N-(1-н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-5,5-диметил-4-оксогекс-2-енамид, обладающий анальгетической активностью




Владельцы патента RU 2786673:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к N-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-5,5-диметил-4-оксогекс-2-енамиду формулы 1, обладающему выраженной анальгетической активностью при низкой токсичности. 1 табл.

 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса производных 2-гидразоно-5,5-диметил-4-оксобут-2-еновых кислот, а именно к N-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-5,5-диметил-4-оксогекс-2-енамиду 1 структурной формулы:

обладающему выраженной анальгетической активностью при низкой токсичности, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с обезболивающими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является 4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-диметилтиофен-2-иламино]бут-2-еновая кислота 2, обладающая анальгетической активностью [пат. 2 389 724 Рос. Федерация. №2008151813/04; заявл. 25.12.08; опубл. 20.05.10, Бюл. №14] формулы:

Приведены данные по анальгетической активности:

Эталоном сравнения выбран метамизол натрия структурной формулы:

И диклофенак натрия структурной формулы:

которые широко применяются в лечебной практике и являются аналогами по действию [Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - Москва: ООО «Новая волна», 2020. - С. 164, 185].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 4-замещенных 2-имино(гидразоно)-4-оксобутановых кислот веществ с выраженным анальгетическим действием, а также низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением N-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-5,5-диметил-4-оксогекс-2-енамида 1, обладающего анальгетическим действием.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 3-арилиденгидразоно-5-трет-бутил-3H-фуран-2-она 3 с 1H-бензо[d]имидазол-2-амином 4 при кипячении в среде абсолютного толуола с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Получение N-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-5,5-диметил-4-оксогекс-2-енамида 1. К раствору 1 ммоль фуранона 3 в 10 мл абсолютного толуола добавляли 1 ммоль амина 4. Реакционную смесь кипятили при перемешивании в течение 10 мин до образования оранжевого раствора, затем оставляли при комнатной температуре в течение 24 часов. После удаления растворителя осадок перекристаллизовывали из смеси этанола и ацетонитрила 1:1. Выход 0.40 г (86%), желтые кристаллы, т. пл. 203-204°С. В растворе ДМСО существует в виде двух таутомерных форм (основная енгидразинная - форма А и минорная гидразонная - форма В). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.: форма А (61%): 1.03 с (9Н, t-Bu), 5.60 с (1Н, СН), 7.17 м (2Наром), 7.36 м (5Наром), 7.50 м (5Наром), 7.69 м (3Наром), 12.08 уш с (1Н, CONH), 12.28 с (1Н, NH); форма В (39%): 1.13 с (9Н, t-Bu), 4.18 с (2Н, СН2), 7.10 м (2Наром), 7.28 м (5Наром), 7.44 м (4Наром), 7.61 м (4Наром), 12.08 уш с (1H, CONH). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м. д.: 26.12, 26.96, 35.77, 42.04, 44.26, 90.08, 121.38, 121.68, 126.91, 127.86, 128.17, 128.38, 128.47, 128.74, 129.43, 129.49, 129.73, 129.85, 129.97, 130.79, 131.84, 134.09, 136.71, 136.83, 150.95, 154.40, 161.91, 205.59, 210.23. Найдено, %: С 72.45; Н 6.01; N 6.60. C26H26N2O4. Вычислено, %: С, 72.54; Н, 6.09; N, 6.51.

Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, ацетоне, малорастворимое в этаноле, труднорастворимое в толуоле и ацетонитриле, нерастворимое в воде и гексане.

Биологическая активность соединения 1. Острая токсичность (ЛД50, мг/мл) определялась в опытах на белых нелинейных мышах-самках массой 16-18 г, содержащихся на обычном рационе вивария. Исследуемое соединение вводили однократно внутрибрюшинно в виде взвеси в 2% растворе крахмала. Каждую дозу вводили двум животным. За животными вели наблюдение в течение 10 суток, фиксируя поведение, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координацию движений, тонус скелетной мускулатуры, реакции на тактильные, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, ритм сердечных сокращений, состояние волосяного и кожного покрова, окраску видимых слизистых оболочек, потребление воды и пищи, изменение массы тела.

Рассчитывали острую токсичность, соблюдая рекомендации государственного фармакологического комитета по изучению общетоксического действия биологически активных веществ [Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. Утв. 25,12,97 /Вестн. фармакоп. комитета. - 1998. - №1. - С. 27-32.].

Для исследуемого соединения 1 ЛД50 составляет >1200 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относится к классу практически нетоксичных веществ [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - С. 196-197].

Анальгетическую активность определяли на белых нелинейных мышах (самках) массой 18-22 г по методу термического раздражения «горячая пластина» [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств: монография / А.Н. Миронов, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева [и др.]. - Москва: Гриф и К, 2012. - С. 944]. Животных помещали на разогретую до 54°С металлическую поверхность, окруженную цилиндром. Регистрировали время с момента помещения на горячую поверхность до появления поведенческого ответа на болевое раздражение (облизывание задних лап, прыжки, отдергивание задней лапы). Критерием анальгетического эффекта считали достоверное увеличение латентного периода реакции после введения вещества. Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно за 30 мин до тестирования в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 1% растворе крахмала. В качестве эталона сравнения использовали метамизол натрия (ООО «Фармхимкомплект», Россия) в дозе 50 мг/кг и диклофенак натрия («Alfa Aesar®», США) в дозе 10 мг/кг (соответствует ЕД50 в связи с высокой токсичностью препарата). В контрольные и опытные группы было включено по 8 мышей. В опыте использовались животные с исходным временем наступления оборонительного рефлекса не более 15 с. Контрольной группе животных вводили 1% раствор крахмала.

Результаты экспериментов обрабатывали статистически с вычислением критерия Фишера-Стьюдента [Беленький, М.Л. Элементы количественной фармакологического эффекта / М.Л. Беленький. - 2-е изд. - Ленинград, 1963. - С. 152]. Результаты испытаний представлены в таблице 1.

Как видно из таблицы 1, эффект заявляемого соединения 1 значительно превышает эффект препарата сравнения метамизола натрия и на уровне препарата сравнения диклофенака натрия при низкой токсичности. Эффективная доза диклофенака натрия составляет 14% от его ЛД50, а эффективная доза заявляемого соединения - 4% от его ЛД50, что указывает на преимущества соединения 1 перед диклофенаком натрия относительно безопасности применения. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

N-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-5,5-диметил-4-оксогекс-2-енамид 1 структурной формулы

,

обладающий анальгетической активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к бензимидазольным производным, фармацевтическому препарату, содержащему указанные производные, который предназначен для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, опосредованных активностью аденозинового рецептора A2A или аденозиновых рецепторов A2A и A2B, например, таких как гиперпролиферативные или инфекционные заболевания и нарушения.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I: Iили его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I: представляет собой 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода; каждый Ra независимо представляет собой C1-C3 алкил, -(CH2)-циклоалкил или -C(O)C1-C3 алкил; Rb представляет собой -ОН или C1-C3 алкил; или Rb отсутствует; кольцо X представляет собой фенил; R1 представляет собой галогеналкил; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой C1-C6 алкил или C2-C6 алкенил, каждый необязательно и независимо замещен 1-3 группами, независимо выбранными из -OH и галогена; R4 представляет собой водород; и p равно 0, 1, 2 или 3.

Изобретение раскрывает способ получения фунгицида с действующим веществом на основе аддуктов фуллерена и производных бензимидазола, включающий реакцию взаимодействия фуллеренов фракции С50-С92 и производных бензимидазола, в качестве которого рассматривается N-[1-(бутилкарбомоил)-бензоимидазолил-2]-0-метилкарбомат.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к сульфату N-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина формулы II и его фармацевтически приемлемому гидрату. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе указанного сульфата.

Изобретение относится к новым соединениям в ряду 1,2,3-замещенных солей бензимидазолия, а именно к бромидам 1,2,3-три и 1,2,3,5-замещенных бензимидазолия общей формулы I .Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибиторными свойствами в отношении протеин-тирозинфосфатазы типа 1B (РТР1В), которые могут быть использованы для борьбы с PTP1B-опосредованными заболеваниями.

Изобретение относится к гетероциклическому производному или его фармацевтически приемлемой соли, общей формулы [1], где кольцо А представляет собой группу, представленную общими формулами [2], [3] или [4], где X1 представляет собой NH, N-C1-6алкил или О; А1 представляет собой водород; А2 представляет собой i) водород; ii) галоген; iii) C1-6алкил, необязательно замещенный от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, карбамоила, моно(C1-6алкил)аминокарбонила, ди(C1-6алкил)аминокарбонила, насыщенного циклического аминокарбонила, где "насыщенная циклическая аминогруппа" части "насыщенного циклического аминокарбонила" представляет собой 1-пирролидинил, C1-6алкокси и C1-6алкокси-C1-6алкокси; iv) С3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом, необязательно замещенным от одного до трех галогенами; vi) 4-5 членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота или кислорода в цикле, необязательно замещенную C1-6алкилом, (C1-6алкилокси)карбонилом, (C1-6алкил)карбонилом или оксо; vii) C1-6алкилтио; viii) C1-6алкилсульфонил; ix) C1-6алкилсульфинил; x) группу –NR3R4, где R3 и R4 представляют собой одинаковые или различные группы, выбранные из а) водорода, b) необязательно замещенного C1-6алкила, или c) С3-6циклоалкила; или xi) насыщенного циклического амино, где "насыщенный циклический амино" представляет собой пиперидино, 1-пиперазинил или 4-морфолино, необязательно замещенного C1-6алкилом, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, C1-6алкокси или гидроксилом; R1 представляет собой фенил, бензил, нафтил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкилметил, гетероарил, где гетероарил представляет собой бензотиадиазолил, бензотиазолил, индолил, 1,1-диоксобензотиофенил, хинолил или 1,3-бензоксазол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил или C1-6алкил, где указанный фенил, бензил, циклоалкил, циклоалкилметил и гетероарил необязательно замещены; R2 представляет собой фенил или пиридил, где указанный фенил и пиридил необязательно замещены.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим антитромботической активностью, которые, в частности, ингибируют фактор свертывания крови IXa, к способам их получения и к их применению в качестве лекарственных средств. .

Изобретение относится к ингибиторам RSV-репликации формулы (I) их аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где Q означает гидрокси, С1-4алкилокси, С1-4алкилкарбониламино, С1-4алкилоксикарбониламино, карбоксил, С1-4алкилоксикарбонил, С1-4алкилкарбонил, аминокарбонил, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил; каждый Alk представляет собой С1-6алкандиил; R 1 означает гетероцикл, выбранный из пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила и пирролила; где каждый из указанных гетероциклов необязательно может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо, выбран из группы, включающей гидрокси, С1-6алкил и гидроксиС1-6алкил; R2 означает атом водорода; R3 означает атом водорода; R4 обозначает Ar2; Ar2 означает фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, например, 2, 3, 4 или 5, выбранными из галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, N(R5a N5b)-сульфонила, R5b-O-C1-6алкила, Het, Het-С1-6алкила, где Het означает морфолинил, N(R5aR5b)-С1-6алкила, N(R 5aR5b)-C(=O)-C1-6алкила; R5a означает атом водорода; R5b означает атом водорода, а также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения (I), и способам получения соединений (I).

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антагонистической активностью в отношении рецептора CRF. .

Изобретение относится к применению тригидрохлорида N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина, обладающего кардиотропным действием, в качестве анальгетического и анксиолитического средства. 4 пр., 3 табл., 3 ил..
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2021-12-07 2022-12-23T10:00:20
Наверх