Бензиламмонийная соль 4-этоксикарбонил-5-оксо-2-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-2,5-дигидро-1h-пиррол-3-олата, проявляющая противомикробную активность

Авторы патента:

A61P31/10 - противогрибковые средства

A61K31/4015 - с оксигруппами, непосредственно присоединенными к гетероциклическому кольцу, например пирацетам, этосуксимид

Владельцы патента RU 2781135:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к бензиламмонийной соли 4-этоксикарбонил-5-оксо-2-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-олата формулы I. Технический результат – получено новое соединение, которое может найти применение в медицине в качестве лекарственного противомикробного препарата. 1 табл.

Заявляемое соединение относится к области органической химии, к производным 5-оксопирролов, а именно к новым биологически активным веществам - бензиламмонийной соли 4-этоксикарбонил-5-оксо-2-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-олата формулы:

которая может найти применение в качестве лекарственного противомикробного препарата.

Соединение I получают взаимодействием этилового эфира 2-амино-5-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-4-оксо-1H-4,5-дигидрофуран-3-карбоновой кислоты II с бензиламином в этаноле. Это соединение представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, при нагревании - в этаноле, устойчивое при хранении. Известны структурные аналоги заявляемого соединения, получаемые из N-ацилгомосерин лактонов необратимой реакцией Кляйзена, обладающие противомикробной, противовирусной, фунгицидной активностью, а также противоопухолевыми свойствами [Brodyck J.L. Royles. Naturally Occurring Tetramic Acids: Structure, Isolation, and Synthesis // Chem. Rev. - 1995. - V. 95, №6. - P. 1981-2001; Colin A. Lowery, Junguk Park, Christian Gloeckner [et al.]. Defining the Mode of Action of Tetramic Acid Antibacterials Derived from Pseudomonas aeruginosa Quorum Sensing Signals // J. Am. Chem. Soc. - 2009. V. 131, №40. - P. 14473 - 14479]. Среди структурных аналогов известная также тенуазоновая кислота, обладающая цитотоксическими свойствами [G.F. Kaufmann, R. Sartorio, S.-H. Lee [et al.]. Revisiting quorum sensing: Discovery of additional chemical and biological functions for 3-oxo-N-acylhomoserine lactones //Proc. Nat. Acad. Sci. - 2005. V. 102, №2. - P. 309 - 314].

В качестве эталона сравнения нами был взят противомикробный препарат - диоксидин и противогрибковый препарат флуканазол [Патент № RU 2303025 C2, патент № RU 2690009 C1]. Задачей предлагаемого изобретения является получение новой, неописанной ранее бензиламмонийной соли 4-этоксикарбонил-5-оксо-2-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-олата, обладающей противомикробным действием.

Заявляемое вещество I получали взаимодействием этилового эфира 2-амино-5-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-4-оксо-1H-4,5-дигидрофуран-3-карбоновой кислоты II с бензиламином в этаноле по схеме:

Получение соединения I

10 ммоль этилового эфира 2-амино-5-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-4-оксо-1H-4,5-дигидрофуран-3-карбоновой кислоты кипятили в 30 мл этанола с добавлением 10 ммоль бензиламина около одного часа, контролируя протекание реакции методом ТСХ. Затем растворитель отгоняли, выпавший осадок затирали из ацетонитрила, отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола.

Получали 2,02 г желтого кристаллического вещества I (51%) с температурой плавления 170-172°С. C₂₂H₂₄N₂O₅. ИК спектр, ν, см^-1: 3279 (NH), 1724 (COOEt), 1694, 1646, 1609 (С=O, С=С). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆) δ, м.д.: 1,17 т (3Н, Me, J 8,0 Гц), 4,05 к (2Н, СН₂, J 8,0 Гц), 4,90 к (2Н, СН₂, J 6,4 Гц), 6,75 с (1H, СН), 7,26 м (5Н_аром), 7,56 м (2Н_аром., J 8,5 Гц), 7,66 м (1Н_аром., J 8,5 Гц), 8,03 м (2Н_аром., J 8,5 Гц) 10,01 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆) δ, м.д.: 14,7, 56,6, 94,6, 99,4, 126,2, 127,8, 128,3, 128,5, 128,8, 133,0, 137,7, 138,8, 145,5, 146,5, 163,7, 166,8, 175,4, 189,7.

Заявляемое соединение представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, при нагревании - в этаноле, устойчивое при хранении.

Исследование биологической активности Противомикробные свойства заявляемого соединения изучали на 2-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906) и Candida albicans (PКПГY 1353/1277).

Для исследования противомикробного действия использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Изд-во Медицина, 2005. - 832 с.]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2.5×10⁵ клеток/мл. В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000.0 мкг/мл, минимальная - 1.0 мкг/мл.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединение I ингибирует рост бактерий S. aureus в концентрации 62,5 мкг/мл, что сопоставимо с препаратом сравнения, показало фунгистатическое действие в концентрации 31,2 мкг/мл в отношении дрожжевых грибов С. albicans.

Заявляемое соединение - бензиламмонийная соль 4-этоксикарбонил-5-оксо-2-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-олата может найти применение в фармакологии, медицине и ветеринарии в качестве потенциальных лекарственных средств.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Brodyck J.L. Royles. Naturally Occurring Tetramic Acids: Structure, Isolation, and Synthesis // Chem. Rev. - 1995. - V. 95, №6. - P. 1981-2001.

2. Colin A. Lowery, Junguk Park, Christian Gloeckner [et al.]. Defining the Mode of Action of Tetramic Acid Antibacterials Derived from Pseudomonas aeruginosa Quorum Sensing Signals // J. Am. Chem. Soc. - 2009. V. 131, №40. -P. 14473-14479.

3. Gunnar F. Kaufmann, Rafaella Sartorio, Sang-Hyeup Lee [et al.]. Revisiting quorum sensing: Discovery of additional chemical and biological functions for 3-охо-N-acylhomoserine lactones //Proc. Nat. Acad. Sci. - 2005. V. 102, №2. - P. 309-314.

4. Пат. № 2303025, Российская Федерация, МПК С07С 49/16. 2,2,5,5-Тетрабром-1,6-ди-(4-метилфенил)-1,3,4,6-гексантетраон, обладающий противомикробной активностью / Н.М. Игидов, Одегова Т.Ф., Томилов М.В., Сыропятов Б.Я., Вахрин М.И.; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО ПГФА Росздрава. - №2005123562/04; заявл. 25.07.2005; опубл. 20.07.2007.

5. Пат. № 2690009, Российская Федерация, МПК С07С 45/61, С07С 45/78, С07С 49/80. Способ получения 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-диона, обладающего противокандидозной активностью / Н.Ю. Лисовенко, С.Ю. Баландина; заявитель и патентообладатель федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермский государственный национальный исследовательский университет». - №2018104421;заявл. 06.02.2018; опубл. 30.05.2019, бюл №16.

6. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Изд-во Медицина, 2005. - 832 с.

Бензиламмонийная соль 4-этоксикарбонил-5-оксо-2-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-олата, проявляющая противомикробную активность,

Изобретение относится к соединению формулы (I), в котором R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-С3алкила; X представляет собой O(R3) или N(R4R5); R3 представляет собой С1-С4алкил; R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-С4алкила; Y представляет собой О; Z выбран из группы, состоящей из связи, СН2, СН2-СН2, СН2-СН2-СН2, (O)-СН2, СН(СН3)2-СН2 и кислорода; каждый из A1-А4 независимо выбран из группы, состоящей из связи, CR8=CR8 и S, где A1-А4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо или гетероарильное кольцо, такое как тиенил; и каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и С1-С4галогеналкила; или две группы R8 образуют диоксолановое кольцо.

4-(ароил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2н-пиррол-2-оны, обладающие противомикробной активностью // 2759008

Изобретение относится к 4-(ароил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-онам, обладающим противомикробной активностью. Технический результат заключается в получении новых соединений, обладающих противомикробной активностью, которые могут быть использованы в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с противомикробными свойствами.

Сульфонилмочевины и родственные соединения и их применение // 2739356

Настоящее изобретение относится к сульфонилмочевинам формулы (II) или их фармацевтически приемлемым солям: где А, В, D и Е независимо выбраны из С, N, О и S, но по меньшей мере один из них представляет собой С и по меньшей мере один из них представляет собой N; каждая пунктирная линия может обозначать связь; каждый случай R6 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогенида, циано, C1-С6 алкила, С1-С6 алкиламино, C1-C6 алкилгидрокси, С3-С6 циклоалкила, алкилфенила, фенила, бензила, C1-C6 сложного эфира, С2-С6 алкенила, С1-С6 трифторалкила и С1-С6 алкокси, каждый из которых может быть необязательно замещенным, по необходимости, где любой необязательный заместитель независимо выбран из группы, состоящей из С1-10 алкила; С3-6 циклоалкила; гидроксиалкила; С1-10 алкокси; С2-10 алкенила; С2-10 алкинила; С6-C12 арила; арилокси; гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, О и S; гетероциклила, имеющего от 5 до 8 атомов в кольце, и из этих атомов от 1 до 4 являются гетероатомами, выбранными из N, О и S; гало; гидроксила; галогенированного алкила; амино; алкиламино; ариламино; ацила; амидо; CN; NO2; N3; СН2ОН; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; С1-3 алкилтио; сульфата; сульфоновой кислоты; эфиров сульфокислот; фосфоновой кислоты; фосфата; фосфоната; моно-, ди- или трифосфатных эфиров; тритила; монометокситритила; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; и триалкилсилила; где R24 и R25 - каждый независимо выбран из Н и С1-10 алкила; и R2 выбран из 2,6-диалкилфенила, 2,6-диалкил-4-галофенила, 2,6-дициклоалкилфенила, 2,6-дициклоалкил-4-галофенила, и: где каждый случай Y независимо выбран из С, N, S и О, который может быть необязательно замещенным, по необходимости, где любой необязательный заместитель независимо выбран из группы, состоящей из С1-10 алкила; С3-6 циклоалкила; гидроксиалкила; С1-10 алкокси; С2-10 алкенила; С2-10 алкинила; C6-C12 арила; арилокси; гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, О и S; гетероциклила, имеющего от 5 до 8 атомов в кольце, и из этих атомов от 1 до 4 являются гетероатомами, выбранными из N, О и S; гало; гидроксила; галогенированного алкила; амино; алкиламино; ариламино; ацила; амидо; CN; NO2; N3; СН2ОН; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; C1-3 алкилтио; сульфата; сульфоновой кислоты; эфиров сульфокислот; фосфоновой кислоты; фосфата; фосфоната; моно-, ди- или трифосфатных эфиров; тритила; монометокситритила; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; и триалкилсилила; где R24 и R25 каждый независимо выбран из Н и С1-10 алкила; и R5 выбран из группы, состоящей из водорода, гало, циано, амида, сульфонамида, ацила, гидроксила, C1-C6 алкила, С1-С6-галоалкила, С3-С5 циклоалкила и С1-С6 алкокси, все из которых могут быть необязательно замещены, по необходимости, гало, циано или C1-С6 алкокси, проявляющим полезную активность в ингибировании активации инфламмасомы NLRP3.

Анальгетические средства на основе 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов // 2644161

Изобретение относится к новым анальгетическим средствам на основе 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов. Анальгетическая активность соединений I-III превосходит активность метамизола-натрия и по анальгизирующему действию сравнима с действием нимесулида.

Способ и промежуточные соединения для получения производных 5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты // 2636936

Настоящее изобретение относится к новому способу получения ингибиторов NEP, в частности, ингибиторов NEP, содержащих в качестве каркаса γ-амино-δ-бифенил-α-метилалкановую кислоту или сложный эфир кислоты. Более конкретно, новые способы в соответствии с настоящим изобретением относятся к синтезу промежуточных соединений для получения указанных выше ингибиторов NEP, а именно соединений формулы (1) или их солей, где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу для азота, и R3 представляет собой карбоксильную группу или сложноэфирную группу, предпочтительно карбоксильную группу или алкиловый эфир.

Новый способ получения промежуточных соединений, используемыхпри полученииингибиторов nep // 2573824

Изобретение относится к новому способу получения промежуточных соединений, используемых для получения ингибиторов NEP или их пролекарств, в частности ингибиторов NEP, содержащих структуру γ-амино-δ-бифенил-α-метилалкановой кислоты или сложного эфира кислоты, таких как этиловый эфир N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)метилбутановой кислоты или его соль.

Способ получения метил 1,7-диарил-9-ароил-4-бензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилатов, проявляющих анальгетическую активность // 2537999

Изобретение относится к способу получения новой группы соединений, которые представляют собой метил 1,7-диарил-9-ароил-4-бензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилаты формулы где Ar1=C6H4Me-4, Ar2=Ph, Ar3=C6H4Me-4 (IIIa), Ar1=С6Н4Ме-4, Ar2=C6H4Cl-4, Ar3=C6H4Me-4 (IIIб), Ar1=C6H4Me-4, Ar2=C10H7, Ar3=C6H4Cl-4 (IIIв), Ar1=C6H4OEt-4, Ar2=Ph, Ar3=C6H4OEt-4 (IIIг.

Способ получения 5-бифенил-4-амино-2-метилпентановой кислоты // 2530900

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или их солям , где R1 означает Н, С1-С6-алкилкарбонил, С1-С6-алкоксикарбонил, SiR7R8R9, где R7, R8, R9 независимо друг от друга означают С1-С6-алкил, фенил-С1-С2-алкоксикарбонил, или R1 означает триметилсилилэтоксиметил (SEM), С1-С2-алкил, причем последний замещен С6-С10-арилом, предпочтительно фенилом, или гетероциклической группой, которая представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему с 5 кольцевыми атомами, один из которых является азотом, представляет собой водород или азотзащитную группу.

Низкомолекулярные ингибиторы n-концевой активации рецептора андрогенов // 2519948

Изобретение относится к низкомолекулярным ингибиторам N-концевой активации рецепторов андрогенов формулы В: или его фармацевтически приемлемым солям, где: Х означает N; Y означает О; R1 означает OJ, где J означает линейный или разветвленный, насыщенный C1-10алкил; R2 означает линейный или разветвленный, насыщенный, необязательно замещенный C1-10алкил, где необязательный заместитель означает один или несколько; F, Cl, Br и I; R3 означает H; R4 означает H, линейный или разветвленный, насыщенный C1-4алкил, необязательно замещенный, где необязательный заместитель означает от одного до нескольких: F, Cl, Br и I; R5 означает линейный или разветвленный, насыщенный C1-10алкил, необязательно замещенный, где необязательный заместитель означает от одного до нескольких: F, Cl, Br и I; Z означает Bu, Pr, Et или Me; обозначение относится к двойной связи; и при условии, что соединение не является: Соединение проявляют ингибирующую активность в отношении AR, что позволяет использовать их для лечения различных заболеваний, включая рак простаты.

Способ и промежуточные соединения для получения производных 5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты // 2513521

Изобретение относится к новым промежуточным соединениям структурных формул 2, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 16, приведенных в формуле изобретения. Перечисленные соединения используют для получения NEP-ингибитора, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, или его пролекарства, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты или его соль.

Способ получения природных клеток-киллеров и композиция для лечения рака // 2780848

Изобретение относится к биотехнологии. Раскрыт способ получения природных клеток-киллеров.