Способ лечения, включающий пероральное или желудочное введение эдаравона
Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, а именно к способу лечения нейродегенеративного заболевания, выбранного из бокового амиотрофического склероза (ALS) и болезни Альцгеймера у человека, включающему пероральное или желудочное введение 10-250 мл жидкой фармацевтической композиции для предоставления 30-300 мг эдаравона и 0,4-4 мг эдаравона на кг массы тела в сутки, причем указанная жидкая фармацевтическая композиция представляет собой однофазный водный раствор некомплексного 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-она (эдаравона) и содержит по меньшей мере 75 масс.% воды и 0,2-9 мг/мл эдаравона. Изобретение обеспечивает высокую пероральную биодоступность эдаравона. 15 з.п. ф-лы, 5 табл., 2 пр.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к применению 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-она (эдаравон) в медикаментозном лечении, причем указанное лечение включает пероральное или желудочное введение жидкой фармацевтической композиции, содержащей воду и эдаравон.
Уровень техники, к которому относится изобретение
ALS представляет собой нейродегенеративное нарушение, которое поражает как верхние двигательные нейроны, расположенные в головном мозге, так и нижние двигательные нейроны, расположенные в спинном мозге и стволе головного мозга. Дегенерация верхних двигательных нейронов вызывает спастичность мышц, в то время как дегенерация нижних двигательных нейронов вызывает мышечную слабость, атрофию мышц и подергивания.
Ранние симптомы ALS обычно включат слабость мышц рук, плеч, ног или ступней, вызывающую слабость или спастичность в этих частях тела. Заболевание также может проявляться в мышцах, контролирующих речь или глотание, что приводит к затруднению жевания, речи, глотания и дыхания. По мере прогрессирования заболевания оно распространяется на другие части организма, что ведет к прогрессирующей мышечной слабости и параличу. Пациенты с ALS в конечном итоге утрачивают их способность инициировать и контролировать все произвольные движения, а нейромышечная дыхательная недостаточность постепенно затрудняет дыхание. Ранние симптомы и развитие заболевания являются индивидуальными для каждого индивидуума.
Чувствительные нервы и автономная нервная система остаются непораженными, оставляя слух, зрение, осязание, обоняние и ощущение вкуса неизмененными, также как и непроизвольные мышцы, такие как мышцы, которые контролируют сердцебиение, желудочно-кишечный тракт, функцию кишечника и мочевого пузыря. Когнитивная функция обычно также остается неизмененной.
У большинства людей ALS развивается в возрасте от 40 до 70 лет, однако заболевание также может возникнуть в более молодом возрасте. Было обнаружено, что распространенность возрастает с увеличением возраста. Хотя ALS классифицируют как редкое заболевание, он является наиболее частой болезнью двигательного нейрона. ALS развивается приблизительно у одного или двух из 100000 человек в год, в то время как распространенность ALS, согласно оценкам, составляет приблизительно два случая на популяцию 100000 человек, причем эти количества возрастают вследствие старения популяции.
До недавнего времени рилузол был единственным одобренным лекарственным средством от ALS. Полагают, что в основе его эффекта лежит его потенциал снижать передачу сигнала глутамата, который является нейротрансмиттером, для которого было обнаружено, что он присутствуют на более высоких уровнях у людей с ALS. Было выявлено, что это лекарственное средство имеет ограниченный благоприятный эффект на симптомы ALS, а также на прогрессирование заболевание. Оно повышает выживаемость, но только в небольшой степени.
В мае 2017 года Управление по контролю продуктов питания и лекарственных средств США одобрило Радикаву (эдаравон) для лечения пациентов с боковым амиотрофическим склерозом (ALS), часто называемого болезнью Лу Геринга. Радикава представляет собой средство для внутривенной инфузии, вводимое медицинским специалистом. Его вводят с первоначальным курсом лечения с дозированием каждые сутки в течение 14 суток, после которого следует период без лекарственного средства в течение 14 суток. Последующие курсы лечения состоят из дозирования в течение 10 из 14 суток, после чего следуют 14 суток без лекарственного средства. Эффективность эдаравона для лечения ALS была продемонстрировала в клиническом испытании, длившемся шесть месяцев, проведенном в Японии. В этом испытании 137 участников распределяли случайным образом для введения эдаравона или плацебо. На 24 неделе индивидуумы, которым вводили эдаравон, имели меньшее ухудшение в соответствии с клинической оценкой повседневных функций по сравнению с индивидуумами, которым вводили плацебо.
Эдаравон представляет собой ноотропное и нейропротективное средство, используемое для того, чтобы способствовать восстановлению после острой ишемии головного мозга и последующего инфаркта головного мозга. Он действует в качестве мощного антиоксиданта и эффективно улавливает свободные радикалы, защищая против окислительного стресса и нейронального апоптоза.
Другие лекарственные средства, назначаемые пациентам с ALS, нацелены на повышение качества жизни и смягчение симптомов ALS, таких как мышечные судороги и спазмы, запор, усталость, чрезмерное слюноотделение, и апатия, боль, депрессия и нарушение сна.
В EP-A 1 405 637 описано применение эдаравона для лечения заболеваний двигательных нейронов, в том числе ALS.
EP-A 1 714 960 относится к применению эдаравона для лечения ALS с одним или несколькими периодами отдыха в ходе периода лечения.
В EP-A 2 754 440 описано применение эдаравона для лечения ALS в определенных популяциях пациентов, где средство вводят путем повторения периода введения из 14 суток и периода отдыха от лекарственного средства из 14 суток, или путем установления первоначального периода введения из 14 суток и первоначального периода отдыха от лекарственного средства из 14 суток, а затем повторения периода введения в течение 10 из 14 суток и периода отдыха от лекарственного средства из 14 суток.
В WO 2012/019381 описана пероральная фармацевтическая композиция, содержащая эдаравон и циклодекстрин в соотношении масс эдаравона и циклодекстрина 1:6-100. Способ получения включает следующие стадии:
- смешение β-циклодекстрина или смеси циклодекстринов, содержащей β-циклодекстрин с количеством воды, в 1-5 раза большим по массе,
- добавление эдаравона или его раствора в органическом растворителе в раствор циклодекстрина,
- растирание или перемешивание, и
- выпаривание воды при температуре не выше 60°С, сушка путем декомпрессии.
На уровне техники является общепризнанным, что пероральная биодоступность эдаравона является низкой, и проводились исследования для предоставления пероральных составов эдаравона, которые достигают улучшенной пероральной биодоступности.
В Rong et al. (Hydroxypropyl-Sulfobutyl-β-Cyclodextrin Improves the Oral Bioavailability of Edaravone by Modulating Drug Efflux Pump of Enterocytes, Journal of Pharmaceutical Sciences (2013), DOI 10.1002/jps.23807, 1-13) описано исследование, в котором изучали эффект гидроксипропил-сульфобутил-β-циклодекстрина на биодоступность эдаравона и его всасывание в кишечнике. Было обнаружено, что включение комплекса эдаравон-циклодекстрин улучшало растворимость эдаравона в воде и повышало биодоступность эдаравона у крыс. В таблице 2 данной статьи показано, что абсолютная биодоступность (Fabs) перорально вводимого "исходного" эдаравона (суспендированного с 0,5% CMC-Na) составляла столько 5,23% (по сравнению со 100% биодоступностью внутривенно вводимого эдаравона). В таблице 2 дополнительно показано, что пероральная биодоступность эдаравона может быть увеличено более чем в 10 раз путем образования комплекса эдаравона с циклодекстрином.
В Parikh et al. (Development of a novel oral delivery system of edaravone for enhancing bioavailability, International Journal of Pharmaceutics 515 (2016) 490-500) обсуждается разработка пероральной системы доставки эдаравона. Авторы описывают новую пероральную систему доставки эдаравона (NODS), которая состоит из смеси Labrasol и кислотной водной системы, которая была оптимизирована, исходя из исследования растворимости и стабильности. Система доставки NODS содержала 30 мг/мл эдаравона. Пероральную биодоступность системы доставки NODS in vivo исследовали у взрослых крыс с использованием эквивалентной дозы 30 мг/кг эдаравона. Было обнаружено, что пероральная биодоступность системы доставки NODS была в 5,7 раз более высокой, чем пероральная доступность суспензии эдаравона, содержащей 30 мг/мл эдаравона и 0,5% натрий карбоксиметилцеллюлозу (см. таблицу 2).
В Parikh et al. (Lipid-based nanosystem of edaravone: development, optimization, characterization and in vitro/in vivo evaluation, Drug Delivery 24(1); (2017), 962-978) описано исследование, которое нацелено на обеспечение перорального применения эдаравона путем разработки наносистемы на основе липидов (LNS). Компоненты LNS, включающие масло, поверхностно-активные вещества и дополнительные поверхностно-активные вещества, отбирали на основе их потенциала к максимизации солюбилизации в желудочно-кишечном (GI) соке, уменьшению их глюкуронидации и повышению проницаемости через мембрану. Была получена жидкая LNS (L-LNS) в форме микроэмульсии, содержащая CapryolTM PGMC (масло), Cremophor® RH 40:Labrasol®:TPGS 1000 (1:0,8:0,2) (поверхностно-активное вещество) и Transcutol® P (дополнительное поверхностно-активное вещество). Эта микроэмульсия имела следующие характеристики: размер капель (16,25 нм), индекс полидисперсности (0,039), % прозрачность (99,85%) и время самоэмульгирования (32 с). Было обнаружено, что пероральная биодоступность L-LNS была практически в 11 раз более высокой, чем пероральная биодоступность суспензии эдаравона, содержащей 30 мг/мл эдаравона и 0,5% натрий карбоксиметилцеллюлозы (см. таблица 3).
В WO 2012/019381 описана пероральная фармацевтическая композиция, содержащая эдаравон и циклодекстрин, в соотношении по массе эдаравона и циклодекстрина 1:6-100. Способ получения включает следующие стадии:
- смешение β-циклодекстрина или смеси циклодекстринов, содержащей β-циклодекстрин с количеством воды, в 1-5 раза большим по массе,
- добавление эдаравона или его раствора в органическом растворителе в раствор циклодекстрина,
- растирание или перемешивание, и
- выпаривание воды при температуре не выше 60°С, сушка путем декомпрессии.
В CN 101 953 832 описана пероральная фармацевтическая композиция, содержащая циклодекстрин в комбинации с эдаравоном. В примерах патентной заявки Китая описаны таблетки, капсулы и гранулы, содержащие комплекс циклодекстрин-эдаравон.
В CN 105 816 423 описаны различные системы доставки лекарственных средств на основе липидов, содержащих эдаравон. В примерах этой патентной заявки Китая описано пероральное введение эдаравона (30 мг/кг) крысам с использованием самомикроэмульгирующихся систем доставки лекарственных средств (SMEDDS).
Управление по контролю продуктов питания и лекарственных средств США одобрило внутривенную инфузию эдаравона (RadicavaTM) для лечения пациентов с боковым амиотрофическим склерозом (ALS). Radicava подлежит введению медицинским специалистом. Введение проводят посредством первоначального курса лечения, состоящего введении каждые сутки в течение 14 суток, после которого следует период без лекарственного средства в течение 14 суток. Последующие курсы лечения состоят в дозировании в течение 10 из 14 суток, после чего следует период без лекарственного средства в течение 14 суток.
Внутривенное введение является менее привлекательным путем введения, поскольку оно требует присутствия медицинского специалиста, и, таким образом, не допускает самостоятельного введения. Более того, многим пациентам не нравится прием лекарственного средства путем инъекции.
Сущность изобретения
Среди различных путей доставки лекарственных средств пероральная доставка все еще является наиболее привлекательным и приемлемым путем введения активных фармацевтических ингредиентов. Пероральный путь является предпочтительным вследствие его удобства, что приводит к высоким уровням одобрения пациентом и длительному соблюдению режима лечению, что в свою очередь повышает терапевтическую ценность лекарственного средства. В большинстве случаев это позволяет пациенту самостоятельно вводить лекарственное средство без помощи медицинского специалиста.
Таким образом, является желательным предоставления дозированных форм эдаравона, которые можно вводить пероральным путем. Однако традиционные пероральные дозированные формы, такие как таблетки и капсулы, связаны с проблемами у пациентов, которым трудно глотать. Это часто происходит в случае пациентов, страдающих нейродегенеративными заболеваниями, например, пациентов с ALS.
Авторы изобретения неожиданно открыли, что водные растворы эдаравона имеют значительно более высокую пероральную биодоступность, чем ранее предполагалось. В то время как в вышеупомянутой статье Rong et al. описана абсолютная биодоступность перорально вводимого "исходного" эдаравона только 5,23%, авторы изобретения наблюдали абсолютную биодоступность приблизительно 80%, когда водный раствор эдаравона по настоящему изобретению перорально вводили людям. В действительности, пероральная биодоступность водных растворов, содержащих 0,2-9 мг/мл эдаравона, является настолько высокой, что значимые медицинские эффекты достигаются, когда водный раствор вводят перорально в суточной дозе, обеспечивающей от 30 мг до 300 мг эдаравона.
Неожиданно, водные растворы эдаравона по настоящему изобретению достигают высокой пероральной биодоступности без использования эдаравона в комплексной форме и без повышения растворимости эдаравона путем включения мицелл или дисперсной липидной фазы (нано- или микроэмульсия).
Следовательно, настоящее изобретение относится к применению водных растворов эдаравона для медикаментозного лечения, причем указанное лечение включает пероральное или желудочное введение 10-250 мл однофазного водного раствора некомплексного эдаравона для предоставления 30-300 мг эдаравона, причем указанный однофазный водный раствор содержит по меньшей мере 75 масс.% воды и 0,2-9 мг/мл эдаравона. Примером водного раствора эдаравона, который можно использовать в этих пероральных или желудочных лекарственных средствах, является RadicavaTM в разбавленной или не разбавленной форме.
Подробное описание изобретения
Таким образом, настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции для применения в медикаментозном лечении, причем указанная жидкая фармацевтическая композиция представляет собой однофазный водный раствор некомплексного 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-она (эдаравон) и содержит по меньшей мере 75 масс.% воды и 0,2-9 мг/мл эдаравона, где лечение включает пероральное или желудочное введение 10-250 мл жидкой фармацевтической композиции для предоставления 30-300 мг эдаравона.
Термин "эдаравон", как используют в рамках изобретения, относится к веществу 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-ону.
Выражение "водный раствор эдаравона", как используют в рамках изобретения, относится к однородной смеси, в которой эдаравон полностью растворен в воде.
Термин "однофазный", как используют в рамках изобретения, в отношении вышеупомянутого водного раствора относится к жидкой композиции, которая не содержит двух или более отдельных фаз. Следовательно, жидкая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению не является эмульсией (например, микроэмульсией, наноэмульсией или мицеллярной суспензией/раствором).
Термин "некомплексный эдаравон", как используют в рамках изобретения, означает, что эдаравон не присутствует в жидкой фармацевтической композиции в форме комплекса с комплексообразующим средством, таким как бета-циклодекстрин.
Термин "лечение", как используют в рамках изобретения, охватывает как терапевтическое, так и паллиативное лечение.
Термин "желудочное введение" относится к введению в желудок посредством трубки через носовой ход (трубка NG) или трубки в животе (трубка PEG).
Жидкую фармацевтическую композицию по настоящему изобретению предпочтительно используют для лечения млекопитающих, более предпочтительно для лечения человека.
Лечение в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно включает пероральное или желудочное введение жидкой фармацевтической композиции пациенту по меньшей мере один раз в сутки на протяжении периода, составляющего по меньшей мере 2 недели, более предпочтительно на протяжении периода, составляющего по меньшей мере 4 недели.
Жидкую фармацевтическую композицию предпочтительно вводят перорально или желудочным путем в количестве, предоставляющем 50-200 мг эдаравона, более предпочтительно в количестве, обеспечивающем 80-160 мг эдаравона.
Настоящее изобретение также относится к лечению, в котором вводят две или более доз жидкой фармацевтической композиции в сутки. Предпочтительно, общее количество эдаравона, которое вводят пероральным путем или через желудок, не превышает 300 мг эдаравона в сутки, более предпочтительно, оно не превышает 200 мг эдаравона в сутки, наиболее предпочтительно оно не превышает 160 мг эдаравона в сутки.
В некоторых случаях может быть рекомендовано корректировать дозировку эдаравона в зависимости от массы тела пациента. Как правило, жидкую фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, вводят в количестве, обеспечивающем 0,4-4 мг эдаравона на кг массы тела в сутки, более предпочтительно в количестве, обеспечивающем 0,8-3,7 мг эдаравона на кг массы тела в сутки, наиболее предпочтительно в количестве, обеспечивающем 1-3,5 мг эдаравона на кг массы тела в сутки.
В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения жидкую фармацевтическую композицию вводят в виде разбавленного раствора эдаравона в количестве 40-250 мл, более предпочтительно в количестве 80-200 мл, наиболее предпочтительно в количестве 100-150 мл. Как правило, этот разбавленный раствор эдаравона содержит 0,3-1 мг/мл эдаравона, более предпочтительно 0,4-0,8 мг/мл эдаравона. В подходящем случае разбавленный раствор эдаравона может быть приготовлен непосредственно перед пероральным или желудочным введением путем разбавления концентрированного раствора эдаравона водной жидкостью или путем смешения сухого состава эдаравона с водной жидкостью.
В другом предпочтительном варианте осуществления жидкую фармацевтическую композицию вводят в форме концентрированного раствора эдаравона в количестве 20-150 мл, более предпочтительно 30-100 мл. Концентрированный раствор эдаравона обычно содержит 1-9 мг/мл эдаравона, более предпочтительно 1,1-7 мг/мл эдаравона, еще более предпочтительно 1,15-4 мг/мл эдаравона, наиболее предпочтительно 1,2-2 мг/мл эдаравона.
В другом предпочтительном варианте осуществления лечения по настоящему изобретению пациент не принимает пищу в течение по меньшей мере 1 часа перед пероральным или желудочным введением жидкой фармацевтической композиции.
Содержание воды в жидкой фармацевтической композиции предпочтительно составляет по меньшей мере 85 масс.%.
Помимо эдаравона и воды жидкая фармацевтическая композиция предпочтительно содержит один или несколько дополнительных компонентов. Примеры таких дополнительных компонентов включают антиоксиданты, регуляторы pH, консерванты и хлорид натрия.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, жидкую фармацевтическую композицию изготавливают в качестве готовой для применения жидкой композиции. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления эта готовая для применения жидкая фармацевтическая композиция содержит бисульфит щелочного металла и эдаравон в молярном соотношении от 1:2 до 2:1, более предпочтительно в молярном соотношении от 2:3 до 3:2, причем указанный бисульфит щелочного металла выбран из бисульфита натрия, бисульфита калия и их комбинаций. Наиболее предпочтительно бисульфит щелочного металла, используемый в жидкой фармацевтической композиции, представляет собой бисульфит натрия.
В соответствии со следующим предпочтительным вариантом осуществления готовая для применения жидкая композиция содержит L-цистеин и эдаравон в соотношении по массе от 1:5 до 1:1, более предпочтительно в соотношении по массе от 1:4 до 1:2.
Значение pH готовой для применения жидкой композиции обычно находится в диапазоне от 3,0 до 9,0, более предпочтительно в диапазоне 3,0-6,0. В случае когда готовая для применения жидкая композиция представляет собой концентрированный раствор, как описано в настоящем описании выше, pH предпочтительно находится в диапазоне от 3,0 до 4,5. В случае когда готовая для применения жидкая композиция представляет собой разбавленный раствор, как описано в настоящем описании выше, pH композиции предпочтительно находится в диапазоне от 3,5 до 6,0.
Готовая для применения композиция в форме концентрированного раствора предпочтительно имеет осмолярность в диапазоне 250-320 мОсм/л.
В другом предпочтительном варианте осуществления готовая для применения композиция не содержит неионное поверхностно-активное вещество. Еще более предпочтительно готовая для применения композиция не содержит поверхностно-активное вещество.
Готовая для применения композиция предпочтительно представляет собой стерильный раствор.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения жидкая фармацевтическая композицию приготавливают непосредственно перед пероральным или желудочном введением путем смешения сухого состава эдаравона в форме частиц, содержащего эдаравон, с водной жидкостью.
Авторы изобретения неожиданно открыли, что скорость, с которой эдаравон растворяется в воде, существенно возрастает в присутствии подщелачивающего средства. Таким образом, жидкую фармацевтическую композицию предпочтительно приготавливают перед пероральным или желудочным введением путем смешения сухой фармацевтической композиции в форме частиц, содержащей эдаравон и подщелачивающее средство, с водной жидкостью.
Предпочтительно, свежеприготовленная жидкая композиция содержит 0,3-9 мг/мл, более предпочтительно 0,5-4 мг/мл и наиболее предпочтительно 0,8-2 мг/мл растворимого в воде подщелачивающего средства. Растворимое в воде подщелачивающее средство предпочтительно выбирают из оксидов и гидроксидов щелочных металлов; оксидов и гидроксидов щелочноземельных металлов; Al(OH)3; Fe2O3; солей слабых органических и слабых неорганических кислот, щелочных аминов; щелочных аминокислот и их комбинаций.
Оксиды и гидроксиды щелочных металлов предпочтительно выбраны из NaOH, KOH, LiOH и их комбинаций. Оксиды и гидроксиды щелочноземельных металлов предпочтительно выбраны из Ca(OH)2, CaO, Mg(OH)2 MgO и их комбинаций. Соли слабых органических и слабых неорганических кислот предпочтительно выбраны из карбоната, бикарбоната, бората, карбоксилата (например, лактат, цитрат, ацетат, формиат и оксалат), фосфата, сульфата и их комбинаций. Щелочные амины предпочтительно выбраны из трис(гидроксиметил)аминометана, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, N-метилглюкамина, глюкозамина, этилендиамина, диэтиламина, триэтиламина, изопропиламина, диизопропиламина, аммиака и их комбинаций. Щелочные аминокислоты предпочтительно выбраны из аргинина, гистидина, лизина и их комбинаций. Изобретение относится к применению вышеупомянутых растворимых в воде подщелачивающих средств в форме фармацевтически приемлемых солей и гидратов.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления, растворимое в воде подщелачивающее средство выбрано из трис(гидроксиметил)аминометана, фосфатов (например Na3PO4) и их комбинаций.
Свежеприготовленная жидкая композиция предпочтительно имеет pH по меньшей мере 6,0, более предпочтительно по меньшей мере 6,5, более предпочтительно по меньшей мере 6,8. Значение pH свежеприготовленной жидкой композиции обычно не превышает 9,0, более предпочтительно не превышает 8,8 и наиболее предпочтительно не превышает 8,5.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления, свежеприготовленная жидкая композиция содержит 5-40 мг/мл, более предпочтительно 6-25 мг/мл многоатомного спирта, выбранного из маннита, сорбита, ксилита, мальтита, лактита и их комбинаций.
Свежеприготовленная жидкая композиция предпочтительно содержит 0,03-30 мг/мл, более предпочтительно 0,05-20 мг/мл поверхностно-активного вещества.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления, свежеприготовленная жидкая композиция содержит по меньшей мере 0,03 мг/мл, более предпочтительно по меньшей мере 0,05 мг/мл неионного поверхностно-активного вещества. Неионное поверхностно-активное вещество предпочтительно выбрано из полоксамеров, полисорбатов и их комбинаций. Полоксамер представляет собой неионный триблок-сополимер, состоящий из центральной гидрофобной цепи полиоксипропилена, фланкированной двумя гидрофобными цепями полиоксиэтилена.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления жидкая фармацевтическая композиция содержит менее 3 масс.%, предпочтительно менее 1 масс.% растворимого в воде органического растворителя, выбранного из полиэтиленгликоля (например, PEG200-10000), пропиленгликоля, глицерина, моноэтилового эфира диэтиленгликоля (например, Transcutol HP, Transcuto lP), полиоксилкасторовых масел (например, Cremophor RH 40, Cremophor EL), полиоксилглицеридов (например, Labrasol), сложных эфиров жирных кислот и полиоксиэтилен сорбитана (например Tween 20, Tween 80), растворимых в воде форм витамина E (например, TPGS 1000) и этанола.
Предпочтительно жидкая фармацевтическая композиция содержит не более 5 масс.%, более предпочтительно не более 3 масс.% и еще более предпочтительно не более 1 масс.% органических веществ, отличных от эдаравона.
Жидкую фармацевтическую композицию по настоящему изобретению предпочтительно используют для лечения нейродегенеративного заболевания; церебральной амилоидной ангиопатии (CAA); аутоиммунного заболевания; инфаркта миокарда или цереброваскулярного заболевания. Более предпочтительно, жидкую фармацевтическую композицию используют для лечения нейродегенеративного заболевания или цереброваскулярного заболевания.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления жидкую фармацевтическую композицию используют для лечения нейродегенеративного заболевания, более предпочтительно нейродегенеративного заболевания, выбранного из бокового амиотрофического склероза (ALS) и болезни Альцгеймера. Наиболее предпочтительно, жидкую фармацевтическую композицию используют для лечения ALS.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления лечение заболевания по настоящему изобретению включает паллиативное лечение.
Изобретение далее иллюстрируется посредством следующих неограничивающих примеров.
Примеры
Пример 1
Проводили исследование, в котором раствор эдаравона, содержащийся в ампулах Radicut®, как перорально, так и внутривенно вводили собакам для обеспечения однократной дозировки эдаравона 60 мг.
Исследование проводили в группе из 4 самцов собак породы бигль. Животным проводили однократное пероральное введение раствора эдаравона, содержавшегося в двух ампулах Radicut® (каждая ампула содержала 30 мг эдаравона/20 мл раствора). После периода вмывания, длившегося 2 сутки, животным проводили внутривенную инфузию двух ампул Radicut® (время инфузии 15 минут).
Взятие образцов крови проводили непосредственно до и через регулярные промежутки времени после введения, и определяли концентрацию эдаравона в плазме для каждого образца. Усредненные результаты этих измерений представлены в таблице 1. Параметры, указывающие на относительную биодоступность, представлены в таблице 2.
Таблица 1
| Время (ч) | Концентрация эдаравона в плазме (нг/мл) | |
| Пероральное введение | в/в инфузия | |
| До | 0 | 0 |
| 0,083 | 2307 | 3060 |
| 0,17 | 994 | n.d. |
| 0,25 | 491 | 4383 |
| 0,5 | 185 | 648 |
| 1 | 84 | 140 |
| 1,5 | 51 | n.d. |
| 2 | 36 | 49 |
| 4 | 11 | 17 |
| 6 | 5 | n.d. |
| 8 | n.d. | 6 |
| 10 | n.d. | 5 |
n.d.: не определяли
Таблица 2
| Пероральное введение | в/в инфузия | |
| Tmax (мин) | 5 | 15 |
| Cmax (нг/мл) | 2310 | 4380 |
| AUClast (ч.нг/мл) 1 | 542 | 1600 |
| AUC0-inf (ч.нг/мл) 2 | 553 | 1630 |
1AUClast представляет собой площадь под кривой концентрация в плазме-время от момента введения до последней поддающейся определению концентрации в плазме
2AUC0-inf представляет собой площадь под кривой концентрация в плазме-время от момента введения до (экстраполированной) бесконечности
Эти результаты демонстрируют, что перорально вводимый эдаравон демонстрирует быстрое всасывание с достижением максимальных пиковых концентраций приблизительно через 5 мин после введения и демонстрирует хорошую системную биодоступность (Fabs=34%) по сравнению с в/в инфузией.
Пример 2
Проводили рандомизированное перекрестное исследование с одной дозой и двумя периодами на 18 здоровых мужчинах и женщинах.
Индивидуумам вводили:
- 140 мг эдаравона (п/о) в форме 100 мл свежеприготовленного раствора, содержащего 1,5 грамма сухого состава, представленного в таблице 3
- 60 мг эдаравона (в/в, 60 минут) с использованием двух ампул Radicut® (30 мг эдаравона в 20 мл раствора)
Таблица 3
| масс.% | |
| Эдаравон (микронизированный) | 9,3 |
| Маннит | 56,8 |
| Ортофосфат натрия | 33,3 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,5 |
| Итого | 100,0 |
Взятие образцов проводили непосредственно до и с регулярными интервалами после введения, и определяли концентрацию эдаравона в плазме для каждого образца. Усредненные результаты этих измерений представлены в таблице 4. Параметры, указывающие на относительную биодоступность, представлены в таблице 5.
Таблица 4
| Время (ч) | Концентрация эдаравона в плазме (нг/мл) | |
|
Пероральное введение
(140 мг) |
в/в инфузия
(60 мг) |
|
| До | 0 | 0 |
| 0,083 | 1197 | n.d. |
| 0,17 | 2358 | 380 |
| 0,25 | 2627 | n.d. |
| 0,5 | 1806 | 713 |
| 1 | 689 | 990 |
| 1,5 | 354 | 321 |
| 2 | 203 | n.d. |
| 4 | 68 | 42 |
| 6 | 24 | 14 |
| 8 | 13 | 8 |
| 10 | 9 | 5 |
n.d.: не определено
Таблица 5
| Пероральное введение | в/в инфузия | |
| Tmax (ч) | 0,25 | 1 |
| Cmax (нг/мл) | 2936 | 1030 |
| AUClast (ч.нг/мл) 1 | 2389 | 1292 |
| AUC0-inf (ч.нг/мл) 2 | 2413 | 1304 |
1AUClast представляет собой площадь под кривой концентрация в плазме-время от момента введения до последней поддающейся определению концентрации в плазме
2AUC0-inf представляет собой площадь под кривой концентрация в плазме-время от момента введения до (экстраполированной) бесконечности
Эти результаты показывают, что перорально вводимый эдаравон демонстрирует быстрое всасывание с достижением максимальных пиковых концентраций приблизительно через 15 мин после введения и демонстрирует высокую системную биодоступность (Fabs=79%) по сравнению с в/в инфузией.
1. Способ лечения нейродегенеративного заболевания, выбранного из бокового амиотрофического склероза (ALS) и болезни Альцгеймера у человека, включающий пероральное или желудочное введение 10-250 мл жидкой фармацевтической композиции для предоставления 30-300 мг эдаравона и 0,4-4 мг эдаравона на кг массы тела в сутки, причем указанная жидкая фармацевтическая композиция представляет собой однофазный водный раствор некомплексного 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-она (эдаравона) и содержит по меньшей мере 75 масс.% воды и 0,2-9 мг/мл эдаравона.
2. Способ по п.1, где жидкую фармацевтическую композицию вводят в количестве, обеспечивающем 50-200 мг эдаравона.
3. Способ по п.1 или 2, где жидкую фармацевтическую композицию вводят в количестве, обеспечивающем не более 300 мг эдаравона в сутки.
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, где жидкую фармацевтическую композицию вводят в количестве, обеспечивающем 0,8-3,7 мг эдаравона на кг массы тела в сутки.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, где жидкая фармацевтическая композиция представляет собой разбавленный раствор эдаравона, содержащий 0,3-1 мг/мл эдаравона, причем указанный разбавленный раствор эдаравона вводят в количестве 40-250 мл.
6. Способ по любому из пп.1-4, где жидкая фармацевтическая композиция представляет собой концентрированный раствор эдаравона, содержащий 1-9 мг/мл эдаравона, причем указанный концентрированный раствор эдаравона вводят в количестве 20-150 мл.
7. Способ по любому из предшествующих пунктов, где жидкая фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере 85 масс.% воды.
8. Способ по любому из предшествующих пунктов, где жидкая фармацевтическая композиция содержит бисульфит щелочного металла и эдаравон в молярном соотношении от 1:2 до 2:1, причем указанный бисульфит щелочного металла выбран из бисульфита натрия, бисульфита калия и их комбинаций.
9. Способ по любому из предшествующих пунктов, где жидкая фармацевтическая композиция содержит L-цистеин и эдаравон в соотношении по массе от 1:5 до 1:1.
10. Способ по любому из предшествующих пунктов, где жидкая фармацевтическая композиция содержит неионное поверхностно-активное вещество.
11. Способ по любому из пп.1-7, где жидкую фармацевтическую композицию получают перед пероральным или желудочным введением путем смешения сухого состава эдаравона в форме частиц, содержащего эдаравон, с водной жидкостью.
12. Способ по п.11, где сухой состав эдаравона в форме частиц содержит подщелачивающее средство.
13. Способ по п.12, где подщелачивающее средство выбрано из оксидов и гидроксидов щелочных металлов; оксидов и гидроксидов щелочноземельных металлов; Al(OH)3; Fe2O3; солей слабых органических и слабых неорганических кислот, щелочных аминов; щелочных аминокислот и их комбинаций.
14. Способ по любому из пп.11-13, где жидкая фармацевтическая композиция имеет pH в диапазоне от 6,0 до 9,0.
15. Способ по любому из предшествующих пунктов, где жидкую фармацевтическую композицию используют для лечения бокового амиотрофического склероза (ALS).
16. Способ по любому из предшествующих пунктов, где лечение включает пероральное или желудочное введение жидкой фармацевтической композиции по меньшей мере один раз в сутки в ходе периода по меньшей мере 2-х недель.
