Применение 3-ароил-2-гидрокси-3a-(2-оксоиндолин-3-ил)-1h-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3ah)-дионов, 3-ароил-2-гидрокси-3a-(2-оксо-5-фториндолин-3-ил)-1h-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3ah)-дионов в качестве средств, обладающих противовоспалительной активностью




Владельцы патента RU 2786502:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к применению 3-ароил-2-гидрокси-3a-(2-оксоиндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дионов, 3–ароил-2-гидрокси-3a-(2-оксо-5-фториндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-диона формулы (3a-d), где: R1=R2=H (a), R1=Cl, R2=H (b), R1=Br, R2=H (c), R1=H, R2=F (d), в качестве средства, обладающего противовоспалительной активностью. Техническим результатом является выявление ранее неизвестной противовоспалительной активности 3-ароил-2-гидрокси-3а-(2-оксоиндолин-3-ил)-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3аН)-дионов и 3-ароил-2-гидрокси-3а-(2-оксо-5-фториндолин-3-ил)-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3аН)-дионов. 1 табл., 5 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса 3-ароил-2-гидрокси-3а-(2-оксоиндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дионов и 3-ароил-2-гидрокси-3а-(2-оксо-5-фториндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дионов в качестве средств, обладающих противовоспалительной активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Заявленные соединения 3-ароил-2-гидрокси-3а-(2-оксоиндолин-3-ил)-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дионы и 3-ароил-2-гидрокси-3а-(2-оксо-5-фториндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дионы и способ синтеза их производных известны из уровня техники. Заявляемые соединения являются продуктом взаимодействия 3-ароил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-трионов с индолин-2-оном и 5-фториндолин-2-оном. («Нуклеофильное присоединение оксиндола к пирролобензоксазинтрионам», Топанов П.А., Машевская И.В., Дмитриев М.В., Масливец А.Н., ЖОрХ, 2021, 57, №1, 127. [Nucleophilic Addition of Oxindole to Pyrrolobenzoxazinetriones. Topanov P.A., Mashevskaya I.V., Dmitriev M.V., Maslivets A.N. Russ. JOC, 2021, 57(1), 97-101. doi: 10.1134/S1070428021010152]), образуются по следующей схеме:

Противовоспалительная активность 3-ароил-2-гидрокси-3а-(2-оксоиндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дионов и 3-ароил-2-гидрокси-3а-(2-оксо-5-фториндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дионов ранее не исследована.

Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих противовоспалительной активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Технический результат - выявление ранее неизвестной противовоспалительной активности 3-ароил-2-гидрокси-3а-(2-оксоиндолин-3-ил)-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3аН)-дионов и 3-ароил-2-гидрокси-3а-(2-оксо-5-фториндолин-3-ил)-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3аН)-дионов.

Поставленная задача решается тем, что соединения 3-бензоил-2-гидрокси-3а-(2-оксоиндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дион, 3-(4-хлорбензоил)-2-гидрокси-3а-(2-оксоиндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дион, 3-(4-бромбензоил)-2-гидрокси-3а-(2-оксоиндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дион, 3-бензоил-2-гидрокси-3а-(2-оксо-5-фтороиндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дион обладают противовоспалительной активностью.

Синтезируют заявляемые соединения путем взаимодействия 3-ароил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-трионов с индолин-2-оном и 5-фториндолин-2-оном в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта, по следующей схеме:

Процесс ведут при комнатной температуре, в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 3-Бензоил-2-гидрокси-3а-(2-оксоиндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дион (3а).

К смеси 0.5 ммоль соединения 1а и 0.5 ммоль индолин-2-она 2а в виале добавляли 3 мл абсолютного ацетонитрила, перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и горячим хлороформом. Выход 57%, т.пл. 196-198°С (CHCl3, разл.).

Соединение (3а) C26H16N2O6.

Найдено, %: С69.07; Н3.53; N6.21.

Вычислено, %: С69.03; Н3.56; N6.19.

Соединение (3а) - бледно-желтое кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, плавящееся с разложением, растворимое в ацетонитриле, 1,4-диоксане, этилацетате, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, ацетоне, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (3а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильной и амидной групп (3290, 3065 см-1), 2 лактамных, 1 лактонной и 1 ароильной карбонильных групп (1764, 1750, 1685, 1637 см-1).

В спектре ЯМР 1H соединения (3а), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглеты протонов NH и С3Н индолинового фрагмента при 10.27 м.д. и 4.97 м.д. соответственно. Из группы сигналов ароматических протонов в слабое поле смещается мультиплет орто-протонов ароильного заместителя (м, 2Н, 8.01-8.05 м.д.), а в сильное поле дублет протона С6Н (д, 1H, 6.74 м.д., J 7.7 Гц).

Пример 2. 3-(4-Хлоробензоил)-2-гидрокси-3а-(2-оксоиндолин-3-ил)-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дион (3b).

К смеси 0.5 ммоль соединения 1b и 0.5 ммоль индолин-2-она 2а в виале добавляли 3 мл абсолютного ацетонитрила, перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и горячим хлороформом. Выход 54%, т.пл. 197-199°С (CHCl3, разл.).

Соединение (3b) C26H15ClN2O6.

Найдено, %: С64.17; Н3.09; N5.77.

Вычислено, %: С64.14; Н3.11; N5.75.

Соединение (3b) - бледно-желтое кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, плавящееся с разложением, растворимое в ацетонитриле, 1,4-диоксане, этилацетате, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, ацетоне, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (3b), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильной и амидной групп (3387, 3258 см-1), 2 лактамных, 1 лактонной и 1 ароильной карбонильных групп (1778, 1733, 1700, 1663 см-1).

В спектре ЯМР 1H соединения (3b), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглеты протонов NH и С3Н индолинового фрагмента при 10.27 м.д. и 4.93 м.д. соответственно. Из группы сигналов ароматических протонов в слабое поле смещается мультиплет орто-протонов ароильного заместителя (м, 2Н, 8.03-8.06 м.д.), а в сильное поле дублет протона С6Н (д, 1H, 6.74 м.д., J 7.7 Гц).

Пример 3. 3-(4-Бромбензоил)-2-гидрокси-3а-(2-оксоиндолин-3-ил)-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дион (3с).

К смеси 0.5 ммоль соединения 1 с и 0.5 ммоль индолин-2-она 2а в виале добавляли 3 мл абсолютного ацетонитрила, перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и горячим хлороформом. Выход 68%, т.пл. 197-199°С (CHCl3, разл.).

Соединение (3 с) C26H15BrN2O6.

Найдено, %: С58.78; H2.81; N5.27.

Вычислено, %: С58.81; Н2.82; N5.31.

Соединение (3с) - бледно-желтое кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, плавящееся с разложением, растворимое в ацетонитриле, 1,4-диоксане, этилацетате, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, ацетоне, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (3с), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильной и амидной групп (3345, 3189 см-1), 2 лактамных, 1 лактонной и 1 ароильной карбонильных групп (1783, 1713, 1701, 1657 см-1).

В спектре ЯМР 1Н соединения (3с), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглеты протонов NH и С3Н индолинового фрагмента при 10.26 м.д. и 4.94 м.д. соответственно. Из группы сигналов ароматических протонов в слабое поле смещается мультиплет орто-протонов ароильного заместителя (м, 2Н, 7.93-7.99 м.д.), а в сильное поле дублет протона C6H (д, 1H, 6.73 м.д., J 7.7 Гц).

Пример 4. 3-Бензоил-2-гидрокси-3а-(2-оксо-5-фтороиндолин-3-ил)-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дион (3d).

К смеси 0.5 ммоль соединения 1а и 0.5 ммоль 5-фториндолин-2-она 2b в виале добавляли 3 мл абсолютного ацетонитрила, перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и горячим хлороформом. Выход 81%, т.пл. 226-227°С (CHCl3, разл.).

Соединение (3d) C26H15FN2O6.

Найдено, %: С66.40; Н3.22; N5.95.

Вычислено, %: С66.39; Н3.21; N5.96.

Соединение (3d) - бледно-зеленое кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, плавящееся с разложением, растворимое в ацетонитриле, 1,4-диоксане, этилацетате, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, ацетоне, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (3d), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильной и амидной групп (3313, 3123 см-1), 2 лактамных, 1 лактонной и 1 ароильной карбонильных групп (1764, 1731, 1711, 1690 см-1).

В спектре ЯМР 1H соединения (3d), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглеты протонов NH и С3Н индолинового фрагмента при 10.32 м.д. и 4.95 м.д. соответственно. Из группы сигналов ароматических протонов в слабое поле смещается дублет орто-протонов ароильного заместителя (д, 2Н, 8.04 м.д., J 7.5 Гц).

Пример 5. Фармакологическое исследование соединений (3а-d) на наличие противовоспалительной активности.

В эксперименте использовались белые лабораторные аутбредные крысы-самки стока линии Wistar. Подготовка животных включала отбор по полу, возрасту и состоянию здоровья. В рамках выделенной субпопуляции был выполнен рандомизированный отбор с использованием генератора случайных чисел в экспериментальные группы по 6 животных (4 экспериментальных группы, 1 контрольная, 1 группа препарата сравнения) [1]. Животные в группах маркировались методом нанесения сквозных индивидуальных меток на основании хвоста по внутрилабораторному стандарту [11]. Проверка качества рандомизации выполнялась на основе тестирования значимости сдвигов масс и гомогенности дисперсий - до эксперимента.

Исследуемые вещества суспензировали в 2% крахмальном растворе, и вводили животным внутри брюшин но в дозе 50 мг/кг (внутрилабораторный стандарт скрининговой дозы) за 40 минут до субплантарного введения индуктора отека - 1% раствора каррагенина (SIGMA ALDRICH, США). В качестве препарата сравнения использовали таблетки диклофенака 0,05 г, покрытые кишечнорастворимой оболочкой производства ООО «Озон» г. Жигулевск. В качестве эквистрессового воздействия животным в контрольной группе вводился 2% крахмальный раствор. Модель экссудативного воспаления - каррагенинового отека лапы, моделировалась согласно руководящим документам в данной области доклинических исследований [2, 3]. Замер лапы выполнялся онкометрическим фотометрическим методом.

Фотометрия. Установка представляет собой цифровой безводный плетизмометр. В плетизмометре применяется оптическая трехмерная измерительная система, которая вычисляет объем лапы на основании изображений с нескольких цифровых камер [9, 10].

Схема эксперимента:

1) Онкометрическое определение фоновых (до введения исследуемых веществ и индуктора отека) значений объема лапы у животных с помощью фотометрического способа.

2) Внутрибрюшинное введение веществ в запланированных дозах, основанных на индивидуальной массе каждого животного.

3) Субплантарное (подподошвенное) введение индуктора отека каждому животному в размере 0,1 мл (крысы) или 0,01 мл (мыши)

4) Онкометрическое определение значений объема лапы у животных с помощью гидрометрического и фотометрического способа через 1, 3 и 5 часа после индукции отека.

Противовоспалительный эффект, оценивался по уменьшению объема отека в экспериментальных группах по сравнению с контрольной. Для оценки противовоспалительной активности веществ использовали следующие показатели:

1) Значение процента прироста. Характеризует степень увеличения объема лапы в экспериментальной группе по сравнении с контролем, вычисляется по формуле:

где X - значение процента прироста, а - фоновое значение объема лапы,

b - значение объема лапы через 1/3/5 часа после введения каррагинина

2) Значение процента торможения отека. Характеризует способность вещества тормозить развитие воспаления или уменьшать количество экссудата, который выходит из кровеносных сосудов в область воспаления. Вычисляется по формуле:

где Y - значение процента торможения отека,

с - медианное значение процента прироста объема лапы контрольной группы через 1/3/5 часа после введения каррагинина,

d - медианное значение процента прироста объема лапы экспериментальной группы через 1/3/5 часа после введения каррагинина/

Для обработки данных экспериментов использовались непараметрические статистические методы во всех случаях, когда не выполнялись требования параметричности данных [4]. Основными методами обработки данных являлись различные реализации одномерного и многомерного дисперсионного анализа, в том числе устойчивые к выбросам [5]. В данном случае использовался не параметрический метод Вилкоксона [6], поправки на множественные сравнения не выполнялись. Исключение выбросов выполнялось по правилу «1.5 IQR» [7, 8].

Характеристики биологической активности синтезированных соединений приведены в табл. 1

Предоставленные на исследования вещества под шифрами: 3а, 3b, 3с, 3d были проверены на наличие противовоспалительной активности с помощью модели каррагенинового отека лапы у крыс стока линии Wistar.

Было установлено, что вещества, предоставленные для эксперимента, обладают противовоспалительной активностью различной степенью выраженности:

3а (3 час - 56,2%, 5 час - 63,3%);

3b (1 час - 82,1%, 3 час - 64,2%, 5 час - 68,7%);

3с (1 час - 55,4%, 3 час - 54,1%, 5 час - 60,1%);

3d (1 час - 61,8%, 3 час - 57,8%, 5 час - 64,4%).

Список литературы.

1. Anglemyer A., Horvath Н.Т., Bero L. Healthcare outcomes assessed with observational study designs compared with those assessed in randomized trials // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2014. №. 4.

2. Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

3. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р.У. Хабриева - 2 изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство Медицина», 2005 - 832 с.: ил. ISBN 5-225-04219-8.

4. Hollander М., Wolfe D.A., Chicken Е. Nonparametric statistical methods. John Wiley & Sons, 2013. - T. 751.

5. Anderson M.J. A new method for non-parametric multivariate analysis of variance // Austral ecology. - 2001. - T. 26. - №. 1. - C. 32-46.

6. Гланц С. и др. Медико-биологическая статистика // М.: практика. 1999. Т. 459. - С. 1.

7. Tukey, J.W. Exploratory data analysis. 1977. Massachusetts: Addison-Wesley.

8. ГОСТ: Статистические методы. Статистическое представление данных. Часть 4. Выделение и обработка выбросов. ГОСТ Р ИСО 16269-4-2017.

9. Цифровой безводный плетизмометр // http://www.openscience.ru URL: http://www.openscience.ru/index.php?page=physio&item=001

10. Бауэр Д.В., Коваленко И.И., Апушкин Д.Ю., Андреев А.И. Разработка оптического метода для онкометрической оценки объема отека при выполнении теста на противовоспалительную активность. Современные аспекты химии: материалы VI молодежной школы-конференции / отв. за вып. Д.И. Антонов; Перм. гос. нац. исслед. ун-т. - Пермь, 2019-135 с. 11. СОП 7.5.17.19 Маркировка лабораторных животных.

Применение 3-ароил-2-гидрокси-3a-(2-оксоиндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дионов, 3–ароил-2-гидрокси-3a-(2-оксо-5-фториндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-диона формулы

где: 3 R1=R2=H (a), R1=Cl, R2=H (b), R1=Br, R2=H (c), R1=H, R2=F (d),

в качестве средства, обладающего противовоспалительной активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к 2,8-бис-(5-метилизоксазол-3-ил или 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1,2-дигидро-3H-пиразол-4-ил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,l]пиренам общей формулы (1): . Также описан способ получения указанного выше соединения, заключающийся во взаимодействии гетариламина общей формулы Het-NH2 (где Het=5-метилизоксазол-3-ил или 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1,2-дигидро-3H-пиразол-4-ил) с формальдегидом и 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалином в присутствии катализатора конц.

Настоящее изобретение относится к макроциклу формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, к содержащей их фармацевтической композиции, и к их применению при ингибировании активности тропомиозин-рецепторной киназы А (TrkА-киназы) и в лечении заболеваний, опосредованных TrkА-киназой. Технический результат – разработка нового эффективного ингибитора активности TrkА-киназы. , где X выбран из группы, состоящей из связи, -О-, -S- и -NR4-;Y выбран из группы, состоящей из и , где "*" обозначает конец группы Y, присоединенный к аминопиразолопиримидиновому кольцу, а R1- R5, m, n, Cy имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям, которые представляют собой ингибиторы киназ ERK1/2 и подходят для лечения ERK1/2-опосредуемых патологических состояний. Соответственно, описанные соединения можно применять в терапии, в частности для лечения рака.

Изобретение относится к соединениям формулы I, где X, Y, L, Z1-Z7, R1-R5, m, n, p определены в формуле изобретения, которые могут ингибировать протеинтирозинкиназы семейства TRK и могут быть применимы для лечения гиперпролиферативных заболеваний. 4 н.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к спироконденсированому соединению формулы Ia-Ic, где R1=CH3, R2=H (Ia); R1=H, R2=Br (Ib); R1=Cl, R2=Br (Ic). Также изобретение относится к способу получения соединения формулы Ia-Ic.

Изобретение относится к способу получения 2,8-бис(4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,l]пиренов общей формулы (1): , которые могут найти применение в качестве соединений-кандидатов для разработки лекарственных препаратов с антиатерогенной, антималярийной, антимикробной, противоопухолевой активностью, а также нейропротективным и антипролиферативным действием.

Изобретение относится к соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, где M представляет собой CR4a или N; M1 представляет собой CR5 или N; X1 представляет собой N(R9); X2 представляет собой O; R1 представляет собой H или C1-C6 алкил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, -NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), или -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, -S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом; R2 и R3, совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют C5-C7 циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил; или R2 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, и R3 представляет собой Н; каждый из R4, R4a и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор или бром; R6 представляет собой H, или, совместно с R2 и атомами, к которым они присоединены, образует 5-7-членный гетероциклоалкил; каждый R9 представляет собой H; каждый Z1, Z4 и Z7 представляют собой N; Z2, Z3 и Z6 представляют собой СН; Z5 представляет собой –С-; n равен 1 или 2.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I кольцо A представляет собой ; кольцо B представляет собой фенил или пиридинил; кольцо C представляет собой пиразолил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из метила, тетрагидропиран-4-ила, пиперидин-4-ила, 1-метансульфонилпиперидин-4-ила, 1-(2,2-дифторциклопропанкарбонил)пиперидин-4-ила, 1-(N-циклопропил)карбоксамидпиперидин-4-ила, 1-[2-(диметиламино)этил]пиперидин-4-ила, 1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ила и 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ила; X является отсутствующим, -CH=CH-, -С≡С-, -O-, -S-, SO2-, SO-, -CO2-, -C(O)N(R)-, OC(O)N(R)- или -N(R)-; Y является отсутствующим или представляет собой двухвалентное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода, которое необязательно замещено 1-2 группами R; каждый R независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу или -ОН; Ra представляет собой H; Rb представляет собой H; n равен 1, 2, 3, 4 или 5; p равен 0, 1, 2, 3 или 4; и r равен 0.

Изобретение относится к способу получения 2,8-бис-циклоалкил-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,l]пиренов общей формулы (1), в котором 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазинаны подвергают взаимодействию с 4а,5,9а,10-тетрагидро-4H,9H-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b][1,2,5]оксадиазоло[3',4':5,6]пиразино[2,3-е]пиразином в среде СН3ОН-ДМСО в присутствии катализатора NiCl2 при мольном соотношении 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазинан : 4а,5,9а,10-тетрагидро-4H,9H-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b][1,2,5]оксадиазоло[3',4':5,6]пиразино[2,3-е]пиразин : NiCl2=2:1:(0.03-0.07) при комнатной (~20°С) температуре и атмосферном давлении в течение 2.5-3.5 ч.

Изобретение относится к конкретным аналогам диазонамида, структуры которых приведены в формуле изобретения. Соединения по изобретению применяют для изготовления фармацевтической композиции, предназначенной для применения в качестве антипролиферативного средства, содержащей терапевтически эффективное количество соединения в единичной лекарственной форме по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым наполнителем.

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к способу получения микрочастиц биоразлагаемого полимера, несущих стероидное лекарственное средство, включающему стадии, на которых: (а) смесь стероидного лекарственного средства и биоразлагаемого полимера на основе сложного полиэфира, взятую в количестве 1-25 мас./об.%, растворяют в органическом растворителе с получением раствора, содержащего стероидное лекарственное средство и биоразлагаемый полимер на основе сложного полиэфира, при этом указанная смесь содержит стероидное лекарственное средство и биоразлагаемый полимер на основе сложного полиэфира в массовом соотношении от 1:99 до 3:7; (b) распыляют раствор, содержащий стероидное лекарственное средство и биоразлагаемый полимер на основе сложного полиэфира, в раствор углеводорода С5-10, который поддерживают при температуре ниже точки плавления органического растворителя, с образованием микрочастиц; (c) добавляют микрочастицы в водный раствор соли для растворения и удаления органического растворителя; и (d) обессоливают микрочастицы, из которых удалили органический растворитель, где органический растворитель представляет собой диметилсульфоксид (ДМСО), где углеводород C5-10 на стадии (b) представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, октана, нонана, декана и петролейного эфира; где водный раствор соли на стадии (c) представляет собой 5-30% мас./об.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2022-02-28 2022-12-21T11:40:21
Наверх