Энтеросолюбильные капсулы из мягкого желатина

Изобретение относится к энтеросолюбильным капсулам из мягкого желатина. Энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина для перорального введения содержит наполняющий материал и композицию оболочки. Причем наполняющий материал содержит по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент. Композиция оболочки содержит от 40 до 80 мас.% желатина, от 2,0 до 20 мас.% низкомолекулярного метоксипектина, от 0,15 до 4,0 мас.% производного целлюлозы и от 15 до 40 мас.% пластификатора. Производное целлюлозы выбирают из гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и их комбинации. Предложенный способ изготовления энтеросолюбильной капсулы из мягкого желатина включает получение наполняющего материала и капсулирование наполняющего материала с использованием композиции энтеросолюбильной оболочки. Изобретение обеспечивает получение продукта с удовлетворительными энтеросолюбильными характеристиками при отсутствии необходимости нанесения энтеросолюбильного покрытия или включения обычного энтеросолюбильного полимера. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 6 табл., 4 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к энтеросолюбильным капсулам из мягкого желатина, где композиции оболочек на основе желатина обладают энтеросолюбильными характеристиками при отсутствии необходимости нанесения энтеросолюбильных покрытий или добавления обычных энтеросолюбильных полимеров.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Мягкие капсулы, в частности, капсулы из мягкого желатина (или мягкие желатиновые капсулы), представляют собой дозированную форму, которую охотно принимают пациенты, поскольку капсулы легко проглатывать и них не нужно ароматизировать для маскирования неприятного вкуса активного ингредиента. Капсулирование лекарственных средств в мягкие капсулы дополнительно обеспечивает возможность улучшения биологической доступности фармацевтических средств. Так, например, активные ингредиенты могут легко высвобождаться в жидкой форме после разрушения желатиновой оболочки.

Были предприняты попытки создания энтеросолюбильных дозированных форм. Энтеросолюбильные дозированные формы предназначены для обеспечения защиты содержимого дозированной формы от воздействия желудочного сока. Так, например, энтеросолюбильные дозированные формы можно изготовить путем нанесения энтеросолюбильного покрытия на поверхность изготовленной дозированной формы, такой как таблетка или капсула. Такие покрытия можно нанести путем его распыления на дозированную форму и последующей сушки дозированной формы, обычно при повышенных температурах. Эта методика нанесения энтеросолюбильного покрытия на капсулу может привести к таким недостаткам, как ухудшение действия и внешнего вида. Так, например, капсула может выглядеть шершавой, покрытие может быть нанесено неравномерно и/или покрытие может быть склонно к растрескиванию или отшелушиванию от дозированной формы. Кроме того, методика нанесения энтеросолюбильного покрытия является чрезвычайно неэффективной.

Были разработаны другие энтеросолюбильные дозированные формы, в которых в оболочку капсулы добавляли обычные энтеросолюбильные полимеры (т.е. нерастворимые в кислоте полимеры). Однако добавление обычных энтеросолюбильных полимеров может привести к получению капсул, которые склонны к протеканию вследствие недостаточной герметичности.

В соответствии с этим, в настоящее время необходима энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина, для которой не требуется ни нанесение энтеросолюбильного покрытия, ни добавление в оболочку обычных энтеросолюбильных полимеров.

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что композиции оболочек на основе желатина, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают удовлетворительными энтеросолюбильными характеристиками при отсутствии необходимости нанесения энтеросолюбильного покрытия или включения обычного энтеросолюбильного полимера.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к энтеросолюбильным капсулам из мягкого желатина. Энтеросолюбильные капсулы из мягкого желатина содержат (а) наполняющий материал и (b) композицию энтеросолюбильной оболочки. Энтеросолюбильные капсулы из мягкого желатина, предлагаемые в настоящем изобретении, не включают ни энтеросолюбильное покрытие, ни добавленный обычный энтеросолюбильный полимер. Соответственно, с помощью композиции энтеросолюбильной оболочки исключена необходимость нанесения энтеросолюбильного покрытия, что также уменьшает вероятность повреждения капсул во время процедуры нанесения покрытия.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки содержит: (а) желатин, (b) производное целлюлозы, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза ("ГПМЦ"), (с) пектин, такой как низкомолекулярный метоксипектин, и (d) пластификатор. Настоящее изобретение также относится к способу изготовления энтеросолюбильных капсул из мягкого желатина.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении улучшен предшествующий уровень техники путем разработки энтеросолюбильных дозированных форм для перорального введения, в частности, энтеросолюбильных капсул из мягкого желатина, которые обладают преимуществами, характерными для обычных энтеросолюбильных дозированных форм, при отсутствии необходимости нанесения энтеросолюбильного покрытия или добавления в оболочку капсулы обычного энтеросолюбильного полимера. Энтеросолюбильные капсулы из мягкого желатина, предлагаемые в настоящем изобретении, не растворяются в желудочном соке, а растворяются в кишечнике, такой механизм является благоприятным для доставки активных ингредиентов, которые могут вызвать раздражение желудка или являются чувствительными к кислой среде желудочного сока.

При использовании в настоящем изобретении термин "энтеросолюбильный" означает такую характеристику устойчивости соединения к растворению или распаду, что не происходит растворение или распад вещества в желудочном соке. Так, например, варианты осуществления, описанные в настоящем изобретении, включают композицию энтеросолюбильной оболочки, которая растворяется в биологическом, синтетическом или искусственном кишечном соке, а не в биологическом, синтетическом или искусственном желудочном соке.

При использовании в настоящем изобретении "фармацевтически активный ингредиент" означает лекарственное средство или соединение, которое можно использовать для диагностики, излечивания, облегчения, лечения или предупреждения патологического состояния. Термин "патологическое состояние" или "патологические состояния" означает такие патологические состояния, которые можно лечить или предупреждать путем введения субъекту активного средства в эффективном количестве. Типичные неограничивающие примеры патологических состояний, для которых можно использовать энтеросолюбильные капсулы из мягкого желатина, могут включать, но не ограничиваются только ими, такие, при которых используют капсулы, содержащие молочно-кислые бактерии, рыбий жир, ингибиторы протонного насоса, аспирин и аналогичные продукты.

При использовании в настоящем изобретении термин "активный ингредиент" означает любое вещество, которое предназначено для обеспечения терапевтического, профилактического или другого искомого воздействия, независимо от того, утверждено ли оно правительственным органом для использования с этой целью. Этот термин при использовании в отношении конкретного средства включает фармацевтически активное средство и все его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и кристаллические формы, где соли, сольваты и кристаллические формы являются фармацевтически активными.

Для задач настоящего изобретения можно использовать любой фармацевтически активный ингредиент, включая такие, которые растворимы в воде, и такие, которые слабо растворимы в воде. Подходящие фармацевтически активные ингредиенты включают, но не ограничиваются только ими, анальгетики и противовоспалительные средства, антациды, противоглистные средства, противоаритмические средства, бактерицидные средства, антикоагулянты, антидепрессанты, противодиабетические средства, противодиарейные средства, противоэпилептические средства, противогрибковые средства, средства против подагры, гипотензивные средства, противомалярийные средства, средства для борьбы с мигренью, антимускариновые средства, противоопухолевые средства и иммуносупрессанты, противопротозойные средства, противоревматические средства, антитиреоидные средства, противовирусные средства, транквилизаторы, успокаивающие средства, снотворные средства и нейролептические средства, бета-блокаторы, сердечные инотропные средства, кортикостероиды, средства подавления кашля, цитотоксические средства, противоотечные средства, диуретики, ферменты, противопаркинсонические средства, желудочно-кишечные средства, антагонисты гистаминового рецептора, средства, регулирующие содержание липидов, местные анестетики, нейромышечные средства, нитраты и антиангинальные средства, питательные вещества, опиоидные анальгетики, пероральные вакцины, белки, пептиды и рекомбинантные лекарственные средства, половые гормоны и контрацептивы, спермициды, стимуляторы и их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления активный фармацевтический ингредиент без наложения ограничений может быть выбран из группы, состоящей из следующих: дабигатран, дронедарон, тикагрелор, илоперидон, ивакафтор, мидостаурин, азимадолин, беклометазон, апремиласт, сапацитабин, линситиниб, абиратерон, аналоги витамина D (например, кальцифедиол, кальцитриол, парикальцитол, доксеркальциферол), ингибиторы СОХ-2 (например, целекоксиб, валдекоксиб, рофекоксиб), такролимус, тестостерон, лубипростон, их фармацевтически приемлемые соли и их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления липиды, содержащиеся в дозированной форме, без наложения ограничений могут быть выбраны из группы, состоящей из следующих: миндальное масло, аргановое масло, масло авокадо, масло семян бурачника, масло канолы, масло из ореха кешью, касторовое масло, гидрированное касторовое масло, масло какао, кокосовое масло, сурепное масло, кукурузное масло, хлопковое масло, масло из виноградных косточек, масло лесного ореха, конопляное масло, гидроксилированный лецитин, лецитин, льняное масло, масло австралийского ореха, масло манго, масло из манильской пеньки, масло из ореха монгонго, оливковое масло, пальмоядровое масло, пальмовое масло, арахисовое масло, масло из ореха пекан, перилловое масло, масло из кедрового ореха, фисташковое масло, маковое масло, тыквенное масло, рисовое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, масло ши, соевое масло, подсолнечное масло, гидрированное растительное масло, ореховое масло и арбузное масло. Другие масла и жиры могут включать, но не ограничиваются только ими, рыбный жир (омега-3), масло криля, животные и растительные жиры, например, находящиеся в их гидрированной форме, свободные жирные кислоты и моно-, ди-, и триглицериды жирных кислот С₈, С₁₀, С₁₂, С₁₄, С₁₆, C₁₆, С₂₀ и С₂₂, и их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления активные средства могут включать средства, уменьшающие содержание липидов, включая, но не ограничиваясь только ими, статины (например, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин и питавастатин), фибраты (например, клофибрат, ципрофибрат, безафибрат, фенофибрат и гемфиброзил), ниацин, средства, усиливающие экскрецию желчных кислот, эзетимиб, ломитапид, фитостеролы и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и пролекарства, смеси любых из перечисленных выше веществ и т.п.

Подходящие питательные активные средства могут включать, но не ограничиваются только ими, 5-гидрокситриптофан, ацетил-L-карнитин, альфа-липоевую кислоту, альфа-кетоглутараты, продукты пчеловодства, бетаингидрохлорид, бычий хрящ, кофеин, цетилмиристолеат, древесный уголь, хитозан, холин, хондроитинсульфат, кофермент Q10, коллаген, колострум, креатин, цианокобаламин (витамин В12), диметиламиноэтанол, фумаровую кислоту, сесквиоксид германия, полученные из желез продукты, глюкозамин-HCI, глюкозаминсульфат, гидроксиметилбутират, иммуноглобулин, молочную кислоту, L-карнитин, полученные из печени продукты, яблочную кислоту, безводную мальтозу, маннозу (d-манноза), метилсульфонилметан, фитостеролы, пиколиновую кислоту, пируват, экстракт красных дрожжей, S-аденозилметионин, содержащие селен дрожжи, акулий хрящ, теобромин, ванадилсульфат и дрожжи.

Подходящие являющиеся питательными добавками активные средства могут включать витамины, минералы, волокно, жирные кислоты, аминокислоты, фитопрепараты или их комбинацию.

Подходящие являющиеся витаминами активные средства могут включать, но не ограничиваются только ими, следующие: аскорбиновая кислота (витамин С), витамины В, биотин, растворимые в жирах витамины, фолиевая кислота, гидроксилимонная кислота, инозит, минеральные аскорбаты, смешанные токоферолы, ниацин (витамин В3), оротовая кислота, пара-аминобензойная кислота, пантотенаты, пантотеновая кислота (витамин В5), пиридоксингидрохлорид (витамин В6), рибофлавин (витамин В2), синтетические витамины, тиамин (витамин В1), токотриенолы, витамин А, витамин D, витамин Е, витамин F, витамин К, содержащие витамин масла и растворимые в маслах витамины.

Подходящие являющиеся фитопрепаратами активные средства могут включать, но не ограничиваются только ими, следующие: арника, черника, клопогон кистевидный, кошачий коготь, ромашка, эхинацея, масло примулы вечерней, пажитник, льняное семя, пиретрум девичий, чеснок, корень имбиря, гинкго билоба, женьшень, золотарник, боярышник, кава-кава, лакричник, молочный чертополох, подорожник, раувольфия, сенна, соевые бобы, зверобой обыкновенный, пальма сереноа, куркума, валериана.

Являющиеся минералами активные средства могут включать, но не ограничиваются только ими, следующие: бор, кальций, хелатообразующие минералы, хлорид, хром, минералы с покрытием, кобальт, медь, доломит, йод, железо, магний, марганец, минеральные премиксы, продукты минерального происхождения, молибден, фосфор, калий, селен, натрий, ванадий, яблочная кислота, пируват, цинк и другие минералы.

Примеры других возможных активных средств включают, но не ограничиваются только ими, антигистамины (например, ранитидин, дименгидринат, дифенгидрамин, хлорфенирамин и дексхлорфенирамин малеат), нестероидные противовоспалительные средства (например, аспирин, целекоксиб, ингибиторы Сох-2, диклофенак, беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, флубуфен, индопрофен, пиропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, аминопрофен, флупрофен, булоксиновая кислота, индометацин, сулиндак, зомепирак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, фентиазак, клиданак, окспинак, меклофенаминовая кислота, флуфенамовая кислота, нифлумовая кислота, толфенамовая кислота, дифлунисал, флуфенисал, пироксикам, судоксикам, изоксикам, ацеклофенак, алоксиприн, азапропазон, бенорилат, бромфенак, карпрофен, холин салицилат магния, дифлунизал, этодолак, эторикоксиб, фаисламин, фенбуфен, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, локсопрофен, мелоксикам, мефенаминовая кислота, метамизол, метилсалицилат, салицилат магния, набуметон, напроксен, нимесулид, оксифенбутазон, парекоксиб, фенилбутазон, салицилсалицилат, сулиндак, сульфинпиразон, теноксикам, тиапрофеновая кислота, толметин, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси) и ацетаминофен, противорвотные средства (например, метоклопрамид, метилналтрексон), противоэпилептические средства (например, фенитоин, мепробамат и нитразепам), сосудорасширяющие средства (например, нифедипин, папаверин, дилтиазем и никардипин), противокашлевые средства и отхаркивающие средства (например, кодеинфосфат противоастматическое средство (например, теофиллин), антациды, противоспазматические средства (например, атропин, скополамин), противодиабетические средства (например, инсулин), диуретики (например, этакриновая кислота, бендрофлутиазид), гипотензивные средства, (например, пропранолол, клонидин), гипертензивные средства (например, клонидин, метилдопа), бронхорасширяющие средства (например, албутерол), стероиды (например, гидрокортизон, триамцинолон, преднизон), антибиотики (например, тетрациклин), противогеморроидальные средства, снотворные средства, психотропные средства, противодиарейные средства, муколитические средства, успокаивающие средства, противоотечные средства (например, псевдоэфедрин), слабительные, витамины, стимуляторы (включая средства, подавляющие аппетит, такие как фенилпропаноламин) и каннабиноиды, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и пролекарства.

Активным средством также может являться бензодиазепин, барбитурат, стимуляторы или их смеси. Термин "бензодиазепины" означает бензодиазепин и лекарственные средства, которые являются производными бензодиазепина, которые обладают способностью подавлять функции центральной нервной системы. Бензодиазепины включают, но не ограничиваются только ими, алпразолам, бромазепам, хлордиазепоксид, клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, галазепам, кетазолам, лоразепам, нитразепам, оксазепам, празепам, квазепам, темазепам, триазолам, метилфенидат, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства и их смеси. Антагонисты бензодиазепина, которые можно использовать в качестве активного средства, включают, но не ограничиваются только им, флумазенил, а также его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и их смеси.

Термин "барбитураты" означает успокаивающие-снотворные лекарственные средства, образованные из барбитуровой кислоты (2,4,6-триоксогексагидропиримидин). Барбитураты включают, но не ограничиваются только ими, амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, буталбитал, метогекситал, мефобарбитал, метарбитал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства и их смеси. Антагонисты барбитурата, которые можно использовать в качестве активного средства, включают, но не ограничиваются только им, амфетамины, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и их смеси.

Термин "стимуляторы" включает, но не ограничивается только ими, амфетамины, такие как комплекс декстроамфетамина со смолой, декстроамфетамин, метамфетамин, метилфенидат, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, и их смеси. Антагонисты стимулятора, которые можно использовать в качестве активного средства, включают, но не ограничиваются только ими, бензодиазепины, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и их смеси.

Дозированные формы, предлагаемые в настоящем изобретении, включают различные активные средства и их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются только ими, соли, полученные из неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.п.; соли, полученные из органических кислот, такие как формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат и т.п.; сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и т.п.; соли, полученные из аминокислот, такие как аргинат, аспаргинат, глутамат и т.п., и соли металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль, цезиевая соль и т.п.; соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевая соль, магниевая соль и т.п.; соли органического амина, такие как соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дихлоргексиламина, соль Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина и т.п.

При использовании в настоящем изобретении термины "терапевтически эффективное" и "эффективное количество" означают количество активного средства или скорость введения, которые необходимы для обеспечения необходимого терапевтического результата.

При использовании в настоящем изобретении "оболочка" или "композиция оболочки" означает оболочку капсулы из мягкого желатина, в которую капсулирован наполняющий материал.

При использовании в настоящем изобретении термин "обычные энтеросолюбильные полимеры" означает, но не ограничиваются только ими, полимеры акриловой и метакриловой кислоты, которые выпускаются под торговым названием EUDRAGIT®, и другие обычные нерастворимые в кислоте полимеры, например, сополимеры метилакрилата с метакриловой кислотой. Другие обычные нерастворимые в кислоте полимеры включают, но не ограничиваются только ими, ацетат-сукцинат целлюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-бутират целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (ацетат-сукцинат гипромеллозы), поливинилацетатфталат (ПВАФ), соли альгиновой кислоты, такие как альгинат натрия и альгинат калия, стеариновую кислоту и шеллак. В некоторых вариантах осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки, предлагаемая в настоящем изобретении, не содержит нерастворимый в воде полимер. Другими словами, композиция энтеросолюбильной оболочки и энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина "не содержат или в основном не содержат обычные энтеросолюбильные полимеры".

При использовании в настоящем изобретении "не содержит или в основном не содержит" означает, что композиция содержит менее примерно 1 мас. %, менее примерно 0,5 мас. %, менее примерно 0,25 мас. %, менее примерно 0,1 мас. %, менее примерно 0,05 мас. %, менее примерно 0,01 мас. % или 0 мас. % указанного компонента.

Во всем настоящем описании и в формуле изобретения все указанные в мас. % значения означают массу компонента в пересчете на массу всей композиции и они также могут быть обозначены, как мае./мае.

При использовании в настоящем изобретении термин "наполняющий материал" или "материал для наполнения" означает композицию, которую капсулируют в оболочку энтеросолюбильной капсулы, и она содержит по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент.

При использовании в настоящем изобретении "энтеросолюбильные капсулы" или "энтеросолюбильные капсулы из мягкого желатина" означают капсулы, которые обладают энтеросолюбильными характеристиками после того, как наполняющий материал капсулируют в оболочку и капсулы сушат. Дополнительные стадии обработки не требуются.

При использовании в настоящем изобретении термин "примерно" означает любые значения, равные этому значению с отклонением на ±10%, таким образом, значение, равное "примерно 10", включает значения, равные от 9 до 11. При использовании в настоящем изобретении термины в единственном или во множественном числе означают один или большее количество, если не указано иное. Так, например, указание на "инертный наполнитель" включает указание на один наполнитель, а также на смесь двух или большего количества разных инертных наполнителей и т.п.

Указание диапазонов значений в настоящем изобретении используется лишь для краткого указания на все отдельные значения, находящиеся в этом диапазоне, если в настоящем изобретении не указано иное, и каждое отдельное значение включено в описание, как если бы оно было специально указано в настоящем изобретении. Все методики, описанные в настоящем изобретении, можно проводить в любом подходящем порядке, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту.

Использование любого и всех примеров или указаний на типичные значения (например, "такой как") в настоящем изобретении предназначено лишь для описания определенных материалов и способов и не налагает ограничения на объем настоящего изобретения. Никакое выражение в описании не следует рассматривать, как указывающее на какой-либо незаявленный элемент, важный для практического применения раскрытых материалов и способов.

В первом варианте осуществления энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина содержит (а) наполняющий материал и (b) композицию энтеросолюбильной оболочки, где наполняющий материал содержит по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент, где композиция энтеросолюбильной оболочки содержит желатин, производное целлюлозы, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), низкомолекулярный метоксипектин и пластификатор, и где композиция энтеросолюбильной оболочки не содержит обычные энтеросолюбильные полимеры.

Подходящие наполняющие материалы содержат по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент и их можно получить по известным методикам. В дополнение по меньшей мере к одному фармацевтически активному ингредиенту подходящие наполняющие материалы могут содержать дополнительные наполняющие компоненты, такие как вкусовые агенты, подсластители, окрашивающие агенты и наполнители, или другие фармацевтически приемлемые инертные наполнители или добавки, такие как синтетические красители и неорганические оксиды. Специалист с общей подготовкой в данной области техники может легко определить подходящие количества фармацевтически активного ингредиента и фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.

В одном варианте осуществления желатин, содержащийся в композиции энтеросолюбильной оболочки, может включать желатин типа А, желатин типа В, шкурный желатин и/или костный желатин, использующиеся по отдельности или в комбинации. В одном варианте осуществления желатином является желатин, обладающий прочностью по Блуму, равной 250 градусов. В другом варианте осуществления содержится желатин только одного типа. В еще одном варианте осуществления желатин представляет собой комбинацию желатинов по меньшей мере двух типов. В одном варианте осуществления количество желатина, содержащегося в композиции энтеросолюбильной оболочки, составляет от примерно 40 до примерно 80 мас. %, более предпочтительно от примерно 45 до примерно 75 мас. % и наиболее предпочтительно от примерно 50 до примерно 70 мас. %.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки капсулы содержит ГПМЦ. В одном варианте осуществления количество производного целлюлозы (например, ГПМЦ), содержащегося в композиции энтеросолюбильной оболочки капсулы, составляет от примерно 0,15 до примерно 4,0 мас. %, более предпочтительно от примерно 0,20 до примерно 2,0 мас. % и наиболее предпочтительно от примерно 0,25 до примерно 1,4 мас. %. В некоторых вариантах осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки капсулы может содержать ГПМЦ, метилцеллюлозу (МЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ) или их комбинации. Производное целлюлозы можно добавить в энтеросолюбильную оболочку капсулы для обеспечения ослабления возможного уменьшения прочности геля. Концентрация производного целлюлозы, содержащегося в композиции энтеросолюбильной оболочки, может являться эффективной для улучшения прочности геля, но не настолько высокой, чтобы происходило ухудшение герметичности.

В некоторых вариантах осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки может содержать пектин, например, низкомолекулярный метоксипектин. В одном варианте осуществления низкомолекулярным метоксипектином может являться НМ (низкомолекулярный) пектин (Р-25), НМ пектин (445С), НМ пектин (100С) или их комбинации. Добавление пектина способствует обеспечению энтеросолюбильных характеристик дозированной формы. Однако чрезмерное количество пектина, содержащегося в дозированной форме, может уменьшить прочность геля капсулы из мягкого желатина, что, в свою очередь, может оказывать неблагоприятное воздействие на герметизируемость капсулы из мягкого желатина. Поэтому, пектин можно добавлять в дозированную форму при концентрации, которая является достаточно высокой для получения энтеросолюбильной дозированной формы, и в то же время достаточно низкой для обеспечения ослабления уменьшения прочности геля. В одном варианте осуществления количество низкомолекулярного метоксипектина, содержащегося в композиции энтеросолюбильной оболочки, составляет от примерно 2 до примерно 20 мас. %, от примерно 3 до примерно 15 мас. %, от примерно 3 до примерно 5,5 мас. % и от примерно 5 до примерно 10 мас. %. Степень этерификации пектина, включенного в композицию энтеросолюбильной оболочки, может составлять менее примерно 50% или она может находиться в диапазоне от примерно 10 до примерно 50%, от примерно 20 до примерно 40% или от примерно 25 до примерно 35%. В одном варианте осуществления пластификатор, содержащийся в композиции энтеросолюбильной оболочки, может включать глицерол, глицерин, сорбит и их комбинации. Другие подходящие пластификаторы могут включать, но не ограничиваются только ими, пластификатор на основе гидроксисахара, такого как изомальт, мальтит, ксилит, эритрит, адонит, дульцит, пентаэритрит или маннит; или пластификатор на основе полиола, такого как диглицерин, этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, тетраэтиленгликоль, дипропиленгликоль, полиэтиленгликоль, обладающий ММ (молекулярная масса), равной вплоть до 10000, неопентилгликоль, пропиленгликоль, 1,3-пропандиол, 2-метил- 1,3-пропандиол, триметилолпропан, простой полиэфирполиол, этаноламины; и их смеси. Другие типичные пластификаторы также могут включать, но не ограничиваются только ими, обладающие низкой молекулярной массой полимеры, олигомеры, сополимеры, масла, небольшие органические молекулы, обладающие низкой молекулярной массой полиолы, содержащие алифатические гидроксигруппы, сложноэфирные пластификаторы, простые эфиры гликолей, поли(пропиленгликоль), полиблок-сополимеры, моноблочные полимеры, сложноэфирные пластификаторы - цитраты и триацетин. Такие пластификаторы могут включать 1,2-бутиленгликоль, 2,3-бутиленгликоль, стиролгликоль, моноизопропиловый эфир монопропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, сорбитлактат, этиллактат, бутиллактат, этилгликолят, дибутилсебацинат, ацетилтрибутилцитрат, триэтилцитрат, глицерилмоностеарат, полисорбат 80, ацетилтриэтилцитрат, три бути л цитрат и аллилгликолят, и их смеси.

В одном варианте осуществления количество пластификатора, содержащегося в композиции энтеросолюбильной оболочки, составляет от примерно 15 до примерно 40 мас. %, более предпочтительно от примерно 20 до примерно 35 мас. % и наиболее предпочтительно от примерно 25 до примерно 30 мас. %.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки и энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина может не содержать или в основном не содержать обычные энтеросолюбильные полимеры.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки и энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина может не содержать или в основном не содержать соли, образованные с двухвалентными катионами, такими как Са⁺⁺(например, CaCl г) или Mg⁺⁺(например, MgCl₂).

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки необязательно может содержать дополнительные агенты, такие как окрашивающие агенты, вкусовые агенты, подсластители, наполнители, антиоксиданты, разбавители, модификаторы рН или другие фармацевтически приемлемые инертные наполнители или добавки, такие как синтетические красители и неорганические оксиды.

Типичные подходящие окрашивающие агенты могут включать, но не ограничиваются только ими, обеспечивающие такие цвета, как например, белый, черный, желтый, синий, зеленый, розовый, красный, оранжевый, фиолетовый, темно-синий и коричневый. В предпочтительных вариантах осуществления цвет дозированной формы может указывать на содержащиеся в ней компоненты (например, один или большее количество активных ингредиентов).

Типичные подходящие вкусовые агенты могут включать, но не ограничиваются только ими, "ароматический экстракт", полученный путем экстракции части исходного материала, например, материала животного или растительного происхождения, часто путем использования растворителя, такого как этанол или вода; натуральные эссенции, полученные путем экстракции эфирных масел из цветков, плодов, корней и т.п., или из цельных растений.

Дополнительные типичные вкусовые агенты, которые могут содержаться в дозированной форме, могут включать, но не ограничиваются только ими, освежающие дыхание соединения, такие как ментол, мяту и корицу, кофейные зерна, другие вкусовые добавки или отдушки, такие как фруктовые вкусовые добавки (например, придающие вкус вишни, апельсина, винограда и т.п.), в особенности такие, которые используют для гигиена полости рта, а также активные вещества, использующиеся для чистки зубов и очистки полости рта, такие как четвертичные аммониевые основания. Эффект вкусовых добавок можно усилить с использованием усилителей вкуса, таких как винная кислота, лимонная кислота, ванилин и т.п.

Типичные подсластители могут включать, но не ограничиваются только ими, один или большее количество искусственных подсластителей, один или большее количество натуральных подсластителей, или их комбинацию. Искусственные подсластители включают, например, ацесульфам и его различные соли, такие как калиевая соль (продается под названием Sunett®), алитам, аспартам (продается под названием NutraSweet® и Equal®), соль аспартама-ацесульфама (продается под названием Twinsweet®), неогесперидиндигидрохалькон, нарингиндигидрохалькон, соединения дигидрохалькона, неотам, цикламат натрия, сахарин и его различные соли, такие как натриевая соль (продается под названием Sweet'N Low®), стевию, хлорпроизводные сахарозы, такие как сукралоза (продается под названием Kaltame® и Splenda®), и могрозиды. Натуральные подсластители включают, например, глюкозу, декстрозу, инвертный сахар, фруктозу, сахарозу, глицирризин; моноаммонийглициризинат (продается под торговым названием MagnaSweet®); стевию медовую (стевиозид), натуральные интенсивные подсластители, такие как архат, полиолы, такие как сорбит, маннит, ксилит, эритрит и т.п.

В некоторых вариантах осуществления композицию энтеросолюбильной оболочки и/или энтеросолюбильную капсулу из мягкого желатина можно исследовать с помощью испытания на распадаемость, проводимого с использованием прибора, включающего систему корзинка-подставка, модель NT-40H, в стакане объемом 1000 мл и при температуре, равной примерно 37°С±2°С (испытание более подробно описано ниже). В этом варианте осуществления энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина может оставаться неповрежденной в кислой среде в течение примерно 1 ч, примерно 2 ч, примерно 3 ч, примерно 4 ч, примерно 5 ч или в течение более примерно 1-5 ч, и может распадаться в кишечном соке в течение примерно 30 мин или менее, в течение примерно 20 мин или менее, в течение примерно 10 мин или менее, в течение примерно 5 мин или менее.

Испытания на распадаемость, проводимые в настоящем изобретении, находятся в соответствии с описанными в Европейской Фармакопее и Фармакопее США для энтеросолюбильных препаратов с покрытием. Прибором, использующимся для испытание на распадаемость, является модель NT-40H (выпускается фирмой Toyama Sangyo Co. Ltd.). Прибор включает систему корзинка-подставка, предназначенный для иммерсионной жидкости низкий стакан объемом 1000 мл, обладающий высотой, равной от 138 до 160 мм, и обладающий внутренним диаметром, равным от 97 до 115 мм, термостатирующее устройство для нагревание жидкости при температуре, равной от 35 до 39°С, и устройство для подъема и опускания корзинки в иммерсионную жидкость с постоянной частотой, составляющей от 29 до 32 циклов в минуту, на расстояние, равное не менее 53 мм и не более 57 мм. Объем жидкости в сосуде является таким, что в наивысшем положении при движении вверх проволочная сетка находится не менее, чем на 15 мм ниже поверхности жидкости, и при движении вниз опускается на расстояние, равное не менее 25 мм от дна сосуда. Верхняя часть системы корзинка-поставка никогда не должна быть погружена. Время, необходимое для движения вверх, равно времени, необходимому для движения вниз, и изменение направления движения является плавным переходом, а не резким изменением направления движения. Система корзинка-поставка перемещается в вертикальном направлении вдоль ее оси. Существенное движение или перемещение в горизонтальном по отношению к осям направлении не происходит. При необходимости в прибор можно включить диски.

Испытания на распадаемость, раскрытые в настоящем изобретении, проводят при температуре, равной примерно 37°С±2°С, при объеме жидкости, равном 1000 мл. Предназначенной для исследования распадаемости жидкостью 1 (также называющейся в настоящем изобретении, как "искусственный желудочный сок"), является раствор 2 г/л хлорида натрия - хлористоводородная кислота, обладающий значением рН, равным 1,2. Предназначенной для исследования распадаемости жидкостью 2 (также называющейся в настоящем изобретении, как "искусственный кишечный сок"), является раствор 0,2 моль/л дигидрофосфата калия - 0,2 моль/л гидроксида натрия, обладающий значением рН, равным 6,8.

Испытание на распадаемость с использованием первой жидкости проводят в течение примерно 120 мин путем помещения одной дозированной формы в каждую из находящихся в корзинке 6 трубок, помещения корзинки (и соответственно дозированных форм) в первую исследуемую жидкость и извлечения корзинки из жидкости для определения распада дозированных форм Распад определен, как состояние, при котором дозированная форма разрушается или композиция энтеросолюбильной оболочки растрескивается или разрушается. Дозированные формы считаются прошедшими испытание, если ни одна из 6 форм не распалась. Аналогичное испытание проводят с использованием второй предназначенной для исследования распадаемости жидкости в течение выбранного промежутка времени.

В некоторых вариантах осуществления испытание на распадаемость можно проводить в течение примерно 150 мин, примерно 120 мин, примерно 105 мин, примерно 90 мин, примерно 75 мин, примерно 60 мин, примерно 45 мин, примерно 30 мин, примерно 15 мин, примерно 10 мин или примерно 5 мин.

Капсулирование наполняющего материала можно провести по любой обычной методике. Так, например, можно использовать капсулирование с помощью ротационного штампа.

В одном варианте осуществления энтеросолюбильную капсулу из мягкого желатина получают способом, включающим стадии: (а) получения наполняющего материала, указанный наполняющий материал содержит по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент; и (b) капсулирования наполняющего материала, полученного на стадии (а), с использованием композиции энтеросолюбильной оболочки. Процедура капсулирования, проводимая на стадии (b), может дополнительно включать подстадию получения композиции энтеросолюбильной оболочки путем, например, смешивания желатина, ГПМЦ, низкомолекулярного метоксипектина и пластификатора, где композиция энтеросолюбильной оболочки не содержит энтеросолюбильные полимеры.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки содержит: (а) желатин, (b) производное целлюлозы (например, "ГПМЦ"), (с) пектин, такой как низкомолекулярный метоксипектин, и (d) пластификатор.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки в основном состоит из: (а) желатина, (b) производного целлюлозы (например, "ГПМЦ"), (с) пектина, такого как низкомолекулярный метоксипектин, и (d) пластификатора.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки состоит из: (а) желатина, (b) производного целлюлозы (например, "ГПМЦ"), (с) пектина, такого как низкомолекулярный метоксипектин, и (d) пластификатора.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки содержит: (а) от примерно 40 до примерно 80 мас. %, от примерно 45 до примерно 75 мас. % или от примерно 50 до примерно 70 мас. % желатина, (b) от примерно 0,15 до примерно 4 мас. %, от примерно 0,2 до примерно 2 мас. % или от примерно 0,25 до примерно 1,4 мас. % производного целлюлозы (например, "ГПМЦ"), (с) от примерно 2 до примерно 20 мас. %, от примерно 3 до примерно 15 мас. % или от примерно 3 до примерно 5,5 мас. % пектина, такого как низкомолекулярный метоксипектин, и (d) от примерно 15 до примерно 40 мас. %, от примерно 20 до примерно 35 мас. % или от примерно 25 до примерно 30 мас. % пластификатора.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки в основном состоит из: (а) от примерно 40 до примерно 80 мас. %, от примерно 45 до примерно 75 мас. % или от примерно 50 до примерно 70 мас. % желатин, (b) от примерно 0,15 до примерно 4 мас. %, от примерно 0,2 до примерно 2 мас. % или от примерно 0,25 до примерно 1,4 мас. % производного целлюлозы (например, "ГПМЦ"), (с) от примерно 2 до примерно 20 мас. %, от примерно 3 до примерно 15 мас. % или примерно 3 до примерно 5,5 мас. % пектина, такого как низкомолекулярный метоксипектин, и (d) от примерно 15 до примерно 40 мас. %, от примерно 20 до примерно 35 мас. % или от примерно 25 до примерно 30 мас. % пластификатора.

В одном варианте осуществления композиция энтеросолюбильной оболочки состоит из: (а) от примерно 40 до примерно 80 мас. %, от примерно 45 до примерно 75 мас. % или от примерно 50 до примерно 70 мас. % желатина, (b) от примерно 0,15 до примерно 4 мас. %, от примерно 0,2 до примерно 2 мас. % или от примерно 0,25 до примерно 1,4 мас. % производного целлюлозы (например, "ГПМЦ"), (с) от примерно 2 до примерно 20 мас. %, от примерно 3 до примерно 15 мас. % или от примерно 3 до примерно 5,5 мас. % пектина, такого как низкомолекулярный метоксипектин, и (d) от примерно 15 до примерно 40 мас. %, от примерно 20 до примерно 35 мас. % или от примерно 25 до примерно 30 мас. % пластификатора.

ПРИМЕРЫ

Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения будут описаны со ссылкой на приведенные ниже примеры. Следует понимать, что эти примеры приведены исключительно для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует рассматривать в качестве каким-либо образом ограничивающих объем настоящего изобретения.

ПРИМЕР 1

Получали энтеросолюбильные капсулы из мягкого желатина, в которых энтеросолюбильные оболочки обладали композициями, приведенными в таблице 1.

Проводили испытания на распадаемость для определения периода времени, необходимого для распада капсулы в искусственном желудочном соке и в искусственном кишечном соке.

Как можно видеть из приведенных в таблицах 1 и 2 результатов, энтеросолюбильные капсулы из мягкого желатина, соответствующие этому примеру, не распадаются в течение более 120 мин в искусственном желудочном соке, тогда как они распадаются в течение 5 мин в кишечном соке.

ПРИМЕР 2

Получали энтеросолюбильные капсулы из мягкого желатина с добавлением и без добавления ГПМЦ. Композиции энтеросолюбильных оболочек представлены в таблице 3.

Проводили испытания на распадаемость композиций энтеросолюбильных оболочек, приведенных в таблице 3, для определения периода времени, необходимого для распада капсулы в искусственном желудочном соке. Результаты испытаний на распадаемость приведены в представленной ниже таблице 4.

ПРИМЕР 3

Получали композиции энтеросолюбильных оболочек с использованием разных концентраций ГПМЦ для исследования влияния концентрации ГПМЦ на технологичность композиции. Композиции энтеросолюбильных оболочек представлены в таблице 5. "Другая смесь", указанная в таблице 5, включает глицерин, желатин и пектин.

ПРИМЕР 4

Получали композиции энтеросолюбильных оболочек с использованием разных концентраций пектина для исследования влияния концентрации пектина на технологичность композиции. Композиции энтеросолюбильных оболочек представлены в таблице 6. "Другая смесь", указанная в таблице 6, включает глицерин и желатин.

1. Энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина для перорального введения, содержащая:

(a) наполняющий материал и

(b) композицию оболочки,

где наполняющий материал содержит по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент, и

где композиция оболочки содержит от 40 до 80 мас.% желатина, от 2,0 до 20 мас.% низкомолекулярного метоксипектина, от 0,15 до 4,0 мас.% производного целлюлозы, выбранного из группы, состоящей из следующих:

гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и их комбинации, и от 15 до 40 мас.% пластификатора.

2. Энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина по п. 1, в которой желатин выбран из группы, состоящей из следующих: желатин типа A, желатин типа B и их смеси.

3. Энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина по п. 1, в которой желатин выбран из группы, состоящей из следующих: рыбный желатин, шкурный желатин, костный желатин и их смеси.

4. Энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина по любому из пп. 1-3, в которой низкомолекулярный (НМ) метоксипектин обладает степенью этерификации, равной от 20 до 40%.

5. Энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина по любому из пп. 1-4, в которой пластификатор выбран из группы, состоящей из следующих:

глицерол, глицерин, сорбит и их комбинации.

6. Энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина по п. 5, в которой пластификатором является глицерол.

7. Энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина по п. 1, в которой производным целлюлозы является гидроксипропилметилцеллюлоза.

8. Энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина по любому из пп. 1-7, в которой композиция оболочки содержит от 45 до 75 мас.% желатина.

9. Энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина по п. 8, в которой композиция оболочки содержит от 50 до 70 мас.% желатина.

10. Энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина по любому из пп. 1-9, в которой композиция оболочки содержит от 3 до 15 мас.% пектина.

11. Энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина по п. 10, в которой композиция оболочки содержит от 3 до 5,5 мас.% пектина.

12. Энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина по любому из пп. 1-11, в которой композиция оболочки содержит от 20 до 35 мас.% пластификатора.

13. Энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина по п. 12, в которой композиция оболочки содержит от 25 до 30 мас.% пластификатора.

14. Энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина по любому из пп. 1-13, в которой композиция оболочки содержит от 0,20 до 2,0 мас.% производного целлюлозы.

15. Энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина по п. 14, в которой композиция оболочки содержит от 0,25 до 1,4 мас.% производного целлюлозы.

16. Энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина по любому из пп. 1-6, где по данным испытания на распадаемость, проводимого с использованием прибора, включающего систему корзинка-подставка, модель NT-40H, в стакане объемом 1000 мл и при температуре, равной 37±2°C, капсула распадается в кишечном соке в течение менее 30 мин, менее 20 мин, менее 10 мин или менее 5 мин.

17. Энтеросолюбильная капсула из мягкого желатина по любому из пп. 1-16, где по данным испытания на распадаемость, проводимого с использованием прибора, включающего систему корзинка - подставка, модель NT-40H, в стакане объемом 1000 мл и при температуре, равной 37±2°C, капсула распадается в кислой среде в течение 1 ч, 2 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч.

18. Способ изготовления энтеросолюбильной капсулы из мягкого желатина по любому из пп. 1-17, включающий стадии:

(a) получения наполняющего материала и

(b) капсулирования наполняющего материала с использованием композиции энтеросолюбильной оболочки.

19. Способ по п. 18, дополнительно включающий получение композиции энтеросолюбильной оболочки путем смешивания желатина, гидроксипропилметилцеллюлозы, низкомолекулярного метоксипектина и пластификатора, где композиция энтеросолюбильной оболочки не содержит энтеросолюбильные полимеры.