4-(ароил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2н-пиррол-2-оны, обладающие противомикробной активностью



4-(ароил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2н-пиррол-2-оны, обладающие противомикробной активностью
4-(ароил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2н-пиррол-2-оны, обладающие противомикробной активностью
4-(ароил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2н-пиррол-2-оны, обладающие противомикробной активностью
4-(ароил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2н-пиррол-2-оны, обладающие противомикробной активностью
4-(ароил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2н-пиррол-2-оны, обладающие противомикробной активностью
4-(ароил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2н-пиррол-2-оны, обладающие противомикробной активностью

Владельцы патента RU 2759008:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (RU)

Изобретение относится к 4-(ароил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-онам, обладающим противомикробной активностью. Технический результат заключается в получении новых соединений, обладающих противомикробной активностью, которые могут быть использованы в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с противомикробными свойствами. 4 пр., 1 табл.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным 4-(ароил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-онам формулы:

обладающим противомикробной активностью, что позволяет предположить их использование в фармакологии и в медицине в качестве лекарственных средств с противомикробным эффектом.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - 3-гидрокси-1-N-фенил-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-оны (Kocharyan S.Т., Churkina N.P., Razina Т.L., Karapetyan V.Е., Ogandzanyan S. М., Voskanyan V. S., Babayan A. T. New method for synthesis of 3-perrolin-2-one derivatives // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1994. - T. 30. - №. 10. - С. 1165-1169) формулы:

где R=Me, Ph

Эталонами сравнения противомикробной эффективности выбраны антибактериальный препарат диоксидин [Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции // Инфекции и антимикробная терапия. - 2001. - №. 5. - С. 105-155] и противогрибковый препарат флуконазол [Shilova I.B., Gus'kova Т.А., Glushkov R.G. Modern drugs for treating dermatomycosis // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2004. - T. 38. - №. 4. - C. 175-180.], которые широко применяются в лечебной практике и являются аналогами по действию.

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 1,5-дигидро-2H-пиррол-2-онов веществ с выраженным противомикробным действием и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача достигается получением 4-(ароил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-онов, которые обладают противомикробной активностью.

Заявляемые соединения синтезируют путем взаимодействия 3-ароил-2,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с] [1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (I) с тиофенолом в соотношении 1:1 в среде безводного растворителя с последующим добавлением 5 экв Н2О и выделением целевых продуктов (II) по представленной схеме:

где R=Н (a), OEt (b), NO2 (с).

Процесс ведут при кипячении, а в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение (4-(бензоил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-она (IIa).

К раствору 1.0 ммоль 3-бензоил-1H-бензо[6]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-триона (Ia) в 2 мл безводного ацетонитрила добавляли 1.0 ммоль тиофенола. Реакционную массу кипятили в течение 2 минут. Добавляли 5.0 ммоль воды, образовавшийся спустя сутки осадок отфильтровывали. Выход 83%, т.пл. 176-178°С. Соединение (IIa) C23H17NO4S.

Найдено, %:

Вычислено, %: С 68.47; Н 4.25; N 3.47; О 15.86; S 7.95.

Соединение (IIa) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, трудно растворимое в дихлорметане, хлороформе, ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIa), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильных групп гидроксифенила и пиррол-2-она 3147, 3081 см-1, карбонильных групп пиррол-2-она и бензоила 1694, 1661 см-1.

Спектр ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 11.63 с (1Н), 9.97 с (1Н), 7.63-7.56 м (1H), 7.56-7.51 м (2Н), 7.48-7.39 м (3Н), 7.38-7.32 м (1Н), 7.28-7.20 м (3Н), 7.18-7.09 м (2Н), 7.06-6.89 м (2Н), 6.47 с (1Н).

Пример 2. Получение (4-(4-этоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-она (IIb).

К раствору 1.0 ммоль 3-(4-этоксибензоил)-1H-бензо[6]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-триона (Ib) в 2 мл безводного ацетонитрила добавляли 1.0 ммоль тиофенола. Реакционную массу кипятили в течение 5 минут.

Добавляли 5.0 ммоль воды, образовавшийся спустя сутки осадок отфильтровывали. Выход 68%, т.пл. 177-179°С. Соединение (IIb) C25H21NO5S.

Найдено, %:

Вычислено, %: С 67.10; Н 4.73; N 3.13; S 7.16

Соединение (IIb) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, трудно растворимое в дихлорметане, хлороформе, ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIb), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильных групп пиррол-2-она и гидроксифенила 3186, 3085 см-1, карбонильных групп пиррол-2-она и бензоила 1685, 1626 см-1.

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d5, δ, м.д.): 11.70 с (1Н), 9.94 с (1Н), 7.62-7.53 м (2Н), 7.42-7.30 м (2Н), 7.23 кв.д (J=7.5, 6.7, 1.6 Hz, 3Н), 7.11 д.т (J=7.1, 1.3 Hz, 2Н), 6.99-6.90 м (2Н), 6.46 с (1H), 4.14 кв (J=6.9 Hz, 2Н), 1.36 т (J=6.9 Hz, 3Н)

Пример 3. Получение 3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-(4-(4-нитробензоил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-она (IIc).

К раствору 1.0 ммоль 3-(4-нитробензоил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-триона (Ic) в 2 мл безводного ацетонитрила добавляли 1.0 ммоль тиофенола. Реакционную массу кипятили в течение 10 минут. Добавляли 5.0 ммоль воды, образовавшийся спустя сутки осадок отфильтровывали. Выход 56%, т.пл. 182-184°С. Соединение (Пс) C23H16N2O6S.

Найдено, %:

Вычислено, %: С 61.60; Н 3.60; N 6.25; О 21.41; S 7.15. Соединение (IIc) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, трудно растворимое в дихлорметане, хлороформе, ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях

В ИК спектре соединения (IIc), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильных групп гидроксифенила и пиррол-2-она 3107, 3090 см-1, карбонильных групп пиррол-2-она и бензоила 1686, 1634 см-1.

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 11.65 с (1Н), 10.00 с (1Н), 8.32-8.21 м (2Н), 7.67-7.62 м (2Н), 7.49-7.34 м (2Н), 7.32-7.22 м (3Н), 7.17 д (J=7.4 Hz, 2Н), 7.03-6.91 м (2Н), 6.45 с (1H).

Пример 4. Фармакологическое исследование 4-(ароил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-онов (IIa-с) на наличие противомикробной активности.

Противомикробные свойства химических веществ изучали на 2-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906) и Candida albicans, 1353.

Для исследования противомикробного действия использовали общепринтый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых

фармакологических веществ. - М.: И-во Медицина, 2005. - 832 с.]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2.5×105 клеток/мл. В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000.0 мкг/мл, минимальная - 1.0 мкг/мл. Факт ингибирования (торможения роста) микробных клеток в разведениях препаратов отмечали после 20-ти часового термостатирования при 37°C с последующим высевом на твердую питательную среду. Окончательные результаты фиксировали через 7 суток после высева на скошенный агар. Противомикробную активность оценивали по минимально действующей концентрации.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IIa-с) проявляют ингибирующее действие относительно штамма Staphylococcus aureus в интервале концентраций - 31.2-62.5 мкг/мл, бактерицидное действие наступает в концентрациях 125.0-250.0 мкг/мл. В отношении культуры Candida albicans соединения (IIa-с) проявляют фунгистатическое действие в концентрациях 125.0-500.0 мкг/мл, губительное действие наступает от концентрации в 1000.0 мкг/мл.

Заявляемые ранее неописанные в литературе 4-(ароил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-оны могут найти применение в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с противомикробными свойствами.

4-(Ароил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-оны общей формулы

где R=Н (a), OEt (b), NO2 (с),

обладающие противомикробной активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения соединения общей формулы (I), заключающемуся в трехкомпонентной реакции между соответствующим 5-индолиден-2-тиогидантоином, параформальдегидом и соответствующей аминокислотой в растворителе, отличающемуся тем, что для проведения реакции 1 мольный экв. соответствующего 5-индолиден-2-тиогидантоина растворяют в толуоле, или бензоле, или диоксане, взятом в количестве 10 мл на 0.5 ммоль 5-индолиден-2-тиогидантоина, и нагревают до закипания смеси, после чего добавляют соответствующую аминокислоту, взятую из расчета 6 экв., и параформальдегид, взятый в количестве 4 экв.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения диспироиндолинонов общей формулы 1, где X - S или О; R1 выбран из группы, включающей водород, фенил, фенил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из атома галогена (фтор, хлор, бром), гидрокси-, низшей алкокси-группы (метокси, этокси, изопропилокси, пропаргилокси) или С1-С6 алкила (метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил); R2 выбран из группы, включающей незамещенный пиридил или фенил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из атома галогена (фтор, хлор, бром), гидрокси-, низшей алкокси-группы (метокси, этокси, изопропилокси, пропаргилокси), альдегидной группы или С1-С6 алкила (метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил); R3 выбран из группы, включающей атом галогена, водорода или нитро-группу; R4 представляет собой С1-С5 алкил (метил, этил, пропил, бутил, пентил); R5 представляет собой атом водорода или алкил С1-С3 (метил, этил, пропил), характеризующемуся тем, что 1±0.1 мольных экв.

Изобретение относится к новым производным пиримидил-ди(диазадиспироалкан)ов, которые соответствуют общей формуле I или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения обладают широким спектром противовирусной активности и могут найти применение при лечении и/или профилактике заболеваний, вызываемых папилломавирусной инфекцией, инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита, цитомегаловирусом или вирусом гепатита В или C.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным диспиро-индолинонам формулы 1 или к их фармацевтически приемлемым солям, или оптическим изомерам, где R1 выбран из группы, включающей фенил, возможно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкокси-группы; R2 выбран из группы, включающей атом водорода, незамещенный пиридил или фенил, возможно замещенный заместителем, выбранным из атома галогена, низшей алкокси-группы, C1-С6алкила или -O-С5циклоалкила; R3 выбран из группы, включающей атом галогена или водорода; R4 представляет собой C1-С5алкил; R5 выбран из группы, включающей атом водорода, метил или пропаргил НС≡С-СН2-.

Изобретение относится к новым соединениям формулы Ia или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов циклинзависимой киназы (CDK). Соединения могут быть использованы для лечения заболеваний или нарушений опосредованных CDK, таких как злокачественная опухоль.

Изобретение относится к диспиропирролидиновому производному, представленному общей формулой (1), где кольцо А представляет собой спиросоединенное 4-6-членное насыщенное углеводородное кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, кольцо В представляет собой бензольное кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, или пиридиновое кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, R1 представляет собой арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, или гетероарильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, R2 представляет собой атом водорода; иR3 представляет собой группу, представленную общими формулами (2), (3) или (4), которое ингибирует взаимодействие между белком Mdm2 и белком p53 и обладает противоопухолевой активностью.

Изобретение относится к новым соединениям класса спиро[пиррол-2,5'-пирроло[2,3-d] пиримидина, в частности к 1,6'-диарил-3-ароил-4-гидрокси-1',3'-диметилспиро [пиррол-2,5'-пирроло[2,3-d]пиримидин]-2',4',5'(1Н,1Н',3'Н)-трионам, соответствующим структурной формуле указанной ниже, а также к способу их получения.

Изобретение относится к 3-Ароил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5',5'-диметилдиспиро[2,5-дигидро-1H-азол-2,2'-(2',5',6',7'-тетрагидро-3'H-азоло[1,2-a]азол)-7',1'-(1'',4''-дигидронафталин)]-3',4'',5-трионам общей формулы (IIIа,б) и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве анальгезирующих средств.

Изобретение относится к способу лечения одной или более лекарственной зависимости, никотиновой зависимости и/или ожирения, включающему введение эффективного количества соединения, достаточного для уменьшения продуцирования и/или секреции допамина, причем соединение имеет следующую формулу: или его фармацевтически приемлемых солей, где R1 представляет собой водород или метил, когда R2 представляет собой Су; R2 представляет собой водород или метил, когда R1 представляет собой Су; и где Су представляет собой группу которая необязательно замещена -R, -OR, -NR2 или галогеном, где каждый R независимо является необязательно замещенным низшим алкилом, арилом или гетероарилом.

Настоящее изобретение относится к сульфонилмочевинам формулы (II) или их фармацевтически приемлемым солям: где А, В, D и Е независимо выбраны из С, N, О и S, но по меньшей мере один из них представляет собой С и по меньшей мере один из них представляет собой N; каждая пунктирная линия может обозначать связь; каждый случай R6 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогенида, циано, C1-С6 алкила, С1-С6 алкиламино, C1-C6 алкилгидрокси, С3-С6 циклоалкила, алкилфенила, фенила, бензила, C1-C6 сложного эфира, С2-С6 алкенила, С1-С6 трифторалкила и С1-С6 алкокси, каждый из которых может быть необязательно замещенным, по необходимости, где любой необязательный заместитель независимо выбран из группы, состоящей из С1-10 алкила; С3-6 циклоалкила; гидроксиалкила; С1-10 алкокси; С2-10 алкенила; С2-10 алкинила; С6-C12 арила; арилокси; гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, О и S; гетероциклила, имеющего от 5 до 8 атомов в кольце, и из этих атомов от 1 до 4 являются гетероатомами, выбранными из N, О и S; гало; гидроксила; галогенированного алкила; амино; алкиламино; ариламино; ацила; амидо; CN; NO2; N3; СН2ОН; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; С1-3 алкилтио; сульфата; сульфоновой кислоты; эфиров сульфокислот; фосфоновой кислоты; фосфата; фосфоната; моно-, ди- или трифосфатных эфиров; тритила; монометокситритила; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; и триалкилсилила; где R24 и R25 - каждый независимо выбран из Н и С1-10 алкила; и R2 выбран из 2,6-диалкилфенила, 2,6-диалкил-4-галофенила, 2,6-дициклоалкилфенила, 2,6-дициклоалкил-4-галофенила, и: где каждый случай Y независимо выбран из С, N, S и О, который может быть необязательно замещенным, по необходимости, где любой необязательный заместитель независимо выбран из группы, состоящей из С1-10 алкила; С3-6 циклоалкила; гидроксиалкила; С1-10 алкокси; С2-10 алкенила; С2-10 алкинила; C6-C12 арила; арилокси; гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, О и S; гетероциклила, имеющего от 5 до 8 атомов в кольце, и из этих атомов от 1 до 4 являются гетероатомами, выбранными из N, О и S; гало; гидроксила; галогенированного алкила; амино; алкиламино; ариламино; ацила; амидо; CN; NO2; N3; СН2ОН; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; C1-3 алкилтио; сульфата; сульфоновой кислоты; эфиров сульфокислот; фосфоновой кислоты; фосфата; фосфоната; моно-, ди- или трифосфатных эфиров; тритила; монометокситритила; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; и триалкилсилила; где R24 и R25 каждый независимо выбран из Н и С1-10 алкила; и R5 выбран из группы, состоящей из водорода, гало, циано, амида, сульфонамида, ацила, гидроксила, C1-C6 алкила, С1-С6-галоалкила, С3-С5 циклоалкила и С1-С6 алкокси, все из которых могут быть необязательно замещены, по необходимости, гало, циано или C1-С6 алкокси, проявляющим полезную активность в ингибировании активации инфламмасомы NLRP3.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2021-02-25 2021-11-08T12:40:46
Наверх