотвращая» включают введение композиции субъекту для уменьшения или задержки появления клинических или субклинических симптомов, осложнений, патологий или биохимических признаков инфекции или для уменьшения или подавления распространения/передачи инфекционного организма (например, бактерий, вирусов, грибков или паразита).

Настоящее изобретение относится к способам лечения заболевания или состояния у субъекта путем введения терапевтически эффективного количества любой из композиций, описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения субъект представляет собой млекопитающих субъект, такой как человек, примат, не являющийся человеком, грызун, кролик, овца, свинья, собака, кошка, лошадь или корова. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, субъектом является человек.

Композиции и способы, описанные в настоящей заявке, могут быть использованы в сочетании с другими видами терапии (то есть комбинированное лечение), такими как дополнительные терапевтические агенты. Примеры дополнительной комбинаторной терапии включают, без ограничения к этому, хирургическое вмешательство, облучение, генную терапию и введение дополнительных терапевтических агентов, таких как химиотерапевтические средства, антибиотики, противовирусные препараты, противогрибковые, антипаразитарные, иммуномодулирующие агенты, противовоспалительные агенты. Как правило, комбинаторная терапия может вводиться одновременно или последовательно (в любом порядке) с помощью композиций и способов, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, любую из композиций, описанных в настоящей заявке, вводят одновременно с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, например, в однократной дозе или в нескольких дозах, которые вводят по существу в одно и то же время.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции, описанные в настоящей заявке, вводят субъекту одновременно с одним или более дополнительными терапевтическими средствами. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции, описанные в настоящей заявке, вводят субъекту с последующим введением одного или более дополнительных терапевтических средств. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, любую из композиций, описанных в настоящей заявке, вводят за по меньшей мере около 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дня, 6 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев или более перед введением одного или более дополнительных терапевтических средств. Альтернативно, в некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, одно или более терапевтических средств вводят субъекту с последующим введением любой из композиций, описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, один или более терапевтических средств вводят по меньшей мере за около 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев или более перед введением любой из композиций, описанных в стоящей заявке.

Дополнительные способы

В объем настоящего изобретения также входят способы оценки присутствует ли один или более бактериальных штаммов любой из композиций, описанных в настоящей заявке, в кишечнике субъекта. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, если меньше, чем пороговое число бактериальных штаммов обнаруживается в кишечнике субъекта, любую из композиций, описанных в настоящей заявке, вводят субъекту для увеличения числа бактериальных штаммов в кишечнике субъекта. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, способ дополнительно включает идентификацию субъекта в качестве кандидата для лечения заболевания, на основе числа бактериальных штаммов, обнаруженных в кишечнике.

Измерение уровней наборов биомаркеров также может быть полезным при оценке и лечении заболевания.

В общем, бактериальная популяция кишечника (например, наличие или отсутствие одного или более бактериальных штаммов) может быть определена путем оценки образца, полученного у субъекта, такого как образец кала.

В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, введение композиции субъекту приводит к индукции пролиферации и/или аккумуляции CD8+ T-клеток в кишечнике субъекта. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, введение композиции субъекту приводит к увеличению продукции IFNγ-гамма в кишечнике субъекта. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, введение композиции субъекту приводит к присутствию одного или более бактериальных штаммов введенной композиции в кишечнике субъекта. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов введенной композиции ранее не присутствовали в кишечнике субъекта. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, введение композиции субъекту приводит к приживлению одного или более бактериальных штаммов введенной композиции в кишечнике субъекта. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов введенной композиции ранее не были внедрены в кишечнике субъекта. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, введение композиции субъекту приводит к увеличению числа бактериальных штаммов введенной композиции в кишечнике субъекта. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, введение композиции субъекту приводит к увеличению числа привитых бактериальных штаммов введенной композиции в кишечнике субъекта. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, введение композиции субъекту приводит к увеличению численности бактерий штаммов бактерий введенной композиции в кишечнике субъекта. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, введение композиции субъекту приводит к увеличению привитых общих бактериальных штаммов введенной композиции в кишечнике субъекта.

Одним объектом настоящего изобретения является способ определения должен ли субъект положительно реагировать на лечение рака, где способ включает определение присутствует ли один или более бактериальных штаммов в любой из композиций, обеспеченных в настоящей заявке, в кишечнике субъекта, где если менее 100%, менее 90%, менее 80%, менее 70%, менее 60%, менее 50%, менее 40%, менее 30%, менее 20%, менее 10%, или ноль бактериальных штаммов присутствуют, субъект не должен положительно реагировать на лечение рака.

Фармацевтические композиции

Одним объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие бактериальные штаммы и комбинации бактериальных штаммов, обеспеченны в настоящей заявке. В некоторых вариантах выполнения композиций, обеспеченных в настоящей заявке, композиция представляет собой фармацевтическую композицию. В некоторых вариантах выполнения фармацевтических композиций, обеспеченных в настоящей заявке, фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый эксципиент. В некоторых вариантах выполнения фармацевтических композиций, обеспеченных в настоящей заявке, фармацевтическая композиция составлена для перорального применения. В некоторых вариантах выполнения фармацевтических композиций, обеспеченных в настоящей заявке, фармацевтическая композиция составлена для ректального введения. В некоторых вариантах выполнения фармацевтических композиций, обеспеченных в настоящей заявке, фармацевтическая композиция составлена для доставки в кишечник. В некоторых вариантах выполнения фармацевтических композиций, обеспеченных в настоящей заявке, фармацевтическая композиция составлена для доставки в толстую кишку. В некоторых вариантах выполнения фармацевтических композиций, обеспеченных в настоящей заявке, один или более бактериальных штаммов лиофилизирован. В некоторых вариантах выполнения фармацевтических композиций, обеспеченных в настоящей заявке, фармацевтическая композиция находится в форме капсулы. В некоторых вариантах выполнения фармацевтических композиций, обеспеченных в настоящей заявке, фармацевтическая композиция дополнительно содержит рН-чувствительную композицию, содержащую один или более кишечнорастворимых полимеров.

Любая из композиций, описанных в настоящей заявке, включая фармацевтические композиции и пищевые продукты, содержащие композиции, может содержать бактериальные штаммы в любой форме, например в водной форме, такой как раствор или суспензия, заключенная в полутвердую форму, в порошкообразной форме или лиофилизированной форме. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиция или бактериальные штаммы композиции лиофилизированы. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, подгруппа бактериальных штаммов композиции лиофилизирована. Способы лиофилизации композиций, в частности композиций, содержащих бактерии, хорошо известны в данной области техники. Смотрите, например, US 3,261,761; US 4,205, 132; PCT публикации WO 2014/029578 и WO 2012/098358, которые включены в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки. Бактерии могут быть лиофилизированы в виде комбинации и/или бактерии могут быть лиофилизированы отдельно и объединены перед введением. Бактериальный штамм может быть объединен с фармацевтическим эксципиентом перед объединением его с другим бактериальным штаммом, или несколько лиофилизированных бактерий могут быть объединены, находясь в лиофилизированной форме, и смесь бактерий, сразу после объединения, может быть затем объединена с фармацевтическим эксципиентом. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, бактериальный штамм представляет собой лиофилизированный кек. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиции, содержащие один или более бактериальных штаммов, представляют собой лиофилизированный кек.

Бактериальные штаммы композиции могут быть получены с использованием методов ферментации, хорошо известных в данной области техники. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения активные ингредиенты производятся с использованием анаэробных ферментеров, которые могут поддерживать быстрый рост видов анаэробных бактерий. Анаэробными ферментерами могут быть, например, реакторы с мешалкой или одноразовые волновые биореакторы. Культуральные среды, такие как среды BL и среды EG, или подобные версии этих сред, лишенные компонентов животного происхождения, могут использоваться для поддержки роста видов бактерий. Бактериальный продукт может быть очищен и сконцентрирован из ферментационного бульона традиционными способами, такими как центрифугирование и фильтрация, и может быть необязательно высушен и лиофилизирован способами, хорошо известными в данной области техники.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиция бактериальных штаммов может быть образована для введения в виде фармацевтической композиции. Термин «фармацевтическая композиция», как применяется в настоящей заявке, означает продукт, который получается в результате смешивания или объединения по меньшей мере одного активного ингредиента, такого как любые два или более очищенных бактериальных штамма, описанных в настоящей заявке, и одного или более неактивных ингредиентов, которые могут включать один или более фармацевтически приемлемый эксципиентов.

«Приемлемый» эксципиент относится к эксципиенту, который должен быть совместимым с активным ингредиентом и не вредным для субъекта, которому его вводят. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения фармацевтически приемлемый эксципиент выбирают на основе предполагаемого пути введения композиции, например, композиция для перорального или назального введения может содержать другой фармацевтически приемлемый эксципиент, чем композиция для ректального введения. Примеры эксципиентов включают безмикробную воду, физиологический раствор, растворитель, материал основы, эмульгатор, суспендирующий агент, поверхностно-активное вещество, стабилизатор, ароматизатор, ароматические вещества, наполнитель, среду, консервант, связующее, разбавитель, агент, регулирующий тоничность, успокаивающий агент, наполнитель, дезинтегрирующий агент, буферный агент, покрывающий агент, смазывающее вещество, краситель, подсластитель, загуститель и солюбилизатор.

Фармацевтические композиции может быть получено в соответствии со способами, хорошо известными и обычными в данной области техники (смотрите, например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co. 20th ed. 2000). Фармацевтические композиции, описанные в настоящей заявке, могут дополнительно содержать любые носители или стабилизаторы в форме лиофилизированной композиции или водного раствора. Приемлемые наполнители, носители или стабилизаторы могут включать, например, буферы, антиоксиданты, консерванты, полимеры, хелатообразующие реагенты и/или поверхностно-активные вещества. Фармацевтические композиции предпочтительно производятся в условиях GMP. Фармацевтические композиции могут применяться перорально, назально или парентерально, например, в форме капсул, таблеток, пилюль, саше, жидкостей, порошков, гранул, тонких гранул, препаратов, покрытых оболочкой, пеллет, пастилок, сублингвальных препаратов, жевательных таблеток, буккальных препаратов, паст, сиропов, суспензий, эликсиров, эмульсий, линиментов, мазей, пластырей, припарок, трансдермальных абсорбционных систем, лосьонов, ингаляций, аэрозолей, инъекций, суппозиторий и тому подобного.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, бактерии сформулированы для доставки в кишечник (например, тонкую кишку и/или толстую кишку). В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения бактерии составлены с энтеросолюбильным покрытием, которое увеличивает выживаемость бактерий в суровой среде желудка. Энтеросолюбильное покрытие представляет собой покрытие, которое устойчиво к действию желудочного сока в желудке, так что бактерии, которые в него включены, будут проходить через желудок и в кишечник. Энтеросолюбильное покрытие может легко растворяться при контакте с кишечными жидкостями, так что бактерии, содержащиеся в оболочке, будут высвобождаться в желудочно-кишечном тракте. Энтеросолюбильные покрытия могут состоять из полимера и сополимеров, хорошо известных в данной области техники, таких как коммерчески доступные EUDRAGIT (Evonik Industries). (смотрите, например, Zhang, AAPS PharmSciTech, 2016, 17 (1), 56-67).

Бактерии также могут быть составлены для ректальный доставки в кишечник (например, ободочную кишку). Таким образом, в некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, бактериальные композиции могут быть составлены для доставки суппозиторием, колоноскопией, эндоскопией, сигмоидоскопией или клизмой. Фармацевтический препарат или препарат и, в частности, фармацевтический препарат для перорального введения, может включать дополнительный компонент, который обеспечивает эффективную доставку композиций согласно настоящему изобретению в кишечник (например, в толстую кишку). Могут быть использованы различные фармацевтические препараты, которые позволяют доставлять композиции в кишечник (например, в толстую кишку). Их примеры включают чувствительные к рН композиции, более конкретно, забуференные композиции саше или энтеросолюбильные полимеры, которые высвобождают свое содержимое, когда рН становится щелочным, после того, как энтеросолюбильные полимеры проходят через желудок. Когда рН-чувствительную композицию используют для приготовления фармацевтического препарата, рН-чувствительной композицией предпочтительно является полимер, порог значения рН для разложения композиции которого составляет от около 6,8 до около 7,5. Такой диапазон числовых значений представляет собой диапазон, в котором pH сдвигается в сторону щелочной стороны в дистальной части желудка, и, следовательно, является подходящим диапазоном для использования при доставке в толстую кишку. Кроме того, следует иметь в виду, что каждая часть кишечника (например, двенадцатиперстная кишка, тонкая кишка, подвздошная кишка, слепая кишка, толстая кишка и прямая кишка), имеет различную биохимическую и химическую среду. Например, части кишечника имеют разные значения рН, что позволяет осуществлять целевую доставку композициями, которые имеют специфическую чувствительность к рН. Таким образом, композиции, обеспеченные в настоящей заявке, могут быть составлены для доставки в кишечник или в определенные части кишечника (например, в двенадцатиперстную кишку, тонкую кишку, подвздошную кишку, слепую кишку, ободочную кишку и прямую кишку) путем обеспечения композиций с соответствующей чувствительностью к рН. (Смотрите, например, Villena et al., Int J Pharm 2015, 487 (1-2): 314-9).

Другим вариантом выполнения фармацевтического препарата, пригодного для доставки композиций в кишечник (например, толстую кишку), является тот, который обеспечивает доставку в толстую кишку путем задержки высвобождения содержимого (например, бактериальных штаммов) на около 3-5 часов, что соответствует времени прохождения тонкого кишечника. В одном варианте выполнения фармацевтического препарат для отсроченного высвобождения, гидрогель используется в качестве оболочки. Гидрогель гидратируется и набухает при контакте с желудочно-кишечной жидкостью, в результате чего его содержимое эффективно высвобождается (выделяется преимущественно в толстой кишке). Дозированные лекарственные формы с отсроченным высвобождением включают содержащие лекарственное средство композиции, имеющие материал, который покрывает или избирательно покрывает лекарственное средство или активный ингредиент для введения. Примеры такого материала селективного покрытия включают in vivo разлагаемые полимеры, постепенно гидролизуемые полимеры, постепенно растворимые в воде полимеры и/или разлагаемые ферментом полимеры. Доступен широкий спектр материалов для покрытия для эффективной задержки высвобождения, и он включает, например, полимеры на основе целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, полимеры и сополимеры акриловой кислоты, такие как полимеры и сополимеры метакриловой кислоты, и виниловые полимеры и сополимеры, такие как поливинилпирролидон.

Дополнительные примеры фармацевтических композиций, которые обеспечивают доставку в кишечник (например, в толстую кишку), включают биоадгезивные композиции, которые специфически прилипают к слизистой оболочке толстой кишки (например, полимер, описанный в описании к патенту США № 6.368.586) и композиции, в которые включен протеазный ингибитор для защиты, в частности, биофармацевтического препарата в желудочно-кишечном тракте от разложения вследствие активности протеазы.

Другим примером системы, обеспечивающей доставку в кишечник (например, в ободочную кишку), является система доставки композиции в ободочную кишку путем изменения давления таким образом, что содержимое высвобождается с использованием изменения давления, вызванного образованием газа при ферментации бактерий в дистальной части желудка. Такая система не ограничена конкретным образом, и ее более конкретным примером является капсула, содержимое которой диспергировано в основе для суппозитория и которая покрыта гидрофобным полимером (например, этилцеллюлозой).

Еще одним примером системы, обеспечивающей доставку композиции в кишечник (например, в толстую кишку), является композиция, которая включает покрытие, которое может быть удалено ферментом, присутствующим в кишечнике (например, в толстой кишке), таким как например, углеводная гидролаза или углеводная редуктаза. Такая система не ограничена конкретным образом, и ее более конкретные примеры включают системы, в которых используются пищевые компоненты, такие как некрахмальные полисахариды, амилоза, ксантановая камедь и азополимеры.

Композиции, обеспеченные в настоящей заявке, также могут быть доставлены в определенные целевые области, такие как кишечник, путем доставки через отверстие (например, через носовую трубку) или посредством хирургического вмешательства. Кроме того, композиции, обеспеченные настоящей заявкой, которые предназначены для доставки в конкретную область (например, слепую кишку или ободочную кишку), могут вводиться с помощью трубки (например, непосредственно в тонкую кишку). Комбинация механических методов доставки, таких как трубки, с химическими методами доставки, такими как покрытия, специфичные для рН, позволяет доставлять композиции, обеспеченные настоящей заявкой, в желаемую целевую область (например, слепую кишку или ободочную кишку).

Композиции, содержащие бактериальные штаммы, составлены в фармацевтически приемлемые лекарственные формы обычными методами, известными в данной области техники. Режимы дозировки подбираются таким образом, чтобы обеспечить оптимальный желаемый ответ (например, профилактический или терапевтический эффект). В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения лекарственная форма композиции представляет собой таблетку, пилюлю, капсулу, порошок, гранулы, раствор или суппозиторий. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, фармацевтическая композиция составлена для перорального применения. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, фармацевтическая композиция составлена так, что бактерии композиция, или их часть, остаются жизнеспособным после прохождения через желудок субъекта. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, фармацевтическая композиция составлена для ректального введения， например, в виде суппозитория. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, фармацевтическая композиция составлена для доставки в кишечник или конкретную область кишечника (например, ободочную кишку) посредством обеспечения подходящего покрытия (например, pH-специфическое покрытие, покрытие, которое может быть разрушено специфическими ферментами целевой области, или покрытие, которое может связываться с рецепторами, присутствующими в целевой области).

Дозы активных ингредиентов в фармацевтических композициях могут варьировать таким образом, чтобы получить количество активного ингредиента, которое эффективно для достижения желаемого фармацевтического ответа для конкретного субъекта, композиции и способа введения, не будучи токсичным или не оказывая неблагоприятного воздействия на субъект. Выбранный уровень дозы зависит от множества факторов, включая активность конкретных используемых композиций, путь введения, время введения, продолжительность лечения, другие лекарственные средства, соединения и/или материалы, используемые в комбинации с конкретными применяемыми композициями, возраст, пол, вес, состояние, общее состояние здоровья и предыдущую историю болезни субъекта, которого лечат, и подобные факторы.

Врач, ветеринарный врач или другой обученный врач может начинать дозы фармацевтической композиции с уровней, меньших, чем те, которые требуются для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозировку до достижения желаемого эффекта (например, лечение патогенной инфекции, снижение бактериальной нагрузки патогенной инфекции, снижение или ингибирование производства токсина). Как правило, эффективные дозы композиций, раскрытых в настоящей заявке, для профилактического лечения групп людей, как описано в настоящей заявке, варьируются в зависимости от многих различных факторов, включая пути введения, физиологическое состояние субъекта, является ли субъект человеком или животным, введения других лекарственных средств и желаемого терапевтического эффекта. Дозировки необходимо титровать для оптимизации безопасности и эффективности. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, режим дозирования предполагает пероральное введение дозы любой из композиций, описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, режим дозирования предполагает пероральное введение множества доз любой из композиций, описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, композиция перорально вводится субъекту один раз, два раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 6 раз, 7 раз, 8 раз, 9 раз, или по меньшей мере 10 раз.

Композиции, включая фармацевтические композиции, раскрытые в настоящей заявке, включают композиции с диапазоном активных ингредиентов (например, живые бактерии, бактерии в формате споры). Количество бактерий в композиции может быть выражено в массе, числе бактерий и/или КОЕ (колониеобразующие единицы). В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, фармацевтические композиции, раскрытые в настоящей заявке, содержат около 10, около 10², около 10³, около 10⁴, около 10⁵, около 10⁶, около 10⁷, около 10⁸, около 10⁹, около 10¹⁰, около 10¹¹, около 10¹², около 10¹³ или более каждой из бактерий композиции на количество дозы. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, фармацевтические композиции, раскрытые в настоящей заявке, содержат около 10, около 10², около 10³, около 10⁴, около 10⁵, около 10⁶, около 10⁷, около 10⁸, около 10⁹, около 10¹⁰, около 10¹¹, около 10¹², около 10¹³ или более бактерий в общем на количество дозы. Далее необходимо отметить, что бактерии композиций могут присутствовать в различных количествах. Таким образом, например, в качестве неограничивающего примера, композиция может включать 10³ бактерий A, 10⁴бактерий B и 10⁶ бактерий C. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, фармацевтические композиции, раскрытые в настоящей заявке, содержат около 10, около 10², около 10³, около 10⁴, около 10⁵, около 1⁰⁶, около 10⁷, около 10⁸, около 10⁹, около 10¹⁰, около 10¹¹, около 10¹², около 10¹³ или более КОЕ каждой из бактерий в композиции на количество дозы. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, фармацевтические композиции, раскрытые в настоящей заявке, содержат около 10¹_, около 10², около 10³, около 10⁴, около 10⁵, около 10⁶, около 10⁷, около 10⁸, около 10⁹, около 10¹⁰, около 10¹¹, около 10¹², около 10¹³ или более КОЕ в общем для всех из объединенных бактерий на количество дозы. Как раскрыто ранее, бактерии композиций могут присутствовать в различных количествах. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, фармацевтические композиции, раскрытые в настоящей заявке, содержат около 10^-7, около 10^-6, около 10^-5, около 10^-4, около 10^-3, около 10^-2, около 10^-1 или более грамм каждой из бактерий в композиции на величину дозы. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, фармацевтические композиции, раскрытые в настоящей заявке, содержат около 10^-7, около 10^-6, около 10^-5, около 10^-4, около 10^-3, около 10^-2, около 10^-1 или более грамм в общем для всех из объединенных бактерий на количество дозы. В одном варианте выполнения настоящего изобретения, количество дозы составляет одно устройство для введения (например, одна таблетка, пилюля или капсула). В одном варианте выполнения настоящего изобретения, количество дозы представляет собой количество, которое вводят в конкретный период (например, один день или одна неделя).

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, фармацевтические композиции, раскрытые в настоящей заявке, содержат между 10 и 10¹³, между 10² и 10¹³, между 10³ и 10¹³, между 10⁴ и 10¹³, между 10⁵ и 10¹³, между 10⁶и 10¹³, между 10⁷ и 10¹³, между 10⁸ и 10¹³, между 10⁹ и 10¹³, между 10¹⁰ и 10¹³, между 10¹¹ и 10¹³, между 10¹² и 10¹³, между 10 и 10¹², между 10² и 10¹², между 10³ и 10¹², между 10⁴ и 10¹², между 10⁵ и 10¹², между 10⁶ и 10¹², между 10⁷ и 10¹², между 10⁸ и 10¹², между 10⁹ и 10¹², между 10¹⁰ и 10¹², между 10¹¹ и 10¹², между 10 и 10¹¹, между 10² и 10¹¹, между 10³ и 10¹³, между 10⁴ и 10¹³, между 10⁵ и 10¹³, между 10⁶ и 10¹³, между 10⁷ и 10¹¹, между 10⁸ и 10¹¹, между 10⁹ и 10¹¹, между 10¹⁰ и 10¹¹, между 10 и 10¹⁰, между 10² и 10¹⁰, между 10³ и 10¹⁰, между 10⁴ и 10¹⁰, между 10⁵ и 10¹⁰, между 10⁶ и 10¹⁰, между 10⁷ и 10¹⁰, между 10⁸ и 10¹⁰, между 10⁹ и 10¹⁰, между 10 и 10⁹, между 10² и 10⁹, между 10³ и 10⁹, между 10⁴ и 10⁹, между 10⁵ и 10⁹, между 10⁶ и 10⁹, между 10⁷ и 10⁹, между 10⁸ и 10⁹, между 10 и 10⁸, между 10² и 10⁸, между 10³ и 10⁸, между 10⁴ и 10⁸, между 10⁵ и 10⁸, между 10⁶ и 10⁸, между 10⁷и 10⁸, между 10 и 10⁷, между 10² и 10⁷, между 10³ и 10⁷, между 10⁴ и 10⁷, между 10⁵ и 10⁷, между 10⁶ и 10⁷, между 10 и 10⁶, между 10² и 10⁶, между 10³ и 10⁶, между 10⁴и 10⁶, между 10⁵ и 10⁶, между 10 и 10⁵, между 10² и 10⁵, между 10³ и 10⁵, между 10⁴ и 10⁵, между 10 и 10⁴, между 10² и 10⁴, между 10³и 10⁴, между 10 и 10³, между 10²и 10³, или между 10 и 10² каждой из бактерий композиции на количество дозы. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, фармацевтические композиции, раскрытые в настоящей заявке, содержат между 10 и 10¹³, между 10² и 10¹³, между 10³ и 10¹³, между 10⁴ и 10¹³, между 10⁵ и 10¹³, между 10⁶ и 10¹³, между 10⁷ и 10¹³, между 10⁸ и 10¹³, между 10⁹ и 10¹³, между 10¹⁰ и 10¹³, между 10¹¹ и 10¹³, между 10¹² и 10¹³, между 10 и 10¹², между 10² и 10¹², между 10³ и 10¹², между 10⁴ и 10¹², между 10⁵ и 10¹², между 10⁶ и 10¹², между 10⁷ и 10¹², между 10⁸ и 10¹², между 10⁹ и 10¹², между 10¹⁰ и 10¹², между 10¹¹ и 10¹², между 10 и 10¹¹, между 10² и 10¹¹, между 10³ и 10¹³, между 10⁴ и 10¹³, между 10⁵ и 10¹³, между 10⁶ и 10¹³, между 10⁷ и 10^11, между 10⁸ и 10¹¹, между 10⁹ и 10¹¹, между 10¹⁰ и 10¹¹, между 10 и 10¹⁰, между 10² и 10¹⁰, между 10³ и 10¹⁰, между 10⁴ и 10¹⁰, между 10⁵ и 10¹⁰, между 10⁶ и 10¹⁰, между 10⁷ и 10¹⁰, между 10⁸ и 10¹⁰, между 10⁹ и 10¹⁰, между 10 и 10⁹, между 10² и 10⁹, между 10³ и 10⁹, между 10⁴ и 10⁹, между 10⁵ и 10⁹, между 10⁶ и 10⁹, между 10⁷ и 10⁹, между 10⁸ и 10⁹, между 10 и 10⁸, между 10² и 10⁸, между 10³ и 10⁸, между 10⁴ и 10⁸, между 10⁵ и 10⁸, между 10⁶ и 10⁸, между 10⁷ и 10⁸, между 10 и 10⁷, между 10² и 1⁰⁷, между 10³и 10⁷, между 10⁴ и 10⁷,между 10⁵ и 10⁷, между 10⁶ и 10⁷, между 10 и 10⁶, между 10² и 10⁶, между 10³ и 10⁶, между 10⁴ и 10⁶, между 10⁵ и 10⁶, между 10 и 10⁵, между 10² и 10⁵, между 10³ и 10⁵, между 10⁴ и 10⁵, между 10 и 10⁴, между 10² и 10⁴, между 10³ и 10⁴, между 10 и 10^3, между 10² и 10³, или между 10 и 10² бактерий в общем на количество дозы.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, фармацевтические композиции, раскрытые в настоящей заявке, содержат между 10 и 10¹³, между 10² и 10¹³, между 10³ и 10¹³, между 10⁴ и 10¹³, между 10⁵ и 10¹³, между 10⁶и 10¹³, между 10⁷ и 10¹³, между 10⁸ и 10¹³, между 10⁹ и 10¹³, между 10¹⁰ и 10¹³, между 10¹¹ и 10¹³, между 10¹² и 10¹³, между 10 и 10¹², между 10² и 10¹², между 10³ и 10¹², между 10⁴ и 10¹², между 10⁵ и 10¹², между 10⁶ и 10¹², между 10⁷ и 10¹², между 10⁸ и 10¹², между 10⁹ и 10¹², между 10¹⁰ и 10¹², между 10¹¹ и 10¹², между 10 и 10¹¹, между 10² и 10¹¹, между 10³ и 10¹³, между 10⁴ и 10¹³, между 10⁵ и 10¹³, между 10⁶ и 10¹³, между 10⁷ и 10¹¹, между 10⁸ и 10¹¹, между 10⁹ и 10¹¹, между 10¹⁰ и 10¹¹, между 10 и 10¹⁰, между 10² и 10¹⁰, между 10³ и 10¹⁰, между 10⁴ и 10¹⁰, между 10⁵ и 10¹⁰, между 10⁶ и 10¹⁰, между 10⁷ и 10¹⁰, между 10⁸ и 10¹⁰, между 10⁹ и 10¹⁰, между 10 и 10⁹, между 10² и 10⁹, между 10³ и 10⁹, между 10⁴ и 109, между 10⁵ и 10⁹, между 10⁶ и 10⁹, между 10⁷ и 10⁹, между 10⁸ и 10⁹, между 10 и 10⁸, между 10² и 10⁸, между 10³ и 10⁸, между 10⁴ и 10⁸, между 10⁵ и 10⁸, между 10⁶ и 10⁸, между 10⁷ и 10⁸, между 10 и 10⁷, между 10² и 10⁷, между 10³ и 10⁷, между 10⁴ и 10⁷, между 10⁵ и 10⁷, между 10⁶ и 10⁷, между 10 и 10⁶, между 10² и 10⁶, между 10³ и 10⁶, между 10⁴ и 10⁶, между 10⁵ и 10⁶, между 10 и 10⁵, между 10² и 10⁵, между 10³ и 10⁵, между 10⁴ и 10⁵, между 10 и 10⁴, между 10² и 10⁴, между 10³ и 10⁴, между 10 и 10³, между 10² и 103, или между 10 и 10² КОЕ каждой из бактерий композиции на количество дозы. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, фармацевтические композиции, раскрытые в настоящей заявке, содержат между 10 и 10¹³, между 10² и 10¹³, между 10³и 10¹³, между 10⁴ и 10¹³, между 10⁵и 10¹³, между 10⁶ и 10¹³, между 10⁷и 10¹³, между 10⁸ и 10¹³, между 10⁹ и 10¹³, между 10¹⁰ и 10¹³, между 10¹¹ и 10¹³, между 10¹² и 10¹³, между 10 и 10¹², между 10² и 10¹², между 10³ и 10¹2, между 10⁴ и 10¹², между 10⁵ и 10¹², между 10⁶ и 10¹², между 10⁷ и 10¹², между 10⁸и 10¹², между 10⁹ и 10¹², между 10¹⁰ и 10¹², между 10¹¹ и 10¹², между 10 и 10¹¹, между 10²и 10¹¹, между 10³ и 10¹³, между 10⁴ и 10¹³, между 10⁵ и 10¹³, между 10⁶ и 10¹³, между 10⁷ и 10¹¹, между 10⁸ и 10¹¹, между 10⁹ и 10¹¹, между 10¹⁰ и 10¹¹, между 10 и 10¹⁰, между 10² и 10¹⁰, между 10³ и 10¹⁰, между 10⁴ и 10¹⁰, между 10⁵ и 10¹⁰, между 10⁶ и 10¹⁰, между 10⁷ и 10¹⁰, между 10⁸ и 10¹⁰, между 10⁹ и 10¹⁰, между 10 и 10⁹, между 10² и 10⁹, между 10³ и 10⁹, между 10⁴ и 10⁹, между 10⁵ и 10⁹, между 10⁶ и 10⁹, между 10⁷ и 10⁹, между 10⁸ и 10⁹, между 10 и 10⁸, между 10² и 10⁸, между 10³ и 10⁸, между 10⁴ и 10⁸, между 10⁵ и 10⁸, между 10⁶ и 10⁸, между 10⁷ и 10⁸, между 10 и 10⁷, между 10² и 10⁷, между 10³и 10⁷, между 10⁴ и 10⁷, между 10⁵ и 10⁷, между 10⁶ и 10⁷, между 10 и 10⁶, между 10² и 10⁶, между 10³ и 10⁶, между 10⁴ и 10⁶, между 10⁵ и 10⁶, между 10 и 10⁵, между 10² и 10⁵, между 10³ и 10⁵, между 10⁴ и 10⁵, между 10 и 10⁴, между 10² и 10⁴, между 10³ и 10⁴, между 10 и 10³, между 10² и 10³, или между 10 и 10² в общем КОЕ на количество дозы.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, фармацевтические композиции, раскрытые в настоящей заявке, содержат между 10^-7 и 10^-1, между 10^-6 и 10^-1, между 10^-5 и 10^-1, между 10^-4и 10^-1, между 10^-3 и 10^-1, между 10^-2 и 10^-1, между 10^-7 и 10^-2, между 10^-6 и 10^-2, между 10^-5 и 10^-2, между 10^-4 и 10^-2, между 10^-3 и 10^-2, между 10^-7 и 10^-3, между 10^-6 и 10^-3, между 10^-5 и 10^-3, между 10^-4 и 10^-3, между 10^-7 и 10^-4, между 10^-6 и 10^-4, между 10^-5 и 10^-4, между 10^-7 и 10^-5, между 10^-6 и 10^-5, или между 10^-7 и 10^-6грамм каждой из бактерий в композиции на величину дозы. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, фармацевтические композиции, раскрытые в настоящей заявке, содержат между 10^-7 и 10^-1, между 10^-6 и 10^-1, между 10^-5 и 10^-1, между 10^-4и 10^-1, между 10^-3и 10^-1, между 10^-2и 10^-1, между 10^-7 и 10^-2, между 10^-6 и 10^-2, между 10^-5 и 10^-2, между 10^-4 и 10^-2, между 10^-3 и 10^-2, между 10^-7 и 10^-3, между 10^-6 и 10^-3, между 10^-5 и 10^-3, между 10^-4 и 10^-3, между 10^-7 и 10^-4, между 10^-6 и 10^-4, между 10^-5 и 10^-4, между 10^-7 и 10^-5, между 10^-6 и 10^-5, или между 10^-7 и 10^-6грамм всех объединенных бактерий на величину дозы.

Одним объектом настоящего изобретения являются пищевой продукт, содержащий любую из композиций, обеспеченных в настоящей заявке, и питательное вещество. Также в объем настоящего изобретения входят пищевые продукты, содержащие любые бактериальных штаммов, описанные в настоящей заявке, и питательное вещество. Пищевые продукты, как правило, предназначены для потребления человеком или животным. Любые бактериальные штаммы, описанные в настоящей заявке, могут быть составлены в виде пищевого продукта. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, бактериальные штаммы составлены в виде пищевого продукта в форме спор. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, бактериальные штаммы составлены в виде пищевого продукта в вегетативной форме. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, пищевой продукт содержит как вегетативные бактерии, так и бактерии в форме спор. Композиции, раскрытые в настоящей заявке, могут использоваться в пищевых продуктах или напитках, таких как здоровая пища или напитки, продукты питания или напитки для младенцев, продукты питания или напитки для беременных женщин, спортсменов, пожилых людей или другой указанной группы, функциональная пища, напиток, пища или напиток для определенного состояния здоровья, диетическая добавка, пища или напиток для пациентов или корм для животных. Неограничивающие примеры пищевых продуктов и напитков включают различные напитки, такие как соки, освежающие напитки, чайные напитки, питьевые препараты, желейные напитки и функциональные напитки; алкогольные напитки, такие как пиво; содержащие углеводы продукты, такие как рисовые продукты, лапша, хлеб и паста; пастообразные продукты, такие как рыбная ветчина, колбасы, паста из морепродуктов; продукты в стерилизуемом пакете, такие как карри, продукты, заправленные густыми крахмалистыми соусами, супы; молочные продукты, такие как молоко, молочные напитки, мороженое, сыры и йогурты; ферментированные продукты, такие как ферментированные соевые пасты, йогурты, ферментированные напитки и маринады; бобовые продукты; различные кондитерские изделия, такие как западные кондитерские изделия, включая бискотти, печенье и тому подобное, японские кондитерские изделия, включая булочки с вареной фасолью, мягкие желе из адзуки и тому подобное, конфеты, жевательные резинки, жевательные конфеты, холодные десерты, включая желе, кремкарамель и замороженные десерты; продукты быстрого приготовления, такие как супы быстрого приготовления и супы из соевых бобов; продукты для микроволновой печи; и тому подобное. Кроме того, примеры также включают здоровую пищу и напитки, приготовленные в форме порошков, гранул, таблеток, капсул, жидкостей, паст и желе.

Пищевые продукты, содержащие бактериальные штаммы, описанные в настоящей заявке, могут быть получены с использованием способов, известных в данной области техники, и могут содержать такое же количество бактерий (например, по массе, количеству или КОЕ), что и фармацевтические композиции, обеспеченные в настоящей заявке. Выбор подходящего количества бактерий в пищевом продукте может зависеть от различных факторов, включая, например, размер порции пищевого продукта, частоту потребления пищевого продукта, специфические бактериальные штаммы, содержащиеся в пищевом продукте, количество воды в пищевом продукте, и/или дополнительные условия для выживания бактерий в пищевом продукте.

Примеры пищевых продуктов, которые могут быть составлены так, чтобы содержать любые бактериальные штаммы, описанные в настоящей заявке, включают, без ограничения к этому, питье, напиток, батончик, снек, молочный продукт, кондитерский продукт, зерновой продукт, готовый к употреблению продукт, питательный состав, такой как нутритивная поддержка, добавка к пище или напитку.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, субъект не получал дозу антибиотика перед введением бактериальной композиции. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, субъекту не вводили антибиотик за по меньшей мере 1, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 5, по меньшей мере 10, по меньшей мере 15, по меньшей мере 20, по меньшей мере 25, по меньшей мере 30, по меньшей мере 60, по меньшей мере 90, по меньшей мере 120, по меньшей мере 180 или по меньшей мере 360 дней перед введением композиций, обеспеченных в настоящей заявке,.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, субъекту может быть введена одна или более доз антибиотика до или одновременно с бактериальной композицией. Антибиотики могут назначаться по разным причинам. Например, антибиотики можно вводить для удаления видов бактерий из толстой кишки и/или кишечника до введения обеспеченных в настоящей заявке бактериальных композиций. Антибиотики могут также применяться для подавления нежелательных инфекций в случае лечения рака. В некоторых случаях антибиотики могут назначаться в качестве метода лечения инфекционного заболевания.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, субъекту вводят одну дозу антибиотика перед бактериальной композицией. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения субъекту вводят многократные дозы антибиотика перед бактериальной композицией. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения субъекту вводят по меньшей мере 2, 3, 4, 5 или более доз антибиотика перед бактериальной композицией. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения субъекту вводят дозу антибиотика практически в то же время, что и бактериальную композицию. Примеры антибиотиков, которые можно вводить, включают, без ограничения к этому, канамицин, гентамицин, колистин, метронидазол, ванкомицин, клиндамицин, фидаксомицин и цефоперазон.

Диагностические прогностические способы

Настоящее изобретение также обеспечивает диагностические способы (например, сопутствующая диагностика) для использования при определении того, должен ли субъект получать лечение, такое как композиция, как описано в настоящей заявке, и/или любой из ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, описанных в настоящей заявке. Такие способы могут быть использованы для диагностики заболевания, мониторинга развития заболевания, оценки эффективности лечения заболевания и/или выявления пациентов, подходящих для конкретного лечения.

Соответственно, способы, описанные в настоящей заявке, основаны на уровне маркера в образце (например, биологическом образце, содержащем лимфоциты), полученном у субъекта. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения способы включают анализ наличия и/или уровня маркера в одном или более образцах, взятых у субъекта.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, уровень маркера в образце, полученном у субъекта, затем можно сравнить со ссылочным образцом или контрольным образцом для определения значения, указывающего на количество маркера в образце. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, значение для маркера получают путем сравнения уровня маркера в образце с уровнем другого маркера (например, внутреннего контроля или внутреннего стандарта) в образце. Значение маркера можно сравнить с эталонным значением, чтобы определить, есть ли у субъекта риск заболевания. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, уровень маркера сравнивают с заданным пороговым значением для маркера, отклонение о которого может указывать на заболевание. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, если уровень или значение маркера выше контрольного уровня или значения, субъект может быть идентифицирован как имеющий или подверженный риску заболевания, как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, если уровень или значение маркера ниже контрольного уровня или значения, субъект может быть идентифицирован как имеющий или подверженный риску заболевания, как описано в настоящей заявке.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, уровень маркера в образце, взятом у субъекта, сравнивают с уровнем маркера в другом образце, полученном у того же субъекта, например, образце, полученном у того же субъекта, в другое время. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, уровень маркера в образце, взятом у субъекта, сравнивают с уровнем маркера в образце, полученном у субъекта в более ранее время, как например перед введением любой из композиций, описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, уровень маркера в образце, взятом у субъекта, сравнивают с уровнем маркера в образце, полученном у субъекта в более позднее время, как например после введения любой из композиций, описанных в настоящей заявке.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, если уровень или значение маркера выше в образце по сравнению с уровнем или значением маркера в образце, полученном у субъекта, перед введением композиции, описанной в настоящей заявке, субъекту вводят ингибитор контрольных точек иммунного ответа и композицию, описанную в настоящей заявке. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, если уровень или значение маркера выше в образце по сравнению с уровнем или значением маркера в образце, полученном у субъекта, перед введением композиции, описанной в настоящей заявке, субъект продолжает терапию, включающую введение ингибитора контрольных точек иммунного ответа и композиции, описанной в настоящей заявке. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, уровень значения маркера в образце увеличивается на по меньшей мере 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, или по меньшей мере 200% по сравнению с уровнем значения маркера в образце перед введением композиции, как описано в настоящей заявке.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, если уровень или значение маркера не увеличено (например, равно или ниже) в образце по сравнению с уровнем или значением маркера в образце, полученном у субъекта, перед введением композиции, описанной в настоящей заявке, введение ингибитора контрольных точек иммунного ответа и композиции, описанной в настоящей заявке, прерывают. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, если уровень или значение маркера не увеличено (например, равно или ниже) в образце по сравнению с уровнем или значением маркера в образце, полученном у субъекта, перед введением композиции, описанной в настоящей заявке, введение ингибитора контрольных точек иммунного ответа и композиции, описанной в настоящей заявке, повторно анализируют после введения композиции, как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, уровень и значение маркера в образце уменьшается на по меньшей мере 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, или по меньшей мере 200% по сравнению с уровнем значения маркера в образце перед введением композиции, как описано в настоящей заявке.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, уровень маркера определяют посредством анализа экспрессии маркера (например, уровня белка или нуклеиновой кислоты) и/или типа клетки, в которой экспрессируется маркер. Любой метод, известный в данной области техники, может быть использован для анализа экспрессии маркера и/или типа клеток, в которых экспрессируется маркер.

Настоящее изобретение также обеспечивает способы на основе уровня или степени продукции IFNγ в образце (например, биологическом образце, содержащем спленоциты), полученном у субъекта. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, способы включают анализ присутствия и/или уровня продукции IFNγ в одном или более образцах, взятых у субъекта.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, уровень продукции IFNγ в образце, полученном у субъекта, затем можно сравнить со ссылочным образцом или контрольным образцом для определения значения, указывающего на количество продукции IFNγ в образце. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, значение продукции IFNγ получают посредством сравнения уровень продукции IFNγ в образце с уровнем другой молекулы (например, внутренний контроль или внутренний стандарт) в образце. Значение продукции IFNγ можно сравнить с эталонным значением, чтобы определить, есть ли у субъекта риск заболевания. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, уровень продукции IFNγ сравнивают с заданным пороговым значением для продукции IFNγ, отклонение от которого может указывать на то, что субъект имеет заболевание. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, если уровень или значение продукции IFNγ выше чем ссылочный уровень или значение, субъект может быть идентифицирован как имеющий заболевание или риск заболевания, как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, если уровень или значение продукции IFNγ ниже чем ссылочный уровень или значение, субъект может быть идентифицирован как имеющий заболевание или риск заболевания, как описано в настоящей заявке.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, уровень продукции IFNγ в образце, взятом у субъекта, сравнивают с уровнем продукции IFNγ в другом образце, полученном у того же субъекта, например, образце, полученном у того же субъекта, в другое время. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, уровень продукции IFNγ в образце, взятом у субъекта, сравнивают с уровнем продукции IFNγ в образце, полученном у субъекта в более ранее время, как например перед введением любой из композиций, описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, уровень продукции IFNγ в образце, взятом у субъекта, сравнивают с уровнем продукции IFNγ в образце, полученном у субъекта в более позднее время, как например после введения любой из композиций, описанных в настоящей заявке.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, если уровень или значение продукции IFNγ выше в образце по сравнению с уровнем или значением продукции IFNγ в образце, полученном у субъекта, перед введением композиции, описанной в настоящей заявке, субъекту вводят ингибитор контрольных точек иммунного ответа и композицию, описанную в настоящей заявке. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, если уровень или значение продукции IFNγ выше в образце по сравнению с уровнем или значением продукции IFNγ в образце, полученном у субъекта, перед введением композиции, описанной в настоящей заявке, субъект продолжает терапию, включающую введение ингибитора контрольных точек иммунного ответа и композиции, описанной в настоящей заявке. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, уровень или значение продукции IFNγ в образце увеличивается на по меньшей мере 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, или по меньшей мере 200% по сравнению с уровнем значения продукции IFNγ в образце перед введением композиции, как описано в настоящей заявке.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, если уровень или значение продукции IFNγ не увеличивается (например, равно или ниже) в образце по сравнению с уровнем или значением продукции IFNγ в образце, полученном у субъекта, перед введением композиции, описанной в настоящей заявке, введение ингибитора контрольных точек иммунного ответа и композиции, описанной в настоящей заявке, прекращают. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, если уровень или значение продукции IFNγ не увеличивается (например, равен или ниже) в образце по сравнению с уровнем или значением продукции IFNγ в образце, полученном у субъекта, перед введением композиции, описанной в настоящей заявке, введение ингибитора контрольных точек иммунного ответа и композиции, описанной в настоящей заявке, повторно анализируют после введения композиции, как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, уровень или значение продукции IFNγ в образце уменьшается на по меньшей мере 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, или по меньшей мере 200% по сравнению с уровнем значения продукции IFNγ в образце перед введением композиции, как описано в настоящей заявке.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, уровень продукции IFNγ определяют посредством анализа экспрессия IFNγ (например, уровня белка или нуклеиновой кислоты) и/или типа клетка, которая продуцирует IFNγ. Любой метод, известный в данной области техники, может быть использован для анализа экспрессии IFNγ и/или идентификации типа клетки, продуцирующей IFNγ.

Контрольный уровень также может быть заданным уровнем или порогом. Такой заданный уровень может представлять собой уровень маркера или продукции IFNγ в популяции субъектов, которые не имеют риска или не подвергаются риску целевого заболевания. Он также может представлять собой уровень маркера или продукции IFNγ в популяции субъектов, имеющих целевое заболевание.

Заданный уровень может принимать различные формы. Например, это может быть единичное пороговое значение, например, медиана или среднее значение. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения такой заданный уровень может быть установлен на основе сравнительных групп, таких как, когда известно, что одна определенная группа имеет целевое заболевание, а другая определенная группа не имеет целевого заболевания. Альтернативно, заданный уровень может быть диапазоном, например, диапазоном, представляющим уровни метаболита в контрольной популяции.

Как применяется в настоящей заявке, “повышенный уровень” или “увеличенный уровень” означает, что уровень маркера или продукции IFNγ выше чем ссылочное значение или уровень в другом образце, таком как образец, полученный у субъекта, перед введением любой из композиций, описанных в настоящей заявке. Оцененный уровень маркера или продукции IFNγвключает уровень маркера или продукции IFNγ, который, например, на 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% или более выше ссылочного значения или выше уровня в другом образце, взятом у субъекта. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, уровень маркера или продукции IFNγ в тестовом образце в по меньшей мере 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 15, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 7, 8, 9, 10, 50, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 1000, 10000 раз или более выше уровня в ссылочном образце или уровня в другом образце, взятом у субъекта.

Как применяется в настоящей заявке, “уменьшенный уровень” означает, что уровень маркера или продукции IFNγ ниже ссылочного значения или уровня в другом образце, таком как образец, полученный у субъекта, перед введением любой из композиций, описанных в настоящей заявке. Уменьшенный уровень маркера или продукции IFNγ включает уровень маркера или продукции IFNγ, который на, например, 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% или более ниже ссылочного значения или уровня в другом образце, взятом у субъекта. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, уровень маркера или продукции IFNγ в тестовом образце в по меньшей мере 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 15, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 7, 8, 9, 10, 50, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 1000, 10000 раз или более ниже уровня маркера или продукции IFNγ в ссылочном образце или уровня в другом образце, взятом у субъекта.

Субъект, идентифицированный в способах, описанных в настоящем документе, может быть подвергнут подходящему лечению, такому как лечение комбинацией ингибиторов контрольных точек иммунного ответа и любой из композиций, как описано в настоящей заявке.

Описанные в настоящей заявке способы и наборы для анализа также могут применяться для оценки эффективности лечения заболевания, такого как описанные в настоящей заявке, с учетом корреляции между уровнем маркера или продукции IFNγ и такими заболеваниями. Например, множество биологических образцов может быть собрано у субъекта, в отношении которого проводят лечение, либо до и после лечения, либо в ходе курса лечения. Уровни маркера или продукции IFNγ могут указывать на то, является ли лечение эффективным.

Если субъект идентифицирован как не отвечающий на лечение, более высокую дозу и/или частоту дозировки композиции и/или ингибиторов контрольных точек иммунного ответа вводят идентифицированному субъекту. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения дозу или частоту дозировки терапевтического средства поддерживают, снижают или прекращают у субъекта, идентифицированного как отвечающего на лечение или не нуждающегося в дальнейшем лечении. Альтернативно, другое лечение может применяться для субъекта, который, как обнаружено, не отвечает на первое лечение.

В других вариантах выполнения настоящего изобретения значения маркера или продукции IFNγ можно также могут применяться, чтобы идентифицировать заболевание, которое можно лечить, например, путем введения композиций, описанных в настоящей заявке.

Способы скрининга

Настоящее изобретение обеспечивает способы скрининга бактерий или физиологически активных веществ, происходящих из бактерий, для идентификации бактерий или их физиологически активных веществ, которые продуцируют желаемый ответ. Например, в некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, способы скрининга применяются для идентификации бактерий или физиологически активных веществ, происходящих из бактерий, которые индуцируют активацию CD8+ IFNγ-продуцирующих T клеток. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, способы скрининга применяются для идентификации бактерий или физиологически активных веществ, происходящих из бактерий, которые индуцируют активацию CD8+ IFNγ-продуцирующих T клеток. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, способы скрининга применяются для идентификации бактерий или физиологически активных веществ, происходящих из бактерий, в качестве иммуностимулирующего агента.

Настоящее изобретение также обеспечивает способы скрининга тестируемых веществ для идентификации веществ, которые индуцируют активацию индукции или обострения заболевания, вызванного CD8+ IFNγ-продуцирующими T клетками.

В общем, способы скрининга могут быть осуществлены in vitro (например, применяв клетки) или in vivo (например, применяя нечеловеческие животные модели). В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, способы включают контакт популяции клеток (например, клеток кишечного эпителия, мононуклеарных клеток периферической крови) с тестируемым веществом (например, бактериями или их физиологически активными веществами) и оценку ответа. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, ответом является число и/или активация желаемой популяции клеток (например, CD8+ IFNγ T клетки).

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, способы включают инокуляцию нечеловеческой животной модели тестируемым веществом (например, бактерии или их физиологически активные вещества) и оценку ответа. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, нечеловеческая животная модель потребляет тестируемое вещество. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, ответом является число и/или активация желаемой популяции клеток (например, CD8+ IFNγ T клетки). В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, ответом является улучшение заболевания или его симптома, или индукция/обострение заболевания или его симптома.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, бактерии и/или физиологически активные вещества, происходящие из бактерий, идентифицированные в любом из способов скрининга, описанных в настоящей заявке, могут вводиться субъекту, например для лечения заболевания.

Наборы

Настоящее изобретение обеспечивает наборы для применения при оценки активации иммунной системы, например на основе степени или уровня продукции IFNγ в спленоцитах, включающие введение субъекту любой из композиций, как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, образец может быть получен у субъекта до, в ходе, и/или после введения любой из композиций, описанных в настоящей заявке.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, набор содержит одну или более молекул для обнаружения и/или измерения количества продукции IFNγ в образце. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, молекула, которая обнаруживает или измеряет количество продукции IFNγ может содержать один или более связывающих агентов, которые специфически связывается с IFNγ. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, связывающий агент представляет собой антитело, которое специфически связывается с. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, связывающий агент представляет собой часть репортерной системы, как например рецептор на клетке, который связывается с IFNγ и индуцирует экспрессию гена, кодирующего репортерную молекулу. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, набор также содержит стандарт или контрольный образец, с которым можно сравнить количество IFNγ в образце (образцах), полученных у субъекта.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, набор может быть предназначен для осуществления любого из сопутствующих диагностических способов, описанных в настоящей заявке.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, набор содержит одну или более молекул для обнаружения и/или измерения количества или присутствия любого из бактериальных видов, описанных в настоящей заявке, или его компонента. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, молекула, которая обнаруживает или измеряет количество бактериального штамма, может содержать один или более связывающих агентов, которые специфически связывается с бактериальным штаммом. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, связывающий агент специфически связывается с признаком одного или более бактериальных штаммов, который идентифицирует бактериальный штамм. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, связывающий агент представляет собой нуклеиновую кислоту, которая специфически связывается с последовательностью нуклеиновой кислоты одного или более бактериальных штаммов, описанных в настоящей заявке, как например специфическая 16S rРНК последовательность. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, набор также содержит стандарт или контрольный образец, с которым можно сравнить образец (образцы), полученные у субъекта.

Настоящее изобретение также обеспечивает наборы для применения для определения способа лечения, например, опухолевой терапии, включая анализ экспрессии маркера (например, CD44, CD8, IFNγ, GzmB, gp70 MC38 пептид (KSPWFTTL; (SEQ ID NO: 53))-специфический TCRβ, или происходящий из антигена лиганд-специфический TCRβ), до, в ходе или во время введения любой из композиций, описанных в настоящей заявке. Настоящее изобретение также обеспечивает наборы, содержащие сопутствующие диагностические средства для опухолевой терапии с ингибитором контрольных точек иммунного ответа (например, PD-1 ингибитор).

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, набор включает один или более компонентов для анализа или контроля уровней экспрессии маркера, такого как CD44, CD8, IFNγ, GzmB, или происходящего из опухолевого антигена лиганд-специфического TCRβ. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, маркер анализирует посредство обнаружения присутствия маркера, посредством измерения уровня (количества) маркера, и/или специфического клеточного типа, на котором маркер представлен. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, молекула, которая обнаруживает или измеряет количество маркера, может содержать один или более связывающих агентов, которые специфически связываются с маркером. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, связывающий агент представляет собой антитело, которое специфически связываются с маркером. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, связывающий агент представляет собой MHC мультимер, который специфически связываются с маркером.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, маркер анализируют путем обнаружения присутствия нуклеиновой кислоты, кодирующей маркер, путем измерения уровня (количества) нуклеиновой кислоты, кодирующей маркер, и/или определенного типа клеток, в которых экспрессируется нуклеиновая кислота, кодирующая маркер. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения набор включает один или более реагентов для выделения нуклеиновых кислот (например, РНК) из образца, полученного от субъекта.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, наборы дополнительно содержат детектирующий агент (например, антитело, связывающееся со связывающим агентом) для обнаружения связывания агента с мишенью (например, IFNγ, бактериальные виды) в образце. Детектирующий агент может быть конъюгирован с меткой. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения детектирующий агент представляет собой антитело, которое специфически связывается по меньшей мере с одним из связующих агентов. детектирующий агент связывающий агент содержит метку, которую можно идентифицировать и, прямо или косвенно, связать с детектирующим агентом.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, набор может дополнительно содержать одно или более терапевтических средств и/или композиций для введения субъекту. Например, в некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, набор может включать один или более ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (например, PD-1 ингибитор, PD-L1 ингибитор, CTLA-4 ингибитор). В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, набор может содержать композицию, содержащую один или более бактериальных штаммов, описанных в настоящей заявке.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, наборы могут быть использованы для скрининга бактерий или веществ, происходящих из бактерий, например, для активации CD8+ IFNγ-продуцирующих T клеток. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, наборы включают клетки, такие как клетки клеточной линии. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, клетки представляют собой клетки кишечного эпителия, мононуклеарные клетки периферической крови.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, набор или устройство дополнительно включает мембарну-носитель. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, мембрана-носитель представляет собой мембрану, такую как нитроцеллюлозная мембрана, поливинилфторидная (PVDF) мембрана или мембрана на основе ацетата целлюлозы. В некоторых примерах, иммунноанализ может быть в формате анализа или иммуннохроматографического анализа.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, мембрана-носитель представляет собой многолуночный планшет, такой как ELISA планшет. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, описанные здесь иммуноанализы можно проводить на платформах с высокой пропускной способностью. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, многолуночные планшеты, например, 24-, 48-, 96-, 384- и более-луночные планшеты, могут использоваться для анализов обнаружения с высокой пропускной способностью.

В наборе или устройстве обнаружения, один или более связывающих агентов могут быть иммобилизованы на мембране-носителе, которая может представлять собой мембрану, шарик, слайд, или многолуночный планшет. Выбор подходящей мембраны-носителя для иммуноанализа будет зависеть от различных факторов, таких как количество образцов и метод обнаружения сигнала, высвобождаемого из метки, конъюгированной со вторым агентом.

Набор также может содержать один или более буферов, как описано в настоящей заявке, но не ограничивается буфером для покрытия, блокирующим буфером, промывочным буфером и/или стоп-буфером.

В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, набор может содержать инструкции по применению в соответствии с любым из описанных здесь способов. Инструкции, относящиеся к использованию набора, обычно включают информацию о количестве каждого компонента и подходящих условиях для выполнения методов анализа, описанных здесь. Компоненты в наборах могут быть в единичных дозах, объемных упаковках (например, многодозовых упаковках) или в субъединичных дозах. Инструкции, поставляемые в наборах согласно настоящему изобретению, обычно представляют собой письменные инструкции на этикетке или вкладыше в упаковку (например, лист бумаги, включенный в набор), но машиночитаемые инструкции (например, инструкции, хранящиеся на магнитном или оптическом диске для хранения) также приемлемы.

На этикетке или вкладыше в упаковку указано, что набор используется для оценки уровня активации иммунной системы, выбора лечения и/или диагностики. Инструкции могут быть предоставлены для осуществления на практике любого из способов, описанных а настоящей заявке.

Наборы согласно настоящему изобретению находятся в подходящей упаковке. Подходящая упаковка включает, но не ограничивается ими, флаконы, бутылки, банки, гибкую упаковку (например, герметичные майларовые или пластиковые пакеты) и тому подобное.

Наборы могут необязательно обеспечивать дополнительные компоненты, такие как интерпретирующая информация, такая как контрольный и/или стандартный или эталонный образец. Как правило, набор содержит контейнер и этикетку или вкладыш (-ы) упаковки на контейнере или связанные с ним. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает изделия промышленного производства, содержащие содержимое наборов, описанных в настоящей заявке.

В приведенной ниже таблице 1 приведены идентифицирующие номера последовательностей (SEQ ID NO), используемые в композициях экспериментов, раскрытых в настоящей заявке. Ближайшие бактериальные виды к указанному штамму представлены видами рода. Также предоставлена последовательность 16S rДНК, связанная с каждым видом рода, идентифицированным как наиболее близкий вид рода. Процент выравнивания представляет процент идентичности между последовательностью указанного штамма с последовательностью из ближайших видов рода и длиной выравнивания. Номер доступа к GenBank ближайших родственных видов указан в последнем столбце.

[Таблица 1]

Последовательности нуклеиновой кислоты 16S rДНК, или ее части, для бактериальных штаммов, описанных в настоящей заявке, приведены ниже:

SEQ ID NO:1 штамм 1 2G5_Phascolarctobacterium faecium_LN998073

GACGAACGCTGGCGGCGTGCCTAACACATGCAAGTCGAACGGAGAATTTTATTTCGGTAGAATTCTTAGTGGCGAACGGGTGAGTAACGCGTAGGCAACCTACCCTTTAGACGGGGACAACATTCCGAAAGGAGTGCTAATACCGGATGTGATCATCTTGCCGCATGGCAGGATGAAGAAAGATGGCCTCTACAAGTAAGCTATCGCTAAAGGATGGGCCTGCGTCTGATTAGCTAGTTGGTAGTGTAACGGACTACCAAGGCGATGATCAGTAGCCGGTCTGAGAGGATGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATCTTCCGCAATGGACGAAAGTCTGACGGAGCAACGCCGCGTGAGTGATGAAGGATTTCGGTCTGTAAAGCTCTGTTGTTTATGACGAACGTGCAGTGTGTGAACAATGCATTGCAATGACGGTAGTAAACGAGGAAGCCACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGTGGCGAGCGTTGTCCGGAATTATTGGGCGTAAAGAGCATGTAGGCGGCTTAATAAGTCGAGCGTGAAAATGCGGGGCTCAACCCCGTATGGCGCTGGAAACTGTTAGGCTTGAGTGCAGGAGAGGAAAGGGGAATTCCCAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTGGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGCCTTTCTGGACTGTGTCTGACGCTGAGATGCGAAAGCCAGGGTAGCGAACGGGATTAGATACCCCGGTAGTCCTGGCCGTAAACGATGGGTACTAGGTGTAGGAGGTATCGACCCCTTCTGTGCCGGAGTTAACGCAATAAGTACCCCGCCTGGGGAGTACGGCCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGAGTATGTGGTTTAATTCGACGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGGCTTGACATTGATTGAACGCTCTAGAGATAGAGATTTCCCTTCGGGGACAAGAAAACAGGTGGTGCATGGCTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTATCCTATGTTACCAGCAAGTAAAGTTGGGGACTCATGGGAGACTGCCAGGGACAACCTGGAGGAAGGCGGGGATGACGTCAAGTCATCATGCCCCTTATGTCTTGGGCTACACACGTACTACAATGGTCGGAAACAGAGGGAAGCGAAGCCGCGAGGCAGAGCAAACCCCAGAAACCCGATCTCAGTTCGGATCGCAGGCTGCAACCCGCCTGCGTGAAGTCGGAATCGCTAGTAATCGCAGGTCAGCATACTGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCACGAAAGTTGGTAACACCCGAAGCCGGTGAGGTAACCTA

SEQ ID NO:2 штамм 2 1A6_ Fusobacterium ulcerans_KR822463

GATGAACGCTGACAGAATGCTTAACACATGCAAGTCTACTTGATCCTTCGGGTGAAGGTGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTAAAGAACTTGCCTTACAGACTGGGACAACATTTGGAAACGAATGCTAATACCGGATATTATGATTGGGTCGCATGATCTGATTATGAAAGCTATATGCGCTGTGAGAGAGCTTTGCGTCCCATTAGTTAGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGACGATGATGGGTAGCCGGCCTGAGAGGGTGAACGGCCACAAGGGGACTGAGACACGGCCCTTACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGGACAATGGACCAAAAGTCTGATCCAGCAATTCTGTGTGCACGAAGAAGTTTTTCGGAATGTAAAGTGCTTTCAGTTGGGAAGAAGTCAGTGACGGTACCAACAGAAGAAGCGACGGCTAAATACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTATGTCGCAAGCGTTATCCGGATTTATTGGGCGTAAAGCGCGTCTAGGCGGCTTAGTAAGTCTGATGTGAAAATGCGGGGCTCAACCCCGTATTGCGTTGGAAACTGCTAAACTAGAGTACTGGAGAGGTAGGCGGAACTACAAGTGTAGAGGTGAAATTCGTAGATATTTGTAGGAATGCCGATGGGGAAGCCAGCCTACTGGACAGATACTGACGCTAAAGCGCGAAAGCGTGGGTAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGATTACTAGGTGTTGGGGGTCGAACCTCAGCGCCCAAGCTAACGCGATAAGTAATCCGCCTGGGGAGTACGTACGCAAGTATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGACGCAACGCGAGGAACCTTACCAGCGTTTGACATCCCAAGAAGTTAACAGAGATGTTTTCGTGCCTCTTCGGAGGAACTTGGTGACAGGTGGTGCATGGCTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTTTCGTATGTTACCATCATTAAGTTGGGGACTCATGCGAGACTGCCTGCGATGAGCAGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAGTCATCATGCCCCTTATACGCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGGTAGTACAGAGAGCTGCAAACCTGCGAGGGTAAGCTAATCTCATAAAACTATTCTTAGTTCGGATTGTACTCTGCAACTCGAGTACATGAAGTTGGAATCGCTAGTAATCGCAAATCAGCTATGTTGCGGTGAATACGTTCTCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCACGAGAGTTGGTTGCACCTGAAGTAACAGGCCTAACCGTAA

SEQ ID NO:3 штамм 3 1B11_Bacteroides dorei_CP011531

AGTTTGNNNTATGGCTCAGGATGAACGCTAGCTACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCATGGTCTTAGCTTGCTAAGGCTGATGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACACGTATCCAACCTGCCGTCTACTCTTGGCCAGCCTTCTGAAAGGAAGATTAATCCAGGATGGGATCATGAGTTCACATGTCCGCATGATTAAAGGTATTTTCCGGTAGACGATGGGGATGCGTTCCATTAGATAGTAGGCGGGGTAACGGCCCACCTAGTCAACGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGAACTGAGACACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGGCGATGGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATAAAGGAATAAAGTCGGGTATGCATACCCGTTTGCATGTACTTTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGATGGATGTTTAAGTCAGTTGTGAAAGTTTGCGGCTCAACCGTAAAATTGCAGTTGATACTGGATGTCTTGAGTGCAGTTGAGGCAGGCGGAATTCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGATATCACGAAGAACTCCGATTGCGAAGGCAGCCTGCTAAGCTGCAACTGACATTGAGGCTCGAAAGTGTGGGTATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACACGGTAAACGATGAATACTCGCTGTTTGCGATATACGGCAAGCGGCCAAGCGAAAGCGTTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTAAATTGCACTCGAATGATCCGGAAACGGTTCAGCTAGCAATAGCGAGTGTGAAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTTGTTGTCAGTTACTAACAGGTGATGCTGAGGACTCTGACAAGACTGCCATCGTAAGATGTGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCTACACACGTGTTACAATGGGGGGTACAGAGGGCCGCTACCACGCGAGTGGATGCCAATCCCTAAAACCCCTCTCAGTTCGGACTGGAGTCTGCAACCCGACTCCACGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCACGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGGGAGCCGGGGGTACCTGAAGTGCGTAACCGCGAGGAT

SEQ ID NO:4 штамм 4 2G1_Bacteroides uniformis_NR_112945

GATGAACGCTAGCTACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCATGAACTTAGCTTGCTAAGTTTGATGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACACGTATCCAACCTGCCGATGACTCGGGGATAGCCTTTCGAAAGAAAGATTAATACCCGATGGCATAGTTCTTCCGCATGGTAGAACTATTAAAGAATTTCGGTCATCGATGGGGATGCGTTCCATTAGGTTGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAGCCTTCGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGAACTGAGACACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGACGAGAGTCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATACGGGAATAAAGTGAGGCACGTGTGCCTTTTTGTATGTACCGTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGGCGGACGCTTAAGTCAGTTGTGAAAGTTTGCGGCTCAACCGTAAAATTGCAGTTGATACTGGGTGTCTTGAGTACAGTAGAGGCAGGCGGAATTCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGATATCACGAAGAACTCCGATTGCGAAGGCAGCCTGCTGGACTGTAACTGACGCTGATGCTCGAAAGTGTGGGTATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACACCAGTAAACGATGAATACTCGCTGTTTGCGATATACAGTAAGCGGCCAAGCGAAAGCGTTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTGAATTGCAACTGAATGATGTGGAGACATGTCAGCCGCAAGGCAGTTGTGAAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTTATCGATAGTTACCATCAGGTGATGCTGGGGACTCTGTCGAGACTGCCGTCGTAAGATGTGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCTACACACGTGTTACAATGGGGGGTACAGAAGGCAGCTACACGGCGACGTGATGCTAATCCCGAAAGCCTCTCTCAGTTCGGATTGGAGTCTGCAACCCGACTCCATGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCACGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGAAAGCCGGGGGTACCTGAAGTGCGTAACCGCAAGGAG

SEQ ID NO:5 штамм 52B1_ Subdoligranulum sp. 4_3_54A2FAA_NZ-ACWW00000000

GACGAACGCTGGCGGCGCGCCTAACACATGCAAGTCGAACGGAGCTGTTTTCTCTGAAGTTTTCGGATGGAAGAGAGTTCAGCTTAGTGGCGAACGGGTGAGTAACACGTGAGCAACCTGCCTTTCAGTGGGGGACAACATTTGGAAACGAATGCTAATACCGCATAAGACCACAGTGTCGCATGGCACAGGGGTCAAAGGATTTATCCGCTGAAAGATGGGCTCGCGTCCGATTAGCTAGATGGTGAGGTAACGGCCCACCATGGCGACGATCGGTAGCCGGACTGAGAGGTTGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAACTCCTGTCCCAGGGGACGATAATGACGGTACCCTGGGAGGAAGCACCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAAAACGTAGGGTGCAAGCGTTGTCCGGAATTACTGGGTGTAAAGGGAGCGCAGGCGGATTGGCAAGTTGGGAGTGAAATCTATGGGCTCAACCCATAAATTGCTTTCAAAACTGTCAGTCTTGAGTGGTGTAGAGGTAGGCGGAATTCCCGGTGTAGCGGTGGAATGCGTAGATATCGGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCCTACTGGGCACTAACTGACGCTGAGGCTCGAAAGCATGGGTAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCATGCCGTAAACGATGATTACTAGGTGTGGGAGGATTGACCCCTTCCGTGCCGCAGTTAACACAATAAGTAATCCACCTGGGGAGTACGACCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCAGTGGAGTATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCGGATGCATACCTAAGAGATTAGGGAAGTCCTTCGGGACATCCAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATCGTTAGTTACTACGCAAGAGGACTCTAGCGAGACTGCCGTTGACAAAACGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCTTTATGACCTGGGCTACACACGTACTACAATGGCTATTAACAGAGAGAAGCGATACCGCGAGGTGGAGCAAACCTCACAAAAATAGTCTCAGTTCGGATCGCAGGCTGCAACCCGCCTGCGTGAAGCCGGAATTGCTAGTAATCGCGGATCAGCATGCCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGAGAGCCGGGGGGACCCGAAGTCGGTAGTCTAACCGC

SEQ ID NO:6 штамм 6 2A6_Paraprevotella xylaniphila_AB331897

GATGAACGCTAGCTACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCATGAACTTAGCTTGCTAAGTTTGATGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACGCGTATCCAACCTGCCCTTTACCCGGGGATAGCCTTCTGAAAAGGAAGTTTAATACCCGATGAATTCGTTTAGTCGCATGGCTNGATGAATAAAGATTAATTGGTAAAGGATGGGGATGCGTCCCATTAGCTTGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAGGCGACGATGGGTAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGAACTGAGACACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGGCGCGAGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGGAGGACGACGGCCCTACGGGTTGTAAACTCCTTTTATAAGGGGATAAAGTTGGCCATGTATGGCCATTTGCAGGTACCTTATGAATAAGCATCGGCTAATTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAAGATGCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGGCGGGCTGTCAAGTCAGCGGTCAAATGGCGCGGCTCAACCGCGTTCCGCCGTTGAAACTGGCAGCCTTGAGTATGCACAGGGTACATGGAATTCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGATATCACGAGGAACTCCGATCGCGCAGGCATTGTACCGGGGCATTACTGACGCTGAGGCTCGAAGGTGCGGGTATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCGCACAGTAAACGATGAATGCCCGCTGTCGGCGACATAGTGTCGGCGGCCAAGCGAAAGCGTTAAGCATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTGAATCGCAGGTGCATGGGCCGGAGACGGCCCTTTCCTTCGGGACTCCTGCGAAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCCCCTCCCCAGTTGCCACCGGGTAATGCCGGGCACTTTGGGGACACTGCCACCGCAAGGTGCGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCGACACACGTGTTACAATGGGGGGTACAGAGGGCCGCTGCCCGGTGACGGTTGGCCAATCCCTAAAACCCCTCTCAGTTCGGACTGGAGTCTGCAACCCGACTCCACGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCATGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGAAAGCCGGGGGTGCCTGAAGTCCGTNNCCGCGA

SEQ ID NO:7 штамм 7 2F11_Parabacteroides johnsonii_AB261128

GATGAACGCTAGCGACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCATGGTAAGTAGCAATACTTATTGATGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACGCGTATGCAACTTACCTATCAGAGGGGGATAGCCCGGCGAAAGTCGGATTAATACTCCATAAAACAGGGGTTCCGCATGGGACTATTTGTTAAAGATTCATCGCTGATAGATAGGCATGCGTTCCATTAGGCAGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAACCGACGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGTACTGAGACACGGACCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGCCGAGAGGCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAAGGATGAAGGATCTATGGTTTGTAAACTTCTTTTATAGGGGAATAAAGTGTGGGACGTGTTCCATTTTGTATGTACCCTATGAATAAGCATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATGCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGTGCGTAGGTGGTAATTTAAGTCAGCGGTGAAAGTTTGTGGCTCAACCATAAAATTGCCGTTGAAACTGGGTTACTTGAGTGTGTTTGAGGTAGGCGGAATGCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCATAGATATCACGCAGAACTCCAATTGCGAAGGCAGCTTACTAAACCATAACTGACACTGAAGCACGAAAGCGTGGGTATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCAGTAAACGATGATTACTAGGAGTTTGCGATACACAGTAAGCTCTACAGCGAAAGCGTTAAGTAATCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGTTTGAACGTAGTCAGACCGACCTTGAAAGAGGTTTTCTAGCAATAGCTGATTACGAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTTATCACTAGTTACTAACAGGTTAAGCTGAGGACTCTGGTGAGACTGCCAGCGTAAGCTGTGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACATCCGGGGCGACACACGTGTTACAATGGCATGGACAAAGGGCAGCTACCTGGCGACAGGATGCTAATCTCTAAACCATGTCTCAGTTCGGATCGGAGTCTGCAACTCGACTCCGTGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCATGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGGGAGCCGGGGGTACCTGAAGTCCGTAACCGCAA

SEQ ID NO:8 штамм 8 1E7_Alistipes sp. JC136_NZ-CAEG00000000

GATGAACGCTAGCGGCAGGCCTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCGGGATTGAAGCTTGCTTCAGTTGCCGGCGACCGGCGCACGGGTGCGTAACGCGTATGCAACCTACCCATAACAGGGGGATAACACTGAGAAATCGGTACTAATATCCCATAACATCAAGAGGGGCATCCCTTTTGGTTGAAAACTCCGGTGGTTATGGATGGGCATGCGTTGTATTAGCTAGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGGCGACGATACATAGGGGGACTGAGAGGTTAACCCCCCACATTGGTACTGAGACACGGACCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGACGCAAGTCTGAACCAGCCATGCCGCGTGCAGGATGACGGCTCTATGAGTTGTAAACTGCTTTTGTACGAGGGTAAACCCGGATACGTGTATCCGGCTGAAAGTATCGTACGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATTCAAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGTGCGTAGGCGGTTTGATAAGTTAGAGGTGAAATACCGGTGCTTAACACCGGAACTGCCTCTAATACTGTTGAGCTAGAGAGTAGTTGCGGTAGGCGGAATGTATGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGAGATCATACAGAACACCGATTGCNGAAGGCAGCTTACCAAACTATATCTGACGTTNGAGGCACGAAAGCGTGGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCAGTAAACGATGATAACTCGCTGTCGGCGATACACAGTCGGTGGCTAAGCGAAAGCGATAAGTTATCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTGAAAGTTACTGACGATTCTGGAAACAGGATTTCCCTTCGGGGCAGGAAACTAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGGTTAAGTCCCATAACGAGCGCAACCCCTACCGTTAGTTGCCATCAGGTCAAGCTGGGCACTCTGGCGGGACTGCCGGTGTAAGCCGAGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCTACACACGTGTTACAATGGTAGGTACAGAGGGCAGCTACCCAGTGATGGGATGCGAATCTCGAAAGCCTATCTCAGTTCGGATTGGAGGCTGAAACCCGCCTCCATGAAGTTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCATGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGGAAGCTGGGGGTGCCTGAAGTTCGTGAC

SEQ ID NO:9 штамм 9 1H9_Parabacteroides gordonii_AB470343

GATGAACGCTAGCGACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCAGGAAGTAGCAATACTTTGCTGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACGCGTATGCAACCTACCTATCAGAGGGGGATAACCCGGCGAAAGTCGGACTAATACCGCATAAAACAGGGGTCCCGCATGGGAATATTTGTTAAAGATTTATTGCTGATAGATGGGCATGCGTTCCATTAGATAGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGTCTTCGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACACTGGTACTGAGACACGGACCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAAGGATGAAGGATCTATGGTTCGTAAACTTCTTTTATAGGGGAATAAAGTGCAGGACGTGTCCTGTTTTGTATGTACCCTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGTGCGTAGGTGGCTTTTTAAGTCAGCGGTGAAAGTTTGTGGCTCAACCATAAAATTGCCGTTGAAACTGGAGGGCTTGAGTATATTTGAGGTAGGCGGAATGCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCATAGATATCACGCAGAACTCCAATTGCGAAGGCAGCTTACTAAACTATAACTGACACTGAAGCACGAAAGCGTGGGGATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCAGTAAACGATGATTACTAGGAGTTTGCGATACACAGTAAGCTCTACAGCGAAAGCGTTAAGTAATCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGTTTGAACGTAAGTTGACCGGAGTGGAAACACTCTTTCTAGCAATAGCAATTTACGAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTTATCTTTAGTTACTAACAGGTCGAGCTGAGGACTCTAAAGAGACTGCCAGCGTAAGCTGTGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACATCCGGGGCGACACACGTGTTACAATGGTGGGGACAAAGGGCAGCTACCTGGCGACAGGATGCTAATCTCCAAACCCCATCTCAGTTCGGATCGAAGTCTGCAACCCGACTTCGTGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCATGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGGGAGTTGGGGGTACCTAAAGTCCGTNACCGCAAG

SEQ ID NO:10 штамм 10 1C1_Eubacterium limosum_AB595134

GACGAACGCTGGCGGTATGCTTAACACATGCAAGTCGAACGAGAAGGTTTTGATGGATCCTTCGGGTGACATTAGAACTGGAAAGTGGCGAACGGGTGAGTAACGCGTGGGTAACCTGCCCTATGGAAAGGAATAGCCTCGGGAAACTGGGAGTAAAGCCTTATATTATGGTTTTGTCGCATGGCAAGATCATGAAAACTCCGGTGCCATAGGATGGACCCGCGTCCCATTAGCTAGTTGGTGAGATAACAGCCCACCAAGGCGACGATGGGTAACCGGTCTGAGAGGGCGAACGGTCACACTGGAACTGAGACACGGTCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCGCAATGGGGGCAACCCTGACGCAGCAATACCGCGTGAGTGAAGAAGGTTTTCGGATCGTAAAGCTCTGTTATTGGGGAAGAAGAATGACGGTACCCAATGAGGAAGTCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGACAAGCGTTGTCCGGAATGACTGGGCGTAAAGGGCGCGTAGGCGGTCTATTAAGTCTGATGTGAAAGGTACCGGCTCAACCGGTGAAGTGCATTGGAAACTGGTAGACTTGAGTATTGGAGAGGCAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTGCTGGACAAATACTGACGCTGAGGTGCGAAAGCGTGGGGAGCGAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATGCTAGGTGTTGGGGAAACTCAGTGCCGCAGTTAACACAATAAGCATTCCGCCTGGGGAGTACGACCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCAGCGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCCTCTGACGAGCCTAGAGATAGGAAGTTTCCTTCGGGAACAGAGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTGCCTTTAGTTGCCAGCATTAAGTTGGGCACTCTAGAGGGACTGCCGTAGACAATACGGAGGAAGGTGGGGACGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGACCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGTCTGAACAGAGGGCCGCGAAGCCGCGAGGTGAAGCAAATCCCTTAAAACAGATCCCAGTTCGGATTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCATGAAGTTGGAGTTGCTAGTAATCGCGGATCAGAATGCCGCGGTGAATGCGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCACGAGAGTTGGCAACACCCGAAGCCTGTGAGAGAACCGTAAGGACTCAGCAGT

SEQ ID NO:11 штамм 11 2G9_Parabacteroides distasonis_HE974920

GATGAACGCTAGCGACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCACAGGTAGCAATACCGGGTGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACGCGTATGCAACTTGCCTATCAGAGGGGGATAACCCGGCGAAAGTCGGACTAATACCGCATGAAGCAGGGGCCCCGCATGGGGATATTTGCTAAAGATTCATCGCTGATAGATAGGCATGCGTTCCATTAGGCAGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAACCGACGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGTACTGAGACACGGACCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGCCGAGAGGCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGATGAAGGTTCTATGGATCGTAAACCTCTTTTATAAGGGAATAAAGTGCGGGACGTGTCCCGTTTTGTATGTACCTTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGTGCGTAGGCGGCCTTTTAAGTCAGCGGTGAAAGTCTGTGGCTCAACCATAGAATTGCCGTTGAAACTGGGGGGCTTGAGTATGTTTGAGGCAGGCGGAATGCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCATAGATATCACGCAGAACCCCGATTGCGAAGGCAGCCTGCCAAGCCATTACTGACGCTGATGCACGAAAGCGTGGGGATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCAGTAAACGATGATCACTAGCTGTTTGCGATACACTGTAAGCGGCACAGCGAAAGCGTTAAGTGATCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGTTTGAACGCATTCGGACCGAGGTGGAAACACCTTTTCTAGCAATAGCCGTTTGCGAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTTGCCACTAGTTACTAACAGGTAAAGCTGAGGACTCTGGTGGGACTGCCAGCGTAAGCTGCGAGGAAGGCGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACATCCGGGGCGACACACGTGTTACAATGGCGTGGACAAAGGGAAGCCACCTGGCGACAGGGAGCGAATCCCCAAACCACGTCTCAGTTCGGATCGGAGTCTGCAACCCGACTCCGTGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCATGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGGGAGCCNGGGGTACCTGAAGTCCGTAACCGCGA

SEQ ID NO:12 штамм 12 2B7_Bacteroides cellulosilyticus_NR_112933

GATGAACGCTAGCTACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCATGACCTAGCAATAGGTTGATGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACACGTATCCAACCTACCGGTTATTCCGGGATAGCCTTTCGAAAGAAAGATTAATACCGGATAGTATAACGAGAAGGCATCTTTTTGTTATTAAAGAATTTCGATAACCGATGGGGATGCGTTCCATTAGTTTGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAGACATCGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGAACTGAGACACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGACGAGAGTCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATATGGGAATAAAGTGAGCCACGTGTGGCTTTTTGTATGTACCATACGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGGCGGACTATTAAGTCAGCTGTGAAAGTTTGCGGCTCAACCGTAAAATTGCAGTTGATACTGGTCGTCTTGAGTGCAGTAGAGGTAGGCGGAATTCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGATATCACGAAGAACTCCGATTGCGAAGGCAGCTTACTGGACTGTAACTGACGCTGATGCTCGAAAGTGTGGGTATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACACAGTAAACGATGAATACTCGCTGTTTGCGATATACAGCAAGCGGCCAAGCGAAAGCATTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTAAATTGCATCTGAATAATTTGGAAACAGATTAGCCGTAAGGCAGATGTGAAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTTATCTTTAGTTACTAACAGGTCATGCTGAGGACTCTAGAGAGACTGCCGTCGTAAGATGTGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCTACACACGTGTTACAATGGGGGGTACAGAAGGCAGCTACACAGCGATGTGATGCTAATCCCAAAAGCCTCTCTCAGTTCGGATTGGAGTCTGCAACCCGACTCCATGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCACGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGAAAGCCGGGGGTACCTGAAGTCCGTAAC

SEQ ID NO:13 штамм 13 2C1_Bacteroides clarus_AB490801

GATGAACGCTAGCTACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCGGGGTTGAAGCTTGCTTCAACCGCCGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACACGTATCCAACCTGCCGATAACTCCGGGATAGCCTTTCGAAAGAAAGATTAATACCGGATGGCATAGTTTTCCCGCATGGAATAACTATTAAAGAATTTCGGTTATCGATGGGGATGCGTTCCATTAGGCAGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAACCGACGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGAACTGAGACACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGACGAGAGTCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATACGGGAATAAAGTTGGCCACGTGTGGTTTTTTGCATGTACCGTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGGCGGGGTATTAAGTCAGTTGTGAAAGTTTGCGGCTCAACCGTAAAATTGCAGTTGATACTGGTATCCTTGAGTGCAGCAGAGGTGGGCGGAATTCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGATATCACGAAGAACTCCGATTGCGAAGGCAGCTCACTGGAGTGTAACTGACGCTGATGCTCGAAAGTGTGGGTATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACACAGTAAACGATGAATACTCGCTGTTGGCGATACAATGTCAGCGGCCAAGCGAAAGCATTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTGAATTGCAACTGACTGAGCTGGAAACAGTTCTTTCTTCGGACAGTTGTGAAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTTATCTATAGTTACCATCAGGTCATGCTGGGGACTCTATGGAGACTGCCGTCGTAAGATGTGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCTACACACGTGTTACAATGGGGGGTACAGAAGGCAGCTACACGGCGACGTGATGCTAATCCCAAAAACCTCTCTCAGTTCGGATTGGAGTCTGCAACCCGACTCCATGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCACGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGAAAGCCGGGGGTACCTGAAGTACGTAACCGCAA

SEQ ID NO:14 штамм 14 1B4_Anaerostipes sp. 3_2_56FAA_NZ-ACWB00000000

GATGAACGCTGGCGGCGTGCTTAACACATGCAAGTCGAACGAAGCATTTAGGATTGAAGTTTTCGGATGGATTTCCTATATGACTGAGTGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTGGGGAACCTGCCCTATACAGGGGGATAACAGCTGGAAACGGCTGCTAATACCGCATAAGCGCACAGAATCGCATGATTCAGTGTGAAAAGCCCTGGCAGTATAGGATGGTCCCGCGTCTGATTAGCTGGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGGCGACGATCAGTAGCCGGCTTGAGAGAGTGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAACAGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGAATTACTGGGTGTAAAGGGTGCGTAGGTGGCATGGTAAGTCAGAAGTGAAAGCCCGGGGCTTAACCCCGGGACTGCTTTTGAAACTGTCATGCTGGAGTGCAGGAGAGGTAAGCGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTACTGGACTGTCACTGACACTGATGCACGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTCGGGGCCGTAGAGGCTTCGGTGCCGCAGCAAACGCAGTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGANTTGACGGGGACCGCNNNAGCGGTGGAGCATGTGGTTAATTCGAAGCACGCGAAG

SEQ ID NO:15 штамм 15 2A3_Bacteroides salyersiae_AY608696

GATGAACGCTAGCTACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCATCAGGGTGTAGCAATACACCGCTGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACACGTATCCAACCTGCCCTTTACTCGGGGATAGCCTTTCGAAAGAAAGATTAATACCCGATGGTATAACATGACCTCCTGGTTTTGTTATTAAAGAATTTCGGTAGAGGATGGGGATGCGTTCCATTAGGCAGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAACCTTCGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGAACTGAGACACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGATGACCGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATATGGGAATAAAGTCTGCCACGTGTGGCATTTTGTATGTACCATATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGGTGGACATGTAAGTCAGTTGTGAAAGTTTGCGGCTCAACCGTAAAATTGCAGTTGAAACTGCGTGTCTTGAGTACAGTAGAGGTGGGCGGAATTCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGATATCACGAAGAACTCCGATTGCGAAGGCAGCTCACTGGACTGCAACTGACACTGATGCTCGAAAGTGTGGGTATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACACAGTAAACGATGAATACTCGCTGTTTGCGATATACAGTAAGCGGCCAAGCGAAAGCATTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTAAATTGCAAATGAATATGCCGGAAACGGCATAGCCGCAAGGCATTTGTGAAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTTATCTTCAGTTACTAACAGGTCATGCTGAGGACTCTGGAGAGACTGCCGTCGTAAGATGTGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCTACACACGTGTTACAATGGGGGGTACAGAAGGCCGCTACACAGCGATGTGATGCCAATCCCTAAAGCCCCTCTCAGTTCGGATCGAAGTCTGCAACCCGACTTCGTGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCACGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGGGAGCCGGGGGTACCTGAAGTACGTAAC

SEQ ID NO:16 штамм 16 2A12_Bacteroides fragilis_CR626927

GATGAACGCTAGCTACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCATCAGGAAGAAAGCTTGCTTTCTTTGCTGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACACGTATCCAACCTGCCCTTTACTCGGGGATAGCCTTTCGAAAGAAAGATTAATACCCGATAGCATAATGATTCCGCATGGTTTCATTATTAAAGGATTCCGGTAAAGGATGGGGATGCGTTCCATTAGGTTGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGCCTTCGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGAACTGAGACACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGGCGCTAGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGATGAAGGCTCTATGGGTCGTAAACTTCTTTTATATAAGAATAAAGTGCAGTATGTATACTGTTTTGTATGTATTATATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGGTGGACTGGTAAGTCAGTTGTGAAAGTTTGCGGCTCAACCGTAAAATTGCAGTTGATACTGTCAGTCTTGAGTACAGTAGAGGTGGGCGGAATTCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGATATCACGAAGAACTCCGATTGCGAAGGCAGCTCACTGGACTGCAACTGACACTGATGCTCGAAAGTGTGGGTATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACACAGTAAACGATGAATACTCGCTGTTTGCGATATACAGTAAGCGGCCAAGCGAAAGCATTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTAAATTGCAGTGGAATGATGTGGAAACATGTCAGTGAGCAATCACCGCTGTGAAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTTATCTTTAGTTACTAACAGGTTATGCTGAGGACTCTAGAGAGACTGCCGTCGTAAGATGTGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCTACACACGTGTTACAATGGGGGGTACAGAAGGCAGCTAACGGGTGACCGTATGCTAATCCCAAAAGCCTCTCTCAGTTCGGATCGAAGTCTGCAACCCGACTTCGTGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCACGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGGGAGCCGGGGGTACCTGAAGTACGTAACCGCAA

SEQ ID NO:17 штамм 17 1A2_Bacteroides uniformis_AB247141

GATGAACGCTAGCTACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCATCAGGAAGAAAGCTTGCTTTCTTTGCTGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACACGTATCCAACCTGCCGATGACTCGGGGATAGCCTTTCGAAAGAAAGATTAATACCCGATGGTATATCTGAAAGGCATCTTTCAGCTATTAAAGAATTTCGGTCATTGATGGGGATGCGTTCCATTAGGTTGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAGCCATCGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGAACTGAGACACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGACGAGAGTCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATACGGGAATAAAGTTAGGCACGTGTGCCTTTTTGTATGTACCGTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGGCGGATGCTTAAGTCAGTTGTGAAAGTTTGCGGCTCAACCGTAAAATTGCAGTTGATACTGGGTGTCTTGAGTACAGTAGAGGCAGGCGGAATTCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGATATCACGAAGAACTCCGATTGCGAAGGCAGCTTGCTGGACTGTAACTGACGCTGATGCTCGAAAGTGTGGGTATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACACAGTAAACGATGAATACTCGCTGTTTGCGATATACAGTAAGCGGCCAAGCGAAAGCGTTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTAAATTGCAAATGAATGTTCTGGAAACAGATCAGCCGCAAGGCATTTGTGAAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTTATCGATAGTTACCATCAGGTTATGCTGGGGACTCTGTCGAGACTGCCGTCGTAAGATGTGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCTACACACGTGTTACAATGGGGGGTACAGAAGGCAGCTACACGGCGACGTGATGCTAATCCCTAAAACCTCTCTCAGTTCGGATTGGAGTCTGCAACCCGACTCCATGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCACGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGAAAGCCGGGGGTACCTGAAGTGCGT

SEQ ID NO:18 штамм 18 2B11_Bacteroides eggerthii_NR_112935

GATGAACGCTAGCTACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCATGATTGAAGCTTGCTTCAATCGATGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACACGTATCCAACCTGCCGATAACTCGGGGATAGCCTTTCGAAAGAAAGATTAATACCCGATAGCATAGTATTTCCGCATGGTTTCACTATTAAAGAATTTCGGTTATCGATGGGGATGCGTTCCNTTAGATAGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAGTCAACGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGAACTGAGACACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGACGAGAGTCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATACGGGAATAAAGTGGAGTATGCATACTCCTTTGTATGTACCGTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGGCGGGTGCTTAAGTCAGTTGTGAAAGTTTGCGGCTCAACCGTAAAATTGCAGTTGATACTGGGCGCCTTGAGTGCAGCATAGGTAGGCGGAATTCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGATATCACGAAGAACTCCGATTGCGAAGGCAGCTTACTGGACTGTAACTGACGCTGATGCTCGAAAGTGTGGGTATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACACAGTAAACGATGAATACTCGCTGTTGGCGATACACAGTCAGCGGCCAAGCGAAAGCATTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTAAATTGCAGCGGAATGTAGTGGAAACATTACAGCCTTCGGGCCGCTGTGAAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTTATCTATAGTTACTATCAGGTCATGCTGAGGACTCTATGGAGACTGCCGTCGTAAGATGTGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCTACACACGTGTTACAATGGGGGGTACAGAAGGCAGCTACCTGGCGACAGGATGCTAATCCCTAAAACCTCTCTCAGTTCGGATTGGAGTCTGCAACCCGACTCCATGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCACGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGAAAGCCGGGGGTACCTGAAGTACGTAACCGCAAGGAGC

SEQ ID NO:19 штамм 19 2D2_Clostridium sp. TM-40_AB249652

GATGAACGCTGGCGGCGTGCCTAATACATGCAAGTCGGACGCAATGCTTCGGCATTGAGTGGCGAACGGGTGAGTAATACATAAGCAACCTGCCCCTGTGAGGGGGATAACTGCTGGAAACGGCAGCTAAGACCGCATATGCATACATGACGCATGTCGAGTATGTTAAATATCCCACGGGATAGCACAGGGATGGGCTTATGACGCATTAGCTAGCTGGTGAGGTAGAGGCTCACCAGGGCGACGATGCGTAGCCGGCCTGAGAGGGTGGACGGCCACACTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTAGGGAATTTTCGGCAATGGGCGAAAGCCTGACCGAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTCATTCGTGATGTAAACTTCTGTTATAAAGGAAGAACGGCGCCTGTAGGGAATGACAGGCGAGTGACGGTACTTTATGAGGAAGCCACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGTGGCGAGCGTTATCCGGAATCATTGGGCGTAAAGAGGGAGCAGGCGGCAGTGCAGGTCTGCGGTGAAAGCCCGAAGCTAAACTTCGGTAAGCCGTGGAAACCGCACAGCTAGAGAGCATCAGAGGATCGCGGAATTCCATGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATATGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCGGTCTGGGGTGCAGCTGACGCTCAGTCCCGAAAGCGTGGGGAGCAAATAGGATTAGATACCCTAGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAGTGCTAAGTGTTGGGGGTCAGACCTCAGTGCTGCAGTTAACGCAATAAGCACTCCGCCTGAGTAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATGGAGATAAAGGCTCTGGAGACAGAGAGATAGGTATATCTCACACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTGTTGCCAGTTGCCAGCATTAGGTTGGGGACTCTGGCGAGACTGCCTCTGCAAGGAGGAGGAAGGCGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGACCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGACGGATCAGAGGGAGGCGAAGCCGCGAGGTGGAGCGAAACCCAGAAACCCGTTCACAGTTCGGACTGCAGTCTGCAACTCGACTGCACGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGCATGTCGCGGTGAATACGTTCTCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGAGAGTTGGTAACACCCGAAGCCGGTGGCCCAACCGCAA

SEQ ID NO:20 штамм 20 2E8_Parabacteroides goldsteinii_NR_113076

GATGAACGCTAGCGACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCACGATGTAGCAATACATTGGTGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACGCGTATGCAACCTACCTATCAGAGGGGAATAACCCGGCGAAAGTCGGACTAATACCGCATAAAACAGGGGTTCCACATGGAAATATTTGTTAAAGAATTATCGCTGATAGATGGGCATGCGTTCCATTAGATAGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGTCCACGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACACTGGTACTGAGACACGGACCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAAGGATGAAGGATCTATGGTTTGTAAACTTCTTTTATATGGGAATAAAGTGAGGAACGTGTTCCTTTTTGTATGTACCATATGAATAAGCATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATGCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGTGCGTAGGTGGTTAATTAAGTCAGCGGTGAAAGTTTGTGGCTCAACCATAAAATTGCCGTTGAAACTGGTTGACTTGAGTATATTTGAGGTAGGCGGAATGCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCATAGATATCACGCAGAACTCCGATTGCGAAGGCAGCTTACTAAACTATAACTGACACTGAAGCACGAAAGCGTGGGGATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCAGTAAACGATGATTACTAGCTGTTTGCGATACACAGTAAGCGGCACAGCGAAAGCGTTAAGTAATCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGTTTGAACGCATATTGACAGCTCTGGAAACAGAGTCTCTAGTAATAGCAATTTGCGAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTTATCACTAGTTACTAACAGGTCATGCTGAGGACTCTAGTGAGACTGCCAGCGTAAGCTGTGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACATCCGGGGCGACACACGTGTTACAATGGTGGGGACAAAGGGCAGCTACCGTGTGAGCGGATGCAAATCTCCAAACCCCATCTCAGTTCGGATCGAAGTCTGCAACCCGACTTCGTGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCATGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGGGAGTTGGGGGTACCTAAAGTCCGTAACCGC

SEQ ID NO:21 штамм 21 1H8_Bacteroides sp. AR29_AF139525

GATGAACGCTAGCTACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCATTTCAGTTTGCTTGCAAACTGGAGATGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACACGTATCCAACCTGCCGATAACTCGGGGATAGCCTTTCGAAAGAAAGATTAATACCCGATGGTATAATNAGACCGCATGGTCTTGTTATTAAAGAATTTCGGTTATCGATGGGGATGCGTTCCATTAGGCAGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAACCTTCGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGAACTGAGACACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGGCGCAGGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATATGGGAATAAAGTTTTCCACGTGTGGAATTTTGTATGTACCATATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGGTGGACAGTTAAGTCAGTTGTGAAAGTTTGCGGCTCAACCGTAAAATTGCAGTTGATACTGGCTGTCTTGAGTACAGTAGAGGTGGGCGGAATTCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGATATCACGAAGAACTCCGATTGCGAAGGCAGCTCACTGGACTGCAACTGACACTGATGCTCGAAAGTGTGGGTATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACACAGTAAACGATGAATACTCGCTGTTTGCGATATACAGTAAGCGGCCAAGCGAAAGCATTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTAAATTGCATTTGAATATATTGGAAACAGTATAGCCGTAAGGCAAATGTGAAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTTATCTTTAGTTACTAACAGGTCATGCTGAGGACTCTAGAGAGACTGCCGTCGTAAGATGTGA

SEQ ID NO:22 штамм 22 >3F2-PREMIX.fasta

NNNNNNNNNTGCAGTCGAACGAAGCGATTTGAATGAAGTTTTCGGATGGATTTCAANTTGACTGAGTGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTGGGTAACCTGCCCCATACAGGGGGATAACAGTTAGAAATGACTGCTAATACCGCATAAGACCACAGNNCCGCATGGTGCAGGGGTAAAAACTCCGGTGGTATGGGATGGACCCGCGTCTGATTAGCTTGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAGGCGACGATCAGTAGCCGACCTGAGAGGGTGACCGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGATGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGCTGTGCAAGTCTGGAGTGAAAGCCCGGGGCTCAACCCCGGGACTGCTTTGGAAACTGTACGGCTGGAGTGCTGGAGAGGCAAGCGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTGCTGGACAGTAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATGCTAGGTGTCGGGGAGCAAAGCTCTTCGGTGCCGCCGCAAACGCAATAAGCATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGANTTGACGGGGACCGCACANNGGTGGAGCATGTGGTTATTCGAGCACGCGAAANCTTACCAGTCTTGNNNCCCCTGANGNNNNGTATGTCGCTNCTNNGNNNNGGN

SEQ ID NO:23 штамм 23 >1G1_3-PREMIX.fasta

AGTTTGATTATGGCTCAGGATGAACGCTGGCGGCGTGCTTAACACATGCAAGTCGAGCGAAGCGGTTTCAATGAAGTTTTCGGATGGATTTGAAATTGACTTAGCGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTGGGTAACCTGCCTTACACTGGGGGATAACAGTTAGAAATGACTGCTAATACCGCATAAGCGCACAGGGCCGCATGGTCCGGTGTGAAAAACTCCGGTGGTGTAAGATGGACCCGCGTCTGATTAGGTAGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAGCCGACGATCAGTAGCCGACCTGAGAGGGTGACCGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGGACAATGGGCGAAAGCCTGATCCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGTTTAGCAAGTCTGAAGTGAAAGCCCGGGGCTCAACCCCGGTACTGCTTTGGAAACTGTTAGACTTGAGTGCAGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTACTGGACTGTAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTCGGGGGGCAAAGCCCTTCGGTGCCGCCGCAAACGCAATAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATCCCACTGAAAACACTTTAACCGGTGTCCCTCTTCGGAGCAGTGGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATCCTTAGTAGCCAGCGAGTAGAGTCGGGCACTCTGGGGAGACTGCCAGGGATAACCTGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGATTTGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTAAACAAAGGGAGGCAAAGGAGCGATCTGGAGCAAACCCCAAAAATAACGTCTCAGTTCGGATTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCATGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGAATGTCGCGGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGGGAGTTGGTAACGCCCGAAGTCAGTGACCCAACCGCAAGGAGGNAGCTGCCGAANNNNNNN

SEQ ID NO:24 штамм 24 >1E6_27Fmod-PREMIX_Length_957

AGTTTGNNNNNGCTCAGGATGAACGCTGGCGGCGTGCCTAACACATGCAAGTCGAACGAAGCATTTCAGATGAAGTTTTCGGATGGATTCTGAGATGACTGAGTGGCGGACGGGTGAGTAACACGTGGATAACCTGCCTCACACTGGGGGACAACAGTTAGAAATGACTGCTAATACCGCATAAGCGCACAGTACCGCATGGTACAGTGTGAAAAACTCCGGTGGTGTGAGATGGATCCGCGTCTGATTAGCCAGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAAGCGACGATCAGTAGCCGACCTGAGAGGGTGACCGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGCGAAAGCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGATAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGCATGGCAAGTCTGAAGTGAAAACCCAGGGCTCAACCCTGGGACTGCTTTGGAAACTGTCAAGCTAGAGTGCAGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTACTGGACTGTAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAGTGCTAGGTGTTGGGGGGCAAAGCCCTTCGGTGCCGTCGCAAACGCAATAAGCACTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATCCTCTTGACCGGCGTGTAACGGCGCCTTTCCTTCGGGACAAGAGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATCCTTAGTAGCCAGCATTAAGATGGGCACTCTAGGGAGACTGCCAGGGACAACCTGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGATTTGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTAAACAAAGGGAAGCGACCCTGCGAAGGTGAGCAAATCTCAAAAATAACGTCCCAGTTCGGACTGTAGTCTGCAACCCGACTACACGAAGCNNGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGAATGTCGCGGTGAATACGNTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGGGAGTCAGCAACGNCCGAAGTCAGTGACCCAACCGAAAGGAGGGAGNTGCNGAAGNNGNNNNN

SEQ ID NO:25 штамм 25 >1F3_27Fmod-PREMIX.fasta

AGTTTGANNTTGGCTCAGGATGAACGCTGGCGGCGTGCCTAACACATGCAAGTCGAGCGAAGCGCTGTTTTCAGAATCTTCGGAGGAAGAGGACAGTGACTGAGCGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTGGGCAACCTGCCTCATACAGGGGGATAACAGTTAGAAATGACTGCTAATACCGCATAAGCGCACAGGACCGCATGGTGTAGTGTGAAAAACTCCGGTGGTATGAGATGGACCCGCGTCTGATTAGGTAGTTGGTGGGGTAAAGGCCTACCAAGCCGACGATCAGTAGCCGACCTGAGAGGGTGACCGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGAAGATGACGGTACCTGAGTAAGAAGCACCGGCTAAATACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTATGGTGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGATAGGCAAGTCTGGAGTGAAAACCCAGGGCTCAACTCTGGGACTGCTTTGGAAACTGCAGATCTGGAGTGCCGGAGAGGTAAGCGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTACTGGACGGTGACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGACTACTAGGTGTCGGTGTGCAAAGCACATCGGTGCCGCAGCAAACGCAATAAGTAGTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCTGGTCTTGACATCCGGATGACGGGCGAGTAATGTCGCCGTCCCTTCGGGGCATCCGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATCTTCAGTAGCCAGCATATAAGGTGGGCACTCTGGAGAGACTGCCAGGGAGAACCTGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGGCCAGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTAAACAAAGGGAAGCGAGAGGGTGACCTGAAGCGAATCCCAAAAATAACGTCTCAGTTCGGATTGTAGTCTGCAACTCGACTACATGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGGATCAGCATGCCGCGGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGGGAGTCAGTAACGCCCGAAGCCANTGACCCAACCTTAGAGGAGGGAGNNNNNNNNNNNNN

SEQ ID NO:26 штамм 26 1A1_27Fmod-PREMIX_Length_998

AGTTTGATTATGGCTCAGGATGAACGCTGGCGGCATGCCTAATACATGCAAGTCGAACGAAGTTTCGAGGAAGCTTGCTTCCAAAGAGACTTAGTGGCGAACGGGTGAGTAACACGTAGGTAACCTGCCCATGTGTCCGGGATAACTGCTGGAAACGGTAGCTAAAACCGGATAGGTATACAGAGCGCATGCTCAGTATATTAAAGCGCCCATCAAGGCGTGAACATGGATGGACCTGCGGCGCATTAGCTAGTTGGTGAGGTAACGGCCCACCAAGGCGATGATGCGTAGCCGGCCTGAGAGGGTAAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTAGGGAATTTTCGTCAATGGGGGAAACCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAGTGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAGCTCTGTTGTAAGTGAAGAACGGCTCATAGAGGAAATGCTATGGGAGTGACGGTAGCTTACCAGAAAGCCACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGTGGCAAGCGTTATCCGGAATCATTGGGCGTAAAGGGTGCGTAGGTGGCGTACTAAGTCTGTAGTAAAAGGCAATGGCTCAACCATTGTAAGCTATGGAAACTGGTATGCTGGAGTGCAGAAGAGGGCGATGGAATTCCATGTGTAGCGGTAAAATGCGTAGATATATGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGTCGCCTGGTCTGTAACTGACACTGAGGCACGAAAGCGTGGGGAGCAAATAGGATTAGATACCCTAGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAGAACTAAGTGTTGGAGGAATTCAGTGCTGCAGTTAACGCAATAAGTTCTCCGCCTGGGGAGTATGCACGCAAGTGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGAGTATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGCCTTGACATGGAAACAAATACCCTAGAGATAGGGGGATAATTATGGATCACACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTGTCGCATGTTACCAGCATCAAGTTGGGGACTCATGCGAGACTGCCGGTGACAAACCGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGGCCTGGGCTACACACGTACTACAATGGCGACCACAAAGAGCAGCGACACAGTGATGTGAAGCGAATCTCATAAAGGTCGTCTCAGTTCGGATTGAAGTCTGCAACTCGACTTCATGAAGTCGGAATCGCTAGTAATCGCAGATCAGCATGCTGCGGTGAATACGTTCTCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAACCATGGGAGTCAGTAATACCCGAAGCCGGTGGCATAACCNTAAGGNNNNNCCNNNNNNA

SEQ ID NO:27 16S РНК последовательность, соответствующая LN998073

SEQ ID NO:28 16S РНК последовательность, соответствующая KR822463

SEQ ID NO:29 16S РНК последовательность, соответствующая CP011531

SEQ ID NO:30 16S РНК последовательность, соответствующая NR112945

SEQ ID NO:31 16S РНК последовательность, соответствующая KM098109

SEQ ID NO:32 16S РНК последовательность, соответствующая NR113078

SEQ ID NO:33 16S РНК последовательность, соответствующая NR041464

SEQ ID NO:34 16S РНК последовательность, соответствующая LT223566

SEQ ID NO:35 16S РНК последовательность, соответствующая NR112835

SEQ ID NO:36 16S РНК последовательность, соответствующая NR113248

SEQ ID NO:37 16S РНК последовательность, соответствующая NR041342

SEQ ID NO:38 16S РНК последовательность, соответствующая NR112933

SEQ ID NO:39 16S РНК последовательность, соответствующая NR112893

SEQ ID NO:40 16S РНК последовательность, соответствующая HE974918

SEQ ID NO:41 16S РНК последовательность, соответствующая NR043016

SEQ ID NO:42 16S РНК последовательность, соответствующая AB618791

SEQ ID NO:43 16S РНК последовательность, соответствующая AB215083

SEQ ID NO:44 16S РНК последовательность, соответствующая NR112935

SEQ ID NO:45 16S РНК последовательность, соответствующая AB249652

SEQ ID NO:46 16S РНК последовательность, соответствующая NR113076

SEQ ID NO:47 16S РНК последовательность, соответствующая NR112944

SEQ ID NO:48 16S РНК последовательность, соответствующая JX519760

SEQ ID NO:49 16S РНК последовательность, соответствующая AJ311620

SEQ ID NO:50 16S РНК последовательность, соответствующая EF564278

SEQ ID NO:51 16S РНК последовательность, соответствующая KT156811

SEQ ID NO:52 16S РНК последовательность, соответствующая HM008265

Дополнительные представляющие интерес последовательности приведены ниже:

SEQ ID NO:54 H81A6_16S_рибосомальная_РНК

CGAAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGATGAACGCTGACAGAATGCTTAACACATGCAAGTCTACTTGATCCTTCGGGTGAAGGTGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTAAAGAACTTGCCTTACAGACTGGGACAACATTTGGAAACGAATGCTAATACCGGATATTATGATTGGGTCGCATGATCTGATTATGAAAGCTATATGCGCTGTGAGAGAGCTTTGCGTCCCATTAGTTAGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGACGATGATGGGTAGCCGGCCTGAGAGGGTGAACGGCCACAAGGGGACTGAGACACGGCCCTTACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGGACAATGGACCAAAAGTCTGATCCAGCAATTCTGTGTGCACGAAGAAGTTTTTCGGAATGTAAAGTGCTTTCAGTTGGGAAGAAGTCAGTGACGGTACCAACAGAAGAAGCGACGGCTAAATACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTATGTCGCAAGCGTTATCCGGATTTATTGGGCGTAAAGCGCGTCTAGGCGGCTTAGTAAGTCTGATGTGAAAATGCGGGGCTCAACCCCGTATTGCGTTGGAAACTGCTAAACTAGAGTACTGGAGAGGTAGGCGGAACTACAAGTGTAGAGGTGAAATTCGTAGATATTTGTAGGAATGCCGATGGGGAAGCCAGCCTACTGGACAGATACTGACGCTAAAGCGCGAAAGCGTGGGTAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGATTACTAGGTGTTGGGGGTCGAACCTCAGCGCCCAAGCTAACGCGATAAGTAATCCGCCTGGGGAGTACGTACGCAAGTATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGACGCAACGCGAGGAACCTTACCAGCGTTTGACATCCCAAGAAGTTAACAGAGATGTTTTCGTGCCTCTTCGGAGGAACTTGGTGACAGGTGGTGCATGGCTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTTTCGTATGTTACCATCATTAAGTTGGGGACTCATGCGAGACTGCCTGCGATGAGCAGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAGTCATCATGCCCCTTATACGCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGGTAGTACAGAGAGCTGCAAACCTGCGAGGGTAAGCTAATCTCATAAAACTATTCTTAGTTCGGATTGTACTCTGCAACTCGAGTACATGAAGTTGGAATCGCTAGTAATCGCAAATCAGCTATGTTGCGGTGAATACGTTCTCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCACGAGAGTTGGTTGCACCTGAAGTAACAGGCCTAACCGTAAGGAGGGATGTTCCGAGGGTGTGATTAGCGATTGGGGTGAAGTCGTAACAAGGTATCCGTACGGGAACGTGCGGATGGATCACCTCCTT

SEQ ID NO:55 H82F11_16S_ рибосомальная_РНК

CGAAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGATGAACGCTAGCGACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCATCATGGTAAGTAGCAATACTTATTGATGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACGCGTATGCAACTTACCTATCAGAGGGGGATAGCCCGGCGAAAGTCGGATTAATACTCCATAAAACAGGGGTTCCGCATGGGACTATTTGTTAAAGATTCATCGCTGATAGATAGGCATGCGTTCCATTAGGCAGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAACCGACGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGTACTGAGACACGGACCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGCCGAGAGGCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAAGGATGAAGGATCTATGGTTTGTAAACTTCTTTTATAGGGGAATAAAGTGTGGGACGTGTTCCATTTTGTATGTACCCTATGAATAAGCATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATGCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGTGCGTAGGTGGTAATTTAAGTCAGCGGTGAAAGTTTGTGGCTCAACCATAAAATTGCCGTTGAAACTGGGTTACTTGAGTGTGTTTGAGGTAGGCGGAATGCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCATAGATATCACGCAGAACTCCAATTGCGAAGGCAGCTTACTAAACCATAACTGACACTGAAGCACGAAAGCGTGGGTATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCAGTAAACGATGATTACTAGGAGTTTGCGATACACAGTAAGCTCTACAGCGAAAGCGTTAAGTAATCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGTTTGAACGTAGTCAGACCGACCTTGAAAGAGGTTTTCTAGCAATAGCTGATTACGAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTTATCACTAGTTACTAACAGGTTAAGCTGAGGACTCTGGTGAGACTGCCAGCGTAAGCTGTGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACATCCGGGGCGACACACGTGTTACAATGGCATGGACAAAGGGCAGCTACCTGGCGACAGGATGCTAATCTCTAAACCATGTCTCAGTTCGGATCGGAGTCTGCAACTCGACTCCGTGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCATGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGGGAGCCGGGGGTACCTGAAGTCCGTAACCGCAAGGATCGGCCTAGGGTAAAACTGGTGACTGGGGCTAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTACCGGAAGGTGCGGCTGGAACACCTCCTT

SEQ ID NO:56 H82A6_16S_ рибосомальная_РНК

AATAAAGATTAATTGGTAAAGGATGGGGATGCGTCCCATTAGCTTGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAGGCGACGATGGGTAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGAACTGAGACACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGGCGCGAGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGGAGGACGACGGCCCTACGGGTTGTAAACTCCTTTTATAAGGGGATAAAGTTGGCCATGTATGGCCATTTGCAGGTACCTTATGAATAAGCATCGGCTAATTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAAGATGCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGGCGGGCAGTCAAGTCAGCGGTCAAATGGCGCGGCTCAACCGCGTTCCGCCGTTGAAACTGGCAGCCTTGAGTATGCACAGGGTACATGGAATTCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGATATCACGAGGAACTCCGATCGCGCAGGCATTGTACCGGGGCATTACTGACGCTGAGGCTCGAAGGTGCGGGTATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCGCACAGTAAACGATGAATGCCCGCTGTCGGCGACATAGTGTCGGCGGCCAAGCGAAAGCGTTAAGCATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTGAATCGCAGGTGCATGGGCCGGAGACGGCCCTTTCCTTCGGGACTCCTGCGAAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCCCCTCCCCAGTTGCCACCGGGTAATGCCGGGCACTTTGGGGACACTGCCACCGCAAGGTGCGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCGACACACGTGTTACAATGGGGGGTACAGAGGGCCGCTGCCCGGTGACGGTTGGCCAATCCCTAAAACCCCTCTCAGTTCGGACTGGAGTCTGCAACCCGACTCCACGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCATGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGAAAGCCGGGGGTGCCTGAAGTCCGTGACCGCGAGGGTCGGCCTAGGGTAAAACCGGTGATTGGGGCTAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTACCGGAAGGTGCGGCTGGAACACCTCCTTT

SEQ ID NO:57 H82G9_16S_ рибосомальная_РНК

CGAAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGATGAACGCTAGCGACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCACAGGTAGCAATACCGGGTGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACGCGTATGCAACTTGCCTATCAGAGGGGGATAACCCGGCGAAAGTCGGACTAATACCGCATGAAGCAGGGGCCCCGCATGGGGATATTTGCTAAAGATTCATCGCTGATAGATAGGCATGCGTTCCATTAGGCAGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAACCGACGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGTACTGAGACACGGACCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGCCGAGAGGCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAGGGATGAAGGTTCTATGGATCGTAAACCTCTTTTATAAGGGAATAAAGTGCGGGACGTGTCCCGTTTTGTATGTACCTTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGTGCGTAGGCGGCCTTTTAAGTCAGCGGTGAAAGTCTGTGGCTCAACCATAGAATTGCCGTTGAAACTGGGGGGCTTGAGTATGTTTGAGGCAGGCGGAATGCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCATAGATATCACGCAGAACCCCGATTGCGAAGGCAGCCTGCCAAGCCATTACTGACGCTGATGCACGAAAGCGTGGGGATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCAGTAAACGATGATCACTAGCTGTTTGCGATACACTGTAAGCGGCACAGCGAAAGCGTTAAGTGATCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGTTTGAACGCATTCGGACCGAGGTGGAAACACCTTTTCTAGCAATAGCCGTTTGCGAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTTGCCACTAGTTACTAACAGGTAAAGCTGAGGACTCTGGTGGGACTGCCAGCGTAAGCTGCGAGGAAGGCGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACATCCGGGGCGACACACGTGTTACAATGGCGTGGACAAAGGGAAGCCACCTGGCGACAGGGAGCGAATCCCCAAACCACGTCTCAGTTCGGATCGGAGTCTGCAACCCGACTCCGTGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCATGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGGGAGCCGGGGGTACCTGAAGTCCGTAACCGCGAGGATCGGCCTAGGGTAAAACTGGTGACTGGGGCTAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTACCGGAAGGTGCGGCTGGAACACCTCCTTT

SEQ ID NO:58 H81E7_16S_ рибосомальная_РНК

ATGGAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGATGAACGCTAGCGGCAGGCCTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCGGGATTGAAGCTTGCTTCAGTTGCCGGCGACCGGCGCACGGGTGCGTAACGCGTATGCAACCTACCCATAACAGGGGGATAACACTGAGAAATCGGTACTAATATCCCATAACATCAAGAGGGGCATCCCTTTTGGTTGAAAACTCCGGTGGTTATGGATGGGCATGCGTTGTATTAGCTAGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGGCGACGATACATAGGGGGACTGAGAGGTTAACCCCCCACATTGGTACTGAGACACGGACCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGACGCAAGTCTGAACCAGCCATGCCGCGTGCAGGATGACGGCTCTATGAGTTGTAAACTGCTTTTGTACGAGGGTAAACCCGGATACGTGTATCCGGCTGAAAGTATCGTACGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATTCAAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGTGCGTAGGCGGTTTGATAAGTTAGAGGTGAAATACCGGTGCTTAACACCGGAACTGCCTCTAATACTGTTGAGCTAGAGAGTAGTTGCGGTAGGCGGAATGTATGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGAGATCATACAGAACACCGATTGCGAAGGCAGCTTACCAAACTATATCTGACGTTGAGGCACGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCAGTAAACGATGATAACTCGCTGTCGGCGATACACAGTCGGTGGCTAAGCGAAAGCGATAAGTTATCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTGAAAGTTACTGACGATTCTGGAAACAGGATTTCCCTTCGGGGCAGGAAACTAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGGTTAAGTCCCATAACGAGCGCAACCCCTACCGTTAGTTGCCATCAGGTCAAGCTGGGCACTCTGGCGGGACTGCCGGTGTAAGCCGAGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCTACACACGTGTTACAATGGTAGGTACAGAGGGCAGCTACCCAGTGATGGGATGCGAATCTCGAAAGCCTATCTCAGTTCGGATTGGAGGCTGAAACCCGCCTCCATGAAGTTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCATGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGGAAGCTGGGGGTGCCTGAAGTTCGTGACCGCAAGGAGCGACCTAGGGCAAAACCGGTGACTGGGGCTAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTACCGGAAGGTGCGGCTGGAACACCTCCTTT

SEQ ID NO:59 H81C1_16S_ рибосомальная_РНК

TATTGAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGACGAACGCTGGCGGTATGCTTAACACATGCAAGTCGAACGAGAAGGTTTTGATGGATCCTTCGGGTGATATCAGAACTGGAAAGTGGCGAACGGGTGAGTAACGCGTGGGTAACCTGCCCTATGGAAAGGAATAGCCTCGGGAAACTGGGAGTAAAGCCTTATATTATGGTTTTGTCGCATGGCAAGATCATGAAAACTCCGGTGCCATAGGATGGACCCGCGTCCCATTAGCTAGTTGGTGAGATAACAGCCCACCAAGGCGACGATGGGTAACCGGTCTGAGAGGGCGAACGGTCACACTGGAACTGAGACACGGTCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCGCAATGGGGGCAACCCTGACGCAGCAATACCGCGTGAGTGAAGAAGGTTTTCGGATCGTAAAGCTCTGTTATTGGGGAAGAAGAATGACGGTACCCAATGAGGAAGTCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGACAAGCGTTGTCCGGAATGACTGGGCGTAAAGGGCGCGTAGGCGGTCTATTAAGTCTGATGTGAAAGGTACCGGCTCAACCGGTGAAGTGCATTGGAAACTGGTAGACTTGAGTATTGGAGAGGCAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTGCTGGACAAATACTGACGCTGAGGTGCGAAAGCGTGGGGAGCGAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATGCTAGGTGTTGGGGAAACTCAGTGCCGCAGTTAACACAATAAGCATTCCGCCTGGGGAGTACGACCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCAGCGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCCTCTGACGAGCCTAGAGATAGGAAGTTTCCTTCGGGAACAGAGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTGCCTTTAGTTGCCAGCATTAAGTTGGGCACTCTAGAGGGACTGCCGTAGACAATACGGAGGAAGGTGGGGACGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGACCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGTCTGAACAGAGGGCCGCGAAGCCGCGAGGTGAAGCAAATCCCTTAAAACAGATCCCAGTTCGGATTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCATGAAGTTGGAGTTGCTAGTAATCGCGGATCAGAATGCCGCGGTGAATGCGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCACGAGAGTTGGCAACACCCGAAGCCTGTGAGAGAACCGTAAGGACTCAGCAGTCGAAGGTGGGGCTAGTAATTGGGGTGAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTATCGGAAGGTGCGGCTGGATCACCTCCTTT

SEQ ID NO:60 H81B11_16S_ рибосомальная_РНК

ATGAAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGATGAACGCTAGCTACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCATGGTCTTAGCTTGCTAAGGCTGATGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACACGTATCCAACCTGCCGTCTACTCTTGGCCAGCCTTCTGAAAGGAAGATTAATCCAGGATGGGATCATGAGTTCACATGTCCGCATGATTAAAGGTATTTTCCGGTAGACGATGGGGATGCGTTCCATTAGATAGTAGGCGGGGTAACGGCCCACCTAGTCAACGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGAACTGAGACACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGGCGATGGCCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATAAAGGAATAAAGTCGGGTATGCATACCCGTTTGCATGTACTTTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGATGGATGTTTAAGTCAGTTGTGAAAGTTTGCGGCTCAACCGTAAAATTGCAGTTGATACTGGATGTCTTGAGTGCAGTTGAGGCAGGCGGAATTCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGATATCACGAAGAACTCCGATTGCGAAGGCAGCCTGCTAAGCTGCAACTGACATTGAGGCTCGAAAGTGTGGGTATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACACGGTAAACGATGAATACTCGCTGTTTGCGATATACGGCAAGCGGCCAAGCGAAAGCGTTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTAAATTGCACTCGAATGATCCGGAAACGGTTCAGCTAGCAATAGCGAGTGTGAAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTTGTTGTCAGTTACTAACAGGTGATGCTGAGGACTCTGACAAGACTGCCATCGTAAGATGTGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCTACACACGTGTTACAATGGGGGGTACAGAGGGCCGCTACCACGCGAGTGGATGCCAATCCCTAAAACCCCTCTCAGTTCGGACTGGAGTCTGCAACCCGACTCCACGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCACGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGGGAGCCGGGGGTACCTGAAGTGCGTAACCGCGAGGATCGCCCTAGGGTAAAACTGGTGACTGGGGCTAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTACCGGAAGGTGCGGCTGGAACACCTCCTT

SEQ ID NO:61 H81H9_16S_рибосомальная_РНК

CGAAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGATGAACGCTAGCGACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCAGGAAGTAGCAATACTTTGCTGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACGCGTATGCAACCTACCTATCAGAGGGGGATAACCCGGCGAAAGTCGGACTAATACCGCATAAAACAGGGGTCCCGCATGGGAATATTTGTTAAAGATTTATTGCTGATAGATGGGCATGCGTTCCATTAGATAGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGTCTTCGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACACTGGTACTGAGACACGGACCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGGCGAGAGCCTGAACCAGCCAAGTCGCGTGAAGGATGAAGGATCTATGGTTCGTAAACTTCTTTTATAGGGGAATAAAGTGCAGGACGTGTCCTGTTTTGTATGTACCCTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGTGCGTAGGTGGCTTTTTAAGTCAGCGGTGAAAGTTTGTGGCTCAACCATAAAATTGCCGTTGAAACTGGAGGGCTTGAGTATATTTGAGGTAGGCGGAATGCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCATAGATATCACGCAGAACTCCAATTGCGAAGGCAGCTTACTAAACTATAACTGACACTGAAGCACGAAAGCGTGGGGATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCAGTAAACGATGATTACTAGGAGTTTGCGATACACAGTAAGCTCTACAGCGAAAGCGTTAAGTAATCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGTTTGAACGTAAGTTGACCGGAGTGGAAACACTCTTTCTAGCAATAGCAATTTACGAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTTATCTTTAGTTACTAACAGGTCGAGCTGAGGACTCTAAAGAGACTGCCAGCGTAAGCTGTGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACATCCGGGGCGACACACGTGTTACAATGGTGGGGACAAAGGGCAGCTACCTGGCGACAGGATGCTAATCTCCAAACCCCATCTCAGTTCGGATCGAAGTCTGCAACCCGACTTCGTGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCATGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGGGAGTTGGGGGTACCTAAAGTCCGTAACCGCAAGGATCGGCCTAGGGTAAAACCGATGACTGGGGCTAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTACCGGAAGGTGCGGCTGGAACACCTCCTTT

SEQ ID NO:62 H82B1_16S_ рибосомальная_РНК

AATGAAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGACGAACGCTGGCGGCGCGCCTAACACATGCAAGTCGAACGGAGCTGTTTTCTCTGAAGTTTTCGGATGGAAGAGAGTTCAGCTTAGTGGCGAACGGGTGAGTAACACGTGAGCAACCTGCCTTTCAGTGGGGGACAACATTTGGAAACGAATGCTAATACCGCATAAGACCACAGTGTCGCATGGCACAGGGGTCAAAGGATTTATCCGCTGAAAGATGGGCTCGCGTCCGATTAGCTAGATGGTGAGGTAACGGCCCACCATGGCGACGATCGGTAGCCGGACTGAGAGGTTGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGGAGGAAGAAGGTCTTCGGATTGTAAACTCCTGTCCCAGGGGACGATAATGACGGTACCCTGGGAGGAAGCACCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAAAACGTAGGGTGCAAGCGTTGTCCGGAATTACTGGGTGTAAAGGGAGCGCAGGCGGATTGGCAAGTTGGGAGTGAAATCTATGGGCTCAACCCATAAATTGCTTTCAAAACTGTCAGTCTTGAGTGGTGTAGAGGTAGGCGGAATTCCCGGTGTAGCGGTGGAATGCGTAGATATCGGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCCTACTGGGCACTAACTGACGCTGAGGCTCGAAAGCATGGGTAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCATGCCGTAAACGATGATTACTAGGTGTGGGAGGATTGACCCCTTCCGTGCCGCAGTTAACACAATAAGTAATCCACCTGGGGAGTACGACCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCAGTGGAGTATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCGGATGCATACCTAAGAGATTAGGGAAGTCCTTCGGGACATCCAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATCGTTAGTTACTACGCAAGAGGACTCTAGCGAGACTGCCGTTGACAAAACGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCTTTATGACCTGGGCTACACACGTACTACAATGGCTATTAACAGAGAGAAGCGATACCGCGAGGTGGAGCAAACCTCACAAAAATAGTCTCAGTTCGGATCGCAGGCTGCAACCCGCCTGCGTGAAGCCGGAATTGCTAGTAATCGCGGATCAGCATGCCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGAGAGCCGGGGGGACCCGAAGTCGGTAGTCTAACCGCAAGGAGGACGCCGCCGAAGGTAAAACTGGTGATTGGGGTGAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTATCGGAAGGTGCGGCTGGATCACCTCCTTT

SEQ ID NO:63 H82G1_16S_ рибосомальная_РНК

ATGAAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGATGAACGCTAGCTACAGGCTTAACACATGCAAGTCGAGGGGCAGCATGAACTTAGCTTGCTAAGTTTGATGGCGACCGGCGCACGGGTGAGTAACACGTATCCAACCTGCCGATGACTCGGGGATAGCCTTTCGAAAGAAAGATTAATACCCGATGGCATAGTTCTTCCGCATGGTGGAACTATTAAAGAATTTCGGTCATCGATGGGGATGCGTTCCATTAGGTTGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAGCCTTCGATGGATAGGGGTTCTGAGAGGAAGGTCCCCCACATTGGAACTGAGACACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGAGGAATATTGGTCAATGGACGAGAGTCTGAACCAGCCAAGTAGCGTGAAGGATGACTGCCCTATGGGTTGTAAACTTCTTTTATACGGGAATAAAGTGAGGCACGTGTGCCTTTTTGTATGTACCGTATGAATAAGGATCGGCTAACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGGAGGATCCGAGCGTTATCCGGATTTATTGGGTTTAAAGGGAGCGTAGGCGGACGCTTAAGTCAGTTGTGAAAGTTTGCGGCTCAACCGTAAAATTGCAGTTGATACTGGGTGTCTTGAGTACAGTAGAGGCAGGCGGAATTCGTGGTGTAGCGGTGAAATGCTTAGATATCACGAAGAACTCCGATTGCGAAGGCAGCCTGCTGGACTGTAACTGACGCTGATGCTCGAAAGTGTGGGTATCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACACAGTAAACGATGAATACTCGCTGTTTGCGATATACAGTAAGCGGCCAAGCGAAAGCGTTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGCCGGCAACGGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGAGGAACATGTGGTTTAATTCGATGATACGCGAGGAACCTTACCCGGGCTTGAATTGCAACTGAATGATGTGGAGACATGTCAGCCGCAAGGCAGTTGTGAAGGTGCTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGCCGTGAGGTGTCGGCTTAAGTGCCATAACGAGCGCAACCCTTATCGATAGTTACCATCAGGTGATGCTGGGGACTCTGTCGAGACTGCCGTCGTAAGATGTGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCAGCACGGCCCTTACGTCCGGGGCTACACACGTGTTACAATGGGGGGTACAGAAGGCAGCTACACGGCGACGTGATGCTAATCCCGAAAGCCTCTCTCAGTTCGGATTGGAGTCTGCAACCCGACTCCATGAAGCTGGATTCGCTAGTAATCGCGCATCAGCCACGGCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAGCCATGAAAGCCGGGGGTACCTGAAGTGCGTAACCGCAAGGAGCGCCCTAGGGTAAAACTGGTGATTGGGGCTAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTACCGGAAGGTGCGGCTGGAACACCTCCTT

SEQ ID NO:64 H82G5_16S_рибосомальная_РНК

ATTGGAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGACGAACGCTGGCGGCGTGCCTAACACATGCAAGTCGAACGGAGAATTTTATTTCGGTAGAATTCTTAGTGGCGAACGGGTGAGTAACGCGTAGGCAACCTACCCTTTAGACGGGGACAACATTCCGAAAGGAGTGCTAATACCGGATGTGATCATCTTGCCGCATGGCAGGATGAAGAAAGATGGCCTCTACAAGTAAGCTATCGCTAAAGGATGGGCCTGCGTCTGATTAGCTAGTTGGTAGTGTAACGGACTACCAAGGCGATGATCAGTAGCCGGTCTGAGAGGATGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATCTTCCGCAATGGACGAAAGTCTGACGGAGCAACGCCGCGTGAGTGATGAAGGATTTCGGTCTGTAAAGCTCTGTTGTTTATGACGAACGTGCAGTGTGTGAACAATGCATTGCAATGACGGTAGTAAACGAGGAAGCCACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGTGGCGAGCGTTGTCCGGAATTATTGGGCGTAAAGAGCATGTAGGCGGCTTAATAAGTCGAGCGTGAAAATGCGGGGCTCAACCCCGTATGGCGCTGGAAACTGTTAGGCTTGAGTGCAGGAGAGGAAAGGGGAATTCCCAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTGGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGCCTTTCTGGACTGTGTCTGACGCTGAGATGCGAAAGCCAGGGTAGCGAACGGGATTAGATACCCCGGTAGTCCTGGCCGTAAACGATGGGTACTAGGTGTAGGAGGTATCGACCCCTTCTGTGCCGGAGTTAACGCAATAAGTACCCCGCCTGGGGAGTACGGCCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGAGTATGTGGTTTAATTCGACGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGGCTTGACATTGATTGAACGCTCTAGAGATAGAGATTTCCCTTCGGGGACAAGAAAACAGGTGGTGCATGGCTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTATCCTATGTTACCAGCAAGTAAAGTTGGGGACTCATGGGAGACTGCCAGGGACAACCTGGAGGAAGGCGGGGATGACGTCAAGTCATCATGCCCCTTATGTCTTGGGCTACACACGTACTACAATGGTCGGAAACAGAGGGAAGCGAAGCCGCGAGGCAGAGCAAACCCCAGAAACCCGATCTCAGTTCGGATCGCAGGCTGCAACCCGCCTGCGTGAAGTCGGAATCGCTAGTAATCGCAGGTCAGCATACTGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCACGAAAGTTGGTAACACCCGAAGCCGGTGAGGTAACCTATTAGGAGCCAGCCGTCTAAGGTGGGGCCGATGATTGGGGTGAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTATCGGAAGGTGCGGCTGGATCACCTCC

Настоящее изобретение не ограничено в своем применении деталями конструкции и расположения компонентов, изложенными в последующем описании или проиллюстрированными на чертежах. Настоящее изобретение допускает другие варианты выполнения настоящего изобретения и может быть использовано на практике или выполнено различными способами. Кроме того, фразеология и терминология, используемые в данном документе, предназначены для целей описания и не должны рассматриваться как ограничивающие. Использование «включающий», «содержащий» или «имеющий», «состоящий из», «включает» и их вариантов в данном документе подразумевает включение элементов, перечисленных после, и их эквивалентов, а также дополнительных элементов.

Если иное не определено в настоящем документе, научные и технические термины, используемые в связи с настоящим изобретением, должны иметь значения, которые в общем понятны специалистам в данной области техники. Кроме того, если иное не требуется в контексте настоящего изобретения, термины в единственном числе включают множественное число, а термины во множественном числе включают единственное число. Способы и методики настоящего изобретения обычно выполняются в соответствии с обычными способами, хорошо известными в данной области техники. Как правило, номенклатуры, используемые в связи с описанными здесь методиками биохимии, энзимологии, молекулярной и клеточной биологии, микробиологии, вирусологии, клеточной или тканевой культуры, генетики и химии белков и нуклеинов, хорошо известны и широко используются в данной области техники. Способы и методики настоящего изобретения обычно выполняются в соответствии с обычными способами, хорошо известными в данной области техники, и как описано в различных общих и более конкретных ссылках, которые цитируются и обсуждаются в настоящем описании, если не указано иное.

Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами, которые никоим образом не должны рассматриваться как дополнительное ограничение. Полное содержание всех ссылок (включая литературные ссылки, выданные патенты, опубликованные патентные заявки и одновременно находящиеся на рассмотрении патентные заявки), процитированные в настоящей заявке, настоящим явно включены в качестве ссылки, в частности, для раскрытия информации посредством ссылки. Однако цитирование любой ссылки не предназначено для признания того, что ссылка является предшествующим уровнем техники.

[Примеры]

Пример 1: Идентификация бактериального коктейля, индуцирующего CD8+ T-клетки

Мыши C57BL/6, содержавшиеся в условиях отсутствия специфического патогена (SPF), которые обладают резидентной микробиотой, имеют обильные IFNγ+CD8+ T-клетки, тогда как в собственной пластинке слизистой оболочки кишечника безмикробной мыши было обнаружено небольшое количество IFNγ+CD8+ T-клеток (смотрите Фиг.1). Это указывает на то, что кишечная микробиота индуцирует накопление IFNγ + CD8 + T-клеток. Подмножество IFNγ+CD8+ T-клеток также экспрессировало CD103, а также ГранзимB (см. Фиг. 2A), предполагая, что подмножеством были резидентные тканевые T-клетки памяти. На Фиг. 3А показано, что заметно небольшое количество IFNγ+CD8+ Т-клеток было обнаружено у мышей C57BL/6, приобретенных у Charles River Laboratories Inc. и Japan SLC Inc., по сравнению с мышами SPF C57BL/, приобретенными у CLEA Japan Inc., и мышами, разводимыми в RIKEN. Когда мышей SPF C57BL/от Charles River Laboratories Inc. совместно размещали вместе с мышами CLEA в одной клетке, у мышей, приобретенных у Charles River Laboratories Inc., наблюдалось увеличение IFNγ+CD8+ T-клеток (Фиг. 4A и 4B). Этот факт убедительно подтверждает гипотезу о том, что в микробиоте мыши существуют специфические виды микроорганизмов, которые индуцируют и накапливают IFNγ + CD8 + T-клетки в кишечнике.

Затем было исследовано, содержит ли микробиота кишечника человека микробы, способные индуцировать IFNγ + CD8 + T-клетки. Образцы стула были отобраны у шести здоровых людей-добровольцев (A ~ F). Образцы вводили перорально индивидуально безмикробным мышам C57BL/6, содержащимся в стерильных изоляторах (по пять или шесть мышей на группу). Через четыре недели после пероральной инокуляции образцов стула мышей умерщвляли, а тонкую кишку и толстые кишки собирали и исследовали на наличие IFNγ + CD8 + T-клеток с помощью FACS.

Как показано на Фиг.5А и 5В, IFNγ + CD8 +T-клетки ободочной кишки наиболее заметно индуцировались у мышей, инокулированных образцом стула, взятым у донора В. Среди мышей, инокулированных образцом стула донора В, выбрали мышь, которая показала наиболее высокую частоту IFNγ + CD8 + T-клеток (далее называемую «мышь B # 5»). Для того чтобы сконцентрировать микробы, ответственные за индукцию IFNγ + CD8 + T-клеток, содержимое слепой кишки было собрано у мыши B # 5 и инокулировано в другую свободную от микробов мышь. Затем мышам перорально вводили питьевую воду с или без ампициллина, метронидазола, стрептомицина или тилозина (по пять мышей на группу). В качестве альтернативы содержимое слепой кишки мыши B # 5 обрабатывали 3% хлороформом и перорально инокулировали еще пяти безмикробным мышам («B # 5 + Chrolo»). На Фиг. 6А и 6В показано, что обработка ампициллином усиливает индукцию IFNγ + CD8 + T-клеток собственной пластинки слизистой оболочки толстой кишки микробиотой мыши B # 5, тогда как обработка другими антибиотиками или хлороформом снижают индукционную способность IFNγ+CD8+ T-клеток микробиотой мыши B#5.

На Фиг. 7А и 7В показан анализ операционной таксономической единицы (OTU) кишечного содержимого мышей, инокулированных микробиотой B # 5 мыши и получавших/не принимавших антибиотики или хлороформ. Содержимое слепой кишки собирали у двух мышей B#5 + AMP, которые демонстрировали наибольшую частоту IFNγ + CD8 + T-клеток (мышь B # 5 + AMP-2 и мышь B # 5 + AMP-3) и культивировали в анаэробной камере. Было отобрано 304 колонии, и в результате секвенирования гена 16S rРНК было выявлено 26 штаммов. Двадцать один штамм был выбран из 26 штаммов, за исключением 5 штаммов, которые были включены в микробиоту мышей B # 5 + Chrolo (поэтому, по прогнозам, они не являются необходимыми для индукции IFNγ + CD8 + T-клеток). Смесь из 21 штамма перорально инокулировали безмикробным мышам, и наблюдали сильную индукцию IFNγ + CD8 + Т-клеток (фиг.8А и 8В). IFNγ + CD8 + Т-клетки, индуцированные 21 штаммом, также экспрессировали CD103, а часть IFNγ + CD8 + Т-клеток экспрессировала также Гранзим B (Фиг. 9A и 9B). Смесь из 11 штаммов с самой высокой корреляцией с IFNγ + CD8 + T-клетками инокулировали мышам GF. Смесь из 11 штаммов (11 mix) перорально вызывала сильную индукцию IFNγ + CD8 + Т-клеток, даже по сравнению со смесью из 21 штамма (21 mix) (Фиг.10А и 10В).

Идентификация бактериальных видов с самой высокой гомологией с каждым из штаммов в 11 mix представлена в Таблице 2 ниже.

[Таблица 2]

Пример 1A: Дальнейшая характеристика смеси из 11 штаммов (Композиция A)

Штаммы из Таблицы 2 были охарактеризованы далее посредством ресеквенирования 16S последовательностей и посредством секвенирования всего генома. Результаты дальнейшей характеризации приведены в Таблице 3.

[Таблица 3]

Пример 2: Дальнейшая характеризация бактериального коктейля, индуцирующего CD8+ T-клетки

Двадцать шесть штаммов, выделенных из содержимого слепой кишки мышей B # 5 + AMP, которые демонстрировали высокие частоты IFNγ + CD8 + T-клеток, показаны на Фиг.11. Среди 26 штаммов 11 штаммов («11 mix») положительно коррелированыли с частотой IFNγ + CD8 + T-клеток. Поэтому эти 11 штаммов были отобраны для дальнейших экспериментов, и смесь из 11 штаммов («11- mix») была инокулирована свободным от бактерий мышам (см. также таблицу 2). Колонизация смесью 11-mix привела к сильной индукции IFNγ + CD8 + T-клеток в ободочной кишке (Фиг. 10A, 10B, 12A и 12B), тогда как другие 10 штаммов («10-mix») слабо индуцировали IFNγ + CD8 + T-клетки по сравнению с уровнями, индуцированными смесью 11- mix (Фиг. 12А и 12В). Мыши, инокулированные смесью из 17 Treg-индуцирующих бактериальных штаммов (смотрите, например, WO2013/080561; Atarashi et al., Nature (2013) 500 (7461): 232-236; Narushima et al. Gut Microbes (2014)5(3): 333-339) не аккумулировали IFNγ+CD8+ T клетки (Фиг. 12A и 12B).

Филогенетическое сравнение с использованием генных последовательностей 16S rРНК показало, что смесь из 11 штаммов (также называемая «11 mix») состоит из 7 штаммов, относящихся к Bacteroidales («7 штаммов»), и 4 штаммов не относящихся к Bacteroidales: 2 Clostridiales, 1 Fusobacteriales и 1 Selenomonadales («4 штамма») (смотрите Фиг.13 и Таблицу 4).

Инокуляция смесью из 4 штаммов, не относящихся к Bacteroidales («4-mix»), приводила к сильному накоплению IFNγ + CD8 + T-клеток ободочной кишки, по сравнению с уровнем IFNγ + CD8 +, T-клеток ободочной кишки, наблюдаемым у мышей, колонизированных смесью 11 mix. Напротив, колонизация 7 штаммами Bacteroidales («7-11 mix») слабо индуцировала IFNγ + CD8 + T-клетки (Фиг. 14A и 14B).

Повторение эксперимента показан на Фиг. 47, который показывает, что 11- mix более эффективна, чем 7- mix или 4- mix. Данные эксперимента, показанные на Фиг. 47, имеют сильную статистическую поддержку.

Идентификация бактериальных видов с самой высокой гомологией каждым из штаммов в 4 mix представлена в Таблице 4 ниже.

[Таблица 4]

Пример 3: Противораковые характеристики бактериального коктейля, индуцирующего CD8+ T-клетки

Чтобы исследовать, может ли колонизация смесью 11 mix усиливать противоопухолевые иммунные ответы, была использована модель подкожной опухоли. Мышей SPF лечили смесью антибиотиков (1 г/л ампициллина, 0,5 г/л ванкомицина, 1 г/л метронидазола и 1 г/л неомицина) через питьевую воду со дня от 7 до 2 дня. Клеточную линию MC38 рака толстой кишки (3 × 10⁵ клеток на мышь) подкожно инъецировали в правый бок мышей на день 0. Лечение антибиотиками прекращали на день 2, и мышам вводили посредством принудительного питания фекальную микробиоту от мышей SPF, смешанную с или без 11- mix в день 3. В группах лечения 11 mix мышам вводили посредством принудительного питания 11 mix два или три раза в неделю до конца эксперимента. В группах лечения анти-PD-1 антителом (Ab) мышам интраперитонеально вводили 200 мкг моноклонального анти-PD1 Ab (клон J43) на 3, 5 и 9 день. Размер опухоли измеряли с помощью штангенциркуля, а объем опухоли определяли как длина × ширина 2 × 0,5.

Обработка только смесью 11 mix (то есть без Ab против PD1) значительно подавляла рост опухоли MC38 (см. Фиг. 15). Комбинация смеси 11 mix и анти-PD1 Ab показала самое сильное подавляющее влияние на рост опухолевых клеток (см. Фиг. 15). Лечение смесью 11 mix и анти-PD1 Ab приводило к повышенному накоплению IFNγ + CD8 + T-клеток в опухолевой массе MC38 (см. Фиг. 16A и 16B). Подмножество IFNγ + CD8 + T-клеток в опухолях экспрессировали T-клеточные рецепторы, специфичные для gp70p15E604-611 (KSPWFTTL; SEQ ID NO: 53), который является иммунодоминантным эпитопом MC38 (Фиг. 17A). Кроме того, подгруппа IFNγ + CD8 + T-клеток экспрессировала CD44 и Гранзим B, что позволяет предположить, что IFNγ + CD8 + T-клетки, накопленные в опухоли, включали специфичные для опухоли цитотоксические CD8 + T-клетки типа клеток памяти (см. Фиг. 17A и 17B). Эффект на IFNγ + CD4 T-клетки показан на Фиг. 18.

Пероральная инокуляция смесью 11 mix привела к увеличению числа IFNγ-продуцирующих спленоцитов даже при отсутствии стимуляции опухолевого антигена (см. Фиг. 19).

Эти результаты показывают, что обработка смесью 11 mix в комбинации с анти-PD1 Ab или без него системно активирует CD8 T-клетки, которые отвечают на опухолевые клетки.

Пример 4: Противораковые характеристики бактериального коктейля, индуцирующего CD8+ T-клетки, в комбинации с CTLA-4 ингибитором контрольных точек иммунного ответа

Чтобы выяснить, может ли колонизация 11- mix в комбинации с ингибитором контрольных точек иммунного ответа CTLA4 усиливать противоопухолевый иммунный ответ, была использована модель подкожной опухоли (Фиг. 24). Мышей обрабатывали смесью антибиотиков в течение 5 дней (от дня -21 до -16 дня) с последующим двухдневным периодом для вымывания антибиотиков. Клеточную линию рака толстой кишки MC38 (3 × 10⁵ клеток на мышь) подкожно инъецировали мышам в правый бок на день -14. Животные были рандомизированы в следующие группы лечения:

Группа 1: Нет антибиотиков, нет лечения (обеспечивает контроль стандартного развития MC38 опухолевой модели);

Группа 2: Предварительное лечение антибиотиками, нет лечения (обеспечивает контроль развития MC38 опухолевой модели с предварительным лечением антибиотиками);

Группа 3: 11-mix монотерапия (обозначается как AAM1 на Фиг. 25 и 26);

Группа 8: анти-CTLA-4 антитело (9H10) и 11-mix (обозначается как AAM1 на Фиг. 25 и 26) комбинация;

Группа 9: анти-CTLA-4 антитело (9H10) монотерапия.

Обработку бактериальными коктейлями также начинали в день -14 и вводили раз в две недели 4 раза. Для групп, получавших ингибиторы контрольных точек иммунного ответа CTLA-4, лечение начинали, как только объем опухоли достигал приблизительно 100 мм³ (100-150 мм³). Антитело против CTLA-4 вводили в дни 1, 4 и 7. Мышей оценивали по массе и выживаемости в течение всего эксперимента. Размер опухоли и объем были измерены.

Измерения опухоли

Группа мышей, которые получали анти-CTLA-4 антитело отдельно (группа 9), имела слегка сниженный рост опухоли по сравнению с контрольными мышами. Комбинация 11- mix (обозначенная как «AAM1» на Фиг. 25) и анти-CTLA-4 антитела (группа 8) значительно снижала рост опухоли по сравнению с 11- mix самой по себе и по сравнению с анти-CTLA-4 антителом самим по себе. Смотри Фиг. 25. Графики объема опухоли отдельных мышей показаны на Фиг. 27.

Выживаемость

Группа мышей, которые получали анти-CTLA-4-антитело, имела немного увеличенную выживаемость по сравнению с контрольными мышами. 11- mix сама по себе не оказала влияния на выживание. Комбинация 11- mix (называемая «AAM1» на Фиг. 26) и анти-CTLA-4-антитела значительно увеличивала выживаемость обработанных мышей (группа 8). Смотри Фиг. 26.

Пример 5: Противораковые характеристики бактериального коктейля, индуцирующего CD8+ T-клетки, в комбинации с анти-PD1 антителом

Чтобы выяснить, может ли колонизация с использованием 4-mix или 11-mix в комбинации с ингибиторами контрольных точек иммунного ответа анти-PD1 усиливать противоопухолевые иммунные ответы в отсутствие предварительной обработки антибиотиками и предшествующего приживления, клеточную линию рака толстой кишки MC38 (3 × 1⁰⁵ клеток на мыши) подкожно вводили в правый бок мышей на день -14 (см. Фиг. 28). Животные были рандомизированы в следующие группы лечения:

Группа 1: без лечения;

Группа 3: 11-mix монотерапия (обозначенная как “AAM1” на Фиг. 28 и 29);

Группа 4: 4-mix монотерапия (обозначенная как “AAM2” на Фиг. 28 и 29);

Группа 5: анти -PD1 антитело (RMP1-14) монотерапия;

Группа 6: анти -PD1 антитело (RMP1-14) и 11-mix (обозначенная как “AAM1” на Фиг. 28 и 29) комбинация; и

Группа 7: анти-PD1 антитело (RMP1-14) и 4-mix (обозначенная как “AAM2” на Фиг. 28 и 29) комбинация.

Лечение было начато на день 1 (объем опухоли примерно 100-150 мм3). Обработку бактериальным коктейлем и антителом против PD1 проводили раз в две недели дважды. Мышей оценивали на массу и выживаемость в ходе эксперимента. Размер опухоли и объем были измерены.

Измерение опухоли

Обработка анти-PD1 антителом самим по себе или в комбинации с 4-mix или 11-mix привело к снижению роста опухоли по сравнению с отсутствием лечения . Фиг. 30 показывает кривые объема опухоли отдельных мышей, получавших лечение согласно эксперименту в Примере 5 (контроль, 11-mix; αPD-1 Ab; 11-mix + αPD-1 Ab). Объем опухоли не увеличивался у множества животных в группе, получавшей лечение с 11-mix + αPD-1 Ab (нижняя панель справа). Фиг. 32 показаны графики объема опухоли отдельных мышей, которых лечили в экспериментах из Примера 5 (контроль, 4-mix; αPD-1 Ab; 4-mix + αPD-1 Ab). Объем опухоли не увеличивался у множества животных в группе, получавшей лечение с 4-mix + αPD-1 Ab (нижняя панель справа).

Выживаемость

Данные по выживанию приведены на Фиг. 31 для контроля, 11- mix; PD-1 Ab; и 11- mix + PD-1 Ab группы. Комбинация 11- mix и αPD-1 Ab показала повышенную выживаемость по сравнению с 11- mix или αPD-1 Ab самим по себе.

Обобщенные данные по выживанию мышей в группах контроль, 4-mix; αPD-1 Ab; 4-mix + αPD-1 Ab, 11-mix, и 11-mix + αPD-1 Ab показаны на Фиг. 33. Как комбинация 4-mix и αPD-1 Ab, так и комбинация 11-mix и αPD-1 антитела показала повышенную выживаемость по сравнению с αPD-1 Ab самим по себе.

Пример 6: Противораковые характеристики бактериального коктейля, индуцирующего CD8+ T-клетки, в комбинации с анти-PD1 антителом на модели меланомы

Мышиная модель приживления меланомы была использована для оценки эффективности 11- mix в комбинации с антителом PD-1 для лечения меланомы. Как показано на графике в Фиг. 34 и 35, мыши получали антибиотики (ампициллин, ванкомицин, метронидазол и неомицин: «AVMN») со дня от -3 до 2 дня. В день 0 мышам приживляли клетки меланомы Braf Pten 7x10⁵. Мыши были сгруппированы в следующие группы лечения:

-Свободные от специфических патогенов (SPF) фекалии;

-SPF фекалии + анти-PD1 антитело;

-SPF фекалии + 11-mix; и

-SPF фекалии + 11-mix + анти -PD1 антитело.

На день 3, 6 и 9 мышам вводили фекалии SLC SPF от мышей, свободных от специфических патогенов (SPF), полученных у Japan SLC (SLC SPF фекалии), анти-PD1 антитело (стрелки на шкале времени на фиг. 34 и 35) и/или 11-mix (стрелки со звездочкой на шкале времени на рис. 34 и 35). 11-mix вводили указанным группам мышей 2 или 3 раза в неделю через желудочный зонд. Мыши, которые получали комбинацию анти-PD1 антитела и 11-mix, имели уменьшенный объем опухоли (Фиг. 34), площадь опухоли (Фиг. 35) и массу опухоли (Фиг. 36) по сравнению с другими группами мышей.

Лимфоциты выделили из опухолей, полученных у мышей на день 22 и 24, и окрасили с применением антител для клеточных маркеров, включая CD3, TCRβ, CD8, CD4, IFNγ, Гранзим, и IL-17. Обработка комбинацией 11-mix и анти-PD1 антитела привела к повышенному накоплению IFNγ+CD8+ T клеток в меланомной опухоли. Фиг. 37A-37C и 38. В этом эксперименте нет значительного различия в числе IFNγ+ GzmB+ клеток, Th1 клеток, Th17 клеток, или Treg клеток между группами мышей. Фиг. 39A-39D.

Результаты показывают, что обработка 11-mix в комбинации с анти-PD1 антителом системно активирует CD8 T клетки в меланома.

Пример 7: Индукция CD8 T-клеток в свободных от специфического патогенна (SPF) мышах

Экспериментальные параметры были оценены для индукции CD8 Т-клеток с помощью 11- mix бактериального коктейля. Животные, использованные в этом исследовании, были свободными от специфических патогенов мышами (SPF-мыши) по сравнению с безмикробными мышами.

Как показано на Фиг. 40, мышей разделили на следующие группы лечения:

-11-mix мультикратная доза;

-AVMN + SPF фекалии;

-AVMN + SPF фекалии + 11-mix однократная доза; и

-AVMN + SPF фекалии + 11-mix мультикратная доза.

Указанные группы мышей получали антибиотики (ампициллин, ванкомицин, метронидазол и неомицин: «AVMN») в своей питьевой воде со дня -5 по день -1. Мышей инокулировали фекалиями SPF с или без 11- mix в день 0. Для групп, которые получали многократные дозы 11- mix, бактериальный коктейль также вводили в воду в дни 3, 7, 10, 14, 17. 21, 24 и 28.

Лимфоциты выделяли из мышей на 22 и 24 дни и окрашивали с использованием антител к клеточным маркерам, включая CD3, TCRβ, CD8, CD4, IFNγ, гранзим и IL-17. Мыши, которые получали предварительную обработку антибиотиком и многократные дозы 11-mix, показали повышенный уровень IFNγ + CD8 + T-клеток. Фиг. 41A-41C. Мыши, которые получали предварительную обработку антибиотиками и многократные дозы 11-mix, также имели повышенные уровни CD103 + IFNγ + клеток в популяции клеток CD8T (Фиг. 42A) и слегка повышенные уровни клеток Th17 (фиг. 42B). Не было значительного различия в количестве клеток Th1 между группами мышей. (Фиг. 42C). Эти данные показывают, что 11-mix может индуцировать CD8 + Т-клетки на сложном фоне: мыши, не имеющие специфических патогенов (по сравнению с безмикробными мышами).

Пример 8: Роль фактора транскрипции BATF3

11- mix вводили мышам, у которых есть фактор транскрипции BATF3, и мышам, у которых нет фактора транскрипции BATF3. Мыши, у которых нет фактора транскрипции BATF3, не чувствительны к индукции CD8 Т-клеток 11- mix. (Фиг. 43A и 43B). Вероятно, что дендритные клетки CD103-CD11b необходимы для стимуляции IFNγ-гамма-продуцирующих клеток CD8 и Th1. Индукция клеток Th17 с помощью коктейля 11 mix не зависит от статуса BAFT3. (Фиг. 43C). Фиг. 43 и 44 показывают результаты экспериментов из Примера 8. Эксперименты показывают, что BATF3 требуется для 11- mix для индукции клеток CD8-T. BATF3 не требуется для индукции Th17.

Пример 9: Лечений мышей, инфицированных Listeria.

Поскольку сообщалось, что IFNγg + CD8 + T-клетки играют критическую роль в контроле внутриклеточных патогенов, было оценено, может ли пероральное введение смеси 11 штаммов в режиме многократного дозирования повысить защитный иммунитет хозяина против инфекции Listeria monocytogenes. Мышей SPF лечили AVMN (ампициллин, ванкомицин, метронидазол, неомицин) в течение 5 дней в питьевой воде. После однодневного вымывания антибиотиков было проведено многократное пероральное введение 11-микс (4 раза). Для восстановления сложной микробиоты, фекальные микробиоты от мышей SPF были введены вместе с первым введением 11-mix. Затем мышей перорально инфицировали Listeria monocytogenes в день 0. Определяли КОЕ Listeria в фекалиях и массу тела мышей. Обработка 11- mix значительно снижала колонизацию Listeria monocytogenes в просвете кишечника (Фиг. 45) и поддерживала массу тела мышей (Фиг. 46). Таким образом, введение смеси штаммов 11 может обеспечить защитный иммунитет против внутриклеточного инфекционного патогена.

Пример 10: Локализация CD8 T-клеток, индуцированных 11-mix

Смесь 11- mix вводили нормальным здоровым мышам (то есть мышам, которые не испытывали других стрессов). Различные органы и компартменты у мышей исследовали на наличие CD8-положительных Т-клеток. Как показано на Фиг. 48, эффект индукции CD8- положительных Т-клеток смеси 11- mix ограничен кишечником / кишкой (SI = тонкая кишка, CIEL = интраэпителиальные лимфоциты ободочной кишки, LN = лимфатические узлы).

Пример 11: Селективная и временная активация подгрупп дендритных клеток собственной пластинки слизистой оболочки.

Поскольку клетки CD8 можно активировать через определенные подклассы дендритных клеток, количество и состояние активации дендритных CD11b-CD103 + собственной пластинки слизистой оболочки исследовали после введения 11- mix. Как показано на Фиг. 49, введение 11- mix не изменило пропорцию подмножества дендритных клеток CD11b-CD103 + собственной пластинки слизистой оболочки.

Временный характер/ кинетика активации также была исследована. Мышей GF колонизировали смесью 11-mix в течение 1, 2, 3 и 4 недель. Частота LP и MLN дендритных клеток (DC)/ подмножеств макрофагов не была затронута колонизацией 11 mix. Однако экспрессия MHC класса I на DC LP ободочной кишки (но не на MLN DC), в частности на подмножестве LP CD103 + DC ободочной кишки (а именно Batf3-зависимом подмножестве DC), была значительно улучшена колонизацией с 11-mix. Повышенная регуляция экспрессии МНС класса I наиболее выражена через 1 неделю после колонизации. (См. Фиг. 50-54). Не ограничиваясь конкретным механизмом, вероятно, что индукция CD8-положительных Т-клеток в основном обусловлена пролиферацией, а не антиген-специфической дифференцирацией de novo.

Окрашивание Ki67 показало, что размножение CD8-положительных Т-клеток происходило через 1 неделю, сопровождаемое увеличением IFNγg + CD8 + T клеток в LP ободочной кишки (см. Фиг. 55). Окрашивание CD103 показало, что индуцированные IFNγg + CD8 + T клетки через 1 неделю после колонизации были в основном CD103-негативными, и что CD103 + IFNγg + CD8 T клетки (фенотип CD8 + T клеток памяти тканевой резидентности) постепенно увеличивался (см. Фиг. 56 и 57).

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> Keio University School of Medicine

The University of Tokyo

<120> КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ ИНДУКЦИИ CD8+ T-КЛЕТОК

<130> P0745.70011WO00

<140> Not Yet Assigned

<141> 2017-12-21

<150> US 62/574,446

<151> 2017-10-19

<150> US 62/491,062

<151> 2017-04-27

<150> US 62/484,607

<151> 2017-04-12

<150> US 62/438,793

<151> 2016-12-23

<160> 64

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 1440

<212> ДНК

<213> Phascolarctobacterium faecium

<400> 1

gacgaacgct ggcggcgtgc ctaacacatg caagtcgaac ggagaatttt atttcggtag 60

aattcttagt ggcgaacggg tgagtaacgc gtaggcaacc taccctttag acggggacaa 120

cattccgaaa ggagtgctaa taccggatgt gatcatcttg ccgcatggca ggatgaagaa 180

agatggcctc tacaagtaag ctatcgctaa aggatgggcc tgcgtctgat tagctagttg 240

gtagtgtaac ggactaccaa ggcgatgatc agtagccggt ctgagaggat gaacggccac 300

attgggactg agacacggcc caaactccta cgggaggcag cagtggggaa tcttccgcaa 360

tggacgaaag tctgacggag caacgccgcg tgagtgatga aggatttcgg tctgtaaagc 420

tctgttgttt atgacgaacg tgcagtgtgt gaacaatgca ttgcaatgac ggtagtaaac 480

gaggaagcca cggctaacta cgtgccagca gccgcggtaa tacgtaggtg gcgagcgttg 540

tccggaatta ttgggcgtaa agagcatgta ggcggcttaa taagtcgagc gtgaaaatgc 600

ggggctcaac cccgtatggc gctggaaact gttaggcttg agtgcaggag aggaaagggg 660

aattcccagt gtagcggtga aatgcgtaga tattgggagg aacaccagtg gcgaaggcgc 720

ctttctggac tgtgtctgac gctgagatgc gaaagccagg gtagcgaacg ggattagata 780

ccccggtagt cctggccgta aacgatgggt actaggtgta ggaggtatcg accccttctg 840

tgccggagtt aacgcaataa gtaccccgcc tggggagtac ggccgcaagg ttgaaactca 900

aaggaattga cgggggcccg cacaagcggt ggagtatgtg gtttaattcg acgcaacgcg 960

aagaacctta ccaaggcttg acattgattg aacgctctag agatagagat ttcccttcgg 1020

ggacaagaaa acaggtggtg catggctgtc gtcagctcgt gtcgtgagat gttgggttaa 1080

gtcccgcaac gagcgcaacc cctatcctat gttaccagca agtaaagttg gggactcatg 1140

ggagactgcc agggacaacc tggaggaagg cggggatgac gtcaagtcat catgcccctt 1200

atgtcttggg ctacacacgt actacaatgg tcggaaacag agggaagcga agccgcgagg 1260

cagagcaaac cccagaaacc cgatctcagt tcggatcgca ggctgcaacc cgcctgcgtg 1320

aagtcggaat cgctagtaat cgcaggtcag catactgcgg tgaatacgtt cccgggcctt 1380

gtacacaccg cccgtcacac cacgaaagtt ggtaacaccc gaagccggtg aggtaaccta 1440

<210> 2

<211> 1392

<212> ДНК

<213> Fusobacterium ulcerans

<400> 2

gatgaacgct gacagaatgc ttaacacatg caagtctact tgatccttcg ggtgaaggtg 60

gcggacgggt gagtaacgcg taaagaactt gccttacaga ctgggacaac atttggaaac 120

gaatgctaat accggatatt atgattgggt cgcatgatct gattatgaaa gctatatgcg 180

ctgtgagaga gctttgcgtc ccattagtta gttggtgagg taacggctca ccaagacgat 240

gatgggtagc cggcctgaga gggtgaacgg ccacaagggg actgagacac ggcccttact 300

cctacgggag gcagcagtgg ggaatattgg acaatggacc aaaagtctga tccagcaatt 360

ctgtgtgcac gaagaagttt ttcggaatgt aaagtgcttt cagttgggaa gaagtcagtg 420

acggtaccaa cagaagaagc gacggctaaa tacgtgccag cagccgcggt aatacgtatg 480

tcgcaagcgt tatccggatt tattgggcgt aaagcgcgtc taggcggctt agtaagtctg 540

atgtgaaaat gcggggctca accccgtatt gcgttggaaa ctgctaaact agagtactgg 600

agaggtaggc ggaactacaa gtgtagaggt gaaattcgta gatatttgta ggaatgccga 660

tggggaagcc agcctactgg acagatactg acgctaaagc gcgaaagcgt gggtagcaaa 720

caggattaga taccctggta gtccacgccg taaacgatga ttactaggtg ttgggggtcg 780

aacctcagcg cccaagctaa cgcgataagt aatccgcctg gggagtacgt acgcaagtat 840

gaaactcaaa ggaattgacg gggacccgca caagcggtgg agcatgtggt ttaattcgac 900

gcaacgcgag gaaccttacc agcgtttgac atcccaagaa gttaacagag atgttttcgt 960

gcctcttcgg aggaacttgg tgacaggtgg tgcatggctg tcgtcagctc gtgtcgtgag 1020

atgttgggtt aagtcccgca acgagcgcaa cccctttcgt atgttaccat cattaagttg 1080

gggactcatg cgagactgcc tgcgatgagc aggaggaagg tggggatgac gtcaagtcat 1140

catgcccctt atacgctggg ctacacacgt gctacaatgg gtagtacaga gagctgcaaa 1200

cctgcgaggg taagctaatc tcataaaact attcttagtt cggattgtac tctgcaactc 1260

gagtacatga agttggaatc gctagtaatc gcaaatcagc tatgttgcgg tgaatacgtt 1320

ctcgggtctt gtacacaccg cccgtcacac cacgagagtt ggttgcacct gaagtaacag 1380

gcctaaccgt aa 1392

<210> 3

<211> 1443

<212> ДНК

<213> Bacteroides dorei

<220>

<221> misc_признак

<222> (7)..(9)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<400> 3

agtttgnnnt atggctcagg atgaacgcta gctacaggct taacacatgc aagtcgaggg 60

gcagcatggt cttagcttgc taaggctgat ggcgaccggc gcacgggtga gtaacacgta 120

tccaacctgc cgtctactct tggccagcct tctgaaagga agattaatcc aggatgggat 180

catgagttca catgtccgca tgattaaagg tattttccgg tagacgatgg ggatgcgttc 240

cattagatag taggcggggt aacggcccac ctagtcaacg atggataggg gttctgagag 300

gaaggtcccc cacattggaa ctgagacacg gtccaaactc ctacgggagg cagcagtgag 360

gaatattggt caatgggcga tggcctgaac cagccaagta gcgtgaagga tgactgccct 420

atgggttgta aacttctttt ataaaggaat aaagtcgggt atgcataccc gtttgcatgt 480

actttatgaa taaggatcgg ctaactccgt gccagcagcc gcggtaatac ggaggatccg 540

agcgttatcc ggatttattg ggtttaaagg gagcgtagat ggatgtttaa gtcagttgtg 600

aaagtttgcg gctcaaccgt aaaattgcag ttgatactgg atgtcttgag tgcagttgag 660

gcaggcggaa ttcgtggtgt agcggtgaaa tgcttagata tcacgaagaa ctccgattgc 720

gaaggcagcc tgctaagctg caactgacat tgaggctcga aagtgtgggt atcaaacagg 780

attagatacc ctggtagtcc acacggtaaa cgatgaatac tcgctgtttg cgatatacgg 840

caagcggcca agcgaaagcg ttaagtattc cacctgggga gtacgccggc aacggtgaaa 900

ctcaaaggaa ttgacggggg cccgcacaag cggaggaaca tgtggtttaa ttcgatgata 960

cgcgaggaac cttacccggg cttaaattgc actcgaatga tccggaaacg gttcagctag 1020

caatagcgag tgtgaaggtg ctgcatggtt gtcgtcagct cgtgccgtga ggtgtcggct 1080

taagtgccat aacgagcgca acccttgttg tcagttacta acaggtgatg ctgaggactc 1140

tgacaagact gccatcgtaa gatgtgagga aggtggggat gacgtcaaat cagcacggcc 1200

cttacgtccg gggctacaca cgtgttacaa tggggggtac agagggccgc taccacgcga 1260

gtggatgcca atccctaaaa cccctctcag ttcggactgg agtctgcaac ccgactccac 1320

gaagctggat tcgctagtaa tcgcgcatca gccacggcgc ggtgaatacg ttcccgggcc 1380

ttgtacacac cgcccgtcaa gccatgggag ccgggggtac ctgaagtgcg taaccgcgag 1440

gat 1443

<210> 4

<211> 1420

<212> ДНК

<213> Bacteroides uniformis

<400> 4

gatgaacgct agctacaggc ttaacacatg caagtcgagg ggcagcatga acttagcttg 60

ctaagtttga tggcgaccgg cgcacgggtg agtaacacgt atccaacctg ccgatgactc 120

ggggatagcc tttcgaaaga aagattaata cccgatggca tagttcttcc gcatggtaga 180

actattaaag aatttcggtc atcgatgggg atgcgttcca ttaggttgtt ggcggggtaa 240

cggcccacca agccttcgat ggataggggt tctgagagga aggtccccca cattggaact 300

gagacacggt ccaaactcct acgggaggca gcagtgagga atattggtca atggacgaga 360

gtctgaacca gccaagtagc gtgaaggatg actgccctat gggttgtaaa cttcttttat 420

acgggaataa agtgaggcac gtgtgccttt ttgtatgtac cgtatgaata aggatcggct 480

aactccgtgc cagcagccgc ggtaatacgg aggatccgag cgttatccgg atttattggg 540

tttaaaggga gcgtaggcgg acgcttaagt cagttgtgaa agtttgcggc tcaaccgtaa 600

aattgcagtt gatactgggt gtcttgagta cagtagaggc aggcggaatt cgtggtgtag 660

cggtgaaatg cttagatatc acgaagaact ccgattgcga aggcagcctg ctggactgta 720

actgacgctg atgctcgaaa gtgtgggtat caaacaggat tagataccct ggtagtccac 780

accagtaaac gatgaatact cgctgtttgc gatatacagt aagcggccaa gcgaaagcgt 840

taagtattcc acctggggag tacgccggca acggtgaaac tcaaaggaat tgacgggggc 900

ccgcacaagc ggaggaacat gtggtttaat tcgatgatac gcgaggaacc ttacccgggc 960

ttgaattgca actgaatgat gtggagacat gtcagccgca aggcagttgt gaaggtgctg 1020

catggttgtc gtcagctcgt gccgtgaggt gtcggcttaa gtgccataac gagcgcaacc 1080

cttatcgata gttaccatca ggtgatgctg gggactctgt cgagactgcc gtcgtaagat 1140

gtgaggaagg tggggatgac gtcaaatcag cacggccctt acgtccgggg ctacacacgt 1200

gttacaatgg ggggtacaga aggcagctac acggcgacgt gatgctaatc ccgaaagcct 1260

ctctcagttc ggattggagt ctgcaacccg actccatgaa gctggattcg ctagtaatcg 1320

cgcatcagcc acggcgcggt gaatacgttc ccgggccttg tacacaccgc ccgtcaagcc 1380

atgaaagccg ggggtacctg aagtgcgtaa ccgcaaggag 1420

<210> 5

<211> 1410

<212> ДНК

<213> Subdoligranulum sp.

<400> 5

gacgaacgct ggcggcgcgc ctaacacatg caagtcgaac ggagctgttt tctctgaagt 60

tttcggatgg aagagagttc agcttagtgg cgaacgggtg agtaacacgt gagcaacctg 120

cctttcagtg ggggacaaca tttggaaacg aatgctaata ccgcataaga ccacagtgtc 180

gcatggcaca ggggtcaaag gatttatccg ctgaaagatg ggctcgcgtc cgattagcta 240

gatggtgagg taacggccca ccatggcgac gatcggtagc cggactgaga ggttgaacgg 300

ccacattggg actgagacac ggcccagact cctacgggag gcagcagtgg ggaatattgc 360

acaatggggg aaaccctgat gcagcgacgc cgcgtggagg aagaaggtct tcggattgta 420

aactcctgtc ccaggggacg ataatgacgg taccctggga ggaagcaccg gctaactacg 480

tgccagcagc cgcggtaaaa cgtagggtgc aagcgttgtc cggaattact gggtgtaaag 540

ggagcgcagg cggattggca agttgggagt gaaatctatg ggctcaaccc ataaattgct 600

ttcaaaactg tcagtcttga gtggtgtaga ggtaggcgga attcccggtg tagcggtgga 660

atgcgtagat atcgggagga acaccagtgg cgaaggcggc ctactgggca ctaactgacg 720

ctgaggctcg aaagcatggg tagcaaacag gattagatac cctggtagtc catgccgtaa 780

acgatgatta ctaggtgtgg gaggattgac cccttccgtg ccgcagttaa cacaataagt 840

aatccacctg gggagtacga ccgcaaggtt gaaactcaaa ggaattgacg ggggcccgca 900

caagcagtgg agtatgtggt ttaattcgaa gcaacgcgaa gaaccttacc aggtcttgac 960

atcggatgca tacctaagag attagggaag tccttcggga catccagaca ggtggtgcat 1020

ggttgtcgtc agctcgtgtc gtgagatgtt gggttaagtc ccgcaacgag cgcaaccctt 1080

atcgttagtt actacgcaag aggactctag cgagactgcc gttgacaaaa cggaggaagg 1140

tggggatgac gtcaaatcat catgcccttt atgacctggg ctacacacgt actacaatgg 1200

ctattaacag agagaagcga taccgcgagg tggagcaaac ctcacaaaaa tagtctcagt 1260

tcggatcgca ggctgcaacc cgcctgcgtg aagccggaat tgctagtaat cgcggatcag 1320

catgccgcgg tgaatacgtt cccgggcctt gtacacaccg cccgtcacac catgagagcc 1380

ggggggaccc gaagtcggta gtctaaccgc 1410

<210> 6

<211> 1418

<212> ДНК

<213> Paraprevotella xylaniphila

<220>

<221> misc_признак

<222> (180)..(180)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<220>

<221> misc_признак

<222> (1411)..(1412)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<400> 6

gatgaacgct agctacaggc ttaacacatg caagtcgagg ggcagcatga acttagcttg 60

ctaagtttga tggcgaccgg cgcacgggtg agtaacgcgt atccaacctg ccctttaccc 120

ggggatagcc ttctgaaaag gaagtttaat acccgatgaa ttcgtttagt cgcatggctn 180

gatgaataaa gattaattgg taaaggatgg ggatgcgtcc cattagcttg ttggcggggt 240

aacggcccac caaggcgacg atgggtaggg gttctgagag gaaggtcccc cacattggaa 300

ctgagacacg gtccaaactc ctacgggagg cagcagtgag gaatattggt caatgggcgc 360

gagcctgaac cagccaagta gcgtggagga cgacggccct acgggttgta aactcctttt 420

ataaggggat aaagttggcc atgtatggcc atttgcaggt accttatgaa taagcatcgg 480

ctaattccgt gccagcagcc gcggtaatac ggaagatgcg agcgttatcc ggatttattg 540

ggtttaaagg gagcgtaggc gggctgtcaa gtcagcggtc aaatggcgcg gctcaaccgc 600

gttccgccgt tgaaactggc agccttgagt atgcacaggg tacatggaat tcgtggtgta 660

gcggtgaaat gcttagatat cacgaggaac tccgatcgcg caggcattgt accggggcat 720

tactgacgct gaggctcgaa ggtgcgggta tcaaacagga ttagataccc tggtagtccg 780

cacagtaaac gatgaatgcc cgctgtcggc gacatagtgt cggcggccaa gcgaaagcgt 840

taagcattcc acctggggag tacgccggca acggtgaaac tcaaaggaat tgacgggggc 900

ccgcacaagc ggaggaacat gtggtttaat tcgatgatac gcgaggaacc ttacccgggc 960

ttgaatcgca ggtgcatggg ccggagacgg ccctttcctt cgggactcct gcgaaggtgc 1020

tgcatggttg tcgtcagctc gtgccgtgag gtgtcggctt aagtgccata acgagcgcaa 1080

cccccctccc cagttgccac cgggtaatgc cgggcacttt ggggacactg ccaccgcaag 1140

gtgcgaggaa ggtggggatg acgtcaaatc agcacggccc ttacgtccgg ggcgacacac 1200

gtgttacaat ggggggtaca gagggccgct gcccggtgac ggttggccaa tccctaaaac 1260

ccctctcagt tcggactgga gtctgcaacc cgactccacg aagctggatt cgctagtaat 1320

cgcgcatcag ccatggcgcg gtgaatacgt tcccgggcct tgtacacacc gcccgtcaag 1380

ccatgaaagc cgggggtgcc tgaagtccgt nnccgcga 1418

<210> 7

<211> 1419

<212> ДНК

<213> Parabacteroides johnsonii

<400> 7

gatgaacgct agcgacaggc ttaacacatg caagtcgagg ggcagcatgg taagtagcaa 60

tacttattga tggcgaccgg cgcacgggtg agtaacgcgt atgcaactta cctatcagag 120

ggggatagcc cggcgaaagt cggattaata ctccataaaa caggggttcc gcatgggact 180

atttgttaaa gattcatcgc tgatagatag gcatgcgttc cattaggcag ttggcggggt 240

aacggcccac caaaccgacg atggataggg gttctgagag gaaggtcccc cacattggta 300

ctgagacacg gaccaaactc ctacgggagg cagcagtgag gaatattggt caatggccga 360

gaggctgaac cagccaagtc gcgtgaagga tgaaggatct atggtttgta aacttctttt 420

ataggggaat aaagtgtggg acgtgttcca ttttgtatgt accctatgaa taagcatcgg 480

ctaactccgt gccagcagcc gcggtaatac ggaggatgcg agcgttatcc ggatttattg 540

ggtttaaagg gtgcgtaggt ggtaatttaa gtcagcggtg aaagtttgtg gctcaaccat 600

aaaattgccg ttgaaactgg gttacttgag tgtgtttgag gtaggcggaa tgcgtggtgt 660

agcggtgaaa tgcatagata tcacgcagaa ctccaattgc gaaggcagct tactaaacca 720

taactgacac tgaagcacga aagcgtgggt atcaaacagg attagatacc ctggtagtcc 780

acgcagtaaa cgatgattac taggagtttg cgatacacag taagctctac agcgaaagcg 840

ttaagtaatc cacctgggga gtacgccggc aacggtgaaa ctcaaaggaa ttgacggggg 900

cccgcacaag cggaggaaca tgtggtttaa ttcgatgata cgcgaggaac cttacccggg 960

tttgaacgta gtcagaccga ccttgaaaga ggttttctag caatagctga ttacgaggtg 1020

ctgcatggtt gtcgtcagct cgtgccgtga ggtgtcggct taagtgccat aacgagcgca 1080

acccttatca ctagttacta acaggttaag ctgaggactc tggtgagact gccagcgtaa 1140

gctgtgagga aggtggggat gacgtcaaat cagcacggcc cttacatccg gggcgacaca 1200

cgtgttacaa tggcatggac aaagggcagc tacctggcga caggatgcta atctctaaac 1260

catgtctcag ttcggatcgg agtctgcaac tcgactccgt gaagctggat tcgctagtaa 1320

tcgcgcatca gccatggcgc ggtgaatacg ttcccgggcc ttgtacacac cgcccgtcaa 1380

gccatgggag ccgggggtac ctgaagtccg taaccgcaa 1419

<210> 8

<211> 1414

<212> ДНК

<213> Alistipes sp. JC136

<220>

<221> misc_признак

<222> (699)..(699)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<220>

<221> misc_признак

<222> (731)..(731)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<400> 8

gatgaacgct agcggcaggc ctaacacatg caagtcgagg ggcagcggga ttgaagcttg 60

cttcagttgc cggcgaccgg cgcacgggtg cgtaacgcgt atgcaaccta cccataacag 120

ggggataaca ctgagaaatc ggtactaata tcccataaca tcaagagggg catccctttt 180

ggttgaaaac tccggtggtt atggatgggc atgcgttgta ttagctagtt ggtgaggtaa 240

cggctcacca aggcgacgat acataggggg actgagaggt taacccccca cattggtact 300

gagacacgga ccaaactcct acgggaggca gcagtgagga atattggtca atggacgcaa 360

gtctgaacca gccatgccgc gtgcaggatg acggctctat gagttgtaaa ctgcttttgt 420

acgagggtaa acccggatac gtgtatccgg ctgaaagtat cgtacgaata aggatcggct 480

aactccgtgc cagcagccgc ggtaatacgg aggattcaag cgttatccgg atttattggg 540

tttaaagggt gcgtaggcgg tttgataagt tagaggtgaa ataccggtgc ttaacaccgg 600

aactgcctct aatactgttg agctagagag tagttgcggt aggcggaatg tatggtgtag 660

cggtgaaatg cttagagatc atacagaaca ccgattgcng aaggcagctt accaaactat 720

atctgacgtt ngaggcacga aagcgtgggg gagcaaacag gattagatac cctggtagtc 780

cacgcagtaa acgatgataa ctcgctgtcg gcgatacaca gtcggtggct aagcgaaagc 840

gataagttat ccacctgggg agtacgttcg caagaatgaa actcaaagga attgacgggg 900

gcccgcacaa gcggaggaac atgtggttta attcgatgat acgcgaggaa ccttacccgg 960

gcttgaaagt tactgacgat tctggaaaca ggatttccct tcggggcagg aaactaggtg 1020

ctgcatggtt gtcgtcagct cgtgccgtga ggtgtcgggt taagtcccat aacgagcgca 1080

acccctaccg ttagttgcca tcaggtcaag ctgggcactc tggcgggact gccggtgtaa 1140

gccgagagga aggtggggat gacgtcaaat cagcacggcc cttacgtccg gggctacaca 1200

cgtgttacaa tggtaggtac agagggcagc tacccagtga tgggatgcga atctcgaaag 1260

cctatctcag ttcggattgg aggctgaaac ccgcctccat gaagttggat tcgctagtaa 1320

tcgcgcatca gccatggcgc ggtgaatacg ttcccgggcc ttgtacacac cgcccgtcaa 1380

gccatggaag ctgggggtgc ctgaagttcg tgac 1414

<210> 9

<211> 1416

<212> ДНК

<213> Parabacteroides gordonii

<220>

<221> misc_признак

<222> (1408)..(1408)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<400> 9

gatgaacgct agcgacaggc ttaacacatg caagtcgagg ggcagcagga agtagcaata 60

ctttgctggc gaccggcgca cgggtgagta acgcgtatgc aacctaccta tcagaggggg 120

ataacccggc gaaagtcgga ctaataccgc ataaaacagg ggtcccgcat gggaatattt 180

gttaaagatt tattgctgat agatgggcat gcgttccatt agatagttgg tgaggtaacg 240

gctcaccaag tcttcgatgg ataggggttc tgagaggaag gtcccccaca ctggtactga 300

gacacggacc agactcctac gggaggcagc agtgaggaat attggtcaat gggcgagagc 360

ctgaaccagc caagtcgcgt gaaggatgaa ggatctatgg ttcgtaaact tcttttatag 420

gggaataaag tgcaggacgt gtcctgtttt gtatgtaccc tatgaataag gatcggctaa 480

ctccgtgcca gcagccgcgg taatacggag gatccgagcg ttatccggat ttattgggtt 540

taaagggtgc gtaggtggct ttttaagtca gcggtgaaag tttgtggctc aaccataaaa 600

ttgccgttga aactggaggg cttgagtata tttgaggtag gcggaatgcg tggtgtagcg 660

gtgaaatgca tagatatcac gcagaactcc aattgcgaag gcagcttact aaactataac 720

tgacactgaa gcacgaaagc gtggggatca aacaggatta gataccctgg tagtccacgc 780

agtaaacgat gattactagg agtttgcgat acacagtaag ctctacagcg aaagcgttaa 840

gtaatccacc tggggagtac gccggcaacg gtgaaactca aaggaattga cgggggcccg 900

cacaagcgga ggaacatgtg gtttaattcg atgatacgcg aggaacctta cccgggtttg 960

aacgtaagtt gaccggagtg gaaacactct ttctagcaat agcaatttac gaggtgctgc 1020

atggttgtcg tcagctcgtg ccgtgaggtg tcggcttaag tgccataacg agcgcaaccc 1080

ttatctttag ttactaacag gtcgagctga ggactctaaa gagactgcca gcgtaagctg 1140

tgaggaaggt ggggatgacg tcaaatcagc acggccctta catccggggc gacacacgtg 1200

ttacaatggt ggggacaaag ggcagctacc tggcgacagg atgctaatct ccaaacccca 1260

tctcagttcg gatcgaagtc tgcaacccga cttcgtgaag ctggattcgc tagtaatcgc 1320

gcatcagcca tggcgcggtg aatacgttcc cgggccttgt acacaccgcc cgtcaagcca 1380

tgggagttgg gggtacctaa agtccgtnac cgcaag 1416

<210> 10

<211> 1419

<212> ДНК

<213> Eubacterium limosum

<400> 10

gacgaacgct ggcggtatgc ttaacacatg caagtcgaac gagaaggttt tgatggatcc 60

ttcgggtgac attagaactg gaaagtggcg aacgggtgag taacgcgtgg gtaacctgcc 120

ctatggaaag gaatagcctc gggaaactgg gagtaaagcc ttatattatg gttttgtcgc 180

atggcaagat catgaaaact ccggtgccat aggatggacc cgcgtcccat tagctagttg 240

gtgagataac agcccaccaa ggcgacgatg ggtaaccggt ctgagagggc gaacggtcac 300

actggaactg agacacggtc cagactccta cgggaggcag cagtggggaa tattgcgcaa 360

tgggggcaac cctgacgcag caataccgcg tgagtgaaga aggttttcgg atcgtaaagc 420

tctgttattg gggaagaaga atgacggtac ccaatgagga agtcccggct aactacgtgc 480

cagcagccgc ggtaatacgt aggggacaag cgttgtccgg aatgactggg cgtaaagggc 540

gcgtaggcgg tctattaagt ctgatgtgaa aggtaccggc tcaaccggtg aagtgcattg 600

gaaactggta gacttgagta ttggagaggc aagtggaatt cctagtgtag cggtgaaatg 660

cgtagatatt aggaggaaca ccagtggcga aggcggcttg ctggacaaat actgacgctg 720

aggtgcgaaa gcgtggggag cgaacaggat tagataccct ggtagtccac gccgtaaacg 780

atgaatgcta ggtgttgggg aaactcagtg ccgcagttaa cacaataagc attccgcctg 840

gggagtacga ccgcaaggtt gaaactcaaa ggaattgacg gggacccgca caagcagcgg 900

agcatgtggt ttaattcgaa gcaacgcgaa gaaccttacc aggtcttgac atcctctgac 960

gagcctagag ataggaagtt tccttcggga acagagagac aggtggtgca tggttgtcgt 1020

cagctcgtgt cgtgagatgt tgggttaagt cccgcaacga gcgcaacccc tgcctttagt 1080

tgccagcatt aagttgggca ctctagaggg actgccgtag acaatacgga ggaaggtggg 1140

gacgacgtca aatcatcatg ccccttatga cctgggctac acacgtgcta caatggtctg 1200

aacagagggc cgcgaagccg cgaggtgaag caaatccctt aaaacagatc ccagttcgga 1260

ttgcaggctg caactcgcct gcatgaagtt ggagttgcta gtaatcgcgg atcagaatgc 1320

cgcggtgaat gcgttcccgg gtcttgtaca caccgcccgt cacaccacga gagttggcaa 1380

cacccgaagc ctgtgagaga accgtaagga ctcagcagt 1419

<210> 11

<211> 1413

<212> ДНК

<213> Parabacteroides distasonis

<220>

<221> misc_признак

<222> (1387)..(1387)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<400> 11

gatgaacgct agcgacaggc ttaacacatg caagtcgagg ggcagcacag gtagcaatac 60

cgggtggcga ccggcgcacg ggtgagtaac gcgtatgcaa cttgcctatc agagggggat 120

aacccggcga aagtcggact aataccgcat gaagcagggg ccccgcatgg ggatatttgc 180

taaagattca tcgctgatag ataggcatgc gttccattag gcagttggcg gggtaacggc 240

ccaccaaacc gacgatggat aggggttctg agaggaaggt cccccacatt ggtactgaga 300

cacggaccaa actcctacgg gaggcagcag tgaggaatat tggtcaatgg ccgagaggct 360

gaaccagcca agtcgcgtga gggatgaagg ttctatggat cgtaaacctc ttttataagg 420

gaataaagtg cgggacgtgt cccgttttgt atgtacctta tgaataagga tcggctaact 480

ccgtgccagc agccgcggta atacggagga tccgagcgtt atccggattt attgggttta 540

aagggtgcgt aggcggcctt ttaagtcagc ggtgaaagtc tgtggctcaa ccatagaatt 600

gccgttgaaa ctggggggct tgagtatgtt tgaggcaggc ggaatgcgtg gtgtagcggt 660

gaaatgcata gatatcacgc agaaccccga ttgcgaaggc agcctgccaa gccattactg 720

acgctgatgc acgaaagcgt ggggatcaaa caggattaga taccctggta gtccacgcag 780

taaacgatga tcactagctg tttgcgatac actgtaagcg gcacagcgaa agcgttaagt 840

gatccacctg gggagtacgc cggcaacggt gaaactcaaa ggaattgacg ggggcccgca 900

caagcggagg aacatgtggt ttaattcgat gatacgcgag gaaccttacc cgggtttgaa 960

cgcattcgga ccgaggtgga aacacctttt ctagcaatag ccgtttgcga ggtgctgcat 1020

ggttgtcgtc agctcgtgcc gtgaggtgtc ggcttaagtg ccataacgag cgcaaccctt 1080

gccactagtt actaacaggt aaagctgagg actctggtgg gactgccagc gtaagctgcg 1140

aggaaggcgg ggatgacgtc aaatcagcac ggcccttaca tccggggcga cacacgtgtt 1200

acaatggcgt ggacaaaggg aagccacctg gcgacaggga gcgaatcccc aaaccacgtc 1260

tcagttcgga tcggagtctg caacccgact ccgtgaagct ggattcgcta gtaatcgcgc 1320

atcagccatg gcgcggtgaa tacgttcccg ggccttgtac acaccgcccg tcaagccatg 1380

ggagccnggg gtacctgaag tccgtaaccg cga 1413

<210> 12

<211> 1406

<212> ДНК

<213> Bacteroides cellulosilyticus

<400> 12

gatgaacgct agctacaggc ttaacacatg caagtcgagg ggcagcatga cctagcaata 60

ggttgatggc gaccggcgca cgggtgagta acacgtatcc aacctaccgg ttattccggg 120

atagcctttc gaaagaaaga ttaataccgg atagtataac gagaaggcat ctttttgtta 180

ttaaagaatt tcgataaccg atggggatgc gttccattag tttgttggcg gggtaacggc 240

ccaccaagac atcgatggat aggggttctg agaggaaggt cccccacatt ggaactgaga 300

cacggtccaa actcctacgg gaggcagcag tgaggaatat tggtcaatgg acgagagtct 360

gaaccagcca agtagcgtga aggatgactg ccctatgggt tgtaaacttc ttttatatgg 420

gaataaagtg agccacgtgt ggctttttgt atgtaccata cgaataagga tcggctaact 480

ccgtgccagc agccgcggta atacggagga tccgagcgtt atccggattt attgggttta 540

aagggagcgt aggcggacta ttaagtcagc tgtgaaagtt tgcggctcaa ccgtaaaatt 600

gcagttgata ctggtcgtct tgagtgcagt agaggtaggc ggaattcgtg gtgtagcggt 660

gaaatgctta gatatcacga agaactccga ttgcgaaggc agcttactgg actgtaactg 720

acgctgatgc tcgaaagtgt gggtatcaaa caggattaga taccctggta gtccacacag 780

taaacgatga atactcgctg tttgcgatat acagcaagcg gccaagcgaa agcattaagt 840

attccacctg gggagtacgc cggcaacggt gaaactcaaa ggaattgacg ggggcccgca 900

caagcggagg aacatgtggt ttaattcgat gatacgcgag gaaccttacc cgggcttaaa 960

ttgcatctga ataatttgga aacagattag ccgtaaggca gatgtgaagg tgctgcatgg 1020

ttgtcgtcag ctcgtgccgt gaggtgtcgg cttaagtgcc ataacgagcg caacccttat 1080

ctttagttac taacaggtca tgctgaggac tctagagaga ctgccgtcgt aagatgtgag 1140

gaaggtgggg atgacgtcaa atcagcacgg cccttacgtc cggggctaca cacgtgttac 1200

aatggggggt acagaaggca gctacacagc gatgtgatgc taatcccaaa agcctctctc 1260

agttcggatt ggagtctgca acccgactcc atgaagctgg attcgctagt aatcgcgcat 1320

cagccacggc gcggtgaata cgttcccggg ccttgtacac accgcccgtc aagccatgaa 1380

agccgggggt acctgaagtc cgtaac 1406

<210> 13

<211> 1415

<212> ДНК

<213> Bacteroides clarus

<400> 13

gatgaacgct agctacaggc ttaacacatg caagtcgagg ggcagcgggg ttgaagcttg 60

cttcaaccgc cggcgaccgg cgcacgggtg agtaacacgt atccaacctg ccgataactc 120

cgggatagcc tttcgaaaga aagattaata ccggatggca tagttttccc gcatggaata 180

actattaaag aatttcggtt atcgatgggg atgcgttcca ttaggcagtt ggcggggtaa 240

cggcccacca aaccgacgat ggataggggt tctgagagga aggtccccca cattggaact 300

gagacacggt ccaaactcct acgggaggca gcagtgagga atattggtca atggacgaga 360

gtctgaacca gccaagtagc gtgaaggatg actgccctat gggttgtaaa cttcttttat 420

acgggaataa agttggccac gtgtggtttt ttgcatgtac cgtatgaata aggatcggct 480

aactccgtgc cagcagccgc ggtaatacgg aggatccgag cgttatccgg atttattggg 540

tttaaaggga gcgtaggcgg ggtattaagt cagttgtgaa agtttgcggc tcaaccgtaa 600

aattgcagtt gatactggta tccttgagtg cagcagaggt gggcggaatt cgtggtgtag 660

cggtgaaatg cttagatatc acgaagaact ccgattgcga aggcagctca ctggagtgta 720

actgacgctg atgctcgaaa gtgtgggtat caaacaggat tagataccct ggtagtccac 780

acagtaaacg atgaatactc gctgttggcg atacaatgtc agcggccaag cgaaagcatt 840

aagtattcca cctggggagt acgccggcaa cggtgaaact caaaggaatt gacgggggcc 900

cgcacaagcg gaggaacatg tggtttaatt cgatgatacg cgaggaacct tacccgggct 960

tgaattgcaa ctgactgagc tggaaacagt tctttcttcg gacagttgtg aaggtgctgc 1020

atggttgtcg tcagctcgtg ccgtgaggtg tcggcttaag tgccataacg agcgcaaccc 1080

ttatctatag ttaccatcag gtcatgctgg ggactctatg gagactgccg tcgtaagatg 1140

tgaggaaggt ggggatgacg tcaaatcagc acggccctta cgtccggggc tacacacgtg 1200

ttacaatggg gggtacagaa ggcagctaca cggcgacgtg atgctaatcc caaaaacctc 1260

tctcagttcg gattggagtc tgcaacccga ctccatgaag ctggattcgc tagtaatcgc 1320

gcatcagcca cggcgcggtg aatacgttcc cgggccttgt acacaccgcc cgtcaagcca 1380

tgaaagccgg gggtacctga agtacgtaac cgcaa 1415

<210> 14

<211> 938

<212> ДНК

<213> Anaerostipes sp.

<220>

<221> misc_признак

<222> (884)..(884)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<220>

<221> misc_признак

<222> (899)..(901)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<400> 14

gatgaacgct ggcggcgtgc ttaacacatg caagtcgaac gaagcattta ggattgaagt 60

tttcggatgg atttcctata tgactgagtg gcggacgggt gagtaacgcg tggggaacct 120

gccctataca gggggataac agctggaaac ggctgctaat accgcataag cgcacagaat 180

cgcatgattc agtgtgaaaa gccctggcag tataggatgg tcccgcgtct gattagctgg 240

ttggtgaggt aacggctcac caaggcgacg atcagtagcc ggcttgagag agtgaacggc 300

cacattggga ctgagacacg gcccaaactc ctacgggagg cagcagtggg gaatattgca 360

caatggggga aaccctgatg cagcgacgcc gcgtgagtga agaagtattt cggtatgtaa 420

agctctatca gcagggaaga aaacagacgg tacctgacta agaagccccg gctaactacg 480

tgccagcagc cgcggtaata cgtagggggc aagcgttatc cggaattact gggtgtaaag 540

ggtgcgtagg tggcatggta agtcagaagt gaaagcccgg ggcttaaccc cgggactgct 600

tttgaaactg tcatgctgga gtgcaggaga ggtaagcgga attcctagtg tagcggtgaa 660

atgcgtagat attaggagga acaccagtgg cgaaggcggc ttactggact gtcactgaca 720

ctgatgcacg aaagcgtggg gagcaaacag gattagatac cctggtagtc cacgccgtaa 780

acgatgaata ctaggtgtcg gggccgtaga ggcttcggtg ccgcagcaaa cgcagtaagt 840

attccacctg gggagtacgt tcgcaagaat gaaactcaaa gganttgacg gggaccgcnn 900

nagcggtgga gcatgtggtt aattcgaagc acgcgaag 938

<210> 15

<211> 1406

<212> ДНК

<213> Bacteroides salyersiae

<400> 15

gatgaacgct agctacaggc ttaacacatg caagtcgagg ggcatcaggg tgtagcaata 60

caccgctggc gaccggcgca cgggtgagta acacgtatcc aacctgccct ttactcgggg 120

atagcctttc gaaagaaaga ttaatacccg atggtataac atgacctcct ggttttgtta 180

ttaaagaatt tcggtagagg atggggatgc gttccattag gcagttggcg gggtaacggc 240

ccaccaaacc ttcgatggat aggggttctg agaggaaggt cccccacatt ggaactgaga 300

cacggtccaa actcctacgg gaggcagcag tgaggaatat tggtcaatgg gcgagagcct 360

gaaccagcca agtagcgtga aggatgaccg ccctatgggt tgtaaacttc ttttatatgg 420

gaataaagtc tgccacgtgt ggcattttgt atgtaccata tgaataagga tcggctaact 480

ccgtgccagc agccgcggta atacggagga tccgagcgtt atccggattt attgggttta 540

aagggagcgt aggtggacat gtaagtcagt tgtgaaagtt tgcggctcaa ccgtaaaatt 600

gcagttgaaa ctgcgtgtct tgagtacagt agaggtgggc ggaattcgtg gtgtagcggt 660

gaaatgctta gatatcacga agaactccga ttgcgaaggc agctcactgg actgcaactg 720

acactgatgc tcgaaagtgt gggtatcaaa caggattaga taccctggta gtccacacag 780

taaacgatga atactcgctg tttgcgatat acagtaagcg gccaagcgaa agcattaagt 840

attccacctg gggagtacgc cggcaacggt gaaactcaaa ggaattgacg ggggcccgca 900

caagcggagg aacatgtggt ttaattcgat gatacgcgag gaaccttacc cgggcttaaa 960

ttgcaaatga atatgccgga aacggcatag ccgcaaggca tttgtgaagg tgctgcatgg 1020

ttgtcgtcag ctcgtgccgt gaggtgtcgg cttaagtgcc ataacgagcg caacccttat 1080

cttcagttac taacaggtca tgctgaggac tctggagaga ctgccgtcgt aagatgtgag 1140

gaaggtgggg atgacgtcaa atcagcacgg cccttacgtc cggggctaca cacgtgttac 1200

aatggggggt acagaaggcc gctacacagc gatgtgatgc caatccctaa agcccctctc 1260

agttcggatc gaagtctgca acccgacttc gtgaagctgg attcgctagt aatcgcgcat 1320

cagccacggc gcggtgaata cgttcccggg ccttgtacac accgcccgtc aagccatggg 1380

agccgggggt acctgaagta cgtaac 1406

<210> 16

<211> 1417

<212> ДНК

<213> Bacteroides fragilis

<400> 16

gatgaacgct agctacaggc ttaacacatg caagtcgagg ggcatcagga agaaagcttg 60

ctttctttgc tggcgaccgg cgcacgggtg agtaacacgt atccaacctg ccctttactc 120

ggggatagcc tttcgaaaga aagattaata cccgatagca taatgattcc gcatggtttc 180

attattaaag gattccggta aaggatgggg atgcgttcca ttaggttgtt ggtgaggtaa 240

cggctcacca agccttcgat ggataggggt tctgagagga aggtccccca cattggaact 300

gagacacggt ccaaactcct acgggaggca gcagtgagga atattggtca atgggcgcta 360

gcctgaacca gccaagtagc gtgaaggatg aaggctctat gggtcgtaaa cttcttttat 420

ataagaataa agtgcagtat gtatactgtt ttgtatgtat tatatgaata aggatcggct 480

aactccgtgc cagcagccgc ggtaatacgg aggatccgag cgttatccgg atttattggg 540

tttaaaggga gcgtaggtgg actggtaagt cagttgtgaa agtttgcggc tcaaccgtaa 600

aattgcagtt gatactgtca gtcttgagta cagtagaggt gggcggaatt cgtggtgtag 660

cggtgaaatg cttagatatc acgaagaact ccgattgcga aggcagctca ctggactgca 720

actgacactg atgctcgaaa gtgtgggtat caaacaggat tagataccct ggtagtccac 780

acagtaaacg atgaatactc gctgtttgcg atatacagta agcggccaag cgaaagcatt 840

aagtattcca cctggggagt acgccggcaa cggtgaaact caaaggaatt gacgggggcc 900

cgcacaagcg gaggaacatg tggtttaatt cgatgatacg cgaggaacct tacccgggct 960

taaattgcag tggaatgatg tggaaacatg tcagtgagca atcaccgctg tgaaggtgct 1020

gcatggttgt cgtcagctcg tgccgtgagg tgtcggctta agtgccataa cgagcgcaac 1080

ccttatcttt agttactaac aggttatgct gaggactcta gagagactgc cgtcgtaaga 1140

tgtgaggaag gtggggatga cgtcaaatca gcacggccct tacgtccggg gctacacacg 1200

tgttacaatg gggggtacag aaggcagcta acgggtgacc gtatgctaat cccaaaagcc 1260

tctctcagtt cggatcgaag tctgcaaccc gacttcgtga agctggattc gctagtaatc 1320

gcgcatcagc cacggcgcgg tgaatacgtt cccgggcctt gtacacaccg cccgtcaagc 1380

catgggagcc gggggtacct gaagtacgta accgcaa 1417

<210> 17

<211> 1407

<212> ДНК

<213> Bacteroides uniformis

<400> 17

gatgaacgct agctacaggc ttaacacatg caagtcgagg ggcatcagga agaaagcttg 60

ctttctttgc tggcgaccgg cgcacgggtg agtaacacgt atccaacctg ccgatgactc 120

ggggatagcc tttcgaaaga aagattaata cccgatggta tatctgaaag gcatctttca 180

gctattaaag aatttcggtc attgatgggg atgcgttcca ttaggttgtt ggcggggtaa 240

cggcccacca agccatcgat ggataggggt tctgagagga aggtccccca cattggaact 300

gagacacggt ccaaactcct acgggaggca gcagtgagga atattggtca atggacgaga 360

gtctgaacca gccaagtagc gtgaaggatg actgccctat gggttgtaaa cttcttttat 420

acgggaataa agttaggcac gtgtgccttt ttgtatgtac cgtatgaata aggatcggct 480

aactccgtgc cagcagccgc ggtaatacgg aggatccgag cgttatccgg atttattggg 540

tttaaaggga gcgtaggcgg atgcttaagt cagttgtgaa agtttgcggc tcaaccgtaa 600

aattgcagtt gatactgggt gtcttgagta cagtagaggc aggcggaatt cgtggtgtag 660

cggtgaaatg cttagatatc acgaagaact ccgattgcga aggcagcttg ctggactgta 720

actgacgctg atgctcgaaa gtgtgggtat caaacaggat tagataccct ggtagtccac 780

acagtaaacg atgaatactc gctgtttgcg atatacagta agcggccaag cgaaagcgtt 840

aagtattcca cctggggagt acgccggcaa cggtgaaact caaaggaatt gacgggggcc 900

cgcacaagcg gaggaacatg tggtttaatt cgatgatacg cgaggaacct tacccgggct 960

taaattgcaa atgaatgttc tggaaacaga tcagccgcaa ggcatttgtg aaggtgctgc 1020

atggttgtcg tcagctcgtg ccgtgaggtg tcggcttaag tgccataacg agcgcaaccc 1080

ttatcgatag ttaccatcag gttatgctgg ggactctgtc gagactgccg tcgtaagatg 1140

tgaggaaggt ggggatgacg tcaaatcagc acggccctta cgtccggggc tacacacgtg 1200

ttacaatggg gggtacagaa ggcagctaca cggcgacgtg atgctaatcc ctaaaacctc 1260

tctcagttcg gattggagtc tgcaacccga ctccatgaag ctggattcgc tagtaatcgc 1320

gcatcagcca cggcgcggtg aatacgttcc cgggccttgt acacaccgcc cgtcaagcca 1380

tgaaagccgg gggtacctga agtgcgt 1407

<210> 18

<211> 1420

<212> ДНК

<213> Bacteroides eggerthii

<220>

<221> misc_признак

<222> (220)..(220)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<400> 18

gatgaacgct agctacaggc ttaacacatg caagtcgagg ggcagcatga ttgaagcttg 60

cttcaatcga tggcgaccgg cgcacgggtg agtaacacgt atccaacctg ccgataactc 120

ggggatagcc tttcgaaaga aagattaata cccgatagca tagtatttcc gcatggtttc 180

actattaaag aatttcggtt atcgatgggg atgcgttccn ttagatagtt ggcggggtaa 240

cggcccacca agtcaacgat ggataggggt tctgagagga aggtccccca cattggaact 300

gagacacggt ccaaactcct acgggaggca gcagtgagga atattggtca atggacgaga 360

gtctgaacca gccaagtagc gtgaaggatg actgccctat gggttgtaaa cttcttttat 420

acgggaataa agtggagtat gcatactcct ttgtatgtac cgtatgaata aggatcggct 480

aactccgtgc cagcagccgc ggtaatacgg aggatccgag cgttatccgg atttattggg 540

tttaaaggga gcgtaggcgg gtgcttaagt cagttgtgaa agtttgcggc tcaaccgtaa 600

aattgcagtt gatactgggc gccttgagtg cagcataggt aggcggaatt cgtggtgtag 660

cggtgaaatg cttagatatc acgaagaact ccgattgcga aggcagctta ctggactgta 720

actgacgctg atgctcgaaa gtgtgggtat caaacaggat tagataccct ggtagtccac 780

acagtaaacg atgaatactc gctgttggcg atacacagtc agcggccaag cgaaagcatt 840

aagtattcca cctggggagt acgccggcaa cggtgaaact caaaggaatt gacgggggcc 900

cgcacaagcg gaggaacatg tggtttaatt cgatgatacg cgaggaacct tacccgggct 960

taaattgcag cggaatgtag tggaaacatt acagccttcg ggccgctgtg aaggtgctgc 1020

atggttgtcg tcagctcgtg ccgtgaggtg tcggcttaag tgccataacg agcgcaaccc 1080

ttatctatag ttactatcag gtcatgctga ggactctatg gagactgccg tcgtaagatg 1140

tgaggaaggt ggggatgacg tcaaatcagc acggccctta cgtccggggc tacacacgtg 1200

ttacaatggg gggtacagaa ggcagctacc tggcgacagg atgctaatcc ctaaaacctc 1260

tctcagttcg gattggagtc tgcaacccga ctccatgaag ctggattcgc tagtaatcgc 1320

gcatcagcca cggcgcggtg aatacgttcc cgggccttgt acacaccgcc cgtcaagcca 1380

tgaaagccgg gggtacctga agtacgtaac cgcaaggagc 1420

<210> 19

<211> 1408

<212> ДНК

<213> Clostridium sp.

<400> 19

gatgaacgct ggcggcgtgc ctaatacatg caagtcggac gcaatgcttc ggcattgagt 60

ggcgaacggg tgagtaatac ataagcaacc tgcccctgtg agggggataa ctgctggaaa 120

cggcagctaa gaccgcatat gcatacatga cgcatgtcga gtatgttaaa tatcccacgg 180

gatagcacag ggatgggctt atgacgcatt agctagctgg tgaggtagag gctcaccagg 240

gcgacgatgc gtagccggcc tgagagggtg gacggccaca ctgggactga gacacggccc 300

agactcctac gggaggcagc agtagggaat tttcggcaat gggcgaaagc ctgaccgagc 360

aacgccgcgt gaaggaagaa gtcattcgtg atgtaaactt ctgttataaa ggaagaacgg 420

cgcctgtagg gaatgacagg cgagtgacgg tactttatga ggaagccacg gctaactacg 480

tgccagcagc cgcggtaata cgtaggtggc gagcgttatc cggaatcatt gggcgtaaag 540

agggagcagg cggcagtgca ggtctgcggt gaaagcccga agctaaactt cggtaagccg 600

tggaaaccgc acagctagag agcatcagag gatcgcggaa ttccatgtgt agcggtgaaa 660

tgcgtagata tatggaggaa caccagtggc gaaggcggcg gtctggggtg cagctgacgc 720

tcagtcccga aagcgtgggg agcaaatagg attagatacc ctagtagtcc acgccgtaaa 780

cgatgagtgc taagtgttgg gggtcagacc tcagtgctgc agttaacgca ataagcactc 840

cgcctgagta gtacgttcgc aagaatgaaa ctcaaaggaa ttgacggggg cccgcacaag 900

cggtggagca tgtggtttaa ttcgaagcaa cgcgaagaac cttaccaggt cttgacatgg 960

agataaaggc tctggagaca gagagatagg tatatctcac acaggtggtg catggttgtc 1020

gtcagctcgt gtcgtgagat gttgggttaa gtcccgcaac gagcgcaacc cctgttgcca 1080

gttgccagca ttaggttggg gactctggcg agactgcctc tgcaaggagg aggaaggcgg 1140

ggatgacgtc aaatcatcat gccccttatg acctgggcta cacacgtgct acaatggacg 1200

gatcagaggg aggcgaagcc gcgaggtgga gcgaaaccca gaaacccgtt cacagttcgg 1260

actgcagtct gcaactcgac tgcacgaagc tggaatcgct agtaatcgcg aatcagcatg 1320

tcgcggtgaa tacgttctcg ggccttgtac acaccgcccg tcacaccatg agagttggta 1380

acacccgaag ccggtggccc aaccgcaa 1408

<210> 20

<211> 1413

<212> ДНК

<213> Parabacteroides goldsteinii

<400> 20

gatgaacgct agcgacaggc ttaacacatg caagtcgagg ggcagcacga tgtagcaata 60

cattggtggc gaccggcgca cgggtgagta acgcgtatgc aacctaccta tcagagggga 120

ataacccggc gaaagtcgga ctaataccgc ataaaacagg ggttccacat ggaaatattt 180

gttaaagaat tatcgctgat agatgggcat gcgttccatt agatagttgg tgaggtaacg 240

gctcaccaag tccacgatgg ataggggttc tgagaggaag gtcccccaca ctggtactga 300

gacacggacc agactcctac gggaggcagc agtgaggaat attggtcaat gggcgagagc 360

ctgaaccagc caagtcgcgt gaaggatgaa ggatctatgg tttgtaaact tcttttatat 420

gggaataaag tgaggaacgt gttccttttt gtatgtacca tatgaataag catcggctaa 480

ctccgtgcca gcagccgcgg taatacggag gatgcgagcg ttatccggat ttattgggtt 540

taaagggtgc gtaggtggtt aattaagtca gcggtgaaag tttgtggctc aaccataaaa 600

ttgccgttga aactggttga cttgagtata tttgaggtag gcggaatgcg tggtgtagcg 660

gtgaaatgca tagatatcac gcagaactcc gattgcgaag gcagcttact aaactataac 720

tgacactgaa gcacgaaagc gtggggatca aacaggatta gataccctgg tagtccacgc 780

agtaaacgat gattactagc tgtttgcgat acacagtaag cggcacagcg aaagcgttaa 840

gtaatccacc tggggagtac gccggcaacg gtgaaactca aaggaattga cgggggcccg 900

cacaagcgga ggaacatgtg gtttaattcg atgatacgcg aggaacctta cccgggtttg 960

aacgcatatt gacagctctg gaaacagagt ctctagtaat agcaatttgc gaggtgctgc 1020

atggttgtcg tcagctcgtg ccgtgaggtg tcggcttaag tgccataacg agcgcaaccc 1080

ttatcactag ttactaacag gtcatgctga ggactctagt gagactgcca gcgtaagctg 1140

tgaggaaggt ggggatgacg tcaaatcagc acggccctta catccggggc gacacacgtg 1200

ttacaatggt ggggacaaag ggcagctacc gtgtgagcgg atgcaaatct ccaaacccca 1260

tctcagttcg gatcgaagtc tgcaacccga cttcgtgaag ctggattcgc tagtaatcgc 1320

gcatcagcca tggcgcggtg aatacgttcc cgggccttgt acacaccgcc cgtcaagcca 1380

tgggagttgg gggtacctaa agtccgtaac cgc 1413

<210> 21

<211> 1145

<212> ДНК

<213> Bacteroides sp.

<220>

<221> misc_признак

<222> (167)..(167)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<400> 21

gatgaacgct agctacaggc ttaacacatg caagtcgagg ggcagcattt cagtttgctt 60

gcaaactgga gatggcgacc ggcgcacggg tgagtaacac gtatccaacc tgccgataac 120

tcggggatag cctttcgaaa gaaagattaa tacccgatgg tataatnaga ccgcatggtc 180

ttgttattaa agaatttcgg ttatcgatgg ggatgcgttc cattaggcag ttggtgaggt 240

aacggctcac caaaccttcg atggataggg gttctgagag gaaggtcccc cacattggaa 300

ctgagacacg gtccaaactc ctacgggagg cagcagtgag gaatattggt caatgggcgc 360

aggcctgaac cagccaagta gcgtgaagga tgactgccct atgggttgta aacttctttt 420

atatgggaat aaagttttcc acgtgtggaa ttttgtatgt accatatgaa taaggatcgg 480

ctaactccgt gccagcagcc gcggtaatac ggaggatccg agcgttatcc ggatttattg 540

ggtttaaagg gagcgtaggt ggacagttaa gtcagttgtg aaagtttgcg gctcaaccgt 600

aaaattgcag ttgatactgg ctgtcttgag tacagtagag gtgggcggaa ttcgtggtgt 660

agcggtgaaa tgcttagata tcacgaagaa ctccgattgc gaaggcagct cactggactg 720

caactgacac tgatgctcga aagtgtgggt atcaaacagg attagatacc ctggtagtcc 780

acacagtaaa cgatgaatac tcgctgtttg cgatatacag taagcggcca agcgaaagca 840

ttaagtattc cacctgggga gtacgccggc aacggtgaaa ctcaaaggaa ttgacggggg 900

cccgcacaag cggaggaaca tgtggtttaa ttcgatgata cgcgaggaac cttacccggg 960

cttaaattgc atttgaatat attggaaaca gtatagccgt aaggcaaatg tgaaggtgct 1020

gcatggttgt cgtcagctcg tgccgtgagg tgtcggctta agtgccataa cgagcgcaac 1080

ccttatcttt agttactaac aggtcatgct gaggactcta gagagactgc cgtcgtaaga 1140

tgtga 1145

<210> 22

<211> 965

<212> ДНК

<213> искусственная последовательность

<220>

<223> синтетический полинуклеотид

<220>

<221> misc_признак

<222> (1)..(9)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<220>

<221> misc_признак

<222> (57)..(57)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<220>

<221> misc_признак

<222> (156)..(157)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<220>

<221> misc_признак

<222> (861)..(861)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<220>

<221> misc_признак

<222> (879)..(880)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<220>

<221> misc_признак

<222> (913)..(913)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<220>

<221> misc_признак

<222> (927)..(929)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<220>

<221> misc_признак

<222> (937)..(937)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<220>

<221> misc_признак

<222> (939)..(942)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<220>

<221> misc_признак

<222> (953)..(953)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<220>

<221> misc_признак

<222> (956)..(957)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<220>

<221> misc_признак

<222> (959)..(962)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<220>

<221> misc_признак

<222> (965)..(965)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<400> 22

nnnnnnnnnt gcagtcgaac gaagcgattt gaatgaagtt ttcggatgga tttcaanttg 60

actgagtggc ggacgggtga gtaacgcgtg ggtaacctgc cccatacagg gggataacag 120

ttagaaatga ctgctaatac cgcataagac cacagnnccg catggtgcag gggtaaaaac 180

tccggtggta tgggatggac ccgcgtctga ttagcttgtt ggcggggtaa cggcccacca 240

aggcgacgat cagtagccga cctgagaggg tgaccggcca cattgggact gagacacggc 300

ccaaactcct acgggaggca gcagtgggga atattgcaca atgggggaaa ccctgatgca 360

gcgacgccgc gtgagtgatg aagtatttcg gtatgtaaag ctctatcagc agggaagaaa 420

atgacggtac ctgactaaga agccccggct aactacgtgc cagcagccgc ggtaatacgt 480

agggggcaag cgttatccgg atttactggg tgtaaaggga gcgtagacgg ctgtgcaagt 540

ctggagtgaa agcccggggc tcaaccccgg gactgctttg gaaactgtac ggctggagtg 600

ctggagaggc aagcggaatt cctagtgtag cggtgaaatg cgtagatatt aggaggaaca 660

ccagtggcga aggcggcttg ctggacagta actgacgttg aggctcgaaa gcgtggggag 720

caaacaggat tagataccct ggtagtccac gccgtaaacg atgaatgcta ggtgtcgggg 780

agcaaagctc ttcggtgccg ccgcaaacgc aataagcatt ccacctgggg agtacgttcg 840

caagaatgaa actcaaagga nttgacgggg accgcacann ggtggagcat gtggttattc 900

gagcacgcga aancttacca gtcttgnnnc ccctgangnn nngtatgtcg ctnctnngnn 960

nnggn 965

<210> 23

<211> 1457

<212> ДНК

<213> искусственная последовательность

<220>

<223> синтетический полинуклеотид

<220>

<221> misc_признак

<222> (1440)..(1440)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<220>

<221> misc_признак

<222> (1451)..(1457)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<400> 23

agtttgatta tggctcagga tgaacgctgg cggcgtgctt aacacatgca agtcgagcga 60

agcggtttca atgaagtttt cggatggatt tgaaattgac ttagcggcgg acgggtgagt 120

aacgcgtggg taacctgcct tacactgggg gataacagtt agaaatgact gctaataccg 180

cataagcgca cagggccgca tggtccggtg tgaaaaactc cggtggtgta agatggaccc 240

gcgtctgatt aggtagttgg cggggtaacg gcccaccaag ccgacgatca gtagccgacc 300

tgagagggtg accggccaca ttgggactga gacacggccc aaactcctac gggaggcagc 360

agtggggaat attggacaat gggcgaaagc ctgatccagc gacgccgcgt gagtgaagaa 420

gtatttcggt atgtaaagct ctatcagcag ggaagaaaat gacggtacct gactaagaag 480

ccccggctaa ctacgtgcca gcagccgcgg taatacgtag ggggcaagcg ttatccggat 540

ttactgggtg taaagggagc gtagacggtt tagcaagtct gaagtgaaag cccggggctc 600

aaccccggta ctgctttgga aactgttaga cttgagtgca ggagaggtaa gtggaattcc 660

tagtgtagcg gtgaaatgcg tagatattag gaggaacacc agtggcgaag gcggcttact 720

ggactgtaac tgacgttgag gctcgaaagc gtggggagca aacaggatta gataccctgg 780

tagtccacgc cgtaaacgat gaatactagg tgtcgggggg caaagccctt cggtgccgcc 840

gcaaacgcaa taagtattcc acctggggag tacgttcgca agaatgaaac tcaaaggaat 900

tgacggggac ccgcacaagc ggtggagcat gtggtttaat tcgaagcaac gcgaagaacc 960

ttaccaagtc ttgacatccc actgaaaaca ctttaaccgg tgtccctctt cggagcagtg 1020

gagacaggtg gtgcatggtt gtcgtcagct cgtgtcgtga gatgttgggt taagtcccgc 1080

aacgagcgca acccttatcc ttagtagcca gcgagtagag tcgggcactc tggggagact 1140

gccagggata acctggagga aggtggggat gacgtcaaat catcatgccc cttatgattt 1200

gggctacaca cgtgctacaa tggcgtaaac aaagggaggc aaaggagcga tctggagcaa 1260

accccaaaaa taacgtctca gttcggattg caggctgcaa ctcgcctgca tgaagctgga 1320

atcgctagta atcgcgaatc agaatgtcgc ggtgaatacg ttcccgggtc ttgtacacac 1380

cgcccgtcac accatgggag ttggtaacgc ccgaagtcag tgacccaacc gcaaggaggn 1440

agctgccgaa nnnnnnn 1457

<210> 24

<211> 1456

<212> ДНК

<213> искусственная последовательность

<220>

<223> синтетический полинуклеотид

<220>

<221> misc_признак

<222> (7)..(11)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<220>

<221> misc_признак

<222> (1314)..(1315)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<220>

<221> misc_признак

<222> (1358)..(1358)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<220>

<221> misc_признак

<222> (1407)..(1407)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<220>

<221> misc_признак

<222> (1440)..(1440)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<220>

<221> misc_признак

<222> (1444)..(1444)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<220>

<221> misc_признак

<222> (1449)..(1450)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<220>

<221> misc_признак

<222> (1452)..(1456)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<400> 24

agtttgnnnn ngctcaggat gaacgctggc ggcgtgccta acacatgcaa gtcgaacgaa 60

gcatttcaga tgaagttttc ggatggattc tgagatgact gagtggcgga cgggtgagta 120

acacgtggat aacctgcctc acactggggg acaacagtta gaaatgactg ctaataccgc 180

ataagcgcac agtaccgcat ggtacagtgt gaaaaactcc ggtggtgtga gatggatccg 240

cgtctgatta gccagttggc ggggtaacgg cccaccaaag cgacgatcag tagccgacct 300

gagagggtga ccggccacat tgggactgag acacggccca aactcctacg ggaggcagca 360

gtggggaata ttgcacaatg ggcgaaagcc tgatgcagcg acgccgcgtg agtgaagaag 420

tatttcggta tgtaaagctc tatcagcagg gaagataatg acggtacctg actaagaagc 480

cccggctaac tacgtgccag cagccgcggt aatacgtagg gggcaagcgt tatccggatt 540

tactgggtgt aaagggagcg tagacggcat ggcaagtctg aagtgaaaac ccagggctca 600

accctgggac tgctttggaa actgtcaagc tagagtgcag gagaggtaag tggaattcct 660

agtgtagcgg tgaaatgcgt agatattagg aggaacacca gtggcgaagg cggcttactg 720

gactgtaact gacgttgagg ctcgaaagcg tggggagcaa acaggattag ataccctggt 780

agtccacgcc gtaaacgatg agtgctaggt gttggggggc aaagcccttc ggtgccgtcg 840

caaacgcaat aagcactcca cctggggagt acgttcgcaa gaatgaaact caaaggaatt 900

gacggggacc cgcacaagcg gtggagcatg tggtttaatt cgaagcaacg cgaagaacct 960

taccaagtct tgacatcctc ttgaccggcg tgtaacggcg cctttccttc gggacaagag 1020

agacaggtgg tgcatggttg tcgtcagctc gtgtcgtgag atgttgggtt aagtcccgca 1080

acgagcgcaa cccttatcct tagtagccag cattaagatg ggcactctag ggagactgcc 1140

agggacaacc tggaggaagg tggggatgac gtcaaatcat catgcccctt atgatttggg 1200

ctacacacgt gctacaatgg cgtaaacaaa gggaagcgac cctgcgaagg tgagcaaatc 1260

tcaaaaataa cgtcccagtt cggactgtag tctgcaaccc gactacacga agcnngaatc 1320

gctagtaatc gcgaatcaga atgtcgcggt gaatacgntc ccgggtcttg tacacaccgc 1380

ccgtcacacc atgggagtca gcaacgnccg aagtcagtga cccaaccgaa aggagggagn 1440

tgcngaagnn gnnnnn 1456

<210> 25

<211> 1455

<212> ДНК

<213> искусственная последовательность

<220>

<223> синтетический полинуклеотид

<220>

<221> misc_признак

<222> (8)..(9)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<220>

<221> misc_признак

<222> (1419)..(1419)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<220>

<221> misc_признак

<222> (1443)..(1455)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<400> 25

agtttgannt tggctcagga tgaacgctgg cggcgtgcct aacacatgca agtcgagcga 60

agcgctgttt tcagaatctt cggaggaaga ggacagtgac tgagcggcgg acgggtgagt 120

aacgcgtggg caacctgcct catacagggg gataacagtt agaaatgact gctaataccg 180

cataagcgca caggaccgca tggtgtagtg tgaaaaactc cggtggtatg agatggaccc 240

gcgtctgatt aggtagttgg tggggtaaag gcctaccaag ccgacgatca gtagccgacc 300

tgagagggtg accggccaca ttgggactga gacacggccc aaactcctac gggaggcagc 360

agtggggaat attgcacaat gggggaaacc ctgatgcagc gacgccgcgt gaaggaagaa 420

gtatttcggt atgtaaactt ctatcagcag ggaagaagat gacggtacct gagtaagaag 480

caccggctaa atacgtgcca gcagccgcgg taatacgtat ggtgcaagcg ttatccggat 540

ttactgggtg taaagggagc gtagacggat aggcaagtct ggagtgaaaa cccagggctc 600

aactctggga ctgctttgga aactgcagat ctggagtgcc ggagaggtaa gcggaattcc 660

tagtgtagcg gtgaaatgcg tagatattag gaggaacacc agtggcgaag gcggcttact 720

ggacggtgac tgacgttgag gctcgaaagc gtggggagca aacaggatta gataccctgg 780

tagtccacgc cgtaaacgat gactactagg tgtcggtgtg caaagcacat cggtgccgca 840

gcaaacgcaa taagtagtcc acctggggag tacgttcgca agaatgaaac tcaaaggaat 900

tgacggggac ccgcacaagc ggtggagcat gtggtttaat tcgaagcaac gcgaagaacc 960

ttacctggtc ttgacatccg gatgacgggc gagtaatgtc gccgtccctt cggggcatcc 1020

gagacaggtg gtgcatggtt gtcgtcagct cgtgtcgtga gatgttgggt taagtcccgc 1080

aacgagcgca acccttatct tcagtagcca gcatataagg tgggcactct ggagagactg 1140

ccagggagaa cctggaggaa ggtggggatg acgtcaaatc atcatgcccc ttatggccag 1200

ggctacacac gtgctacaat ggcgtaaaca aagggaagcg agagggtgac ctgaagcgaa 1260

tcccaaaaat aacgtctcag ttcggattgt agtctgcaac tcgactacat gaagctggaa 1320

tcgctagtaa tcgcggatca gcatgccgcg gtgaatacgt tcccgggtct tgtacacacc 1380

gcccgtcaca ccatgggagt cagtaacgcc cgaagccant gacccaacct tagaggaggg 1440

agnnnnnnnn nnnnn 1455

<210> 26

<211> 1458

<212> ДНК

<213> искусственная последовательность

<220>

<223> синтетический полинуклеотид

<220>

<221> misc_признак

<222> (1439)..(1439)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<220>

<221> misc_признак

<222> (1445)..(1449)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<220>

<221> misc_признак

<222> (1452)..(1457)

<223> n представляет собой a, c, g, или t

<400> 26

agtttgatta tggctcagga tgaacgctgg cggcatgcct aatacatgca agtcgaacga 60

agtttcgagg aagcttgctt ccaaagagac ttagtggcga acgggtgagt aacacgtagg 120

taacctgccc atgtgtccgg gataactgct ggaaacggta gctaaaaccg gataggtata 180

cagagcgcat gctcagtata ttaaagcgcc catcaaggcg tgaacatgga tggacctgcg 240

gcgcattagc tagttggtga ggtaacggcc caccaaggcg atgatgcgta gccggcctga 300

gagggtaaac ggccacattg ggactgagac acggcccaaa ctcctacggg aggcagcagt 360

agggaatttt cgtcaatggg ggaaaccctg aacgagcaat gccgcgtgag tgaagaaggt 420

cttcggatcg taaagctctg ttgtaagtga agaacggctc atagaggaaa tgctatggga 480

gtgacggtag cttaccagaa agccacggct aactacgtgc cagcagccgc ggtaatacgt 540

aggtggcaag cgttatccgg aatcattggg cgtaaagggt gcgtaggtgg cgtactaagt 600

ctgtagtaaa aggcaatggc tcaaccattg taagctatgg aaactggtat gctggagtgc 660

agaagagggc gatggaattc catgtgtagc ggtaaaatgc gtagatatat ggaggaacac 720

cagtggcgaa ggcggtcgcc tggtctgtaa ctgacactga ggcacgaaag cgtggggagc 780

aaataggatt agatacccta gtagtccacg ccgtaaacga tgagaactaa gtgttggagg 840

aattcagtgc tgcagttaac gcaataagtt ctccgcctgg ggagtatgca cgcaagtgtg 900

aaactcaaag gaattgacgg gggcccgcac aagcggtgga gtatgtggtt taattcgaag 960

caacgcgaag aaccttacca ggccttgaca tggaaacaaa taccctagag atagggggat 1020

aattatggat cacacaggtg gtgcatggtt gtcgtcagct cgtgtcgtga gatgttgggt 1080

taagtcccgc aacgagcgca acccttgtcg catgttacca gcatcaagtt ggggactcat 1140

gcgagactgc cggtgacaaa ccggaggaag gtggggatga cgtcaaatca tcatgcccct 1200

tatggcctgg gctacacacg tactacaatg gcgaccacaa agagcagcga cacagtgatg 1260

tgaagcgaat ctcataaagg tcgtctcagt tcggattgaa gtctgcaact cgacttcatg 1320

aagtcggaat cgctagtaat cgcagatcag catgctgcgg tgaatacgtt ctcgggcctt 1380

gtacacaccg cccgtcaaac catgggagtc agtaataccc gaagccggtg gcataaccnt 1440

aaggnnnnnc cnnnnnna 1458

<210> 27

<211> 1217

<212> РНК

<213> Phascolarctobacterium faecium

<400> 27

agaggaccgg ccaggacgaa cgcggcggcg gccaacacag caagcgaacg gagaaacgga 60

gaacagggcg aacggggaga acgcgaggca accgcccaga cggggacaac accgaaagga 120

ggcaaaccgg aggacacggc cgcaggcagg agaagaaaga ggcccacaag aagcacgcaa 180

aggagggccg cgcgaagcag ggaggaacgg acaccaaggc gagacagagc cggcgagagg 240

agaacggcca cagggacgag acacggccca aacccacggg aggcagcagg gggaacccgc 300

aaggacgaaa gcgacggagc aacgccgcgg aggagaagga cggcgaaagc cggagacgaa 360

cggcagggga acaagcagca agacggagaa acgaggaagc cacggcaaca cggccagcag 420

ccgcggaaac gaggggcgag cggccggaaa gggcgaaaga gcagaggcgg caaaagcgag 480

cggaaaagcg gggccaaccc cgaggcgcgg aaacgaggcg aggcaggaga ggaaagggga 540

acccaggagc gggaaagcga gaagggagga acaccagggc gaaggcgccc ggacggcgac 600

gcgagagcga aagccaggga gcgaacggga agaaccccgg agccggccga aacgagggac 660

agggaggagg acgacccccg gccggagaac gcaaaagacc ccgccgggga gacggccgca 720

agggaaacca aaggaagacg ggggcccgca caagcgggga gagggaacga cgcaacgcga 780

agaaccacca aggcgacaga gaacgccaga gaagagcccc cggggacaag aaaacagggg 840

gcaggcgcgc agccggcgga gaggggaagc ccgcaacgag cgcaacccca ccagaccagc 900

aagaaagggg gaccagggag acgccaggga caaccggagg aaggcgggga gacgcaagca 960

cagccccagc gggcacacac gacacaaggc ggaaacagag ggaagcgaag ccgcgaggca 1020

gagcaaaccc cagaaacccg accagcggac gcaggcgcaa cccgccgcgg aagcggaacg 1080

cagaacgcag gcagcaacgc gggaaacgcc cgggccgaca caccgcccgc acaccacgaa 1140

agggaacacc cgaagccggg aggaaccaag gagccagccg caaggggggc cgagaggggg 1200

aagcgaacaa ggagccg 1217

<210> 28

<211> 1104

<212> РНК

<213> Fusobacterium ulcerans

<400> 28

gccaggagaa cgcgacagaa gcaacacagc aagcacgacc cggggaaggg gcggacgggg 60

agaacgcgaa agaacgccac agacgggaca acaggaaacg aagcaaaccg gaaagagggc 120

gcagacgaag aaagcaagcg cggagagagc gcgcccaaga ggggaggaac ggccaccaag 180

acgagaggga gccggccgag aggggaacgg ccacaagggg acgagacacg gcccacccac 240

gggaggcagc agggggaaag gacaaggacc aaaagcgacc agcaacgggc acgagaagcg 300

gaagaaaggc caggggaaga agcaggacgg accaacagaa gaagcgacgg caaaacggcc 360

agcagccgcg gaaacgagcg caagcgaccg gaagggcgaa agcgcgcagg cggcagaagc 420

gaggaaaagc ggggccaacc ccgagcggga aacgcaaaca gagacggaga ggaggcggaa 480

cacaaggaga gggaaacgag aagaggaagc cgaggggaag ccagccacgg acagaacgac 540

gcaaagcgcg aaagcgggga gcaaacagga agaacccgga gccacgccga aacgagaaca 600

ggggggggcg aacccagcgc ccaagcaacg cgaaagaacc gccggggaga cgacgcaaga 660

gaaaccaaag gaagacgggg acccgcacaa gcggggagca gggaacgacg caacgcgagg 720

aaccaccagc ggacacccaa gaagaacaga gagcggcccc ggaggaacgg gacagggggc 780

aggcgcgcag ccggcggaga ggggaagccc gcaacgagcg caacccccga gaccacaaag 840

ggggaccagc gagacgccgc gagagcagga ggaagggggg agacgcaagc acagccccaa 900

cgcgggcaca cacggcacaa gggagacaga gagcgcaaac cgcgagggaa gcaaccaaaa 960

acacagcgga gaccgcaacc gagacagaag ggaacgcaga acgcaaacag caggcgggaa 1020

acgccgggcg acacaccgcc cgcacaccac gagaggggca ccgaagaaca ggccaaccga 1080

aggagggagc cgagggggaa gcga 1104

<210> 29

<211> 1202

<212> РНК

<213> Bacteroides dorei

<400> 29

aacaagaaga ggaccggcca ggagaacgca gcacaggcaa cacagcaagc gaggggcagc 60

aggcagcgca aggcgaggcg accggcgcac ggggagaaca cgaccaaccg ccgcaccggc 120

cagcccgaaa ggaagaaacc aggagggaca gagcacagcc gcagaaaagg accggagacg 180

aggggagcgc caagaagagg cggggaacgg cccaccagca acgaggaagg ggcgagagga 240

aggcccccac aggaacgaga cacggccaaa cccacgggag gcagcaggag gaaaggcaag 300

ggcgaggccg aaccagccaa gagcggaagg agacgcccag gggaaaccaa aaggaaaaag 360

cgggagcaac ccggcagaca gaaaaggacg gcaacccggc cagcagccgc ggaaacggag 420

gaccgagcga ccggaaggga aagggagcga gaggagaagc agggaaaggc ggccaaccga 480

aaagcaggaa cggagcgagg caggaggcag gcggaacggg gagcgggaaa gcagaacacg 540

aagaacccga gcgaaggcag ccgcaagcgc aacgacagag gccgaaaggg ggacaaacag 600

gaagaacccg gagccacacg gaaacgagaa accgcggcga aacggcaagc ggccaagcga 660

aagcgaagac caccggggag acgccggcaa cgggaaacca aaggaagacg ggggcccgca 720

caagcggagg aacagggaac gagaacgcga ggaaccaccc gggcaaagca ccgaagaccg 780

gaaacggcag cagcaaagcg agggaagggc gcagggcgca gccggccgga gggcggcaag 840

gccaaacgag cgcaacccgg cagacaacag ggagcgagga ccgacaagac gccacgaaga 900

ggaggaaggg gggagacgca aacagcacgg cccacgccgg ggcacacacg gacaaggggg 960

gacagagggc cgcaccacgc gagggagcca acccaaaacc ccccagcgga cggagcgcaa 1020

cccgacccac gaagcggacg cagaacgcgc acagccacgg cgcgggaaac gcccgggccg 1080

acacaccgcc cgcaagccag ggagccgggg gaccgaaggc gaaccgcgag gacgcccagg 1140

gaaaacggga cggggcaagc gaacaaggag ccgaccggaa gggcggcgga acacccccgg 1200

ag 1202

<210> 30

<211> 1148

<212> РНК

<213> Bacteroides uniformis

<400> 30

cggccaggag aacgcagcac aggcaacaca gcaagcgagg ggcagcagaa cagcgcaagg 60

aggcgaccgg cgcacgggga gaacacgacc aaccgccgag accggggaag cccgaaagaa 120

agaaaacccg aggcaagccc gcaggagaac aaaagaacgg cacgagggga gcgccaaggg 180

ggcggggaac ggcccaccaa gcccgaggaa ggggcgagag gaaggccccc acaggaacga 240

gacacggcca aacccacggg aggcagcagg aggaaaggca aggacgagag cgaaccagcc 300

aagagcggaa ggagacgccc aggggaaacc aacgggaaaa aggaggcacg ggccgagacc 360

gagaaaagga cggcaacccg gccagcagcc gcggaaacgg aggaccgagc gaccggaagg 420

gaaagggagc gaggcggacg caagcaggga aaggcggcca accgaaaagc aggaacgggg 480

cgagacagag aggcaggcgg aacggggagc gggaaagcag aacacgaaga acccgagcga 540

aggcagcgcg gacgaacgac gcgagccgaa agggggacaa acaggaagaa cccggagcca 600

cacagaaacg agaaaccgcg gcgaaacaga agcggccaag cgaaagcgaa gaccaccggg 660

gagacgccgg caacgggaaa ccaaaggaag acgggggccc gcacaagcgg aggaacaggg 720

aacgagaacg cgaggaacca cccgggcgaa gcaacgaaga gggagacagc agccgcaagg 780

cagggaaggg cgcagggcgc agccggccgg agggcggcaa ggccaaacga gcgcaaccca 840

cgaagaccac aggagcgggg accgcgagac gccgcgaaga ggaggaaggg gggagacgca 900

aacagcacgg cccacgccgg ggcacacacg gacaaggggg gacagaaggc agcacacggc 960

gacggagcaa cccaaagccc ccagcggagg agcgcaaccc gacccagaag cggacgcaga 1020

acgcgcacag ccacggcgcg ggaaacgccc gggccgacac accgcccgca agccagaaag 1080

ccgggggacc gaaggcgaac cgcaaggagc gcccagggaa aacgggaggg gcaagcgaac 1140

aaggaacc 1148

<210> 31

<211> 1219

<212> РНК

<213> Subdoligranulum sp.

<400> 31

agaggaccgg ccaggacgaa cgcggcggcg cgccaacaca gcaagcgaac ggagcgccga 60

agcggaggaa gagagcagca gggcgaacgg ggagaacacg gagcaaccgc ccagggggga 120

caacaggaaa cgaagcaaac cgcaaagacc acaggcgcag gcacaggggc aaaggaaccg 180

cgaaagaggg ccgcgccgaa gcagagggag gaacggccca ccaggcgacg acggagccgg 240

acgagaggga acggccacag ggacgagaca cggcccagac ccacgggagg cagcaggggg 300

aaagcacaag ggggaaaccc gagcagcgac gccgcgggag gaagaaggcc ggagaaaccc 360

gcccagggga cgaaagacgg acccgggagg aagcaccggc aacacggcca gcagccgcgg 420

aaaacgaggg gcaagcggcc ggaaacgggg aaagggagcg caggcggagg caaggggagg 480

aaacagggcc aacccaaaag ccaaaacgca gcgaggggag aggaggcgga acccgggagc 540

ggggaagcga gaacgggagg aacaccaggg cgaaggcggc cacgggcaca acgacgcgag 600

gccgaaagca gggagcaaac aggaagaacc cggagccagc cgaaacgaga acagggggga 660

ggagaccccc cggccgcaga acacaaaaga accaccgggg agacgaccgc aagggaaacc 720

aaaggaagac gggggcccgc acaagcaggg agagggaacg aagcaacgcg aagaaccacc 780

aggcgacacg gagcaaccaa gagaagggaa gcccgggaca ccagacaggg ggcagggcgc 840

agccggcgga gaggggaagc ccgcaacgag cgcaacccac gagacacgca agaggaccag 900

cgagacgccg gacaaaacgg aggaaggggg gagacgcaaa cacagcccag accgggcaca 960

cacgacacaa ggcaaacaga gagaagcgaa ccgcgagggg agcaaaccca caaaaaagcc 1020

agcggacgca ggcgcaaccc gccgcggaag ccggaagcag aacgcggaca gcagccgcgg 1080

gaaacgcccg ggccgacaca ccgcccgcac accagagagc cggggggacc cgaagcggag 1140

caaccgaagg aggacgccgc cgaaggaaaa cgggaggggg aagcgaacaa ggagccgacg 1200

gaagggcggc ggacacccc 1219

<210> 32

<211> 1186

<212> РНК

<213> Paraprevotella xylaniphila

<400> 32

agaggaccgg ccaggagaac gcagcacagg caacacagca agcgaggggc agcagaacag 60

cgcaaggagg cgaccggcgc acggggagaa cgcgaccaac cgcccacgcg gggaagcccg 120

aaaggaagaa acccgagaac gagcgcaggc gagaaaaaga acagaaagga ggggagcgcc 180

caagcgggcg gggaacggcc caccaaggcg acgagggagg ggcgagagga aggcccccac 240

aggaacgaga cacggccaaa cccacgggag gcagcaggag gaaaggcaag ggcgcgagcc 300

gaaccagcca agagcgggag gacgacggcc cacggggaaa cccaaagggg aaaagggcca 360

gaggccagca ggaccagaaa agcacggcaa ccggccagca gccgcggaaa cggaagagcg 420

agcgaccgga agggaaaggg agcgaggcgg gcagcaagca gcggcaaagg cgcggccaac 480

cgcgccgccg gaaacggcag ccgagagcac agggacagga acggggagcg ggaaagcaga 540

acacgaggaa cccgacgcgc aggcagaccg gggcaacgac gcgaggccga agggcgggac 600

aaacaggaag aacccggagc cgcacagaaa cgagaagccc gcgcggcgac aaggcggcgg 660

ccaagcgaaa gcgaagcacc accggggaga cgccggcaac gggaaaccaa aggaagacgg 720

gggcccgcac aagcggagga acagggaacg agaacgcgag gaaccacccg ggcgaacgca 780

gggcagggcc ggagacggcc ccccgggacc cgcgaagggc gcagggcgca gccggccgga 840

gggcggcaag gccaaacgag cgcaaccccc cccccaggcc acgggaagcc gggcacgggg 900

acacgccacc gcaagggcga ggaagggggg agacgcaaac agcacggccc acgccggggc 960

gacacacgga caagggggga cagagggccg cgcccgggac ggggccaacc caaagccccc 1020

cagcggacgg agcgcaaccc gacccacgaa gcggacgcag aacgcgcaca gccaggcgcg 1080

ggaaacgccc gggccgacac accgcccgca agccagaaag ccggggggcc gaagccggac 1140

cgcgagggcg gccagggaaa accgggaggg gcaagcgaac aaggaa 1186

<210> 33

<211> 1165

<212> РНК

<213> Parabacteroides johnsonii

<400> 33

agaggaccgg ccaggagaac gcagcgacag gcaacacagc aagcgagggg cagcaggaag 60

agcaaacaga ggcgaccggc gcacggggag aacgcgagca acaccacaga gggggaagcc 120

cggcgaaagc ggaaaaccca aaaacagggg ccgcagggac agaaagacac gcgaagaagg 180

cagcgccaag gcagggcggg gaacggccca ccaaaccgac gaggaagggg cgagaggaag 240

gcccccacag gacgagacac ggaccaaacc cacgggaggc agcaggagga aaggcaaggc 300

cgagaggcga accagccaag cgcggaagga gaaggacagg gaaaccaagg ggaaaaaggg 360

ggacggccag agacccagaa aagcacggca acccggccag cagccgcgga aacggaggag 420

cgagcgaccg gaagggaaag gggcgagggg aaaagcagcg ggaaaggggc caaccaaaaa 480

gccggaaacg ggacgagggg aggaggcgga agcggggagc gggaaagcaa gaacacgcag 540

aacccaagcg aaggcagcac aaaccaaacg acacgaagca cgaaagcggg gacaaacagg 600

aagaacccgg agccacgcag aaacgagaac aggaggcgaa cacagaagcc acagcgaaag 660

cgaagaacca ccggggagac gccggcaacg ggaaaccaaa ggaagacggg ggcccgcaca 720

agcggaggaa cagggaacga gaacgcgagg aaccacccgg ggaacgagca gaccgaccga 780

aagaggccag caaagcgaac gagggcgcag ggcgcagccg gccggagggc ggcaaggcca 840

aacgagcgca acccacacag acaacaggca agcgaggacc gggagacgcc agcgaagcgg 900

aggaaggggg gagacgcaaa cagcacggcc cacaccgggg cgacacacgg acaaggcagg 960

acaaagggca gcaccggcga caggagcaac caaaccagcc agcggacgga gcgcaaccga 1020

cccggaagcg gacgcagaac gcgcacagcc aggcgcggga aacgcccggg ccgacacacc 1080

gcccgcaagc cagggagccg ggggaccgaa gccgaaccgc aaggacggcc agggaaaacg 1140

ggacggggca agcgaacaag gaacc 1165

<210> 34

<211> 1181

<212> РНК

<213> Alistipes sp

<400> 34

agaggaccgg ccaggagaac gcagcggcag gccaacacag caagcgaggg gcagcgggag 60

aagcgccaac gccggcgacc ggcgcacggg gcgaacgcga gcaaccaccc agaacagggg 120

gaaacacgag aaaggacaaa cccaaacaca aaggggcacc cgggaaaacc cggggcggag 180

ggcagcggaa gcgggggagg aacggccacc aaggcaacga acaaggggga cgagaggaac 240

cccccacagg acgagacacg gaccaaaccc acgggaggca gcaggaggaa aggcaaggac 300

gcaagcgaac cagccagccg cggcaggaag acggccagag gaaacgcgac agggaaacca 360

gaacgcgacg acgaaagaag acgaaaagga ccggcaaccc ggccagcagc cgcggaaacg 420

gagggccaag cgaccggaag ggaaaggggc gaggcggaga aagagaggga aaaccgggca 480

acaccggaac gcccaaacga gcagagaaag gcggaggsgg aagagggagc gggaaagcag 540

agacaacaga acaccgagcg aaggcagcac caagcacgac ggaggcacga aagcggggga 600

gcaaacagga agaacccgga gccacgcaga aacgagaaac cgcgcggcga acacagcggc 660

ggcaagcgaa agcgaaagac caccggggag acgcgcaaga agaaaccaaa ggaagacggg 720

ggcccgcaca agcggaggaa cagggaacga gaacgcgagg aaccacccgg gcgaaagacg 780

acgacggaaa caggaccccg gggcaggaaa cagggcgcag ggcgcagccg gccggagggc 840

gggaagccca aacgagcgca accccaccga ggccacaggc aagcgggcac cgacgggacg 900

ccgggaagcc gagaggaagg ggggagacgc aaacagcacg gcccacgccg gggcacacac 960

ggacaaggag gacagagggc agcacccgcg aagggagcga accgaaagcc accagcggac 1020

ggaggcgaaa cccgccccgg aagggacgca gaacgcgcac agccaggcgc gggaaacgcc 1080

cgggccgaca caccgcccgc aagccaggaa gcggggggcc gaagcggacc gcaaggagcg 1140

accagggcaa aaccgggacg gggcaagcga acaaggagcc g 1181

<210> 35

<211> 1157

<212> РНК

<213> Parabacteroides gordonii

<400> 35

agaggaccgg ccaggagaac gcagcgacag gcaacacagc aagcgagggg cagcaggaag 60

agcaaacgcg gcgaccggcg cacggggaga acgcgagcaa ccaccacaga gggggaaacc 120

cggcgaaagc ggacaaaccg caaaaacagg ggcccgcagg gaaagaaaga aagcgaagag 180

ggcagcgcca agaagggaag gaacggcacc aagcgcgagg aaggggcgag aggaaggccc 240

ccacacggac gagacacgga ccagacccac gggaggcagc aggaggaaag gcaagggcga 300

gagccgaacc agccaagcgc ggaaggagaa ggacaggcga aaccaaaggg aaaaaggcgg 360

acggccggag accagaaaag gacggcaacc cggccagcag ccgcggaaac ggaggaccga 420

gcgaccggaa gggaaagggg cgaggggaaa gcagcgggaa aggggccaac caaaaagccg 480

gaaacggaac gagaagagga ggcggaagcg gggagcggga aagcaagaac acgcagaacc 540

caagcgaagg cagcacaaac aaacgacacg aagcacgaaa gcgggggaca aacaggaaga 600

acccggagcc acgcagaaac gagaacagga ggcgaacaca gaagccacag cgaaagcgaa 660

gaaccaccgg ggagacgccg gcaacgggaa accaaaggaa gacgggggcc cgcacaagcg 720

gaggaacagg gaacgagaac gcgaggaacc acccggggaa cgcaggacag ccgaaagagg 780

accagcaaag ccagcgaggg cgcagggcgc agccggccgg agggcggcaa ggccaaacga 840

gcgcaaccca cagacaacag gcgcgaggac caaagagacg ccagcgaagc ggaggaaggg 900

gggagacgca aacagcacgg cccacaccgg ggcgacacac ggacaagggg ggacaaaggg 960

cagcacacag cgaggagcaa cccaaacccc accagcggac gaagcgcaac ccgaccggaa 1020

gcggacgcag aacgcgcaca gccaggcgcg ggaaacgccc gggccgacac accgcccgca 1080

agccagggag gggggaccaa agccgaaccg caaggacggc caggaaaacc gagacggggc 1140

aagcgaacca aggaacc 1157

<210> 36

<211> 1189

<212> РНК

<213> Eubacterium limosum

<400> 36

agaggaccgg ccaggacgaa cgcggcggag caacacagca agcgaacgag aagggaggac 60

ccggggacaa gaacggaaag ggcgaacggg gagaacgcgg ggaaccgccc aggaaaggaa 120

agcccgggaa acgggagaaa gccaaagggc gcaggcaaga cagaaaaccc gggccaagga 180

ggacccgcgc ccaagcaggg gagaaacagc ccaccaaggc gacgagggaa ccggcgagag 240

ggcgaacggc acacggaacg agacacggcc agacccacgg gaggcagcag ggggaaagcg 300

caagggggca acccgacgca gcaaaccgcg gaggaagaag gcggacgaaa gccgagggga 360

agaagaagac ggacccaaga ggaagcccgg caacacggcc agcagccgcg gaaacgaggg 420

gacaagcggc cggaagacgg gcgaaagggc gcgaggcggc aaagcgagga aaggaccggc 480

caaccgggaa ggcaggaaac ggagacgaga ggagaggcaa gggaaccagg agcgggaaag 540

cgagaaagga ggaacaccag ggcgaaggcg gcgcggacaa aacgacgcga gggcgaaagc 600

gggggagcga acaggaagaa cccggagcca cgccgaaacg agaagcaggg ggggaaacca 660

ggccgcagaa cacaaaagca ccgccgggga gacgaccgca agggaaacca aaggaagacg 720

gggacccgca caagcagcgg agcagggaac gaagcaacgc gaagaaccac caggcgacac 780

ccgacgagcc agagaaggaa gcccgggaac agagagacag ggggcagggc gcagccggcg 840

gagaggggaa gcccgcaacg agcgcaaccc cgccaggcca gcaaaggggc accagaggga 900

cgccgagaca aacggaggaa ggggggacga cgcaaacaca gccccagacc gggcacacac 960

ggcacaaggc gaacagaggg ccgcgaagcc gcgagggaag caaacccaaa acagacccag 1020

cggagcaggc gcaaccgccg cagaagggag gcagaacgcg gacagaagcc gcgggaagcg 1080

cccgggcgac acaccgcccg cacaccacga gagggcaaca cccgaagccg gagagaaccg 1140

caaggaccag cagcgaaggg gggcagaagg gggaagcgaa caaggaacc 1189

<210> 37

<211> 1190

<212> РНК

<213> Parabacteroides distasonis

<400> 37

agaggaccgg ccaggagaac gcagcgacag gcaacacagc aagcgagggg cagcggggga 60

gcaaacaccg ccggcgaccg gcgcacgggg agaacgcgag caacgccaca gagggggaaa 120

cccggcgaaa gcggacaaac cgcagaagca gggacccgca gggaaagcaa agacacgcga 180

agaaggcagc gccaaggcag ggcggggaac ggcccaccaa accgacgagg aaggggcgag 240

aggaaggccc ccacaggacg agacacggac caaacccacg ggaggcagca ggaggaaagg 300

caagggcgaa gccgaaccag ccaagcgcgg agggagaagg caggacgaaa cccaaaggga 360

aaaaggcggg acggcccgga gaccagaaaa ggacggcaac ccggccagca gccgcggaaa 420

cggaggaccg agcgaccgga agggaaaggg gcgaggcggc caagcagcgg gaaagcgggc 480

caaccaagaa gccggaaacg gggggcgaga ggaggcaggc ggaagcgggg agcgggaaag 540

caagaacacg cagaaccccg agcgaaggca gccgccaagc caacgacgcg agcacgaaag 600

cgggggacaa acaggaagaa cccggagcca cgcagaaacg agacacagcg gcgaacacga 660

agcggcacag cgaaagcgaa ggaccaccgg ggagacgccg gcaacgggaa accaaaggaa 720

gacgggggcc cgcacaagcg gaggaacagg gaacgagaac gcgaggaacc acccggggaa 780

cgcacggacc gaggggaaac acccagcaaa gccggcgagg gcgcagggcg cagccggccg 840

gagggcggca aggccaaacg agcgcaaccc gccacagaca acaggaggcg aggaccgggg 900

gacgccagcg aagcgcgagg aaggcgggga gacgcaaaca gcacggccca caccggggcg 960

acacacggac aaggcgggac aaagggaggc caccggcgac agggagcgaa ccccaaacca 1020

cgccagcgga cggagcgcaa cccgacccgg aagcggacgc agaacgcgca cagccaggcg 1080

cgggaaacgc ccgggccgac acaccgcccg caagccaggg agccggggga ccgaagccga 1140

accgaaagga cggccaggga aaacgggacg gggcaagcga acaaggaacc 1190

<210> 38

<211> 1141

<212> РНК

<213> Bacteroides cellulosilyticus

<400> 38

agaggaccgg ccaggagaac gcagcacagg caacacagca agcgaggggc agcagaccag 60

caaagggagg cgaccggcgc acggggagaa cacgaccaac caccggaccg ggaagcccga 120

aagaaagaaa accggaagaa acgagaaggc acgaaaagaa cgaaaccgag gggagcgcca 180

aggggcgggg aacggcccac caagacacga ggaaggggcg agaggaaggc ccccacagga 240

acgagacacg gccaaaccca cgggaggcag caggaggaaa ggcaaggacg agagcgaacc 300

agccaagagc ggaaggagac gcccagggga aaccaaggga aaaaggagcc acggggcgag 360

accaacgaaa aggacggcaa cccggccagc agccgcggaa acggaggacc gagcgaccgg 420

aagggaaagg gagcgaggcg gacaaagcag cggaaaggcg gccaaccgaa aagcaggaac 480

ggcgcgaggc agagaggagg cggaacgggg agcgggaaag cagaacacga agaacccgag 540

cgaaggcagc acggacgaac gacgcgagcc gaaaggggga caaacaggaa gaacccggag 600

ccacacagaa acgagaaacc gcggcgaaac agcaagcggc caagcgaaag caaagaccac 660

cggggagacg ccggcaacgg gaaaccaaag gaagacgggg gcccgcacaa gcggaggaac 720

agggaacgag aacgcgagga accacccggg caaagcacga aaaggaaaca gaagccgcaa 780

ggcagaggaa gggcgcaggg cgcagccggc cggagggcgg caaggccaaa cgagcgcaac 840

ccacagacaa caggcagcga ggaccagaga gacgccgcga agaggaggaa ggggggagac 900

gcaaacagca cggcccacgc cggggcacac acggacaagg ggggacagaa ggcagcacac 960

agcgaggagc aacccaaaag cccccagcgg aggagcgcaa cccgacccag aagcggacgc 1020

agaacgcgca cagccacggc gcgggaaacg cccgggccga cacaccgccc gcaagccaga 1080

aagccggggg accgaagccg aaccgcaagg agcggccagg gaaaacggaa ggggcaagcg 1140

a 1141

<210> 39

<211> 1155

<212> РНК

<213> Bacteroides clarus

<400> 39

gagaacgcag cacaggcaac acagcaagcg aggggcagcg ggggaagcgc caaccgccgg 60

cgaccggcgc acggggagaa cacgaccaac cgccgaaacc cgggaagccc gaaagaaaga 120

aaaccggagg caagcccgca ggaaaacaaa agaacggacg aggggagcgc caaggcaggg 180

cggggaacgg cccaccaaac cgacgaggaa ggggcgagag gaaggccccc acaggaacga 240

gacacggcca aacccacggg aggcagcagg aggaaaggca aggacgagag cgaaccagcc 300

aagagcggaa ggagacgccc aggggaaacc aacgggaaaa agagccacgg gggcagaccg 360

agaaaaggac ggcaacccgg ccagcagccg cggaaacgga ggaccgagcg accggaaggg 420

aaagggagcg aggcggggaa agcagggaaa ggcggccaac cgaaaagcag gaacggaccg 480

aggcagcaga gggggcggaa cggggagcgg gaaagcagaa cacgaagaac ccgagcgaag 540

gcagccacgg aggaacgacg cgagccgaaa gggggacaaa caggaagaac ccggagccac 600

acagaaacga gaaaccgcgg gcgaacaagc agcggccaag cgaaagcaaa gaccaccggg 660

gagacgccgg caacgggaaa ccaaaggaag acgggggccc gcacaagcgg aggaacaggg 720

aacgagaacg cgaggaacca cccgggcgaa gcaacgacgg aaggaaacag cccggacagg 780

gaagggcgca gggcgcagcc ggccggaggg cggcaaggcc aaacgagcgc aacccacgaa 840

gaccacaggc agcggggacc acgagacgcc gcgaagagga ggaagggggg agacgcaaac 900

agcacggccc acgccggggc acacacggac aaggggggac agaaggcagc acacggcgac 960

ggagcaaccc caaaaccccc agcggaggag cgcaacccga cccagaagcg gacgcagaac 1020

gcgcacagcc acggcgcggg aaacgcccgg gccgacacac cgcccgcaag ccagaaagcc 1080

gggggaccga agacgaaccg caaggagcgc cagggaaaac gggaggggca agcgaacaag 1140

gagccgaccg gaagg 1155

<210> 40

<211> 408

<212> РНК

<213> Anaerostipes caccae

<400> 40

gaccaagacg agggcggacg gggagaacgc gggggaaccg cccaacaggg ggaaacagcg 60

gaaacggcgc aaaccgcaaa gcgcacagaa cgcagacagg gaaaagcccg gcagaaggag 120

gcccgcgcga agcgggggag gaacggccac caaggcgacg acagagccgg cgagagagga 180

acggccacag ggacgagaca cggcccaaac ccacgggagg cagcaggggg aaagcacaag 240

ggggaaaccc gagcagcgac gccgcggagg aagaagacgg agaaagccac agcagggaag 300

aaaacagacg gaccgacaag aagccccggc aacacggcca gcagccgcgg aaacgagggg 360

gcaagcgacc ggaaacgggg aaaggggcga ggggcaggaa gcagaagg 408

<210> 41

<211> 1111

<212> РНК

<213> Bacteroides salyersiae

<400> 41

aggagaacgc agcacaggca acacagcaag cgaggggcac aggggagcaa acaccgcggc 60

gaccggcgca cggggagaac acgaccaacc gcccaccggg gaagcccgaa agaaagaaaa 120

cccgaggcaa acagaccccg ggaaaagaac ggagaggagg ggagcgccaa ggcagggcgg 180

ggaacggccc accaaacccg aggaaggggc gagaggaagg cccccacagg aacgagacac 240

ggccaaaccc acgggaggca gcaggaggaa aggcaagggc gagagccgaa ccagccaaga 300

gcggaaggag accgcccagg ggaaaccaag ggaaaaaggg gccacggggc agagaccaag 360

aaaaggacgg caacccggcc agcagccgcg gaaacggagg accgagcgac cggaagggaa 420

agggagcgag gggacagaag cagggaaagg cggccaaccg aaaagcagga aacgcggcga 480

gacagagagg gggcggaacg gggagcggga aagcagaaca cgaagaaccc gagcgaaggc 540

agccacggac gcaacgacac gagccgaaag ggggacaaac aggaagaacc cggagccaca 600

cagaaacgag aaaccgcggc gaaacagaag cggccaagcg aaagcaaaga ccaccgggga 660

gacgccggca acgggaaacc aaaggaagac gggggcccgc acaagcggag gaacagggaa 720

cgagaacgcg aggaaccacc cgggcaaagc aaagaaagcc ggaaacggca agccgcaagg 780

caggaagggc gcagggcgca gccggccgga gggcggcaag gccaaacgag cgcaacccac 840

cagacaacag gcagcgagga ccggagagac gccgcgaaga ggaggaaggg gggagacgca 900

aacagcacgg cccacgccgg ggcacacacg gacaaggggg gacagaaggc cgcacacagc 960

gaggagccaa cccaaagccc cccagcggac gaagcgcaac ccgaccggaa gcggacgcag 1020

aacgcgcaca gccacggcgc gggaaacgcc cgggccgaca caccgcccgc aagccaggga 1080

gccgggggac cgaagacgaa ccgcaaggag c 1111

<210> 42

<211> 1146

<212> РНК

<213> Bacteroides fragilis

<220>

<221> misc_признак

<222> (205)..(205)

<223> n представляет собой a, c, g, или u

<400> 42

agaggaccgg ccaggagaac gcagcacagg caacacagca agcgaggggc acaggaagaa 60

agcgccgcgg cgaccggcgc acggggagaa cacgaccaac cgcccaccgg ggaagcccga 120

aagaaagaaa acccgaagca aagaccgcag gcaaaaagga ccggaaagga ggggagcgcc 180

aaggggggag gaacggccac caagnccgag gaaggggcga gaggaaggcc cccacaggaa 240

cgagacacgg ccaaacccac gggaggcagc aggaggaaag gcaagggcgc agccgaacca 300

gccaagagcg gaaggagaag gccagggcga aaccaaaaga aaaaggcaga gaacggagaa 360

agaaaaggac ggcaacccgg ccagcagccg cggaaacgga ggaccgagcg accggaaggg 420

aaagggagcg aggggacgga agcagggaaa ggcggccaac cgaaaagcag gaacgcagcg 480

agacagagag ggggcggaac ggggagcggg aaagcagaac acgaagaacc cgagcgaagg 540

cagccacgga cgcaacgaca cgagccgaaa gggggacaaa caggaagaac ccggagccac 600

acagaaacga gaaaccgcgg cgaaacagaa gcggccaagc gaaagcaaag accaccgggg 660

agacgccggc aacgggaaac caaaggaaga cgggggcccg cacaagcgga ggaacaggga 720

acgagaacgc gaggaaccac ccgggcaaag cagggaagag ggaaacagca ggagcaacac 780

cgcggaaggg cgcagggcgc agccggccgg agggcggcaa ggccaaacga gcgcaaccca 840

cagacaacag gagcgaggac cagagagacg ccgcgaagag gaggaagggg ggagacgcaa 900

acagcacggc ccacgccggg gcacacacgg acaagggggg acagaaggca gcagcgggga 960

ccgagcaacc caaaagcccc cagcggacga agcgcaaccc gaccggaagc ggacgcagaa 1020

cgcgcacagc cacggcgcgg gaaacgcccg ggccgacaca ccgcccgcaa gccagggagc 1080

cgggggaccg aagacgaacc gcaaggacgc cagggaaaac gggacggggc aagcgaacaa 1140

ggaacc 1146

<210> 43

<211> 1150

<212> РНК

<213> Bacteroides uniformis

<400> 43

agaggaccgg ccaggagaac gcagcacagg caacacagca agcgaggggc acaggaagaa 60

agcgccgcgg cgaccggcgc acggggagaa cacgaccaac cgccgagacc ggggaagccc 120

gaaagaaaga aaacccgagg aacgaaaggc accagcaaaa gaacggcaga ggggagcgcc 180

aagggggcgg ggaacggccc accaagccac gaggaagggg cgagaggaag gcccccacag 240

gaacgagaca cggccaaacc cacgggaggc agcaggagga aaggcaagga cgagagcgaa 300

ccagccaaga gcggaaggag acgcccaggg gaaaccaacg ggaaaaagag gcacgggccg 360

agaccgagaa aaggacggca acccggccag cagccgcgga aacggaggac cgagcgaccg 420

gaagggaaag ggagcgaggc ggagcaagca gggaaaggcg gccaaccgaa aagcaggaac 480

ggggcgagac agagaggcag gcggaacggg gagcgggaaa gcagaacacg aagaacccga 540

gcgaaggcag cgcggacgaa cgacgcgagc cgaaaggggg acaaacagga agaacccgga 600

gccacacaga aacgagaaac cgcggcgaaa cagaagcggc caagcgaaag cgaagaccac 660

cggggagacg ccggcaacgg gaaaccaaag gaagacgggg gcccgcacaa gcggaggaac 720

agggaacgag aacgcgagga accacccggg caaagcaaag aagcggaaac agacagccgc 780

aaggcaggaa gggcgcaggg cgcagccggc cggagggcgg caaggccaaa cgagcgcaac 840

ccacgaagac cacaggagcg gggaccgcga gacgccgcga agaggaggaa ggggggagac 900

gcaaacagca cggcccacgc cggggcacac acggacaagg ggggacagaa ggcagcacac 960

gggacggagc aacccaaaac ccccagcgga ggagcgcaac ccgacccaga agcggacgca 1020

gaacgcgcac agccacggcg cgggaaacgc ccgggccgac acaccgcccg caagccagaa 1080

agccggggga ccgaaggcga accgcgagga gcgcccaggg aaaacgggag gggcaagcga 1140

acaaggaacc 1150

<210> 44

<211> 1154

<212> РНК

<213> Bacteroides eggerthii

<400> 44

agaggaccgg ccaggagaac gcagcacagg caacacagca agcgaggggc agcagagaag 60

cgccaacgag gcgaccggcg cacggggaga acacgaccaa ccgccgaaac cggggaagcc 120

cgaaagaaag aaaacccgaa gaagccgcag gcacaaaaga acggacgagg ggagcgccaa 180

gaagggcggg gaacggccca ccaagcaacg aggaaggggc gagaggaagg cccccacagg 240

aacgagacac ggccaaaccc acgggaggca gcaggaggaa aggcaaggac gagagcgaac 300

cagccaagag cggaaggaga cgcccagggg aaaccaacgg gaaaaaggga gagcaacccg 360

agaccgagaa aaggacggca acccggccag cagccgcgga aacggaggac cgagcgaccg 420

gaagggaaag ggagcgaggc ggggcaagca gggaaaggcg gccaaccgaa aagcaggaac 480

gggcgccgag gcagcaagga ggcggaacgg ggagcgggaa agcagaacac gaagaacccg 540

agcgaaggca gcacggacga acgacgcgag ccgaaagggg gacaaacagg aagaacccgg 600

agccacacag aaacgagaaa ccgcgggcga acacagcagc ggccaagcga aagcaaagac 660

caccggggag acgccggcaa cgggaaacca aaggaagacg ggggcccgca caagcggagg 720

aacagggaac gagaacgcga ggaaccaccc gggcaaagca gcggaagagg gaaacaacag 780

cccgggccgc ggaagggcgc agggcgcagc cggccggagg gcggcaaggc caaacgagcg 840

caacccacaa gacacaggca gcgaggacca ggagacgccg cgaagaggag gaagggggga 900

gacgcaaaca gcacggccca cgccggggca cacacggaca aggggggaca gaaggcagca 960

ccggcgacag gagcaacccg aaaaccccca gcggaggagc gcaacccgac ccagaagcgg 1020

acgcagaacg cgcacagcca cggcgcggga aacgcccggg ccgacacacc gcccgcaagc 1080

cagaaagccg ggggaccgaa gacgaaccgc aaggagcgcc agggaaaacg ggaggggcaa 1140

gcgaacaagg aacc 1154

<210> 45

<211> 1162

<212> РНК

<213> Clostridium sp.

<400> 45

acagcaagcg gacgcaagcc ggcagagggc gaacggggag aagacaaagc aaccgccccg 60

gagggggaaa cgcggaaacg gcagcaagac cgcaaggcaa gaggacgcag cgacagaaaa 120

cccacgggaa gcacagggag ggcagacgca agccagcggg aggaacggcc accagggcga 180

cgagcgagcc ggccgagagg gggacggcca cacgggacga gacacggccc agacccacgg 240

gaggcagcag agggaacggc aagggcgaaa gccgaccgag caacgccgcg gaaggaagaa 300

gcacggagaa accgagaagg aagaacggca gaggagggaa gccaggcgga cggaccagag 360

gaagccacgg caacacggcc agcagccgcg gaaacgaggg gcgagcgacc ggaacagggc 420

gaaagaggga gcaggcggca ggcaggcgcg ggaaagaccg gagcaaaccg gaagccggga 480

aaccgcacag cagagagcac agaggacgcg gaaccaggag cgggaaagcg agaaaggagg 540

aacaccaggg cgaaggcggc ggcgggggca gcgacgccag cccgaaagcg ggggagcaaa 600

aggaagaacc cagagccacg ccgaaacgag aggcaagggg gggcagaccc aggcggagaa 660

cgcaaaagca cccgccgaga gacgcgcaag aagaaaccaa aggaagacgg gggcccgcac 720

aagcggggag cagggaacga agcaacgcga agaaccacca ggcgacagga gaaaaggccc 780

ggagacaggg agaagaaacc acacaggggg cagggcgcag ccggcggaga ggggaagccc 840

gcaacgagcg caaccccggc caggccagca aggggggacc ggcgagacgc ccgcaaggag 900

gaggaaggcg gggagacgca aacacagccc cagaccgggc acacacggca caaggacgga 960

cagagggagg cgaagccgcg aggggagcga aacccagaaa cccgcacagc ggacgcagcg 1020

caaccgacgc acgaagcgga acgcagaacg cgaacagcag cgcgggaaac gccgggccga 1080

cacaccgccc gcacaccaga gagggaacac ccgaagccgg ggcccaaccg caaggaggga 1140

gcgcaagggg gacgagaggg gg 1162

<210> 46

<211> 1153

<212> РНК

<213> Parabacteroides goldsteinii

<400> 46

ggccaggaga acgcagcgac aggcaacaca gcaagcgagg ggcagcacga gagcaaacag 60

gggcgaccgg cgcacgggga gaacgcgagc aaccaccaca gaggggaaaa cccggcgaaa 120

gcggacaaac cgcaaaaaca ggggccacag gaaaagaaag aaacgcgaag agggcagcgc 180

caagaagggg aggaacggcc accaagccac gaggaagggg cgagaggaag gcccccacac 240

ggacgagaca cggaccagac ccacgggagg cagcaggagg aaaggcaagg gcgagagccg 300

aaccagccaa gcgcggaagg agaaggacag ggaaaccaag ggaaaaagga ggaacggccg 360

agaccaagaa aagcacggca acccggccag cagccgcgga aacggaggag cgagcgaccg 420

gaagggaaag gggcgagggg aaaagcagcg ggaaaggggc caaccaaaaa gccggaaacg 480

ggacgagaag aggaggcgga agcggggagc gggaaagcaa gaacacgcag aacccgagcg 540

aaggcagcac aaacaaacga cacgaagcac gaaagcgggg gacaaacagg aagaacccgg 600

agccacgcag aaacgagaac agcggcgaac acagaagcgg cacagcgaaa gcgaagaacc 660

accggggaga cgccggcaac gggaaaccaa aggaagacgg gggcccgcac aagcggagga 720

acagggaacg agaacgcgag gaaccacccg gggaacgcaa gacagccgga aacagagcca 780

gaaagcaagc gagggcgcag ggcgcagccg gccggagggc ggcaaggcca aacgagcgca 840

acccacacag acaacaggca gcgaggacca ggagacgcca gcgaagcgga ggaagggggg 900

agacgcaaac agcacggccc acaccggggc gacacacgga caagggggga caaagggcag 960

caccgggagc ggagcaaccc aaacccacca gcggacgaag cgcaacccga ccggaagcgg 1020

acgcagaacg cgcacagcca ggcgcgggaa acgcccgggc cgacacaccg cccgcaagcc 1080

agggaggggg gaccaaagcc gaaccgcaag gacggccagg gaaaaccgag acggggcaag 1140

cgaacaagga acc 1153

<210> 47

<211> 1125

<212> РНК

<213> Bacteroides thetaiotaomicron

<400> 47

caggagaacg cagcacaggc aacacagcaa gcgaggggca gcacaggcgc aaacggagag 60

gcgaccggcg cacggggaga acacgaccaa ccgccgaaac cggggaagcc cgaaagaaag 120

aaaacccgag gaaacagacc gcaggcgaaa agaacggacg aggggagcgc caaggcaggg 180

gaggaacggc caccaaaccc gaggaagggg cgagaggaag gcccccacag gaacgagaca 240

cggccaaacc cacgggaggc agcaggagga aaggcaaggg cgcaggccga accagccaag 300

agcggaagga gacgcccagg ggaaaccaag ggaaaaagcc acggggaaga gaccaagaaa 360

aggacggcaa cccggccagc agccgcggaa acggaggacc gagcgaccgg aagggaaagg 420

gagcgagggg acagaagcag ggaaaggcgg ccaaccgaaa agcaggaacg gcgcgagaca 480

gagagggggc ggaacgggga gcgggaaagc agaacacgaa gaacccgagc gaaggcagcc 540

acggacgcaa cgacacgagc cgaaaggggg acaaacagga agaacccgga gccacacaga 600

aacgagaaac cgcggcgaaa cagaagcggc caagcgaaag caaagaccac cggggagacg 660

ccggcaacgg gaaaccaaag gaagacgggg gcccgcacaa gcggaggaac agggaacgag 720

aacgcgagga accacccggg caaagcagaa aaggaaacag aagccgaagg caaaggaagg 780

gcgcagggcg cagccggccg gagggcggca aggccaaacg agcgcaaccc acagacaaca 840

ggcagcgagg accagagaga cgccgcgaag aggaggaagg ggggagacgc aaacagcacg 900

gcccacgccg gggcacacac ggacaagggg ggacagaagg cagcaccggg acaggagcaa 960

cccaaaagcc cccagcggac gaagcgcaac ccgaccggaa gcggacgcag aacgcgcaca 1020

gccaggcgcg ggaaacgccc gggccgacac accgcccgca agccagaaag ccgggggacc 1080

gaagacgaac cgcaaggagc gccagggaaa acggaagggg caagc 1125

<210> 48

<211> 420

<212> РНК

<213> Lachnospiraceae bacterium

<400> 48

gacgagcggc ggacggggag aacgcgggga accgcccaac agggggaaac agggaaacgg 60

cgcaaaccgc aaagcgcaca gaccgcagga ccgggaaaaa cccggggaga gaggacccgc 120

gcgaagcagg gggggaacgg ccaccaaggc gacgacagag ccgaccgaga ggggaccggc 180

cacagggacg agacacggcc caaacccacg ggaggcagca gggggaaagc acaaggggga 240

aacccgagca gcgacgccgc ggagcgagaa gacggagaaa gccacagcag ggaagaaaag 300

acggaccgac aagaagcccc ggcaacacgg ccagcagccg cggaaacgag ggggcaagcg 360

accggaacgg ggaaagggag cgagacggca ggcaagccag aggaaagccc ggggccaacc 420

<210> 49

<211> 1203

<212> РНК

<213> Clostridium hathewayi

<220>

<221> misc_признак

<222> (150)..(150)

<223> n представляет собой a, c, g, или u

<220>

<221> misc_признак

<222> (166)..(166)

<223> n представляет собой a, c, g, или u

<220>

<221> misc_признак

<222> (193)..(193)

<223> n представляет собой a, c, g, или u

<220>

<221> misc_признак

<222> (791)..(791)

<223> n представляет собой a, c, g, или u

<400> 49

ccaggagaac gcggcggcgg caacacagca agcgagcgaa gcggcaagaa gcggaggaga 60

aagacagcgg cggacgggga gaacgcgggg aaccgccaca cgggggaaac agagaaagac 120

gcaaaccgca aagcgcacag ggccgcaggn cggggaaaaa cccggnggga agaggacccg 180

cgcgaaggag ggnggggaac ggcccaccaa gccgacgaca gagccgaccg agaggggacc 240

ggccacaggg acgagacacg gcccaaaccc acgggaggca gcagggggaa aggacaaggg 300

cgaaagccga ccagcgacgc cgcggaggaa gaagacggag aaagccacag cagggaagaa 360

aagacggacc gacaagaagc cccggcaaca cggccagcag ccgcggaaac gagggggcaa 420

gcgaccggaa cggggaaagg gagcgagacg gagcaagcga aggaaagccc ggggccaacc 480

ccggacgcgg aaacgagacg aggcaggaga ggaagggaac caggagcggg aaagcgagaa 540

aggaggaaca ccagggcgaa ggcggcacgg acgaacgacg gaggccgaaa gcgggggagc 600

aaacaggaag aacccggagc cacgccgaaa cgagaaacag ggcggggggc aaagccccgg 660

gccgccgcaa acgcaaaaga ccaccgggga gacgcgcaag aagaaaccaa aggaagacgg 720

ggacccgcac aagcggggag cagggaacga agcaacgcga agaaccacca agcgacaccc 780

acgaaaacac naaccggacc cccggagcag ggagacaggg ggcagggcgc agccggcgga 840

gaggggaagc ccgcaacgag cgcaacccac cagagccagc gagagagcgg gcaccgggga 900

gacgccaggg aaaccggagg aaggggggag acgcaaacac agccccagag ggcacacacg 960

gcacaaggcg aaacaaaggg aggcaaagga gcgacggagc aaaccccaaa aaaacgccag 1020

cggagcaggc gcaaccgccg cagaagcgga acgcagaacg cgaacagaag cgcgggaaac 1080

gcccgggcga cacaccgccc gcacaccagg gagggaacgc ccgaagcagg acccaaccga 1140

aaggagggag cgccgaaggc gggacgaaac gggggaagcg aacaaggagc cgacggaagg 1200

gcg 1203

<210> 50

<211> 1177

<212> РНК

<213> Clostridium lavalense

<220>

<221> misc_признак

<222> (887)..(887)

<223> n представляет собой a, c, g, или u

<400> 50

gccaggagaa cgcggcggcg gccaacacag caagcgaacg aagcayagag aagcggagga 60

cgagagacga gggcggacgg ggagaacacg ggaaaccgcc cacacggggg acaacagaga 120

aagacgcaaa ccgcaaagcg cacagaccgc aggacaggga aaaacccggg gggagaggac 180

cgcgcgaagc cagggcgggg aacggcccac caaagcgacg acagagccga ccgagagggg 240

accggccaca gggacgagac acggcccaaa cccacgggag gcagcagggg gaaagcacaa 300

gggcgaaagc cgagcagcga cgccgcggag gaagaagacg gagaaagcca cagcagggaa 360

gaaagacgga ccgacaagaa gccccggcaa cacggccagc agccgcggaa acgagggggc 420

aagcgaccgg aacggggaaa gggagcgaga cggcaggcaa gcgaaggaaa acccagggcc 480

aacccgggac gcggaaacgc aagcagaggc aggagaggaa gggaaccagg agcgggaaag 540

cgagaaagga ggaacaccag ggcgaaggcg gcacggacga acgacggagg ccgaaagcgg 600

gggagcaaac aggaagaacc cggagccacg ccgaaacgag aggcaggggg ggggcaaagc 660

cccgggccgc gcaaacgcaa aagcacccac cggggagacg cgcaagaaga aaccaaagga 720

agacggggac ccgcacaagc ggggagcagg gaacgaagca acgcgaagaa ccaccaagcg 780

acacccgacc ggcggaacgg cgcccccggg acaagagaga cagggggcag ggcgcagccg 840

gcggagaggg gaagcccgca acgagcgcaa cccaccagag ccagcanrag agggcaccag 900

ggagacgcca gggacaaccg gaggaagggg ggagacgcaa acacagcccc agagggcaca 960

cacggcacaa ggcgaaacaa agggaagcga cccgcgaagg gagcaaacca aaaaaacgcc 1020

cagcggacga gcgcaacccg acacacgaag cggaacgcag aacgcgaaca gaagcgcggg 1080

aaacgcccgg gcgacacacc gcccgcacac cagggagcag caacgcccga agcaggaccc 1140

aaccgcaaga gagggagcgc cgaaggcggg gcaggaa 1177

<210> 51

<211> 1204

<212> РНК

<213> Ruminococcus sp

<400> 51

gaacgcggcg gcggccaaca cagcaagcga gcgaagcgcg cagaaccgga ggaagaggac 60

aggacgagcg gcggacgggg agaacgcggg gcaaccgccc aacaggggga aacagagaaa 120

gacgcaaacc gcaaagcgca caggaccgca gggagggaaa aacccgggga gagaggaccc 180

gcgcgaagga gggggggaaa ggccaccaag ccgacgacag agccgaccga gaggggaccg 240

gccacaggga cgagacacgg cccaaaccca cgggaggcag cagggggaaa gcacaagggg 300

gaaacccgag cagcgacgcc gcggaaggaa gaagacggag aaaccacagc agggaagaag 360

agacggaccg agaagaagca ccggcaaaac ggccagcagc cgcggaaacg agggcaagcg 420

accggaacgg ggaaagggag cgagacggaa ggcaagcgga ggaaaaccca gggccaaccc 480

gggacgcgga aacgcagacg gaggccggag aggaagcgga accaggagcg ggaaagcgag 540

aaaggaggaa caccagggcg aaggcggcac ggacgggacg acggaggccg aaagcggggg 600

agcaaacagg aagaacccgg agccacgccg aaacgagaca cagggcgggg caaagcacac 660

gggccgcagc aaacgcaaaa gagccaccgg ggagacgcgc aagaagaaac caaaggaaga 720

cggggacccg cacaagcggg gagcagggaa cgaagcaacg cgaagaacca ccggcgacac 780

cggagacggg cgagaagcgc cgccccgggg caccgagaca gggggcaggg cgcagccggc 840

ggagagggga agcccgcaac gagcgcaacc caccagagcc agcaaaaggg ggcaccggag 900

agacgccagg gagaaccgga ggaagggggg agacgcaaac acagccccag gccagggcac 960

acacggcaca aggcgaaaca aagggaagcg agaggggacc ggagcgaacc caaaaaaacg 1020

ccagcggaga gcgcaaccga cacagaagcg gaacgcagaa cgcggacagc agccgcggga 1080

aacgcccggg cgacacaccg cccgcacacc agggagcaga acgcccgaag ccaggaccca 1140

accagaggag ggagcgcgaa ggcgggacgg aaacggggga agcgaacaag gagccgacgg 1200

aagg 1204

<210> 52

<211> 1170

<212> РНК

<213> Clostridium innocuum

<400> 52

gaccggccag gagaacgcgg cggcagccaa acagcaagcg aacgaagcga ggaagcgccc 60

aaagagacag ggcgaacggg gagaacacga ggaaccgccc aggccgggaa acgcggaaac 120

ggagcaaaac cggaaggaac agagcgcagc cagaaaaagc gcccacaagg cggaacagga 180

ggaccgcggc gcaagcaggg gaggaacggc ccaccaaggc gagagcgagc cggccgagag 240

ggaaacggcc acagggacga gacacggccc aaacccacgg gaggcagcag agggaacgca 300

agggggaaac ccgaacgagc aagccgcgga ggaagaaggc cggacgaaag ccggaaggaa 360

gaacggccaa gaggaaagca gggaggacgg agcaccagaa agccacggca acacggccag 420

cagccgcgga aacgaggggc aagcgaccgg aacagggcga aaggggcgag gggcgacaag 480

cgagaaaagg caaggccaac cagaagcagg aaacggagcg gaggcagaag agggcgagga 540

accaggagcg gaaaagcgag aaaggaggaa caccagggcg aaggcggcgc cggcgaacga 600

cacgaggcac gaaagcgggg gagcaaaagg aagaacccag agccacgccg aaacgagaga 660

acaaggggag gaacaggcgc agaacgcaaa agcccgccgg ggagagcacg caagggaaac 720

caaaggaaga cgggggcccg cacaagcggg gagagggaac gaagcaacgc gaagaaccac 780

caggccgaca ggaaacaaaa cccagagaag ggggaaaagg acacacaggg ggcagggcgc 840

agccggcgga gaggggaagc ccgcaacgag cgcaacccgc gcagaccagc acaaggggga 900

ccagcgagac gccgggacaa accggaggaa ggggggagac gcaaacacag ccccaggccg 960

ggcacacacg acacaaggcg accacaaaga gcagcgacac aggaggaagc gaaccaaaag 1020

gcgccagcgg agaagcgcaa ccgaccagaa gcggaacgca gaacgcagac agcagcgcgg 1080

gaaacgccgg gccgacacac cgcccgcaaa ccagggagca gaaacccgaa gccggggcaa 1140

accgaaggag gagccgcgaa ggaggaccga 1170

<210> 53

<211> 8

<212> PRT

<213> искусственная последовательность

<220>

<223> синтетический полинуклеотид

<400> 53

Lys Ser Pro Trp Phe Thr Thr Leu

1 5

<210> 54

<211> 1161

<212> РНК

<213> искусственная последовательность

<220>

<223> синтетический полинуклеотид

<400> 54

cgaagaggac cggccaggag aacgcgacag aagcaacaca gcaagcacga cccggggaag 60

gggcggacgg ggagaacgcg aaagaacgcc acagacggga caacaggaaa cgaagcaaac 120

cggaaagagg gcgcagacga agaaagcaag cgcggagaga gcgcgcccaa gaggggagga 180

acggccacca agacgagagg gagccggccg agaggggaac ggccacaagg ggacgagaca 240

cggcccaccc acgggaggca gcagggggaa aggacaagga ccaaaagcga ccagcaacgg 300

gcacgaagaa gcggaagaaa ggccagggga agaagcagga cggaccaaca gaagaagcga 360

cggcaaaacg gccagcagcc gcggaaacga gcgcaagcga ccggaagggc gaaagcgcgc 420

aggcggcaga agcgaggaaa agcggggcca accccgagcg ggaaacgcaa acagagacgg 480

agaggaggcg gaacacaagg agagggaaac gagaagagga agccgagggg aagccagcca 540

cggacagaac gacgcaaagc gcgaaagcgg ggagcaaaca ggaagaaccc ggagccacgc 600

cgaaacgaga acaggggggg gcgaacccag cgcccaagca acgcgaaaga accgccgggg 660

agacgacgca agagaaacca aaggaagacg gggacccgca caagcgggga gcagggaacg 720

acgcaacgcg aggaaccacc agcggacacc caagaagaac agagagcggc cccggaggaa 780

cgggacaggg ggcaggcgcg cagccggcgg agaggggaag cccgcaacga gcgcaacccc 840

cgagaccaca aagggggacc agcgagacgc cgcgagagca ggaggaaggg gggagacgca 900

agcacagccc caacgcgggc acacacggca caagggagac agagagcgca aaccgcgagg 960

gaagcaacca aaaacacagc ggagaccgca accgagacag aagggaacgc agaacgcaaa 1020

cagcaggcgg gaaacgccgg gcgacacacc gcccgcacac cacgagaggg gcaccgaaga 1080

acaggccaac cgaaggaggg agccgagggg gaagcgaggg ggaagcgaac aaggaccgac 1140

gggaacggcg gaggacaccc c 1161

<210> 55

<211> 1190

<212> РНК

<213> искусственная последовательность

<220>

<223> синтетический полинуклеотид

<400> 55

cgaagaggac cggccaggag aacgcagcga caggcaacac agcaagcgag gggcacagga 60

agagcaaaca gaggcgaccg gcgcacgggg agaacgcgag caacaccaca gagggggaag 120

cccggcgaaa gcggaaaacc caaaaacagg ggccgcaggg acagaaagac acgcgaagaa 180

ggcagcgcca aggcagggcg gggaacggcc caccaaaccg acgaggaagg ggcgagagga 240

aggcccccac aggacgagac acggaccaaa cccacgggag gcagcaggag gaaaggcaag 300

gccgagaggc gaaccagcca agcgcggaag gagaaggaca gggaaaccaa ggggaaaaag 360

ggggacggcc agagacccag aaaagcacgg caacccggcc agcagccgcg gaaacggagg 420

agcgagcgac cggaagggaa aggggcgagg ggaaaagcag cgggaaaggg gccaaccaaa 480

aagccggaaa cgggacgagg ggaggaggcg gaagcgggga gcgggaaagc aagaacacgc 540

agaacccaag cgaaggcagc acaaaccaaa cgacacgaag cacgaaagcg gggacaaaca 600

ggaagaaccc ggagccacgc agaaacgaga acaggaggcg aacacagaag ccacagcgaa 660

agcgaagaac caccggggag acgccggcaa cgggaaacca aaggaagacg ggggcccgca 720

caagcggagg aacagggaac gagaacgcga ggaaccaccc ggggaacgag cagaccgacc 780

gaaagaggca gcaaagcgaa cgagggcgca gggcgcagcc ggccggaggg cggcaaggcc 840

aaacgagcgc aacccacaca gacaacagga agcgaggacc gggagacgcc agcgaagcgg 900

aggaaggggg gagacgcaaa cagcacggcc cacaccgggg cgacacacgg acaaggcagg 960

acaaagggca gcaccggcga caggagcaac caaaccagcc agcggacgga gcgcaaccga 1020

cccggaagcg gacgcagaac gcgcacagcc aggcgcggga aacgcccggg ccgacacacc 1080

gcccgcaagc cagggagccg ggggaccgaa gccgaaccgc aaggacggcc agggaaaacg 1140

ggacggggca agcgaacaag gagccgaccg gaagggcggc ggaacacccc 1190

<210> 56

<211> 1061

<212> РНК

<213> искусственная последовательность

<220>

<223> синтетический полинуклеотид

<400> 56

aaaaagaaag gaaaggaggg gagcgcccaa gcgggcgggg aacggcccac caaggcgacg 60

agggaggggc gagaggaagg cccccacagg aacgagacac ggccaaaccc acgggaggca 120

gcaggaggaa aggcaagggc gcgagccgaa ccagccaaga gcgggaggac gacggcccac 180

ggggaaaccc aaaggggaaa agggccagag gccagcagga ccagaaaagc acggcaaccg 240

gccagcagcc gcggaaacgg aagagcgagc gaccggaagg gaaagggagc gaggcgggca 300

gcaagcagcg gcaaaggcgc ggccaaccgc gccgccggaa acggcagccg agagcacagg 360

gacaggaacg gggagcggga aagcagaaca cgaggaaccc gacgcgcagg cagaccgggg 420

caacgacgcg aggccgaagg gcgggacaaa caggaagaac ccggagccgc acagaaacga 480

gaagcccgcg cggcgacaag gcggcggcca agcgaaagcg aagcaccacc ggggagacgc 540

cggcaacggg aaaccaaagg aagacggggg cccgcacaag cggaggaaca gggaacgaga 600

acgcgaggaa ccacccgggc gaacgcaggg cagggccgga gacggccccc cgggacccgc 660

gaagggcgca gggcgcagcc ggccggaggg cggcaaggcc aaacgagcgc aacccccccc 720

ccaggccacc gggaagccgg gcacggggac acgccaccgc aagggcgagg aaggggggag 780

acgcaaacag cacggcccac gccggggcga cacacggaca aggggggaca gagggccgcg 840

cccgggacgg ggccaaccca aaacccccca gcggacggag cgcaacccga cccacgaagc 900

ggacgcagaa cgcgcacagc caggcgcggg aaacgcccgg gccgacacac cgcccgcaag 960

ccagaaagcc ggggggccga agccggaccg cgagggcggc cagggaaaac cgggaggggc 1020

aagcgaacaa ggagccgacc ggaagggcgg cggaacaccc c 1061

<210> 57

<211> 1219

<212> РНК

<213> искусственная последовательность

<220>

<223> синтетический полинуклеотид

<400> 57

cgaagaggac cggccaggag aacgcagcga caggcaacac agcaagcgag gggcagcaca 60

ggagcaaacc gggggcgacc ggcgcacggg gagaacgcga gcaacgccac agagggggaa 120

acccggcgaa agcggacaaa ccgcagaagc aggggccccg caggggaagc aaagacacgc 180

gaagaaggca gcgccaaggc agggcgggga acggcccacc aaaccgacga ggaaggggcg 240

agaggaaggc ccccacagga cgagacacgg accaaaccca cgggaggcag caggaggaaa 300

ggcaaggccg agaggcgaac cagccaagcg cggagggaga aggcaggacg aaacccaaag 360

ggaaaaaggc gggacggccc ggagaccaga aaaggacggc aacccggcca gcagccgcgg 420

aaacggagga ccgagcgacc ggaagggaaa ggggcgaggc ggccaagcag cgggaaagcg 480

ggccaaccaa gaagccggaa acggggggcg agaggaggca ggcggaagcg gggagcggga 540

aagcaagaac acgcagaacc ccgagcgaag gcagccgcca agccaacgac gcgagcacga 600

aagcggggga caaacaggaa gaacccggag ccacgcagaa acgagacaca gcggcgaaca 660

cgaagcggca cagcgaaagc gaaggaccac cggggagacg ccggcaacgg gaaaccaaag 720

gaagacgggg gcccgcacaa gcggaggaac agggaacgag aacgcgagga accacccggg 780

gaacgcacgg accgagggga aacacccagc aaagccggcg agggcgcagg gcgcagccgg 840

ccggagggcg gcaaggccaa acgagcgcaa cccgccacag acaacaggaa agcgaggacc 900

gggggacgcc agcgaagcgc gaggaaggcg gggagacgca aacagcacgg cccacaccgg 960

ggcgacacac ggacaaggcg ggacaaaggg aagccaccgg cgacagggag cgaaccccaa 1020

accacgccag cggacggagc gcaacccgac ccggaagcgg acgcagaacg cgcacagcca 1080

ggcgcgggaa acgcccgggc cgacacaccg cccgcaagcc agggagccgg gggaccgaag 1140

ccgaaccgcg aggacggcca gggaaaacgg gacggggcaa gcgaacaagg agccgaccgg 1200

aagggcggcg gaacacccc 1219

<210> 58

<211> 1205

<212> РНК

<213> искусственная последовательность

<220>

<223> синтетический полинуклеотид

<400> 58

aggagaggac cggccaggag aacgcagcgg caggccaaca cagcaagcga ggggcagcgg 60

gagaagcgcc aggccggcga ccggcgcacg gggcgaacgc gagcaaccac ccaaacaggg 120

ggaaacacga gaaacggaca aacccaaaca caagaggggc acccgggaaa acccggggag 180

gagggcagcg gaagcagggg aggaacggcc accaaggcga cgaacaaggg ggacgagagg 240

aaccccccac aggacgagac acggaccaaa cccacgggag gcagcaggag gaaaggcaag 300

gacgcaagcg aaccagccag ccgcggcagg agacggccag aggaaacgcg acgagggaaa 360

cccggaacgg accggcgaaa gacgacgaaa aggacggcaa cccggccagc agccgcggaa 420

acggaggaca agcgaccgga agggaaaggg gcgaggcggg aaagagaggg aaaaccgggc 480

aacaccggaa cgcccaaacg gagcagagag aggcggaggc ggaagaggga gcgggaaagc 540

agagacaaca gaacaccgag cgaaggcagc accaaacaac gacggaggca cgaaagcggg 600

ggagcaaaca ggaagaaccc ggagccacgc agaaacgaga aaccgcgcgg cgaacacagc 660

ggggcaagcg aaagcgaaag accaccgggg agacgcgcaa gaagaaacca aaggaagacg 720

ggggcccgca caagcggagg aacagggaac gagaacgcga ggaaccaccc gggcgaaaga 780

cgacgacgga aacaggaccc cggggcagga aacagggcgc agggcgcagc cggccggagg 840

gcgggaagcc caaacgagcg caaccccacc gaggccacag gcaagcgggc accggcggga 900

cgccgggaag ccgagaggaa ggggggagac gcaaacagca cggcccacgc cggggcacac 960

acggacaagg aggacagagg gcagcaccca ggagggagcg aaccgaaagc caccagcgga 1020

ggaggcgaaa cccgccccag aagggacgca gaacgcgcac agccaggcgc gggaaacgcc 1080

cgggccgaca caccgcccgc aagccaggaa gcggggggcc gaagcggacc gcaaggagcg 1140

accagggcaa aaccgggacg gggcaagcga acaaggagcc gaccggaagg gcggcggaac 1200

acccc 1205

<210> 59

<211> 1213

<212> РНК

<213> искусственная последовательность

<220>

<223> синтетический полинуклеотид

<400> 59

agagaggacc ggccaggacg aacgcggcgg agcaacacag caagcgaacg agaagggagg 60

acccggggaa cagaacggaa agggcgaacg gggagaacgc ggggaaccgc ccaggaaagg 120

aaagcccggg aaacgggaga aagccaaagg gcgcaggcaa gacagaaaac ccgggccaag 180

gaggacccgc gcccaagcag gggagaaaca gcccaccaag gcgacgaggg aaccggcgag 240

agggcgaacg gcacacggaa cgagacacgg ccagacccac gggaggcagc agggggaaag 300

cgcaaggggg caacccgacg cagcaaaccg cggaggaaga aggcggacga aagccgaggg 360

gaagaagaag acggacccaa gaggaagccc ggcaacacgg ccagcagccg cggaaacgag 420

gggacaagcg gccggaagac gggcgaaagg gcgcgaggcg gcaaagcgag gaaaggaccg 480

gccaaccggg aaggcaggaa acggagacga gaggagaggc aagggaacca ggagcgggaa 540

agcgagaaag gaggaacacc agggcgaagg cggcgcggac aaaacgacgc gagggcgaaa 600

gcgggggagc gaacaggaag aacccggagc cacgccgaaa cgagaagcag ggggggaaac 660

caggccgcag aacacaaaag caccgccggg gagacgaccg caagggaaac caaaggaaga 720

cggggacccg cacaagcagc ggagcaggga acgaagcaac gcgaagaacc accaggcgac 780

acccgacgag ccagagaagg aagcccggga acagagagac agggggcagg gcgcagccgg 840

cggagagggg aagcccgcaa cgagcgcaac cccgccaggc cagcaaaggg gcaccagagg 900

gacgccgaga caaacggagg aaggggggac gacgcaaaca cagccccaga ccgggcacac 960

acggcacaag gcgaacagag ggccgcgaag ccgcgaggga agcaaaccca aaacagaccc 1020

agcggagcag gcgcaaccgc cgcagaaggg aggcagaacg cggacagaag ccgcgggaag 1080

cgcccgggcg acacaccgcc cgcacaccac gagagggcaa cacccgaagc cggagagaac 1140

cgaaggacca gcagcgaagg ggggcagaag ggggaagcga acaaggagcc gacggaaggg 1200

cggcggacac ccc 1213

<210> 60

<211> 1193

<212> РНК

<213> искусственная последовательность

<220>

<223> синтетический полинуклеотид

<400> 60

agaagaggac cggccaggag aacgcagcac aggcaacaca gcaagcgagg ggcagcaggc 60

agcgcaaggc gaggcgaccg gcgcacgggg agaacacgac caaccgccgc accggccagc 120

ccgaaaggaa gaaaccagga gggacagagc acagccgcag aaaaggaccg gagacgaggg 180

gagcgccaag aagaggcggg gaacggccca ccagcaacga ggaaggggcg agaggaaggc 240

ccccacagga acgagacacg gccaaaccca cgggaggcag caggaggaaa ggcaagggcg 300

aggccgaacc agccaagagc ggaaggagac gcccagggga aaccaaaagg aaaaagcggg 360

agcaacccgg cagacagaaa aggacggcaa cccggccagc agccgcggaa acggaggacc 420

gagcgaccgg aagggaaagg gagcgagagg agaagcaggg aaaggcggcc aaccgaaaag 480

caggaacgga gcgaggcagg aggcaggcgg aacggggagc gggaaagcag aacacgaaga 540

acccgagcga aggcagccgc aagcgcaacg acagaggccg aaagggggac aaacaggaag 600

aacccggagc cacacggaaa cgagaaaccg cggcgaaacg gcaagcggcc aagcgaaagc 660

gaagaccacc ggggagacgc cggcaacggg aaaccaaagg aagacggggg cccgcacaag 720

cggaggaaca gggaacgaga acgcgaggaa ccacccgggc aaagcaccga agaccggaaa 780

cggcagcagc aaagcgaggg aagggcgcag ggcgcagccg gccggagggc ggcaaggcca 840

aacgagcgca acccggcaga caacagggag cgaggaccga caagacgcca cgaagaggag 900

gaagggggga gacgcaaaca gcacggccca cgccggggca cacacggaca aggggggaca 960

gagggccgca ccacgcgagg gagccaaccc aaaacccccc agcggacgga gcgcaacccg 1020

acccacgaag cggacgcaga acgcgcacag ccacggcgcg ggaaacgccc gggccgacac 1080

accgcccgca agccagggag ccgggggacc gaaggcgaac cgcgaggacg cccagggaaa 1140

acgggacggg gcaagcgaac aaggagccga ccggaagggc ggcggaacac ccc 1193

<210> 61

<211> 1191

<212> РНК

<213> искусственная последовательность

<220>

<223> синтетический полинуклеотид

<400> 61

cgaagaggac cggccaggag aacgcagcga caggcaacac agcaagcgag gggcagcagg 60

aagagcaaac gcggcgaccg gcgcacgggg agaacgcgag caaccaccac agagggggaa 120

acccggcgaa agcggacaaa ccgcaaaaac aggggcccgc agggaaagaa agaagcgaag 180

agggcagcgc caagaagggg aggaacggcc accaagccga ggaaggggcg agaggaaggc 240

ccccacacgg acgagacacg gaccagaccc acgggaggca gcaggaggaa aggcaagggc 300

gagagccgaa ccagccaagc gcggaaggag aaggacaggc gaaaccaagg ggaaaaaggc 360

aggacggccg gagacccaga aaaggacggc aacccggcca gcagccgcgg aaacggagga 420

ccgagcgacc ggaagggaaa ggggcgaggg gcaagcagcg ggaaaggggc caaccaaaaa 480

gccggaaacg gagggcgaga agaggaggcg gaagcgggga gcgggaaagc aagaacacgc 540

agaacccaag cgaaggcagc acaaacaaac gacacgaagc acgaaagcgg gggacaaaca 600

ggaagaaccc ggagccacgc agaaacgaga acaggaggcg aacacagaag ccacagcgaa 660

agcgaagaac caccggggag acgccggcaa cgggaaacca aaggaagacg ggggcccgca 720

caagcggagg aacagggaac gagaacgcga ggaaccaccc ggggaacgaa ggaccggagg 780

gaaacaccca gcaaagcaaa cgagggcgca gggcgcagcc ggccggaggg cggcaaggcc 840

aaacgagcgc aacccacaga caacaggcga gcgaggacca aagagacgcc agcgaagcgg 900

aggaaggggg gagacgcaaa cagcacggcc cacaccgggg cgacacacgg acaagggggg 960

acaaagggca gcaccggcga caggagcaac ccaaacccca ccagcggacg aagcgcaacc 1020

cgaccggaag cggacgcaga acgcgcacag ccaggcgcgg gaaacgcccg ggccgacaca 1080

ccgcccgcaa gccagggagg ggggaccaaa gccgaaccgc aaggacggcc agggaaaacc 1140

gagacggggc aagcgaacaa ggagccgacc ggaagggcgg cggaacaccc c 1191

<210> 62

<211> 1224

<212> РНК

<213> искусственная последовательность

<220>

<223> синтетический полинуклеотид

<400> 62

aagaagagga ccggccagga cgaacgcggc ggcgcgccaa cacagcaagc gaacggagcg 60

ccgaagcgga ggaagagagc agcagggcga acggggagaa cacggagcaa ccgcccaggg 120

gggacaacag gaaacgaagc aaaccgcaaa gaccacaggc gcaggcacag gggcaaagga 180

accgcgaaag agggccgcgc cgaagcagag ggaggaacgg cccaccaggc gacgacggag 240

ccggacgaga gggaacggcc acagggacga gacacggccc agacccacgg gaggcagcag 300

ggggaaagca caagggggaa acccgagcag cgacgccgcg ggaggaagaa ggccggagaa 360

acccgcccag gggacgaaag acggacccgg gaggaagcac cggcaacacg gccagcagcc 420

gcggaaaacg aggggcaagc ggccggaaac ggggaaaggg agcgcaggcg gaggcaaggg 480

gaggaaacag ggccaaccca aaagccaaaa cgcagcgagg ggagaggagg cggaacccgg 540

gagcggggaa gcgagaacgg gaggaacacc agggcgaagg cggccacggg cacaacgacg 600

cgaggccgaa agcagggagc aaacaggaag aacccggagc cagccgaaac gagaacaggg 660

gggaggagac cccccggccg cagaacacaa aagaaccacc ggggagacga ccgcaaggga 720

aaccaaagga agacgggggc ccgcacaagc agggagaggg aacgaagcaa cgcgaagaac 780

caccaggcga cacggagcaa ccaagagaag ggaagcccgg gacaccagac agggggcagg 840

gcgcagccgg cggagagggg aagcccgcaa cgagcgcaac ccacgagaca cgcaagagga 900

ccagcgagac gccggacaaa acggaggaag gggggagacg caaacacagc ccagaccggg 960

cacacacgac acaaggcaaa cagagagaag cgaaccgcga ggggagcaaa cccacaaaaa 1020

agccagcgga cgcaggcgca acccgccgcg gaagccggaa gcagaacgcg gacagcagcc 1080

gcgggaaacg cccgggccga cacaccgccc gcacaccaga gagccggggg gacccgaagc 1140

ggagcaaccg caaggaggac gccgccgaag gaaaacggga gggggaagcg aacaaggagc 1200

cgacggaagg gcggcggaca cccc 1224

<210> 63

<211> 1186

<212> РНК

<213> искусственная последовательность

<220>

<223> синтетический полинуклеотид

<400> 63

agaagaggac cggccaggag aacgcagcac aggcaacaca gcaagcgagg ggcagcagaa 60

cagcgcaagg aggcgaccgg cgcacgggga gaacacgacc aaccgccgag accggggaag 120

cccgaaagaa agaaaacccg aggcaagccc gcaggggaac aaaagaacgg cacgagggga 180

gcgccaaggg ggcggggaac ggcccaccaa gcccgaggaa ggggcgagag gaaggccccc 240

acaggaacga gacacggcca aacccacggg aggcagcagg aggaaaggca aggacgagag 300

cgaaccagcc aagagcggaa ggagacgccc aggggaaacc aacgggaaaa aggaggcacg 360

ggccgagacc gagaaaagga cggcaacccg gccagcagcc gcggaaacgg aggaccgagc 420

gaccggaagg gaaagggagc gaggcggacg caagcaggga aaggcggcca accgaaaagc 480

aggaacgggg cgagacagag aggcaggcgg aacggggagc gggaaagcag aacacgaaga 540

acccgagcga aggcagccgc ggacgaacga cgcgagccga aagggggaca aacaggaaga 600

acccggagcc acacagaaac gagaaaccgc ggcgaaacag aagcggccaa gcgaaagcga 660

agaccaccgg ggagacgccg gcaacgggaa accaaaggaa gacgggggcc cgcacaagcg 720

gaggaacagg gaacgagaac gcgaggaacc acccgggcga agcaacgaag agggagacag 780

cagccgcaag gcagggaagg gcgcagggcg cagccggccg gagggcggca aggccaaacg 840

agcgcaaccc acgaagacca cagggagcgg ggaccgcgag acgccgcgaa gaggaggaag 900

gggggagacg caaacagcac ggcccacgcc ggggcacaca cggacaaggg gggacagaag 960

gcagcacacg gcgacggagc aacccgaaag cccccagcgg aggagcgcaa cccgacccag 1020

aagcggacgc agaacgcgca cagccacggc gcgggaaacg cccgggccga cacaccgccc 1080

gcaagccaga aagccggggg accgaaggcg aaccgcaagg agcgcccagg gaaaacggga 1140

ggggcaagcg aacaaggagc cgaccggaag ggcggcggaa cacccc 1186

<210> 64

<211> 1241

<212> РНК

<213> искусственная последовательность

<220>

<223> синтетический полинуклеотид

<400> 64

aggagaggac cggccaggac gaacgcggcg gcggccaaca cagcaagcga acggagaaac 60

ggagaacagg gcgaacgggg agaacgcgag gcaaccaccc agacggggac aacaccgaaa 120

ggaggcaaac cggaggacac gccgcaggca ggagaagaaa gaggcccaca agaagcacgc 180

aaaggagggc cgcgcgaagc agggaggaac ggacaccaag gcgagacaga gccggcgaga 240

ggagaacggc cacagggacg agacacggcc caaacccacg ggaggcagca gggggaaccc 300

gcaaggacga aagcgacgga gcaacgccgc ggaggagaag gacggcgaaa gccggagacg 360

aacggcaggg gaacaagcag caagacggag aaacgaggaa gccacggcaa cacggccagc 420

agccgcggaa acgaggggcg agcggccgga aagggcgaaa gagcagaggc ggcaaaagcg 480

agcggaaaag cggggccaac cccgaggcgc ggaaacgagg cgaggcagga gaggaaaggg 540

gaacccagga gcgggaaagc gagaagggag gaacaccagg gcgaaggcgc ccggacggcg 600

acgcgagagc gaaagccagg gagcgaacgg gaagaacccc ggagccggcc gaaacgaggg 660

acagggagga ggacgacccc cggccggaga acgcaaaaga ccccgccggg gagacggccg 720

caagggaaac caaaggaaga cgggggcccg cacaagcggg gagagggaac gacgcaacgc 780

gaagaaccac caaggcgaca gagaacgcca gagaagagac cccggggaca agaaaacagg 840

gggcaggcgc gcagccggcg gagaggggaa gcccgcaacg agcgcaaccc caccagacca 900

gcaagaaagg gggaccaggg agacgccagg gacaaccgga ggaaggcggg gagacgcaag 960

cacagcccca gcgggcacac acgacacaag gcggaaacag agggaagcga agccgcgagg 1020

cagagcaaac cccagaaacc cgaccagcgg acgcaggcgc aacccgccgc ggaagcggaa 1080

cgcagaacgc aggcagcaac gcgggaaacg cccgggccga cacaccgccc gcacaccacg 1140

aaagggaaca cccgaagccg ggaggaacca aggagccagc cgcaaggggg gccgagaggg 1200

ggaagcgaac aaggagccga cggaagggcg gcggacaccc c 1241

<---

1. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая эффективное количество очищенной бактериальной смеси, состоящей из бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 99% идентичные последовательности SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10 и SEQ ID NO: 11.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где бактериальные штаммы являются лиофилизированными.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция дополнительно содержит противораковое средство.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, где противораковое средство представляет собой ингибитор контрольных точек иммунного ответа.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, где ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой PD-1 ингибитор.

6. Фармацевтическая композиция по п.4, где ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой ниволумаб.

7. Фармацевтическая композиция по п.4, где ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой пембролизумаб.

8. Фармацевтическая композиция по п.4, где ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой CTLA-4 ингибитор.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый эксципиент.

10. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтическая композиция составлена для перорального применения.

11. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтическая композиция составлена для доставки в кишечник.

12. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтическая композиция составлена для доставки в толстую кишку.

13. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтическая композиция находится в форме капсулы.

14. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит рН-чувствительную композицию, содержащую один или более кишечнорастворимых полимеров.

15. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтическая композиция индуцирует пролиферацию и/или аккумуляцию CD8+ T-клеток.

16. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая эффективное количество очищенной бактериальной смеси, состоящей из бактериальных штаммов, содержащих 16S rДНК последовательности, на по меньшей мере 99% идентичные последовательности SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10 и SEQ ID NO: 11, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит рН-чувствительную композицию, содержащую один или более кишечнорастворимых полимеров.

17. Фармацевтическая композиция по п.16, где композиция дополнительно содержит противораковое средство.

18. Фармацевтическая композиция по п.17, где противораковое средство представляет собой ингибитор контрольных точек иммунного ответа.

19. Фармацевтическая композиция по п.18, где ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой PD-1 ингибитор.

20. Фармацевтическая композиция по п.18, где ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой ниволумаб.

21. Фармацевтическая композиция по п.18, где ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой пембролизумаб.

22. Фармацевтическая композиция по п.18, где ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой CTLA-4 ингибитор.

23. Фармацевтическая композиция по п.16, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый эксципиент.

24. Фармацевтическая композиция по п.16, где фармацевтическая композиция составлена для перорального применения.

25. Фармацевтическая композиция по п.16, где фармацевтическая композиция составлена для доставки в кишечник.

26. Фармацевтическая композиция по п.16, где фармацевтическая композиция составлена для доставки в толстую кишку.

27. Фармацевтическая композиция по п.16, где бактериальные штаммы являются лиофилизированными.

28. Фармацевтическая композиция по п.16, где бактериальные штаммы находятся в порошкообразной форме.

29. Фармацевтическая композиция по п.16, где фармацевтическая композиция находится в форме капсулы.

30. Фармацевтическая композиция по п.16, где фармацевтическая композиция индуцирует пролиферацию и/или аккумуляцию CD8+ T-клеток.

Изобретение относится к области генной инженерии и молекулярной биологии, в частности к рекомбинантной плазмиде pET32v11-Cre, обеспечивающей синтез рекомбинантного белка 6His-S-NLS-Cre. Изобретение также раскрывает штамм клеток Escherichia coli BL21(DE3)/pET32v11-Cre и способ получения указанного белка 6His-S-NLS-Cre с помощью указанного штамма.

Среды и способы ферментации для производства полисахаридов в бактериальной клеточной культуре // 2761633

Группа изобретений относится к полисахарид-продуцирующей бактериальной среде для культивирования Streptococcus pneumoniae или Streptococcus agalactiae и ее использованию. Предложена полисахарид-продуцирующая бактериальная среда для культивирования Streptococcus pneumoniae или Streptococcus agalactiae, содержащая общую концентрацию аминокислоты по меньшей мере 60 мМ из расчета на 1 л среды культуры клеток, общую концентрацию глицина от 1,5 мМ и 60 мМ из расчета на 1 л среды культуры клеток, общую концентрацию хлорида калия от 0,3 до 24 г/л и источник глюкозы.

Штамм streptomyces olivaceiscleroticus - продуцент противоопухолевого антибиотика оливомицина // 2761482

Изобретение относится к биотехнологии. Штамм Streptomyces olivaceiscleroticus ИНА 813, обладающий повышенной антибиотической активностью образования оливомицина, депонирован в коллекции культур БРЦ ВКПМ НИЦ «Курчатовский институт» - ГосНИИгенетика под регистрационным номером ВКПМ Ас-1976.

Технология производства жидкой формы комбинированного биопрепарата на основе bacillus subtilis и bacillus megaterium var. phosphaticum // 2761117

Изобретение относится к биотехнологии, растениеводству. Предложена технология производства жидкого комбинированного биопрепарата на основе штаммов бактерий рода Bacillus, включающая раздельное, единовременное культивирование штаммов бактерий Bacillus subtilis ВКПМ В-13494 и Bacillus megaterium var.

Композиции и способы для лечения диабета 1 типа // 2760997

Группа изобретений относится к лечению сахарного диабета 1-го типа (T1D). Предложена молочнокислая бактерия (LAB) для лечения T1D посредством доставки в слизистую оболочку полипептида интерлейкина-2 (IL-2) и полипептида T1D-специфического антигена, где указанная LAB содержит экзогенную нуклеиновую кислоту, кодирующую указанный полипептид IL-2, и экзогенную нуклеиновую кислоту, кодирующую указанный полипептид T1D-специфического антигена.

Штамм mycobacterium tuberculosis bn для моделирования латентной туберкулезной инфекции // 2760751

Изобретение относится к аттенуированным микобактериям туберкулеза. Штамм Mycobacterium tuberculosis BN депонирован в государственной коллекции патогенных микроорганизмов и клеточных культур «ГКПМ-Оболенск» с присвоенным номером B-9359 и может быть использован для моделирования латентной туберкулезной инфекции и разработки противотуберкулезной вакцины.

Штамм бактерий acinetobacter johnsonii a1 для повышения урожайности зерновых культур // 2760335

Изобретение относится к биотехнологии, микробиологии и сельскому хозяйству. Штамм бактерий Acinetobacter johnsonii A1, обладающий азотфиксирующей, фитопротекторной и ростостимулирующей активностью, депонирован во Всероссийской коллекции промышленных микроорганизмов (ВКПМ) под регистрационным номером ВКПМ В-13867.

Штамм methylococcus capsulatus mc19 - продуцент белковой массы // 2760288

Изобретение относится к биотехнологии, микробиологической промышленности и касается метанотрофного штамма Methylococcus capsulatus. Штамм Methylococcus capsulatus MC19, обладающий способностью продуцировать белковую массу, депонирован в ФГБУН институт биохимии и физиологии микроорганизмов им.

Питательная среда для культивирования микроорганизмов из burkholderia cepacia complex // 2759831

Изобретение относится к медицине, а именно к микробиологии, и может быть использовано для первичного посева клинического материала и культивирования микроорганизмов из Burkholderia cepacia complex. Питательная среда для культивирования микроорганизмов из Burkholderia cepacia содержит агар Мюллера-Хинтона, железа (III) гидроксида полимальтозата и селективную добавку и в заданных количествах.

Штаммм бактерий serratia plymuthica вкпм в-12668, выделенный из биоматериала палеонтологического образца (детеныша ископаемого шерстистого носорога), - деструктор нефти и нефтепродуктов // 2759807

Изобретение относится к области микробиологии. Штамм бактерий Serratia plymuthica БМНс-Л, обладающий способностью деградировать нефть и нефтепродукты, депонирован в ВКПМ под регистрационным номером В-12668.

Состав, содержащий агонист tlr, и способы применения // 2761870

Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая композицию для усиления адсорбции агониста TLR на солях алюминия, способ стимулирования иммунного ответа у субъекта и способ получения композиции для стимулирования иммунного ответа у субъекта, содержащей агонист TLR, выбранный из агониста TLR7/8 или агониста TLR4, и вспомогательный липид.