Анальгетические средства на основе 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов

Изобретение относится к новым анальгетическим средствам на основе 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов. Анальгетическая активность соединений I-III превосходит активность метамизола-натрия и по анальгизирующему действию сравнима с действием нимесулида. 1 табл.

 

Анальгетические средства на основе 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов указанной формулы:

что позволяет предположить возможность их использования в медицине в качестве лекарственных средств при болях различного происхождения.

Ближайшими аналогами по структуре являются 1-(4-аминосульфонилфенил)-5-арил-4-ацетил(бензоил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (IV-XV) [Синтез и антибактериальная активность 1-(4-аминосульфонилфенил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Т.Ф. Одегова, К.А. Ткаченко [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2013. - Т. 47, №7. - С. 31-33].

Структурные аналоги (IV-XV) не изучены на наличие анальгетической активности и токсичности.

В медицинской практике широко используются метамизол-натрий (анальгин) и нимесулид, аналогичные по фармакологическому действию заявляемым соединениям (I-III), которые взяты нами в качестве эталонов сравнения [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2008. - С. 159-160, 179].

Целью изобретения является поиск соединений в ряду 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов, обладающих высоким анальгетическим эффектом и низкой токсичностью.

Поставленная цель достигается проведением биологических испытаний 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов (I-III) [Синтез 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, И.В. Ковтоногова, О.В. Бобровская [и др.] // Журн. общей химии. - 2014. - Т. 84, вып. 2. - С. 271-274] на животных и анализом результатов опытов.

Острую токсичность (ЛД50, мг/кг) соединений (I-III) определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 24-30 г. Для определения средней летальной дозы использован экспресс-метод Прозоровского В.Б. [Прозоровский B.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т. 41. - №4. - C. 497-502]. Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2% крахмальной слизи.

Рассчитывали острую токсичность, соблюдая рекомендации государственного фармакологического комитета по изучению общетоксического действия биологически активных веществ [Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. Утв. 25.12.97 / Вестн. фармакоп. комитета. - 1998. - №1. - С. 27-32].

Установлено, что ЛД50 соединений (I-III) составляет от 1200 (1000÷1500) до 1710 (1200÷2500) мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов соединения (I-III) относятся к малотоксичным веществам [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии (справочник). - М.: Медицина, 1977. - С. 196-197].

Анальгетическую активность соединений определяли на беспородных мышах массой 18-22 г по методике «уксусных корчей» [Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / ред. А.Н. Миронов - М.: Гриф и К, 2012. - 197 с.]. Уксусную кислоту вводили в виде 0,75%-ного раствора внутрибрюшинно в левую подвздошную область в объеме 0,2 мл (0,1 мл/10 г массы тела), подсчет «корчей» начинали сразу и производили в течение 15 мин. Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2% крахмальном растворе в правую подвздошную область в дозе 50 мг/кг за 30 мин до введения уксусной кислоты. Анальгетический эффект оценивали по уменьшению количества «корчей» по сравнению с контрольными животными. В качестве эталона сравнения использовали метамизол-натрий (анальгин) и нимесулид.

Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием критерия Стьюдента. Эффект считали достоверным при р<0,05 [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд., Медгиз, Ленинград - 1963. - С. 81-106].

Как видно из таблицы, заявляемые соединения (I-III) обладают выраженной анальгетической активностью в дозе 50 мг/кг и превосходят активность метамизола-натрия примерно в два раза в этой же дозе по методике «уксусных корчей». Кроме того, соединения (I-III) оказывают анальгезирующее действие, сравнимое с действием нимесулида.

Следовательно, заявляемые соединения (I-III) могут найти применение в медицине в качестве анальгетических лекарственных средств.

ЛИТЕРАТУРА

1. Синтез и антибактериальная активность 1-(4-аминосульфонилфенил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Т.Ф. Одегова, К.А. Ткаченко [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2013. - Т. 47, №7. - С. 31-33.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2008. - С. 159-160, 179.

3. Синтез 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, И.В. Ковтоногова, О.В. Бобровская [и др.] // Журн. общей химии. - 2014. - Т. 84, вып. 2. - С. 271-274.

4. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т. 41. - №4. - С. 497-502.

5. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. Утв. 25.12.97 / Вестн. фармакоп. комитета. - 1998. - №1. - С. 27-32.

6. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии (справочник). - М.: Медицина, 1977. - С. 196-197.

7. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / ред. А.Н. Миронов - М.: Гриф и К, 2012. - 197 с.

8. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд., Медгиз, Ленинград - 1963. - С. 81-106.

Анальгетические средства на основе 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов указанной формулы:



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к новому способу получения ингибиторов NEP, в частности, ингибиторов NEP, содержащих в качестве каркаса γ-амино-δ-бифенил-α-метилалкановую кислоту или сложный эфир кислоты.

Изобретение относится к новому способу получения промежуточных соединений, используемых для получения ингибиторов NEP или их пролекарств, в частности ингибиторов NEP, содержащих структуру γ-амино-δ-бифенил-α-метилалкановой кислоты или сложного эфира кислоты, таких как этиловый эфир N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)метилбутановой кислоты или его соль.

Изобретение относится к способу получения новой группы соединений, которые представляют собой метил 1,7-диарил-9-ароил-4-бензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилаты формулы где Ar1=C6H4Me-4, Ar2=Ph, Ar3=C6H4Me-4 (IIIa), Ar1=С6Н4Ме-4, Ar2=C6H4Cl-4, Ar3=C6H4Me-4 (IIIб), Ar1=C6H4Me-4, Ar2=C10H7, Ar3=C6H4Cl-4 (IIIв), Ar1=C6H4OEt-4, Ar2=Ph, Ar3=C6H4OEt-4 (IIIг.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или их солям , где R1 означает Н, С1-С6-алкилкарбонил, С1-С6-алкоксикарбонил, SiR7R8R9, где R7, R8, R9 независимо друг от друга означают С1-С6-алкил, фенил-С1-С2-алкоксикарбонил, или R1 означает триметилсилилэтоксиметил (SEM), С1-С2-алкил, причем последний замещен С6-С10-арилом, предпочтительно фенилом, или гетероциклической группой, которая представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему с 5 кольцевыми атомами, один из которых является азотом, представляет собой водород или азотзащитную группу.

Изобретение относится к низкомолекулярным ингибиторам N-концевой активации рецепторов андрогенов формулы В: или его фармацевтически приемлемым солям, где: Х означает N; Y означает О; R1 означает OJ, где J означает линейный или разветвленный, насыщенный C1-10алкил; R2 означает линейный или разветвленный, насыщенный, необязательно замещенный C1-10алкил, где необязательный заместитель означает один или несколько; F, Cl, Br и I; R3 означает H; R4 означает H, линейный или разветвленный, насыщенный C1-4алкил, необязательно замещенный, где необязательный заместитель означает от одного до нескольких: F, Cl, Br и I; R5 означает линейный или разветвленный, насыщенный C1-10алкил, необязательно замещенный, где необязательный заместитель означает от одного до нескольких: F, Cl, Br и I; Z означает Bu, Pr, Et или Me; обозначение относится к двойной связи; и при условии, что соединение не является: Соединение проявляют ингибирующую активность в отношении AR, что позволяет использовать их для лечения различных заболеваний, включая рак простаты.

Изобретение относится к новым промежуточным соединениям структурных формул 2, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 16, приведенных в формуле изобретения. Перечисленные соединения используют для получения NEP-ингибитора, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, или его пролекарства, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты или его соль.

Изобретение относится к новым 1-арил-4-бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-онам формулы: где Ar означает Ph (IIIa) или Ar означает С6Н4С1-n (IIIб). .

Изобретение относится к новому 5-(4-Гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-ону формулы Соединение обладает анальгетическим и жаропонижающим действиями.

Изобретение относится к новому 4-ацетил-5-(4-бромфенил)-3-гидрокси-1-(3-гидроксипропил)-3-пирролин-2-ону формулы: который проявляет ноотропную активность. .

Изобретение относится к соединению, представляющему собой аминокислоту или сложный эфир аминокислоты формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают ингибирующей активностью в отношении CSF-1R киназы.

Изобретение относится к медицине и касается применения 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики связанного с воспалением заболевания, выбранного из акне и волчанки, у человека.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к слитым белкам для ингибирования серин-протеаз, и может быть использовано в медицине. Получают слитые белки имеющие, по меньшей мере, один человеческий полипептид альфа-1-антитрипсина (ААТ), функционально связанный с Fc-полипептидом иммуноглобулина, имеющего аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 98% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 6.

Изобретение относится к ветеринарии, в частности к ветеринарному акушерству, и представляет собой способ лечения эндометрита у коров, включающий использование озонированной аутокрови, отличающийся тем, что в качестве иммуномодулирующего и этиотропного средства внутримышечно инфузируют озонированную аутокровь четырехкратно в возрастающих- понижающихся дозах 50, 75, 100, 75 мл с интервалом 48 часов, которую, после получения из вены, готовят путем смешивания в шприце с 15 мг лимоннокислого натрия и 10 мг озона в соотношении 1:1 в течение 25 с, а внутриматочно вводят Эндометрамаг К в количестве 100,0 мл с интервалом 48 часов до выздоровления.

Настоящее изобретение относится к диарильным производным формулы 1, или их фармацевтически приемлемым солям, или изомерам формулы 1, в которой А и В независимо представляют собой фенил или пиридин при условии, что, когда В представляет собой фенил, -G-COOR7 замещен в пара-положении фенила и, когда В представляет собой пиридин, -G-COOR7 замещен в положении 3 пиридина, любой из R1-D и R2-Е может отсутствовать, D и Е независимо представляют собой углерод, азот, кислород или серу или представляют собой непосредственную связь, и любой из R1 и R2 может отсутствовать, или R1 представляет собой галоген, С1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном, С3-С10-циклоалкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкиламино, С3-С10-гетероциклоалкил или С1-С6-алкил-С3-С10-гетероциклоалкил, С3-С10-циклоалкил, необязательно замещенный С3-С10-алкилсиланилокси или гидрокси, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С10-гетероциклоалкил, необязательно замещенный С1-С6-алкиламино или галогеном, С1-С6-алкил-С3-С10-гетероциклоалкил, фенил, С3-С9-гетероарил или С1-С6-алкил-С5-С6-гетероарил, R2 представляет собой водород, галоген, С1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном, С3-С10-циклоалкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкиламино, С3-С10-гетероциклоалкил или С1-С6-алкил-С3-С10-гетероциклоалкил, С3-С10-циклоалкил, необязательно замещенный С3-С10-алкилсиланилокси или гидрокси, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С10-гетероциклоалкил, необязательно замещенный С1-С6-алкиламино или галогеном, С1-С6-алкил-С3-С10-гетероциклоалкил, фенил, С3-С9-гетероарил или С1-С6-алкил-С5-С6-гетероарил и, когда D и Е представляют собой азот или углерод, R1 и R2 могут представлять собой две или три группы, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранные из С1-С6-алкила или фенила, G представляет собой -J-(CR5C6)p, где J представляет собой кислород или серу, R5 и R6 независимо представляют собой водород, С1-С6-алкил или С3-С10-циклоалкил и R5 и R6, замещенные по одному и тому же или различным атомам углерода, могут быть связаны между собой с образованием С3-С10-циклоалкила, R1 и R4 независимо друг от друга могут отсутствовать в зависимости от числа m или n или независимо представляют собой водород, галоген, или С1-С6-алкил, или С1-С6-алкокси, R7 представляет собой водород или С1-С6-алкил, m и n независимо представляют собой целое число от 0 до 5 и р представляет собой целое число от 2 до 6, где гетероциклоалкил и гетероарил содержат по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, содержащей их фармацевтической композиции и способу ее получения.

Настоящее изобретение относится к биотехнологии, в частности к способу получения антител, подходящих для применения у кошки, которые специфично связываются с кошачьим фактором роста нервов (NGF) и нейтрализуют способность кошачьего NGF связываться с рецептором кошачьего NGF р75 или TrkA, и соответствующим антителам.

Настоящее изобретение относится к биотехнологии, в частности к способу получения антител, подходящих для применения у лошади, которые специфично связываются с лошадиным фактором роста нервов (NGF) и нейтрализуют способность лошадиного NGF связываться с рецептором лошадиного NGF р75 или TrkA, и соответствующим антителам.

Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или к его фармацевтически приемлемых солей для лечения или предупреждения боли, ассоциированной по меньшей мере с одним белком Trk.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (IA), где X1 и X2 являются одинаковыми или разными и означают атом азота или группу СН; Y означает любую структуру из следующей группы формул (а); n означает 1 или 2; R1 означает атом водорода, атом галогена или C1-6 алкильную группу; R2 означает триазолильную группу или пиримидинильную группу; R3 означает атом водорода или атом галогена; и R4 означает атом водорода или C1-6 алкильную группу; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к слитым белкам для ингибирования нейтрофильных серин-протеаз, и может быть использовано в медицине. Получают слитые белки имеющие по меньшей мере один полипептид человеческого секреторного ингибитора лейкоцитарных протеаз (SLPI), функционально связанный с полипептидом Fc-фрагмента иммуноглобулина, имеющего аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 98% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 10.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному бензоазепина формулы (I) или к его фармакологически приемлемой соли, где R1 представляет собой гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу или , где А отсутствует или представляет собой низшую алкиленовую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой; R6 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R7 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, пятичленную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 3 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, которая может быть замещена низшей алкильной группой, пятичленную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, которая может быть замещена оксогруппой, или карбамоильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой; R2 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R3 представляет собой низшую алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 атомами фтора, или атом галогена; R4 представляет собой низшую алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена, пятичленную ароматическую моноциклическую гетероциклическую группу или пятичленную неароматическую моноциклическую гетероциклическую группу (при условии, что каждая из этих гетероциклических групп содержит один атом азота, два атома азота, или один атом азота и один атом кислорода в кольце, и может содержать низшую алкильную группу); и R5 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или атом галогена.

Изобретение относится к новым анальгетическим средствам на основе 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1--3-пирролин-2-онов. Анальгетическая активность соединений I-III превосходит активность метамизола-натрия и по анальгизирующему действию сравнима с действием нимесулида. 1 табл.

Наверх