Применение метил 5-бензоил-6-(4-фторфенил)-4-метокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксилата в качестве средства, обладающего противовоспалительной активностью

Авторы патента:

Горгопина Екатерина Владимировна (RU)

C07D239/10 - атомы кислорода или серы

A61P29/00 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/505 - пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм

Владельцы патента RU 2786805:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к применению метил 5-бензоил-6-(4-фторфенил)-4-метокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксилата формулы (1) в качестве средства, обладающего противовоспалительной активностью. Технический результат - противовоспалительная активность метил 5-бензоил-6-(4-фторфенил)-4-метокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксилата. 2 табл., 2 пр.

(1)

Изобретение относится к области органической химии, к применению биологически активных соединений класса метил 5-бензоил-6-арил-4-метокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксилатов, а именно метил 5-бензоил-6-(4-фторфенил)-4-метокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксилату формулы (1):

обладающему противовоспалительной активностью, что позволяет предложить его использование в фармакологии и медицине в качестве противовоспалительного лекарственного средства, а также для синтеза новых гетероциклических систем.

Способ синтеза метил 5-бензоил-6-арил-4-метокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксилатов известен из уровня техники [A four-component Biginelli reaction: new opportunities for the synthesis of functionalized pyrimidines / Gein V. L., Zamaraeva T. M., Gorgopina E.V., Dmitriev M.V. // Химия гетероциклических соединений. - 2020. -Т. 56, № 3.- С. 339-346.]

Известны структурные аналоги к заявляемому соединению, проявляющие противовоспалительное действие [Synthesis and pharmacological investigation of 3-(substituted 1-phenylethanone)-4-(substituted phenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylates / R. V. Chikhale, R. P. Bhole, P. B. Khedekar, K.P. Bhusari // European Journal Medicinal Chemistry. - 2009. - Vol. 44. - P. 3645-3653.; Бузмакова, Н. А. Синтез и противовоспалительная активность N,6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / Н.А. Бузмакова, И.П. Рудакова, Т.М. Замараева // Химико-фармацевтический журнал. - 2021. - Т. 55, № 8. - С. 21 - 24.].

Противовоспалительная активность заявляемого соединения - метил 5-бензоил-6-(4-фторфенил)-4-метокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксилата ранее не была исследована.

Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих противовоспалительной активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается тем, что соединение - метил 5-бензоил-6-(4-фторфенил)-4-метокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксилат (1) проявляет высокую противовоспалительную активность при низкой токсичности.

Синтезируют заявляемое соединение путем взаимодействия метил 2,4-диоксо-4-фенилбутаноата, 4-фторбензальдегида, тиомочевины в присутствии натрия гидросульфата в метаноле по схеме:

Схема 1

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение заявляемого соединения (1).

Соединение (1) получают взаимодействием 0.005 моль (1,03 г) метил 2,4-диоксо-4-фенилбутаноата, 0.005 моль (0,54 мл) 4-фторбензальдегида, 0.008 моль (0,60 г) тиомочевины в присутствии 0.0067 моль (0,6 г) натрия гидросульфата при кипячении в 15 мл метанола в течение 1 часа. Осадок отфильтровывали, промывали водой, перекристаллизовывали из метилового спирта.

Выход соединения (1) составляет 1,57 г (78%).

Заявляемое соединение (1) представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, ДМСО, при нагревании - в уксусной кислоте, устойчивое при хранении. Т_пл. 288-290°С.

Выход 3.13 г (78%). Т. пл. 288 - 290°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.14 (с, 3H, CH₃OCO), 3.23 (с, 3H, CH₃O), 4.42 (д, J 11 Гц, 1H, H-5), 4.99 (д, J 11 Гц, 1H, H-6), 7.04 (т, J 8.7 Гц, 2H, Ar H), 7.37-7.48 (м, 4H, Ar H), 7.54 (т, J 7.2 Гц, 1H, Ar H), 7.64 (д, J 7.2 Гц, 2H, Ar H), 8.71 (уш. с, 1H, H-1), 9.24 (уш. с, 1H, H-3). С₂₀H₁₉FN₂O₄S. Вычислено, %: С, 59.69; Н, 4.76; N, 6.96%. Найдено, %: С, 59.84; Н, 4.84; N, 6.83%.

ИК спектр соединения записан на спектрофотометре Specord M-80 в таблетках KBr. Спектр ЯМР ¹Н зарегистрирован на спектрометре Bruker 500 (рабочая частота 500.13 МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ТМС. Элементный анализ проведен на приборе Perkin Elmer 2400. Температура плавления определена на приборе М-565.

Пример 2. Исследование острой токсичности и противовоспалительной активности заявляемого соединения (1).

Все исследовательские работы с лабораторными животными выполняли в соответствии с общепринятыми этическими нормами обращения с животными, с соблюдением Правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований, действующих на территории РФ [Приказ Министерства здравоохранения Российской федерации от 1 апреля 2016 г № 199н. Зарегистрировано в Министерстве юстиций Российской Федерации 15 августа 2016 г. Регистрационный №43232].

В медицинской практике широко используется нимесулид в качестве нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, аналогичный по фармакологическому действию заявляемому соединению (1), который взят нами в качестве эталона сравнения [Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - С. 848].

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/кг) заявляемого соединения определяли по экспресс-методу В.Б. Прозоровского [Прозоровский, В. Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и её ошибки / В. Б. Прозоровский, М. П. Прозоровская, В. И. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - № 4. - С. 497-502.]. Внутрибрюшинное введение животным заявляемого соединения в высоких дозах не приводило к их гибели. Согласно классификации токсичности препаратов соединение (1) относится к классу относительно безвредных веществ [Сидоров, К. К. Фармакология новых промышленных химических веществ. - 1973. -13. - 47 - 51.]. Результаты исследования острой токсичности представлены в таблице 1.

Таблица 1

Острая токсичность соединения (1) и препарата сравнения

Соединение	ЛД₅₀, мг/кг в/б
метил 5-бензоил-6-(4-фторфенил)-4-метокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксилат	>4000
Нимесулид	216*

*-данные литературы:

Колла, В. Э. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных / В. Э. Колла, Б. Я. Сыропятов. - М.: Медицина. - 1998. - 263 с.

Исследование противовоспалительной активности проводилось на белых нелинейных крысах обоего пола массой 180-250 г. (контрольная и опытная группы включали по 6 животных) на модели острого воспалительного отёка, вызванного субплантарным (под подошвенный апоневроз) введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1% раствора каррагенина (сульфатированный полисахарид из ирландского морского мха). Увеличение объёма стопы, свидетельствующее о развитии отёка, оценивали онкометрически [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. А.Н. Миронова, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева, О.Л. Верстаковой, М.В. Журавлевой, В.К. Лепахина, Н.В. Коробова, В.А. Меркулова, С.Н. Орехова, И.В. Сакаевой, Д.Б. Утешева, А.Н. Яворского. - М.: Гриф и К, 2012. - Ч.1. - 944 с.] до введения и через 3 часа после введения каррагенина. Заявляемое соединения вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг за 30 мин до введения флогогенного агента. Контрольным животным вводили эквиобъёмное количество 2% раствора крахмала. Полученные данные обрабатывали методами математической статистики с помощью t-критерия Стьюдента. Эффект считали достоверным при P<0,05.

На основе полученных результатов определяли эффект торможения воспаления в процентах к контрольному уровню.

Результаты испытаний противовоспалительной активности заявляемого соединения (1) представлены в таблице 2.

Таблица 2 Противовоспалительная активность метил 5-бензоил-6-(4-фторфенил)-4-метокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксилата
Соединение	Прирост объема стопы через 3 часа, %	% торможения реакции через 3 часа	р по сравнению с контролем
метил 5-бензоил-6-(4-фторфенил)-4-метокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксилат	6,8 ± 1,9	89,7%	p<0,001
Нимесулид	33,9 ± 6,8	48,7%	р<0,001
Контроль	66,1 ± 6,7	-	-

Введение флогогенного агента животным вызывало существенное увеличение объема стопы животных к 3-ему часу наблюдения, прирост достигал 66,1% и был принят за контрольную величину. Использование препарата сравнения нимесулида (Нимесил, Лабораториос Менарини С.А., Испания) при аналогичном способе введения и в аналогичной дозе, показало, что процент нарастания каррагенинового отека статистически достоверно снижается по сравнению с контролем до 33,9%. Профилактическое введение заявляемого соединения (1) вызывало торможение воспалительной реакции по сравнению с контролем. Под его действием процент нарастания каррагенинового отека статистически достоверно снижался до 6,8%, процент торможения воспалительной реакции составил 89,7%, что достоверно превосходит противовоспалительный эффект нимесулида в 1,8 раза (p<0,01), под действием которого уровень торможения отека стопы у крыс составил 48,7%.

Таким образом, предлагаемое соединение - метил 5-бензоил-6-(4-фторфенил)-4-метокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксилат проявляет более высокую противовоспалительную активность по сравнению с эталоном сравнения, а также является относительно безвредным, что делает возможным использование соединения (1) для создания нового лекарственного средства, обладающего противовоспалительной активностью.

Применение метил 5-бензоил-6-(4-фторфенил)-4-метокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксилата (1)

в качестве средства, обладающего противовоспалительной активностью.

Изобретение относится к биологически активным соединениям. Предложено применение 3,4-диметил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-N-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида формулы (1) в качестве средства, обладающего анальгетической активностью.

Способ получения замещенных (4r*,5s*,6r*)-2-тиогексагидропиримидин-5-карбогидразидов // 2776954

Изобретение относится к способу получения замещенных (4R*,5S*,6R*)-2-тиогексагидропиримидин-5-карбогидразидов указанной ниже общей формулы, которые могут найти применение в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ и лекарственных препаратов. Предлагаемые соединения получают из (4R*,4aS*,10bR*)-2-тио-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-онов указанной ниже формулы.

Этил 4-(5-бензоил-6-(4-(диэтиламино)фенил)-4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксамино)бензоат, проявляющий анальгетическое и противовоспалительное действие // 2717246

Изобретение относится к области органической химии, производным пиримидина, а именно, к этил 4-(5-бензоил-6-(4-(диэтиламино)фенил)-4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксамино)бензоату (1) формулы: Технический результат: предложенное соединение проявляет анальгетическое и противовоспалительное действие, что позволяет использовать его в качестве анальгетического и противовоспалительного средства.

Противовирусные соединения и их применения // 2571662

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые, inter alia, ингибируют гепатотропный вирус HCV и могут быть использованы при лечении вируса гепатита С. В формуле (I) R1 выбран из группы, состоящей из выбран из группы, состоящей из простой связи углерод-углерод и двойной связи углерод-углерод; R5, R6, R11, R12, R13 и R14 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, метила и защитной группы для азота, выбранной из С1-6алкилсульфонила; R7 представляет собой атом водорода; R2 выбран из группы, состоящей из атома галогена, С1-6алкила и гетероциклила, выбранного из 5-членного гетероарила с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, где алкил необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена; и гетероциклил необязательно является замещенным С1-3алкилом, R3 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С2-4алкенила, С1-6алкилокси и атома галогена, L обозначает связь и R4 выбран из группы, состоящей из С5-С6-карбоциклила, или R4 обозначает карбоциклил с 2 конденсированными циклами, выбранными из группы, состоящей из нафталинила, инденила и дигидроинденила, гексагидроинденила, октагидроинденила, где каждый может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из RE, RF и RJ, и RE обозначает гидрокси, оксо; RF обозначает C1-3алкил, замещенный С1-4алкилсульфониламино, имино, где имино является замещенной С1-4алкилсульфониламиногруппой; и RJ обозначает алкилсульфониламиногруппу; или L выбран из группы, состоящей из C(RA)=C(RB), где RA и RB обозначают атом водорода и R4 выбран из группы, состоящей из С6карбоциклила, выбранного из фенила, замещенного RJ, имеющим вышеуказанное значение.

Карбоксамидные соединения и их применение в качестве ингибиторов кальпаина // 2540856

Изобретение относится к новым карбоксамидным соединениям формулы, приведенной ниже, их таутомерам и фармацевтически приемлемым солям, где значения R1, R2, R3a, R3b, R4, Q, Y, A и X приведены в пункте 1 формулы. Соединения являются ингибиторами клеточного кальпаина (кальций-зависимых цистеинпротеаз), что позволяет использовать их для лечения ряда расстройств, связанных с повышенной активностью кальпаина.

Агент, проявляющий свойства активатора когнитивных функций (варианты) // 2438672

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины. .

Замещенные бензоилциклогексеноны // 2316550

Изобретение относится к новым замещенным бензоилциклогексенонам, обладающих биологической активностью, в частности гербицидной активностью. .

Замещенные бензоилциклогександионы, гербицидное средство на их основе, исходное соединение // 2248352

Изобретение относится к новым замещенным бензоилциклогександионам, способу их получения и использованию в качестве гербицидов. .

Циклические мочевины, способ ингибирования роста ретровирусов и фармацевтическая композиция // 2131420

Замещенные гетероциклические соединения, способы их получения, промежуточные соединения, способ борьбы с нежелательными растениями // 2125050

Применение 3-ароил-2-гидрокси-3a-(2-оксоиндолин-3-ил)-1h-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3ah)-дионов, 3-ароил-2-гидрокси-3a-(2-оксо-5-фториндолин-3-ил)-1h-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3ah)-дионов в качестве средств, обладающих противовоспалительной активностью // 2786502

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к применению 3-ароил-2-гидрокси-3a-(2-оксоиндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дионов, 3–ароил-2-гидрокси-3a-(2-оксо-5-фториндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-диона формулы (3a-d), где: R1=R2=H (a), R1=Cl, R2=H (b), R1=Br, R2=H (c), R1=H, R2=F (d), в качестве средства, обладающего противовоспалительной активностью.