Способ уменьшения нейтропении

Группа изобретений относится к медицине, а именно к способам лечения индуцированной доцетакселом нейтропении у субъекта. Способ лечения индуцированной доцетакселом нейтропении у субъекта, включающий совместное введение однократной дозы плинабулина и одного или более лекарственного средства на основе гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в 21-дневном курсе лечения доцетакселом, где количество плинабулина в однократной дозе составляет более 10 мг/м² и менее 40 мг/м², и доза лекарственного средства на основе Г-КСФ находится в диапазоне от 1 мг до 10 мг, где плинабулин вводят менее чем через 1 час после введения доцетаксела и лекарственное средство на основе Г-КСФ вводят по меньшей мере через 24 часа после введения доцетаксела, где плинабулин вводят посредством внутривенной инъекции и лекарственное средство на основе Г-КСФ вводят посредством подкожной инъекции. А также группа изобретений относится к вариантам способа лечения индуцированной доцетакселом нейтропении у субъекта. Способы позволяют эффективно лечить нейтропению, индуцированную доцетакселом, у субъекта. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 ил., 5 табл., 6 пр.

 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ НА ЛЮБЫЕ ПРИОРИТЕТНЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №62/453375 с названием «Способ уменьшения нейтропении» («Method of Reducing Neutropenia»), поданной 1 февраля 2017 г., и предварительной заявки на патент США №62/621533 с названием «Способ уменьшения нейтропении» («Method of Reducing Neutropenia»), поданной 24 января 2018 г, содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

Область техники

[0002] Настоящее изобретение относится к области химии и медицины. Более конкретно настоящее изобретение относится к способу уменьшения или ослабления нейтропении с применением плинабулина.

Уровень техники

[0003] Миелосупрессия является основным проявлением токсичности при многих схемах химиотерапии, что часто ограничивает их применимость. Продолжительность нейтропении 4 степени и величина максимального снижения уровня нейтрофилов связывают с тяжелыми и опасными для жизни инфекциями. Как следствие, предотвращение нейтропении является основной целью для врачей-онкологов как с точки зрения безопасности, так и с точки зрения затрат и качества жизни.

[0004] Нейтропения является частым и потенциально опасным для жизни осложнением цитотоксической миелосупрессивной химиотерапии. Исследования показали, что пациенты, у которых развивается нейтропения, более восприимчивы к инфекциям, которые зачастую требуют лечения антибиотиками, а в тяжелых случаях необходима госпитализация. Кроме того, тяжелая форма нейтропении часто требует изменения схемы химиотерапии, что ставит под угрозу конечный успех плана противоопухолевой терапии.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения индуцированной доцетакселом нейтропении у субъекта, включающему введение однократной дозы плинабулина в 21-дневном курсе лечения доцетакселом.

[0006] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения индуцированной доцетакселом нейтропении у субъекта, включающему введение плинабулина менее чем через 2 часа после введения доцетаксела.

[0007] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения индуцированной доцетакселом нейтропении у субъекта, включающему введение плинабулина в дозе менее 20 мг/м².

[0008] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения индуцированной доцетакселом нейтропении у субъекта, включающему введение однократной дозы плинабулина в 21-дневном курсе лечения доцетакселом, при этом вводимое количество плинабулина составляет менее 30 мг/м² на курс лечения.

[0009] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения нейтропении у субъекта, индуцированной химиотерапией с применением доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (ТАС) или доцетаксела и циклофосфамида (ТС), включающему введение однократной дозы плинабулина в 21-дневном курсе лечения химиотерапией ТАС или ТС.

[0010] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения индуцированной химиотерапией ТАС или ТС нейтропении у субъекта, включающему введение плинабулина менее чем через 2 часа после проведения химиотерапии ТАС или ТС.

[0011] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения индуцированной химиотерапией ТАС или ТС нейтропении у субъекта, включающему введение плинабулина в дозе менее 20 мг/м².

[0012] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения индуцированной химиотерапией ТАС или ТС нейтропении у субъекта, включающему введение однократной дозы плинабулина в 21-дневном курсе лечения химиотерапией ТАС или ТС, при этом вводимое количество плинабулина составляет менее 30 мг/м² на курс лечения.

[0013] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения индуцированной химиотерапией нейтропении, включающему совместное введение плинабулина и одного или более соединений, являющихся гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ-соединений).

[0014] Некоторые варианты реализации относятся к способу стимулирования выживаемости нейтрофилов, включающему совместное введение плинабулина и одного или более Г-КСФ-соединений.

[0015] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения пациента, которому вводят доцетаксел в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать нейтропению, причем указанный способ включает введение плинабулина в дозе, эффективной для облегчения или предотвращения снижения числа нейтрофилов у указанного пациента.

[0016] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения индуцированной доцетакселом нейтропении у субъекта, включающему введение плинабулина в дозе, находящейся в диапазоне от примерно 1 мг/м² до примерно 50 мг/м².

[0017] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения индуцированной доцетакселом нейтропении у субъекта с раком груди на поздней стадии или метастатическим раком груди, включающему: идентификацию пациента с раком груди на поздней стадии или метастатическим раком груди и введение плинабулина в дозе, находящейся в диапазоне от примерно 1 мг/м² до примерно 50 мг/м².

[0018] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения индуцированной доцетакселом нейтропении у субъекта с немелкоклеточным раком легкого, включающему идентификацию пациента с немелкоклеточным раком легкого и введение плинабулина в дозе, находящейся в диапазоне от примерно 1 мг/м² до примерно 50 мг/м².

[0019] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения индуцированной доцетакселом нейтропении у субъекта с гормонорефрактерным метастатическим раком предстательной железы, включающему: идентификацию пациента с гормонорефрактерным метастатическим раком предстательной железы и введение плинабулина в дозе, находящейся в диапазоне от примерно 1 мг/м² до примерно 50 мг/м².

[0020] Некоторые варианты реализации относятся к способу стимулирования выживаемости нейтрофилов, включающему введение плинабулина в дозе, находящейся в диапазоне от примерно 1 мг/м² до примерно 50 мг/м².

[0021] Некоторые варианты реализации относятся к фармацевтической композиции, содержащей от примерно 1 мг до примерно 150 мг, от 1 мг до примерно 100 мг или от примерно 1 мг до примерно 40 мг плинабулина.

[0022] Некоторые варианты реализации относятся к стерильному контейнеру, содержащему доцетаксел и от примерно 1 мг до примерно 150 мг, от 1 мг до примерно 100 мг или от примерно 1 мг до примерно 40 мг плинабулина, причем доцетаксел и плинабулин находятся в двух отдельных стерильных контейнерах.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0023] На фигуре 1 показано изменение числа нейтрофилов во времени при лечении плинабулином в сравнении с пэгфилграстимом.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА РЕАЛИЗАЦИИ

[0024] Плинабулин, (3Z,6Z)-3-бензилиден-6-{[5-(2-метил-2-пропанил)-1H-имидазол-4-ил]метилен}-2,5-пиперазиндион, представляет собой синтетический аналог природного соединения фенилахистина. Плинабулин можно легко получить в соответствии со способами и процедурами, подробно описанными в патентах США №№7064201 и 7919497, которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации плинабулин может эффективно стимулировать поглощение антигена и миграцию дендритных клеток в лимфатические узлы, где происходит презентация опухолеспецифических антигенов дендритными клетками первичным иммунным эффекторным клеткам. Воздействие плинабулина на дендритные клетки может индуцировать созревание дендритных клеток и существенно увеличивать их «поглощающую способность» (capacity) в отношении первичных Т-клеток. В некоторых вариантах реализации плинабулин может способствовать уменьшению размера опухоли посредством иммуномодуляции микроокружения опухоли, что обеспечивает противоопухолевое иммуностимулирующее действие. В некоторых вариантах реализации можно достигнуть существенной терапевтической синергии при применении комбинации плинабулина и Г-КСФ.

[0025] Плинабулин представляет собой небольшую молекулу, обладающую ингибирующим опухоль и иммуностимулирующим действием. Плинабулин индуцирует созревание дендритных клеток и выработку цитокинов интерлейкина-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6 и ИЛ-12, все из которых важны для выживаемости нейтрофилов. Плинабулин также индуцирует выработку МНСП, CD40, CD80 и CD86 и связанную с ними антигенспецифичную активацию Т-клеток. Плинабулин может индуцировать созревание дендритных клеток, что в результате приводит к высвобождению цитокинов интерлейкина (ИЛ)-1β, ИЛ-6 и ИЛ-12 из моноцитов/дендритных клеток, и указанные цитокины защищают нейтрофилы от апоптоза. В частности, ИЛ-6 может индуцироваться при предотвращении апоптоза нейтрофилов, а ИЛ-1β - при увеличении числа нейтрофилов. Плинабулин может предотвращать индуцированную доцетакселом или циклофосфамидом нейтропению через механизм действия, отличный от механизма Г-КСФ-аналогов. Плинабулин, в случае его применения для лечения солидной опухоли, проявляет защитное действие против нейтропении. В клиническом исследовании фазы 2 (Ф2) добавление плинабулина к доцетакселу (Plin+Doc; n=38) пациентам с НМРЛ (pts) с измеряемым очагом поражения приводило к улучшению mOS с 4,6 то по сравнению с Doc отдельно (n=38). DOR (маркер иммунного действия) был на ~1 год больше (Р <0,05) с плинабулином + доцетакселом по сравнению с только доцетакселом. Plin оказывал иммуностимулирующее воздействие (DOR) без увеличения иммуноопосредованных нежелательных явлений (IR-AE).

[0026] Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) относится к соединениям или факторам, которые стимулируют пролиферацию, дифференцировку, детерминацию и окончание функциональной активации клеток-гранулоцитов у животного, включая субъекта, представляющего собой человека. Термин Г-КСФ или вариант Г-КСФ включает все встречающиеся в природе варианты Г-КСФ (с лидерной последовательностью или без нее), биоаналоги Г-КСФ, а также полученные из них белки Г-КСФ, которые были модифицированы при помощи технологии рекомбинантной ДНК, в частности, белки слияния, которые помимо фрагмента Г-КСФ дополнительно содержат полипептидные последовательности. Например, можно: (1) увеличить период полувыведения (или получить, например, лекарственную форму для перорального введения) молекулы Г-КСФ, например, уменьшив способность протеаз воздействовать на молекулу Г-КСФ, или добавив химические модификации к молекуле Г-КСФ, такие как одну или более молекул полиэтиленгликоля, или энтеросолюбильные покрытия для перорального состава, которые могут изменить некоторые характеристики указанной молекулы Г-КСФ, описанные выше, как, например, увеличение периода полувыведения в сыворотке крови или другой жидкости организма или уменьшение антигенности; (2) получить гибридную молекулу, например, комбинируя Г-КСФ с частью другого белка и с ним полностью, как, например, с другим цитокином или другим белком, который воздействует на передачу сигнала за счет проникновения через клетку посредством транспортного механизма Г-КСФ - рецептор Г-КСФ; или (3) увеличить биологическую активность, например, способность избирательно стимулировать нейтрофилы (по сравнению с немодифицированной молекулой Г-КСФ). Г-КСФ включает производные, миметики, варианты и химически модифицированные соединения или гибриды, которые описаны в патентах США №№5399345; 5416195; 5981551; 6166183 и 6261550, содержание которых полностью включено посредством ссылки. Г-КСФ-соединения включают, но не ограничиваются ими, филграстим и пэгфилграстим. Примеры коммерчески доступных Г-КСФ включают, но не ограничиваются ими, Нейпоген (Neupogen®) (Amgen), Теваграстим (Tevagrastim®) (Teva), Биограстим (Biograstim®) (СТ Arzneimittel), Ратиограстим (Ratiograstim®) (Ratiopharm GmbH), Зарксио (Zarxio®) (Sandoz GmbH), Филграстим Хексал (Filgrastim Hexal®) (Hexal AG), Неуласта (Neulasta®) (Amgen), Граноцит (Granocyte®) и Нейтроджин (Neutrogin®) (Chugai) и Нейап (Neu-up®) (Kyowa Hakko). Г-КСФ часто назначают для лечения тяжелой формы нейтропении, индуцированной химиотерапией. Г-КСФ, как, например, пэгфилграстим, представляет собой колониестимулирующий фактор, который воздействует на кроветворные клетки, связываясь со специфическими рецепторами клеточной поверхности, стимулируя тем самым пролиферацию, дифференцировку, детерминацию и окончание функциональной активации клеток.

[0027] Фебрильная нейтропения (FN) представляет собой потенциально опасное для жизни состояние, характеризующееся развитием лихорадки (≥38,3°С) и индуцированной доцетакселом нейтропении (абсолютное число нейтрофилов [ANC]<0,5×10⁹/л). Риск развития тяжелой формы нейтропении, включая FN, снижают за счет уменьшения доз доцетаксела или увеличения интервала введения агентов. Однако исследования показали, что эти показатели напрямую связаны с более низкими уровнями выживаемости в долгосрочной перспективе из-за относительного уменьшения интенсивности дозы лекарственного средства. Таким образом, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), такой как филграстим (Neupogen®) или пэгфилграстим (Neulasta®), можно назначать для лечения тяжелой формы нейтропении, индуцированной химиотерапией, и для более эффективного применения химиотерапии. В соответствии с этими рекомендациями, применение Г-КСФ в профилактических целях рекомендуется для пациентов со значительным риском развития FN с учетом схемы химиотерапии и специфических факторов риска для пациента. Однако применение Г-КСФ в профилактических целях имеет ряд существенных ограничений с точки зрения безопасности, стоимости и удобства применения. Лечение следует проводить в течение 14 дней после начала химиотерапии. Кроме того, лечение Г-КСФ нельзя начинать в течение 24 часов после последней дозы химиотерапии для каждого курса лечения, и, как правило, его проводят один раз на курс химиотерапии (требуются исходные результаты общего клинического анализа крови [СВС] и количества тромбоцитов во время терапии). Проблема с введением Г-КСФ в день химиотерапии заключается в том, что увеличение роста миелоидных клеток может повысить чувствительность к цитотоксическим химиотерапевтическим агентам. Поскольку цитотоксическая химиотерапия наносит наибольший вред быстрорастущим клеткам, введение агента, который вызывает более быстрый рост миелоидных клеток во время проведения химиотерапии, может вызывать повышенную токсичность. Продолжительность терапии Г-КСФ направлена на улучшение индуцированной химиотерапией нейтропении, и она зависит от миелосупрессивного потенциала применяемой схемы химиотерапии. Пациенты должны либо самостоятельно принимать лекарственное средство, либо возвращаться в центр для лечения и оценки, что часто затруднительно и затратно для пациентов.

[0028] Предупреждения и меры предосторожности в отношении пэгфилграстима включают разрыв селезенки, острый респираторный дистресс-синдром, аллергические реакции, включая анафилаксию, фатальный серповидно-клеточный криз, гломерулонефрит, синдром повышенной проницаемости капилляров и лейкоцитоз. Наиболее частыми побочными реакциями являются боли в костях и боли в конечностях, которые возникают у 31% и 9% пациентов, соответственно. Дополнительные наблюдаемые побочные эффекты включают острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, кожный васкулит и развитие реакции в месте инъекции.

[0029] Плинабулин может быть эффективен для улучшения связанной с доцетакселом тяжелой формы нейтропении (включая FN), он обладает лучшим профилем безопасности (намного меньше боли в костях) и он более удобен для пациента за счет уменьшения количества необходимых пациенту посещений, и он также эффективно снижает нагрузку на систему здравоохранения. Самое главное то, что плинабулин можно назначать после завершения курса доцетакселом (например, через 30 минут или 1 час), а не через 24 часа после завершения курса (как это предписывается для пэгфилграстима, Г-КСФ и его биоаналогов).

[0030] Пациенты с солидными опухолями, которые получали монотерапию плинабулином (при отсутствии химиотерапии), не испытывали каких-либо клинически значимых опасных изменений в гематологических или химических лабораторных показателях; тем не менее, наблюдалось значительно меньше случаев нейтропении у пациентов, получавших плинабулин совместно с доцетакселом, по сравнению с группой с монотерапией доцетакселом.

[0031] Клинические осложнения нейтропении (лихорадочная нейтропения, инфекции, сепсис и летальный исход) возникают при нейтропении 4 степени по сравнению нейтропенией 2 или 3 степени. Для официального одобрения FDA и органы здравоохранения основное внимание уделяют данным по нейтропении 4 степени. При нейтропении 4 степени/тяжелой форме нейтропении абсолютное число нейтрофилов составляет <0,5×10⁹/л. В исследованиях на животных моделях было показано, что плинабулин предотвращает нейтропению, вызванную рядом химиотерапевтических агентов с различными механизмами: доцетаксел, цисплатин, адриамицин, циклофосфамид, топотекан и гемцитабин. В таблице 1 показан ряд преимуществ плинабулина по сравнению с лекарственным средством на основе Г-КСФ для лечения или улучшения нейтропении.

[0032] По сравнению с лечением только доцетакселом, добавление плинабулина к доцетакселу значимо (р<0,0003) приводило к уменьшению доли пациентов с нейтропенией 4 степени с 33,3% до 4,6% в курсе лечения 1. Данные показывают уменьшение доли пациентов с нейтропенией 4 степени (абсолютное число нейтрофилов [ANC] <0,5×10⁹/л) на 8 день, приблизительно день после введения доцетаксела, соответствующий наибольшему снижению числа нейтрофилов. Плинабулин также уменьшал клинические осложнения, ассоциированные с индуцированной доцетакселом нейтропенией (сепсис, инфекция, госпитализация, необходимость уменьшения дозы доцетаксела и применение Г-КСФ). О боли в костях сообщили 4% пациентов, получавших плинабулин. Плинабулин имеет благоприятный профиль безопасности; наиболее заметным результатом была транзиторная артериальная гипертензия 3 степени у 20% и 5% пациентов, получавших 30 мг/м² и 20 мг/м² плинабулина, соответственно.

[0033] Плинабулин может быть эффективен для облегчения индуцированной доцетакселом нейтропении. При внутривенном введении в тот же день (примерно через 30 минут или через 1 час после) введения доцетаксела можно вводить плинабулин в однократной дозе, определяемой на курс лечения. Плинабулин обладает потенциалом быть эффективной, безопасной (вызывает гораздо меньшую боль в костях), экономически эффективной и удобной альтернативой Г-КСФ для предотвращения индуцированной доцетакселом нейтропении.

[0034] В некоторых вариантах реализации комбинация плинабулина и Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) может обладать синергетическим эффектом для лечения или предотвращения нейтропении, возникшей во время химиотерапии или лучевой терапии. Комбинация плинабулина и Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) может способствовать регулированию индуцированной химиотерапией тяжелой формы нейтропении, поддержанию указанного в патенте числа нейтрофилов во время лечения, а также более эффективному проведению химиотерапии.

Определения

[0035] Если не указано иное, все технические и научные термины в контексте настоящего описания имеют то же значение, какое обычно понимается специалистом в данной области техники, к которой относится настоящее раскрытие. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации полностью включены посредством ссылки. В том случае, если для рассматриваемого термина существует множество определений, определения в этом разделе имеют преимущественную силу, если не указано иное.

[0036] Термин «субъект» в контексте настоящего описания означает человека или млекопитающее, не являющееся человеком, например, собаку, кошку, мышь, крысу, корову, овцу, свинью, козу, не являющегося человеком примата или птицу, например, курицу, а также любое другое позвоночное или беспозвоночное.

[0037] Термин «млекопитающее» используется в его обычном биологическом смысле. Таким образом, он, в частности, включает, но не ограничивается ими, приматов, в том числе обезьян (шимпанзе, человекообразных обезьян, мартышек) и людей, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, кроликов, собак, кошек, грызунов, крыс, мышей, морских свинок или им подобных.

[0038] Термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» в контексте настоящего описания относится к количеству терапевтического средства, которое является эффективным для облегчения, до некоторой степени, или для уменьшения вероятности появления одного или более симптомов заболевания или состояния, и включает лечение заболевания или состояния.

[0039] Термины «лечить», «проведение лечения» или «лечение» в контексте настоящего описания относится к введению субъекту соединения или фармацевтической композиции для профилактических и/или терапевтических целей. Термин «профилактическое лечение» относится к лечению субъекта, у которого еще нет симптомов заболевания или состояния, но который подвержен или у него есть риск возникновения конкретного заболевания или состояния, тем самым такое лечение снижает вероятность того, что у этого пациента разовьется указанное заболевание или состояние. Термин «терапевтическое лечение» относится к введению средства лечения субъекту уже с заболеванием или состоянием.

[0040] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединения и которые не являются с биологической или иных точек зрения нежелательными для применения в фармацевтических целях. Во многих случаях соединения, раскрытые в настоящем описании, способны образовывать кислые и/или основные соли благодаря присутствующим в них амино- и/или карбоксильным группам или подобных им групп. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых можно получить соли, включают, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и им подобные. Органические кислоты, из которых можно получить соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, и-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и им подобные. Фармацевтически приемлемые соли также можно получить с применением неорганических и органических оснований. Неорганические основания, из которых можно получить соли, включают, например, основания, содержащие натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и им подобные; особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. В некоторых вариантах реализации обработка соединений, раскрытых в настоящем описании, неорганическим основанием приводит к потере лабильного водорода из указанного соединения, что позволяет тем самым получить форму соли, содержащую неорганический катион, такой как Li⁺, Na⁺, K⁺, Mg²⁺ и Са²⁺ и им подобные. Органические основания, из которых можно получить соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и тому подобное, в частности, например, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Многие такие соли известны в данной области техники, как это описано в публикации WO 87/05297, Johnston и др., опубликованной 11 сентября 1987 г. (содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки).

Способ лечения

[0041] Плинабулин может быть эффективным для улучшения или лечения связанной с химиотерапией (например, связанной с доцетакселом, ТАС или ТС) тяжелой формы нейтропении (включая FN), и он обладает лучшим профилем безопасности. У пациентов, получавших лечение плинабулином, наблюдали меньшую боль в костях, более низкую частоту госпитализации и более низкую частоту возникновения нейтропении 4 степени в курсе лечения 1 по сравнению с другими способами лечения (например, Г-КСФ). Помимо этого, лечение плинабулином также приводило к минимальному или меньшему числу случаев фебрильной нейтропении по сравнению с другими способами лечения (например, Г-КСФ). У пациента также может улучшиться качество жизни благодаря превосходным свойствам плинабулина.

[0042] В некоторых вариантах реализации химиотерапия включает только доцетаксел и не включает иных других дополнительных химиотерапевтических агентов.

[0043] В некоторых вариантах реализации плинабулин можно вводить совместно с Г-КСФ для уменьшения, улучшения или предотвращения нейтропении, индуцированной химиотерапией или лучевой терапией. В некоторых вариантах реализации плинабулин можно вводить совместно с Г-КСФ для стимулирования выработки или пролиферации нейтрофилов. В некоторых вариантах реализации плинабулин можно вводить совместно с Г-КСФ для уменьшения, улучшения или предотвращения нейтропении, вызванной доцетакселом. В соответствии с преимуществами предотвращения нейтропении, пациентам, получающих плинабулин, может потребоваться меньше сеансов лечения Г-КСФ. Совместное введение плинабулина и Г-КСФ может обладать синергетическим эффектом, который заключается в постоянном поддержании уровня нейтрофилов у пациентов и снижении риска прекращения химиотерапии вследствие серьезного побочного эффекта.

[0044] Некоторые варианты реализации включают совместное введение композиции и/или фармацевтической композиции, описанной в настоящем описании, с дополнительным лекарственным средством. Например, как это описано выше, некоторые варианты реализации включают совместное введение плинабулина и одного или более лекарственного средства на основе Г-КСФ. Под «совместным введением» подразумевается, что два или более агента вводятся таким образом, что введение одного или более агентов оказывает более широкое воздействие в то же время, что и один или более других агентов, независимо от того, когда или каким образом они были введены. В одном варианте реализации агенты вводят одновременно. В одном таком варианте реализации введение в комбинации осуществляют путем объединения агентов в лекарственной форме с однократной дозировкой. В другом варианте реализации агенты вводятся последовательно. В одном варианте реализации агентов вводят одним и тем же путем, как, например, перорально или внутривенно. В другом варианте реализации агенты вводят по-разному, например, один вводят перорально, а другой вводят внутривенно. В некоторых вариантах реализации промежуток времени между введением одного или более агентов и введением одного или более совместно вводимых агентов может составлять примерно 5 мин, 10 мин, 20 мин, 30 мин, 40 мин, 45 мин, 50 мин, 55 мин, 1 час, 65 мин, 70 мин, 75 мин, 90 мин, 2 часа, 3 часа, 5 часов, 8 часов, 10 часов, 12 часов, 15 часов, 18 часов, 20 часов, 24 часов, 36 часов, 48 часов, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 10 дней, 14 дней, 21 день, 28 дней или 30 дней. В некоторых вариантах реализации период времени между введением одного или более агентов и введением одного или более совместно вводимых агентов может находиться в диапазоне примерно 1 мин-5 мин, 1 мин-10 мин, 1 мин-20 мин, 1 мин-30 мин, 1 мин-40 мин, 1 мин-50 мин, 1 мин-1 ч, 1 мин-2 ч, 1 мин-4 ч, 1 мин-6 ч, 1 мин-8 ч, 1 мин-10 ч, 1 мин-12 ч, 1 мин-24 ч, 1 мин-36 ч, 1 мин-48 ч, 1 мин-60 ч, 1 мин-72 ч, 5 мин-10 мин, 5 мин-20 мин, 5 мин-30 мин, 5 мин-40 мин, 5 мин-50 мин, 5 мин-1 ч, 5 мин-75 мин, 5 мин-2 ч, 5 мин-4 ч, 5 мин-6 ч, 5 мин-8 ч, 5 мин-10 ч, 5 мин-12 ч, 5 мин-24 ч, 5 мин-36 ч, 5 мин-48 ч, 5 мин-60 ч, 5 мин-72 ч, 10 мин-20 мин, 10 мин-30 мин, 10 мин-40 мин, 10 мин-50 мин, 10 мин-1 ч, 10 мин-75 мин, 10 мин-2 ч, 10 мин-4 ч, 10 мин-6 ч, 10 мин-8 ч, 10 мин-10 ч, 10 мин-12 ч, 10 мин-24 ч, 10 мин-36 ч, 10 мин-48 ч, 10 мин-60 ч, 10 мин-72 ч, 30 мин-40 мин, 30 мин-50 мин, 30 мин-1 ч, 30 мин-75 мин, 30 мин-2 ч, 30 мин-4 ч, 30 мин-6 ч, 30 мин-8 ч, 30 мин-10 ч, 30 мин-12 ч, 30 мин-24 ч, 30 мин-36 ч, 30 мин-48 ч, 30 мин-60 ч, 30 мин-72 ч, 1 ч-2 ч, 1 ч-4 ч, 1 ч-6 ч, 1 ч -8 ч, 1 ч-10 ч, 1 ч-12 ч, 1 ч-24 ч, 1 ч-36 ч, 1 ч-48 ч, 1 ч-60 ч, 1 ч-72 ч, 6 ч-8 ч, 6 ч-10 ч, 6 ч-12 ч, 6 ч-24 ч, 6 ч-36 ч, 6 ч-48 ч, 6 ч-60 ч, 6 ч-72 ч, 12 ч-24 ч, 12 ч-36 ч, 12 ч-48 ч, 12 ч-60 ч или 12 ч-72 ч.

[0045] Пациенты, получающие лечение плинабулином, реже нуждаются в снижении дозы химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС). Профиль безопасности плинабулина лучше, чем у других лекарственных средств, которые применяют для лечения или улучшения индуцированной доцетакселом нейтропении (например, лечение Г-КСФ).

[0046] Пациенты, получающие лечение плинабулином, могут демонстрировать по меньшей мере одно из следующих состояний: 1) более низкую частоту возникновения нейтропении 4 степени (абсолютное число нейтрофилов [ANC] <0,5×10⁹/л); 2) более низкую частоту возникновения фебрильной нейтропении (FN) (ANC <0,5×10⁹/л и температура тела ≥38,3°С); 3) более высокое число нейтрофилов во время курса лечения; 4) более низкую частоту возникновения зарегистрированной инфекции в курсах лечения 1-4; 5) меньшую частоту возникновения и меньшую продолжительность госпитализаций, а также более низкий уровень смертности от FN во время курса лечения; 6) улучшение качества жизни, связанное со здоровьем. По сравнению с лечением Г-КСФ (например, пэгфилграстимом или филграстимом) лечение плинабулином показало меньшую частоту случаев применения антибиотиков, меньшую частоту случаев приостановки лечения, уменьшения дозы и/или отмены лечения доцетакселом, меньшую частоту возникновения, наступления и тяжести нежелательных явлений (АЕ)/серьезных нежелательных явлений (SAE), снижение частоты возникновения, наступления и тяжести болей в костях, улучшение системной переносимости (физический осмотр и лабораторные оценки безопасности).

[0047] В некоторых вариантах реализации химиотерапия может независимо включать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из метотрексата, винбластина, доксорубицина, цисплатина, MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин), доцетаксела, трастузумаба, циклофосфамида, паклитаксела, введения АС с последующим приемом Т с сокращенными интервалами (т.е. доксорубицин, циклофосфамид, паклитаксел), ТАС (доцетаксел, доксорубицин, циклофосфамид), фторурацила, блеомицина, этопозида, винкристина, прокарбазина, преднизона, ВЕАСОРР (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизон), гемцитабина, ифосфамида, карбоплатина, ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид), ритуксимаба, RICE (ритуксимаб, ифосфамид, карбоплатин, этопозид), CHOP-14 (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон), месна, новантрона, MINE (месна, ифосфамид, новантрон, этопозид), дексаметазона, цитарабина, DHAP (дексаметазон, цисплатин, цитарабин), метилпреднизолона, ESHAP (этопозид, метилпреднизолон, цисплатин, цитарабин), HyperCVAD и ритуксимаба (циклофосфамид, винкристин, досорубицин, дексаметазон, ритуксимаб), дакарбазина, винбластина, комбинации на основе дакарбазина (дакарбазин, цисплатин, винбластин), комбинации на основе дакарбазина с ИЛ-2 и интерфероном альфа (дакарбазин, цисплатин, винбластин, ИЛ-2, интерферон альфа), топотекана, MAID (месна, доксорубицин, ифосфамин, дакарбазин), VeIP (винбластин, ифосфамид, цисплатин), VIP (этопозид, ифосфамид, цисплатин), TIP (паклитаксел, ифосфамид, цисплатин), гемцитабина, классического CMF (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил), АС (доксорубицин, циклофосфамид), FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид), ТС (доцетаксел, циклофосфамид), цисплатина/топотекана, паклитаксела/цисплатина, иринотекана, FOLFOX (фторурацил, лейковорин, оксалиплатин), иринотекана/цисплатина, эпирубицина/цисплатина/5-фторурацила, эпирубицина/цисплатина/капецитабина, DT-PACE (дексаметазон/талидомид/цисплатин/доксорубицин/циклофосфамид/этопозид), ЕТ-РАСЕ и бортезомиба, EPOCH (этопозид, преднизон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин), GDP (гемцитабин, дексаметазон, цисплатин), GDP и ритуксимаба, FMR (флударабин, митоксантрон, ритуксимаб, CHOP и ритуксимаб (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон, ритуксимаб), цисплатина/паклитаксела, цисплатина/винорелбина, цисплатина/доцетаксела, циаплатина/этопозида, карбоплатина/паклитаксела, карбоплатина/доцетаксела, FOLFIRINOX (5-ФУ/лейковорин, иринотекан и оксалиплатин), кабазитаксела, этопозида/карбоплатина, этопозида/цисплатина. В некоторых вариантах реализации химиотерапия может независимо включать один или более агентов, выбранных из группы, состоящих из метотрексата, винбластина, доксорубицина, цисплатина, доцетаксела, трастузумаба, циклофосфамида, паклитаксела, фторурацила, блеомицина, этопозида, винкристина, прокарбазина, преднизона, гемцитабина, ифосфамида, карбоплатина, месна, новантрона, цитарабина, метилпреднизолона, ритуксимаба, дакарбазина, винбластина, топотекана, гемцитабина, иринотекана, эпирубицина, 5-фторурацила, капецитабина, бортезомиба и кабазитаксела.

[0048] В некоторых вариантах реализации химиотерапия может включать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из метотрексата, винбластина, доксорубицина, цисплатина, MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин), трастузумаба, циклофосфамида, введения АС с последующим приемом Т с сокращенными интервалами (т.е. доксорубицин, циклофосфамид, паклитаксел), фторурацила, блеомицина, этопозида, винкристина, прокарбазина, преднизона, ВЕАСОРР (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизон), гемцитабина, ифосфамида, карбоплатина, ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид), ритуксимаба, RICE (ритуксимаб, ифосфамид, карбоплатин, этопозид), CHOP-14 (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон), месна, новантрона, MINE (месна, ифосфамид, новантрон, этопозид), дексаметазона, цитарабина, DHAP (дексаметазон, цисплатин, цитарабин), метилпреднизолона, ESHAP (этопозид, метилпреднизолон, цисплатин, цитарабин), HyperCVAD и ритуксимаба (циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, дексаметазон, ритуксимаб), дакарбазина, винбластина, комбинации на основе дакарбазина (дакарбазин, цисплатин, винбластин), комбинация на основе дакарбазина с ИЛ-2 и интерфероном альфа (дакарбазин, цисплатин, винбластин, ИЛ-2, интерферон альфа), топотекана, MAID (месна, доксорубицин, ифосфамид, дакарбазин), VeIP (винбластин, ифосфамид, цисплатин), VIP (этопозид, ифосфамид, цисплатин), TIP (паклитаксел, ифосфамид, цисплатин). В некоторых вариантах реализации химиотерапия может включать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из гемцитабина, классического CMF (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил), АС (доксорубицин, циклофосфамид), FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид), цисплатина/топотекана, паклитаксела/цисплатина, иринотекана, FOLFOX (фторурацил, лейковорин, оксалиплатин), иринотекана/цисплатина, эпирубицина/цисплатина/5-фторурацила, эпирубицина/цисплатина/капецитабина, DT-PACE (дексаметазон/талидомид/цисплатин/доксорубицин/циклофосфамид/этопозод), ЕТ-РАСЕ и бортезомида, EPOCH (этопозид, преднизон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин), GDP (гемцитабин, дексаметазон, цисплатин), GDP и ритуксимаба, FMR (флударабин, митоксантрон, ритуксимаб, CHOP и ритуксимаба (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон, ритуксимаб), цисплатина/паклитаксела, цисплатина/винорелбина, цисплатина/этопозида, карбоплатина/паклитаксела, FOLFIRINOX (5-ФУ/лейковорин, иринотекан и оксалиплатин), кабазитаксела, этопозида/карбоплатина, этопозида/цисплатина. В некоторых вариантах реализации химиотерапия может включать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из метотрексата, винбластина, доксорубицина, цисплатина, трастузумаба, циклофосфамида, фторурацила, блеомицина, этопозида, винкристина, прокарбазина, преднизона, гемцитабина, ифосфамида, карбоплатина, месна, новантрона, цитарабина, метилпреднизолона, ритуксимаба, дакарбазина, винбластина, топотекана, гемцитабина, иринотекана, эпирубицина, 5-фторурацила, капецитабина и бортезомиба.

[0049] Некоторые варианты реализации относятся к способу уменьшения или предотвращения индуцированной химиотерапией нейтропении, причем указанный способ включает введение плинабулина пациенту, получающему химиотерапию. Некоторые варианты реализации относятся к способу снижения или предотвращения индуцированной доцетакселом нейтропении, причем указанный способ включает введение плинабулина пациенту, получающему лечение доцетакселом.

[0050] Химиотерапия, как, например, таксотером, адриамицином и циклофосфамидом (ТАС), и таксотером и циклофосфамидом (ТС), также может вызывать тяжелую форму нейтропении. ТАС связан с высоким риском (>20%) возникновения FN. В некоторых вариантах реализации во время химиотерапии ТАС исключают введение компонента доксорубицина, и проводят химиотерапию ТА. Например, во время лечения ТАС в курсах лечения 2-4 компонент доксорубицина может быть исключен по усмотрению исследователя, т.е. вместо ТАС можно вводить ТС. Некоторые варианты реализации относятся к способу снижения или предотвращения индуцированной ТАС или ТС нейтропении, причем указанный способ включает введение плинабулина пациенту, проходящему лечение доцетакселом. В некоторых вариантах реализации химиотерапия включает только ТАС и не включает иных других дополнительных химиотерапевтических агентов. В некоторых вариантах реализации химиотерапия включает только ТС и не включает других дополнительных химиотерапевтических агентов. В некоторых вариантах реализации режим применения ТАС включает день 1: доксорубицин 50 мг/м² в/в с последующим введением циклофосфамида 500 мг/м² в/в, затем введением доцетаксела 75 мг/м² в/в после 1-часового интервала. В некоторых вариантах реализации режим применения ТС включает день 1: доцетаксел 75 мг/м² в/в с последующим приемом циклофосфамида 600 мг/м² в/в.

[0051] Плинабулин подходит для применения для предотвращения, лечения или улучшения в отношении снижения числа нейтрофилов, вызванного химиотерапией (например, доцетакселом, ТАС или ТС).

[0052] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения пациента, которому вводят доцетаксел в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать нейтропению, причем указанный способ включает: введение плинабулина в дозе, эффективной для ослабления или предотвращения снижения числа нейтрофилов у указанного пациента. Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения пациента, получающему химиотерапию в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать нейтропению, причем указанный способ включает: введение плинабулина в дозе, эффективной для ослабления или предотвращения снижения числа нейтрофилов у указанного пациента.

[0053] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения пациента, получающему химиотерапию в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать нейтропению, причем указанный способ включает: совместное введение плинабулина и Г-КСФ для ослабления или предотвращения снижения числа нейтрофилов у указанного пациента.

[0054] Некоторые варианты реализации относятся к применению плинабулина для облегчения степени нейтропении и сокращения периода тяжелого протекания нейтропении. Некоторые варианты реализации относятся к совместному введению плинабулина и Г-КСФ для облегчения степени нейтропении и сокращения периода тяжелого протекания нейтропении.

[0055] В некоторых вариантах реализации пациент страдает от рака груди на поздней стадии или метастатического рака груди, рака груди на ранней стадии, немелкоклеточного рака легкого, рефрактерного метастатического рака предстательной железы.

[0056] Некоторые варианты реализации относятся к лечению индуцированной химиотерапией (например, доцетакселом, ТАС или ТС) нейтропении у субъекта с раком груди на поздней стадии или метастатическим раком груди, включающему идентификацию пациента с раком груди на поздней стадии или метастатическим раком груди и введение фармацевтически эффективного количества плинабулина.

[0057] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения индуцированной химиотерапией (например, доцетакселом, ТАС или ТС) нейтропении у субъекта с немелкоклеточным раком легкого, включающему: идентификацию пациента с немелкоклеточным раком легкого и введение фармацевтически эффективного количества плинабулина.

[0058] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения индуцированной химиотерапией (например, доцетакселом, ТАС или ТС) нейтропении у субъекта с гормонорефрактерным метастатическим раком предстательной железы, включающему: идентификацию пациента с гормонорефрактерным метастатическим раком предстательной железы; и введение фармацевтически эффективного количества плинабулина.

[0059] В некоторых вариантах реализации нейтропения представляет собой фебрильную нейтропению. В некоторых вариантах реализации нейтропения представляет собой нейтропению, индуцированную лекарственными средствами. В некоторых вариантах реализации нейтропения представляет собой нейтропению, индуцированную таксаном.

[0060] Некоторые варианты реализации относятся к способу стимулирования выживаемости нейтрофилов, включающему введение плинабулина в дозе, находящейся в диапазоне от примерно 1 мг/м² до примерно 50 мг/м². Некоторые варианты реализации относятся к способу стимулирования выживаемости нейтрофилов, включающему совместное введение плинабулина и одного или более Г-КСФ соединений.

[0061] В некоторых вариантах реализации в случае, когда плинабулин применяют при лечении нейтропении, абсолютное число нейтрофилов (ANC) у пациента составляет менее 500 нейтрофилов/мкл или ANC менее 1000 нейтрофилов/мкл, и прогнозируемое снижение составляет менее или равное 500 нейтрофилов/мкл в течение последующих 48 часов. В некоторых вариантах реализации плинабулин применяют при лечении нейтропении у пациента с ANC менее 100 нейтрофилов/мкл. В некоторых вариантах реализации плинабулин применяют при лечении нейтропении у пациента с ANC менее 500 нейтрофилов/мкл. В некоторых вариантах реализации плинабулин применяют при лечении нейтропении у пациента с ANC менее 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 100 или 50 нейтрофилов/мкл. В некоторых вариантах реализации плинабулин применяют при лечении нейтропении у пациента со значением ANC, находящимся в диапазоне от примерно 1000-100, 900-100, 800-100, 700-100, 600-100, 500-100, 400-100, 300-100, 200-100, 1000-200, 900-200, 800-200, 700-200, 600-200, 500-200, 400-200, 300-200, 1000-300, 900-300, 800-300, 700-300, 600-300, 500-300, 400-300, 1000-400, 900-400, 800-400, 700-400, 600-400, 500-400, 1000-500, 900-500, 800-500, 700-500 или 600-500 нейтрофилов/мкл.

[0062] В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят в дозе, находящейся в диапазоне примерно 1-50 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят в дозе менее примерно 20 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят в дозе, находящейся в диапазоне примерно 10-30 или примерно 15-25 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят в дозе, находящейся в диапазоне примерно 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-13,75, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-22,5, 1-25, 1-27,5, 1-30, 1,5-2, 1,5-3, 1,5-4, 1,5-5, 1,5-6, 1,5-7, 1,5-8, 1,5-9, 1,5-10, 1,5-11, 1,5-12, 1,5-13, 1,5-13,75, 1,5-14, 1,5-15, 1,5-16, 1,5-17, 1,5-18, 1,5-19, 1,5-20, 1,5-22,5, 1,5-25, 1,5-27,5, 1,5-30, 2,5-2, 2,5-3, 2,5-4, 2,5-5, 2,5-6, 2,5-7, 2,5-8, 2,5-9, 2,5-10, 2,5-11, 2,5-12, 2,5-13, 2,5-13,75, 2,5-14, 2,5-15, 2,5-16, 2,5-17, 2,5-18, 2,5-19, 2,5-20, 2,5-22,5, 2,5-25, 2,5-27,5, 2,5-30, 2,5-7,5, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-13,75, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-22,5, 3-25, 3-27,5, 3-30, 3,5- 6,5, 3,5-13,75, 3,5-15, 2,5-17,5, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-13,7.75, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-22,5, 4-25, 4-27,5, 4-30, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5-12, 5-13, 5-13,75, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-22,5, 5-25, 5-27,5, 5-30, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-13,75, 6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-22,5, 6-25, 6-27,5, 6-30, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 7-13,75, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-22,5, 7- 25, 7-27,5, 7-30, 7,5-12,5, 7,5-13,5, 7,5-15, 8-9, 8-10, 8-11, 8-12, 8-13, 8-13,75, 8-14, 8-15, 8-16, 8- 17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-22,5, 8-25, 8-27,5, 8-30, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-13,75, 9-14, 9-15, 9-16, 9- 17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-22,5, 9-25, 9-27,5, 9-30, 10-11, 10-12, 10-13, 10-13,75, 10-14, 10-15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-22,5, 10-25, 10-27,5, 10-30, 11,5-15,5, 12,5-14,5, 7,5-22,5, 8,5-32,5, 9,5-15,5, 15,5-24,5, 5-35, 17,5-22,5, 22,5-32,5, 25-35, 25,5-24,5, 27,5-32,5, 2-20, 2,5-22,5 или 9,5-21,5 мг/м². В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят в дозе примерно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят в дозе менее примерно 0,5, 1, 1,5,2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят в дозе более примерно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 мг/м² площади поверхности тела.

[0063] В некоторых вариантах реализации в случае, когда однократную дозу плинабулина вводят один раз на курс лечения (например, 21 день) химиотерапией (например, доцетакселом, ТАС или ТС), общее количество плинабулина, вводимое на курс лечения химиотерапией, находится в диапазоне примерно 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-13,75, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-22,5, 1-25, 1-27,5, 1-30, 1,5-2, 1,5-3, 1,5-4, 1,5-5, 1,5-6, 1,5-7, 1,5-8, 1,5-9, 1,5-10, 1,5-11, 1,5-12, 1,5-13, 1,5-13,75, 1,5-14, 1,5-15, 1,5-16, 1,5-17, 1,5-18, 1,5-19, 1,5-20, 1,5-22,5, 1,5-25, 1,5-27,5, 1,5-30, 2,5-2, 2,5-3, 2,5-4, 2,5-5, 2,5-6, 2,5-7, 2,5-8, 2,5-9, 2,5-10, 2,5-11, 2,5-12, 2,5-13, 2,5-13,75, 2,5-14, 2,5-15, 2,5-16, 2,5-17, 2,5-18, 2,5-19, 2,5-20, 2,5-22,5, 2,5-25, 2,5-27,5, 2,5-30, 2,5-7,5, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-13,75, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-22,5, 3-25, 3-27,5, 3-30, 3,5- 6,5, 3,5-13,75, 3,5-15, 2,5-17,5, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-13,75, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-22,5, 4-25, 4-27,5, 4-30, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5-12, 5-13, 5-13,75, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-22,5, 5-25, 5-27,5, 5-30, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-13,75, 6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-22,5, 6-25, 6-27,5, 6-30, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 7-13,75, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-22,5, 7-25, 7-27,5, 7-30, 7,5-12,5, 7,5-13,5, 7,5-15, 8-9, 8-10, 8-11, 8-12, 8-13, 8-13,75, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-22,5, 8-25, 8-27,5, 8-30, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-13,75, 9-14, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-22,5, 9-25, 9-27,5, 9-30, 10-11, 10-12, 10-13, 10-13,75, 10-14, 10-15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-22,5, 10-25, 10-27,5, 10-30, 11,5-15,5, 12,5-14,5, 7,5-22,5, 8,5-32,5, 9,5-15,5, 15,5-24,5, 5-35, 17,5-22,5, 22,5-32,5, 25-35, 25,5-24,5, 27,5-32,5, 2-20, 2,5-22,5 или 9,5-21,5 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации общее количество плинабулина, вводимое на курс лечения химиотерапией (например, 21 день), составляет примерно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации общее количество плинабулина, вводимое на курс лечения химиотерапией (например, 21 день), составляет менее примерно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации общее количество плинабулина, вводимое на курс лечения химиотерапией (например, 21 день), составляет более примерно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации общее количество плинабулина, вводимое на курс лечения химиотерапией (например, 21 день), составляет примерно 20 мг/м² площади поверхности тела.

[0064] В некоторых вариантах реализации доза плинабулина составляет примерно 5 мг-300 мг, 5 мг-200 мг, 7,5 мг-200 мг, 10 мг-100 мг, 15 мг-100 мг, 20 мг-100 мг, 30 мг-100 мг, 40 мг-100 мг, 10 мг-80 мг, 15 мг-80 мг, 20 мг-80 мг, 30 мг-80 мг, 40 мг-80 мг, 10 мг-60 мг, 15 мг-60 мг, 20 мг-60 мг, 30 мг-60 мг, примерно 40 мг-60 мг, 1 мг-40 мг, 1 мг-35 мг, 1 мг-30 мг, 10 мг-40 мг, 10 мг-35 мг или 20 мг-35 мг. В некоторых вариантах реализации вводимая доза плинабулина составляет примерно 20 мг-60 мг, 27 мг-60 мг, 20 мг-45 мг или 27 мг-45 мг. В некоторых вариантах реализации вводимая доза плинабулина составляет примерно 5 мг-7,5 мг, 5 мг-9 мг, 5 мг-10 мг, 5 мг-12 мг, 5 мг-14 мг, 5 мг-15 мг, 5 мг-16 мг, 5 мг-18 мг, 5 мг-20 мг, 5 мг-22 мг, 5 мг-24 мг, 5 мг-26 мг, 5 мг-28 мг, 5 мг-30 мг, 5 мг-32 мг, 5 мг-34 мг, 5 мг-36 мг, 5 мг-38 мг, 5 мг-40 мг, 5 мг-42 мг, 5 мг-44 мг, 5 мг-46 мг, 5 мг-48 мг, 5 мг-50 мг, 5 мг-52 мг, 5 мг-54 мг, 5 мг-56 мг, 5 мг-58 мг, 5 мг-60 мг, 7 мг-7,7 мг, 7 мг-9 мг, 7 мг-10 мг, 7 мг-12 мг, 7 мг-14 мг, 7 мг-15 мг, 7 мг-16 мг, 7 мг-18 мг, 7 мг-20 мг, 7 мг-22 мг, 7 мг-24 мг, 7 мг-26 мг, 7 мг-28 мг, 7 мг-30 мг, 7 мг-32 мг, 7 мг-34 мг, 7 мг-36 мг, 7 мг-38 мг, 7 мг-40 мг, 7 мг-42 мг, 7 мг-44 мг, 7 мг-46 мг, 7 мг-48 мг, 7 мг-50 мг, 7 мг-52 мг, 7 мг-54 мг, 7 мг-56 мг, 7 мг-58 мг, 7 мг-60 мг, 9 мг-10 мг, 9 мг-12 мг, 9 мг-14 мг, 9 мг-15 мг, 9 мг-16 мг, 9 мг-18 мг, 9 мг-20 мг, 9 мг-22 мг, 9 мг-24 мг, 9 мг-26 мг, 9 мг-28 мг, 9 мг-30 мг, 9 мг-32 мг, 9 мг-34 мг, 9 мг-36 мг, 9 мг-38 мг, 9 мг-40 мг, 9 мг-42 мг, 9 мг-44 мг, 9 мг-46 мг, 9 мг-48 мг, 9 мг-50 мг, 9 мг-52 мг, 9 мг-54 мг, 9 мг-56 мг, 9 мг-58 мг, 9 мг-60 мг, 10 мг-12 мг, 10 мг-14 мг, 10 мг-15 мг, 10 мг-16 мг, 10 мг-18 мг, 10 мг-20 мг, 10 мг-22 мг, 10 мг-24 мг, 10 мг-26 мг, 10 мг-28 мг, 10 мг-30 мг, 10 мг-32 мг, 10 мг-34 мг, 10 мг-36 мг, 10 мг-38 мг, 10 мг-40 мг, 10 мг-42 мг, 10 мг-44 мг, 10 мг-46 мг, 10 мг-48 мг, 10 мг-50 мг, 10 мг-52 мг, 10 мг-54 мг, 10 мг-56 мг, 10 мг-58 мг, 10 мг-60 мг, 12 мг-14 мг, 12 мг-15 мг, 12 мг-16 мг, 12 мг-18 мг, 12 мг-20 мг, 12 мг-22 мг, 12 мг-24 мг, 12 мг-26 мг, 12 мг-28 мг, 12 мг-30 мг, 12 мг-32 мг, 12 мг-34 мг, 12 мг-36 мг, 12 мг-38 мг, 12 мг-40 мг, 12 мг-42 мг, 12 мг-44 мг, 12 мг-46 мг, 12 мг-48 мг, 12 мг-50 мг, 12 мг-52 мг, 12 мг-54 мг, 12 мг-56 мг, 12 мг-58 мг, 12 мг-60 мг, 15 мг-16 мг, 15 мг-18 мг, 15 мг-20 мг, 15 мг-22 мг, 15 мг-24 мг, 15 мг-26 мг, 15 мг-28 мг, 15 мг-30 мг, 15 мг-32 мг, 15 мг-34 мг, 15 мг-36 мг, 15 мг-38 мг, 15 мг-40 мг, 15 мг-42 мг, 15 мг-44 мг, 15 мг-46 мг, 15 мг-48 мг, 15 мг-50 мг, 15 мг-52 мг, 15 мг-54 мг, 15 мг-56 мг, 15 мг-58 мг, 15 мг-60 мг, 17 мг-18 мг, 17 мг-20 мг, 17 мг-22 мг, 17 мг-24 мг, 17 мг-26 мг, 17 мг-28 мг, 17 мг-30 мг, 17 мг-32 мг, 17 мг-34 мг, 17 мг-36 мг, 17 мг-38 мг, 17 мг-40 мг, 17 мг-42 мг, 17 мг-44 мг, 17 мг-46 мг, 17 мг-48 мг, 17 мг-50 мг, 17 мг-52 мг, 17 мг-54 мг, 17 мг-56 мг, 17 мг-58 мг, 17 мг-60 мг, 20 мг-22 мг, 20 мг-24 мг, 20 мг-26 мг, 20 мг-28 мг, 20 мг-30 мг, 20 мг-32 мг, 20 мг-34 мг, 20 мг-36 мг, 20 мг-38 мг, 20 мг-40 мг, 20 мг-42 мг, 20 мг-44 мг, 20 мг-46 мг, 20 мг-48 мг, 20 мг-50 мг, 20 мг-52 мг, 20 мг-54 мг, 20 мг-56 мг, 20 мг-58 мг, 20 мг-60 мг, 22 мг-24 мг, 22 мг-26 мг, 22 мг-28 мг, 22 мг-30 мг, 22 мг-32 мг, 22 мг-34 мг, 22 мг-36 мг, 22 мг-38 мг, 22 мг-40 мг, 22 мг-42 мг, 22 мг-44 мг, 22 мг-46 мг, 22 мг-48 мг, 22 мг-50 мг, 22 мг-52 мг, 22 мг-54 мг, 22 мг-56 мг, 22 мг-58 мг, 22 мг-60 мг, 25 мг-26 мг, 25 мг-28 мг, 25 мг-30 мг, 25 мг-32 мг, 25 мг-34 мг, 25 мг-36 мг, 25 мг-38 мг, 25 мг-40 мг, 25 мг-42 мг, 25 мг-44 мг, 25 мг-46 мг, 25 мг-48 мг, 25 мг-50 мг, 25 мг-52 мг, 25 мг-54 мг, 25 мг-56 мг, 25 мг-58 мг, 25 мг-60 мг, 27 мг-28 мг, 27 мг-30 мг, 27 мг-32 мг, 27 мг-34 мг, 27 мг-36 мг, 27 мг-38 мг, 27 мг-40 мг, 27 мг-42 мг, 27 мг-44 мг, 27 мг-46 мг, 27 мг-48 мг, 27 мг-50 мг, 27 мг-52 мг, 27 мг-54 мг, 27 мг-56 мг, 27 мг-58 мг, 27 мг-60 мг, 30 мг-32 мг, 30 мг-34 мг, 30 мг-36 мг, 30 мг-38 мг, 30 мг-40 мг, 30 мг-42 мг, 30 мг-44 мг, 30 мг-46 мг, 30 мг-48 мг, 30 мг-50 мг, 30 мг-52 мг, 30 мг-54 мг, 30 мг-56 мг, 30 мг-58 мг, 30 мг-60 мг, 33 мг-34 мг, 33 мг-36 мг, 33 мг-38 мг, 33 мг-40 мг, 33 мг-42 мг, 33 мг-44 мг, 33 мг-46 мг, 33 мг-48 мг, 33 мг-50 мг, 33 мг-52 мг, 33 мг-54 мг, 33 мг-56 мг, 33 мг-58 мг, 33 мг-60 мг, 36 мг-38 мг, 36 мг-40 мг, 36 мг-42 мг, 36 мг-44 мг, 36 мг-46 мг, 36 мг-48 мг, 36 мг-50 мг, 36 мг-52 мг, 36 мг-54 мг, 36 мг-56 мг, 36 мг-58 мг, 36 мг-60 мг, 40 мг-42 мг, 40 мг-44 мг, 40 мг-46 мг, 40 мг-48 мг, 40 мг-50 мг, 40 мг-52 мг, 40 мг-54 мг, 40 мг-56 мг, 40 мг-58 мг, 40 мг-60 мг, 43 мг-46 мг, 43 мг-48 мг, 43 мг-50 мг, 43 мг-52 мг, 43 мг-54 мг, 43 мг-56 мг, 43 мг-58 мг, 42 мг-60 мг, 45 мг-48 мг, 45 мг-50 мг, 45 мг-52 мг, 45 мг-54 мг, 45 мг-56 мг, 45 мг-58 мг, 45 мг-60 мг, 48 мг-50 мг, 48 мг-52 мг, 48 мг-54 мг, 48 мг-56 мг, 48 мг-58 мг, 48 мг-60 мг, 50 мг-52 мг, 50 мг-54 мг, 50 мг-56 мг, 50 мг-58 мг, 50 мг-60 мг, 52 мг-54 мг, 52 мг-56 мг, 52 мг-58 мг или 52 мг-60 мг. В некоторых вариантах реализации доза плинабулина составляет более примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 12,5 мг, примерно 13,5 мг, примерно 15 мг, примерно 17,5 мг, примерно 20 мг, примерно 22,5 мг, примерно 25 мг, примерно 27 мг, примерно 30 мг, примерно 35 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг или примерно 200 мг. В некоторых вариантах реализации доза плинабулина составляет менее примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 12,5 мг, примерно 13,5 мг, примерно 15 мг, примерно 17,5 мг, примерно 20 мг, примерно 22,5 мг, примерно 25 мг, примерно 27 мг, примерно 30 мг, примерно 35 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг или примерно 200 мг.

[0065] В некоторых вариантах реализации нейтропения индуцирована химиотерапией. Период введения может представлять собой многонедельный курс лечения до тех пор, пока опухоль остается под контролем, а схема лечения переносима с клинической точки зрения. В некоторых вариантах реализации химиотерапию и плинабулин можно назначать один раз в три недели. В некоторых вариантах реализации химиотерапию и плинабулин можно назначать один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в четыре недели, один раз в пять недель или один раз в шесть недель. В некоторых вариантах реализации химиотерапию и плинабулин можно назначать один раз в неделю, а затем один раз на день 1 и день 8 трехнедельного (21 дня) курса лечения. В некоторых вариантах реализации химиотерапию и плинабулин можно назначать один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю, пять раз в неделю, шесть раз в неделю или ежедневно в течение недельного, двухнедельного, трехнедельного, четырехнедельного или пятинедельного курса лечения. Введение можно проводить в тот же или на другой день каждой недели в курсе лечения. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят до начала химиотерапии. В некоторых вариантах реализации введение плинабулина проводят одновременно с проведением химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят после проведения химиотерапии.

[0066] В некоторых вариантах реализации во время курса лечения химиотерапией химиотерапевтический агент(-ы) вводят только один раз в начале курса лечения с последующим введением плинабулина один раз, два раза, три раза, четыре раза, пять раз или шесть раз в течение указанного курса лечения. В некоторых вариантах реализации во время курса лечения химиотерапией химиотерапевтический агент(-ы) вводят только один раз в начале курса лечения с последующим введением плинабулина один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в четыре недели, один раз в пять недель или один раз в шесть недель. В некоторых вариантах реализации во время курса лечения химиотерапией химиотерапевтический агент(-ы) вводят только один раз в начале курса лечения с последующим введением плинабулина один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю, пять раз в неделю, шесть раз в неделю или ежедневно в течение недельного, двухнедельного, трехнедельного, четырехнедельного или пятинедельного курса лечения.

[0067] В некоторых вариантах реализации нейтропения индуцирована доцетакселом. Период введения может представлять собой многонедельный курс лечения до тех пор, пока опухоль остается под контролем, а схема лечения переносима с клинической точки зрения. В некоторых вариантах реализации доцетаксел и плинабулин можно вводить один раз в три недели. В некоторых вариантах реализации доцетаксел и плинабулин можно вводить один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в четыре недели, один раз в пять недель или один раз в шесть недель. В некоторых вариантах реализации доцетаксел и плинабулин можно вводить один раз в неделю и предпочтительно один раз в каждый из дней 1 и 8 трехнедельного (21 дня) курса лечения. В некоторых вариантах реализации доцетаксел и плинабулин можно вводить один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю, пять раз в неделю, шесть раз в неделю или ежедневно в течение недельного, двухнедельного, трехнедельного, четырехнедельного или пятинедельного курса лечения. Введение можно осуществлять в тот же или другой день каждой недели в курсе лечения. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят до введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализация плинабулин вводят одновременно с введением доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят после введения доцетаксела.

[0068] В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят после проведения химиотерапии. В случае, когда плинабулин вводят после проведения химиотерапии, это относится к введению плинабулина после того, как последний химиотерапевтический агент(-ы) химиотерапии был полностью введен пациентам. Например, введение плинабулина примерно через 30 минут после проведения химиотерапии ТАС относится к началу введения плинабулина примерно через 30 минут после завершения введения последнего химиотерапевтического агента (например, доцетаксела). В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят примерно через 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч или 12 ч после проведения химиотерапии. В некоторых вариантах реализациях плинабулин вводят менее чем через примерно 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч после проведения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят более чем через примерно 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч после проведения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят примерно через 1 мин-5 мин, 1 мин-10 мин, 1 мин-15 мин, 1 мин-20 мин, 1 мин-25 мин, 1 мин-30 мин, 1 мин - 45 мин, 1 мин-1 ч, 1 мин- 75 мин, 1 мин- 90 мин, 1 мин-120 мин, 0,25 ч-0,5 ч, 0,25 ч-0,75 ч, 1 5 мин - 45 мин, 15 мин-75 мин, 15 мин- 90 мин, 15 мин-120 мин, 0,25 ч -1 ч, 30 мин - 45 мин, 30 мин-75 мин, 30 мин- 90 мин, 0,5 ч-1 ч, 0,5 ч-2 ч, 0,5 ч-2,5 ч, 1 ч-2 ч, 1 ч-3 ч, 1 ч-5 ч после проведения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят через 30 минут после проведения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят менее чем через 1 час после проведения химиотерапии.

[0069] В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят после введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят примерно через 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч или 12 ч после введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят менее чем через примерно 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч после введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят более чем через примерно 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч после введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят примерно через 1 мин-5 мин, 1 мин-10 мин, 1 мин-15 мин, 1 мин-20 мин, 1 мин-25 мин, 1 мин-30 мин, 1 мин-45 мин, 1 мин-1 ч, 1 мин-75 мин, 1 мин-90 мин, 1 мин-120 мин, 0,25 ч-0,5 ч, 0,25 ч-0,75 ч, 15 мин-45 мин, 15 мин-75 мин, 15 мин-90 мин, 15 мин-120 мин, 0,25 ч-1 ч, 30 мин-45 мин, 30 мин-75 мин, 30 мин-90 мин, 0,5 ч-1 ч, 0,5 ч-2 ч, 0,5 ч-2,5 ч, 1 ч-2 ч, 1 ч-3 ч, 1 ч-5 ч после введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят через 30 минут после введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят менее чем через 1 час после введения доцетаксела.

[0070] В некоторых вариантах реализации в случае, когда плинабулин вводят до начала химиотерапии, плинабулин вводят примерно за 1 мин-5 мин, 1 мин-10 мин, 1 мин-15 мин, 1 мин-20 мин, 1 мин-25 мин, 1 мин-30 мин, 0,25 ч-0,5 ч, 0,25 ч-0,75 ч, 0,25 ч-1 ч, 0,5 ч -1 ч, 0,5 ч -2 ч, 0,5 ч-2,5 ч, 1 ч-2 ч, 1 ч-3 ч, 1 ч-5 ч до начала химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят примерно за 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч или 12 ч до начала химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят примерно менее чем за 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 часа до начала химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят примерно более чем за I мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 часа до начала химиотерапии.

[0071] В некоторых вариантах реализации в случае, когда плинабулин вводят до введения доцетаксела, плинабулин вводят примерно за 1 мин-5 мин, 1 мин-10 мин, 1 мин-15 мин, 1 мин-20 мин, 1 мин-25 мин, 1 мин-30 мин, 0,25 ч-0,5 ч, 0,25 ч -0,75 ч, 0,25 ч -1 ч, 0,5 ч -1 ч, 0,5 ч -2 ч, 0,5 ч-2,5 ч, 1 ч-2 ч, 1 ч-3 ч, 1 ч-5 ч до введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят примерно за 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч или 12 ч до введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят примерно менее чем за 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч до введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят примерно более чем за 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч до введения доцетаксела.

[0072] В некоторых вариантах реализации время инфузии для плинабулина составляет примерно 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч или 12 ч. В некоторых вариантах реализации время инфузии для плинабулина составляет менее чем примерно 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч. В некоторых вариантах реализации время инфузии для плинабулина составляет более примерно 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч. В некоторых вариантах реализации время инфузии для плинабулина составляет примерно 1 мин-5 мин, 1 мин-10 мин, 1 мин-15 мин, 1 мин-20 мин, 1 мин-25 мин, 1 мин-30 мин, 1 мин-45 мин, 1 мин-1 ч, 1 мин-75 мин, 1 мин-90 мин, 1 мин-120 мин, 0,25 ч-0,5 ч, 0,25 ч-0,75 ч, 15 мин - 45 мин, 15 мин-75 мин, 15 мин- 90 мин, 15 мин-120 мин, 0,25 ч- 1 ч, 30 мин-45 мин, 30 мин-75 мин, 30 мин-90 мин, 0,5 ч-1 ч, 0,5 ч-2 ч, 0,5 ч-2,5 ч, 1 ч-2 ч, 1 ч-3 ч, 1 ч-5 ч. В некоторых вариантах реализации время инфузии для плинабулина составляет 30 минут для однократной дозы (например, 5, 10, 20 или менее 30 мг/м²). В некоторых вариантах реализации время инфузии для плинабулина составляет примерно 1 час (например, 20, 30 или более 30 мг/м²).

[0073] В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии с последующим введением плинабулина один раз каждые 3 недели. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии с последующим введением плинабулина примерно через 30 минут после проведения химиотерапии, и введение плинабулина один раз каждые 3 недели в курсе лечения. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии с последующим введением плинабулина один раз в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии с последующим введением плинабулина два раза в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии с последующим введением плинабулина один раз в неделю в однонедельном, двухнедельном, трехнедельном, четырехнедельном, пятинедельном, шестинедельном, семинедельном или восьминедельном курсе лечения. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии с последующим введением плинабулина два раза в неделю в однонедельном, двухнедельном, трехнедельном, четырехнедельном, пятинедельном, шестинедельном, семинедельном или восьминедельном курсе лечения. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии с последующим введением плинабулина на 1, 8 и 15 день 21-дневного курса лечения. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает введение плинабулина после каждого введения дозы химиотерапии. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает введение плинабулина после начальной дозы/курса химиотерапии с последующим введением плинабулина после каждого введения двух доз, трех доз, четырех доз, пяти доз или шести доз химиотерапии. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает введение плинабулина после введения каждой другой дозы химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят после каждого введения двух доз, трех доз, четырех доз, пяти доз или шести доз химиотерапии.

[0074] В некоторых вариантах реализации первую дозу плинабулина вводят сразу же при подозрении или подтверждении развития нейтропении.

[0075] В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) с последующим введением плинабулина один раз каждые 3 недели. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) с последующим введением плинабулина примерно через 30 минут после проведения химиотерапии и введение плинабулина один раз каждые 3 недели в курсе лечения. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) с последующим введением плинабулина один раз в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) с последующим введением плинабулина два раза в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) с последующим введением плинабулина один раз в неделю в однонедельном, двухнедельном, трехнедельном, четырехнедельном, пятинедельном, шестинедельном, семинедельном или восьминедельном курсе лечения. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) с последующим введением плинабулина два раза в неделю в однонедельном, двухнедельном, трехнедельном, четырехнедельном, пятинедельном, шестинедельном, семинедельном или восьминедельном курсе лечения. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) с последующим введением плинабулина на 1, 8 и 15 день 21-дневного курса лечения. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает введение плинабулина после каждого введения дозы химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС). В некоторых вариантах реализации схема лечения включает введение плинабулина после начальной дозы химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС), а затем введение плинабулина после каждого введения двух доз, трех доз, четырех доз, пяти доз или шести доз химиотерапии. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает введение плинабулина после введения каждой другой дозы химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС). В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят после каждого введения двух доз, трех доз, четырех доз, пяти доз или шести доз химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС).

[0076] В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ один раз в 3 недели. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ, и плинабулин вводят один раз каждые 3 недели в курсе лечения. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ один раз в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ два раза в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ один раз в неделю в однонедельном, двухнедельном, трехнедельном, четырехнедельном, пятинедельном, шестинедельном, семинедельном или восьминедельном курсе лечения. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ дважды в неделю в однонедельном, двухнедельном, трехнедельном, четырехнедельном, пятинедельном, шестинедельном, семинедельном или восьминедельном курсе лечения. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ на 1, 8 и 15 день 21-дневного курса лечения. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает совместное введение плинабулина и Г-КСФ после каждого введения дозы химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС). В некоторых вариантах реализации схема лечения включает совместное введение плинабулина и Г-КСФ после начальной дозы химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) и затем введение плинабулина после каждого введения двух доз, трех доз, четырех доз, пяти доз или шесть доз химиотерапии. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает совместное введение плинабулина и Г-КСФ после введения каждой другой дозы химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС). В некоторых вариантах реализации плинабулин и Г-КСФ вводят после каждого введения двух доз, трех доз, четырех доз, пяти доз или шести доз химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС).

[0077] В некоторых вариантах реализации схема лечения включает введение плинабулина после каждого курса лечения химиотерапией (например, доцетакселом, ТАС или ТС). В некоторых вариантах реализации схема лечения включает введение плинабулина после начального курса лечения химиотерапией (например, доцетакселом, ТАС или ТС) и затем введение плинабулина после каждых двух, трех, четырех, пяти или шести курсов лечения химиотерапией. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает введение плинабулина после каждого другого курса лечения химиотерапией (например, доцетакселом, ТАС или ТС). В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят после каждых двух, трех, четырех, пяти или шести курсов лечения химиотерапией (например, доцетакселом, ТАС или ТС).

[0078] Курс лечения можно повторять до тех пор, пока схема лечения переносится с клинической точки зрения. В некоторых вариантах реализации курс лечения доцетакселом и плинабулином повторяют n раз, где n представляет собой целое число в диапазоне от 2 до 30. В некоторых вариантах реализации n равен 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. В некоторых вариантах реализации новый курс лечения можно проводить сразу после завершения предыдущего курса лечения. В некоторых вариантах реализации новый курс лечения можно проводить через некоторое время после завершения предыдущего курса лечения.

[0079] В некоторых вариантах реализации применение плинабулина может снижать частоту возникновения нейтропении 4 степени по меньшей мере примерно на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95% или 100%. В некоторых вариантах реализации применение плинабулина может снижать частоту возникновения нейтропении 4 степени по меньшей мере примерно на 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95% или 100%. В некоторых вариантах реализации применение плинабулина может снижать частоту возникновения нейтропении 4 степени по меньшей мере примерно на 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95% или 100%. В некоторых вариантах реализации применение плинабулина может снижать частоту возникновения нейтропении 4 степени примерно на 1%-5%, 1%-10%, 1%-15%, 1%-20%, 1%-30%, 1%-40%, 1%-50%, 2,5%-10%, 2,5%-15%, 2,5%-20%, 2,5%-30%, 5%-10%, 5%-15%, 5%-20%, 5%-30%,5%-40%, 10%-40%, 12,5%-40%, 5%-50%, 10%-50%, 12,5%-50%, 15%-50%, 17,5%-50%, 20%-50%, 25%-50%, 27,5%-50%, 30%-50%, 5%-60%, 10%-60%, 12,5%-60%, 15%-60%, 17,5%-60%, 20%-60%, 25%-60%, 27,5%-60%, 30%-60%, 35%-60%, 37,5%-60%, 40%-60%, 45%-70% или 50%-80%.

[0080] В некоторых вариантах реализации применение плинабулина может быть примерно на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, или 500% более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пэгфилграстима) при снижении частоты возникновения нейтропении 4 степени. В некоторых вариантах реализации применение плинабулина может быть более, чем примерно на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, или 500% более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пэгфилграстима) при снижении частоты возникновения нейтропении 4 степени. В некоторых вариантах реализации применение плинабулина может быть менее, чем примерно на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450% или 500% более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пэгфилграстима) при снижении частоты возникновения нейтропении 4 степени. В некоторых вариантах реализации применение плинабулина может быть более, чем примерно на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450% или 500% более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пэгфилграстима) при снижении частоты возникновения нейтропении 4 степени.

[0081] В некоторых вариантах реализации совместное введение плинабулина и Г-КСФ может быть примерно на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450% или 500% более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пэгфилграстима) при снижении частоты возникновения нейтропении 4 степени. В некоторых вариантах реализации совместное введение плинабулина и Г-КСФ может быть более, чем примерно на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, или 500% более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пэгфилграстима) при снижении частоты возникновения нейтропении 4 степени. В некоторых вариантах реализации совместное введение плинабулина и Г-КСФ может быть менее, чем примерно на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, или 500% более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пэгфилграстима) при снижении частоты возникновения нейтропении 4 степени. В некоторых вариантах реализации совместное введение плинабулина и Г-КСФ может быть более, чем примерно на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, или 500% более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пэгфилграстима) при снижении частоты возникновения нейтропении 4 степени.

[0082] В некоторых вариантах реализации применение плинабулина может уменьшить продолжительность тяжелой формы нейтропении примерно на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз. В некоторых вариантах реализации применение плинабулина может уменьшить продолжительность тяжелой формы нейтропении более, чем примерно на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз. В некоторых вариантах реализации применение плинабулина может уменьшить продолжительность тяжелой формы нейтропении менее, чем примерно на 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз. В некоторых вариантах реализации применение плинабулина может способствовать уменьшению продолжительности тяжелой формы нейтропении примерно на 5%-10%, 5%-20%, 5%-30%, 5%-40%, 5%-50%,5%-60%, 5%-70%, 5%-80%, 5%-100%, 5%-2 раза, 5%-5 раз, 5%-15 раз, 20%-10 раз или 50%-500%.

[0083] В некоторых вариантах реализации ссовместное введение плинабулина и Г-КСФ может уменьшить продолжительность тяжелой формы нейтропении примерно на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз. В некоторых вариантах реализации ссовместное введение плинабулина и Г-КСФ может уменьшить продолжительность тяжелой формы нейтропении более, чем примерно на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз. В некоторых вариантах реализации ссовместное введение плинабулина и Г-КСФ может уменьшить продолжительность тяжелой формы нейтропении менее, чем примерно на 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз. В некоторых вариантах реализации ссовместное введение плинабулина и Г-КСФ может уменьшить продолжительность тяжелой формы нейтропении примерно на 5%-10%, 5%-20%, 5%-30%, 5%-40%, 5%-50%,5%-60%, 5%-70%, 5%-80%, 5%-100%, 5%-2 раза, 5%-5 раз, 5%-15 раз, 20%-Ю раз или 50%-500%.

[0084] В некоторых вариантах реализации плинабулин может быть примерно на 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз более эффективным, чем Г-КСФ (например, пэгфилграстим) при уменьшении продолжительности тяжелой формы нейтропении. В некоторых вариантах реализации плинабулин может быть более чем примерно на 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз более эффективным, чем Г-КСФ (например, пэгфилграстим) при уменьшении продолжительности тяжелой формы нейтропении. В некоторых вариантах реализации плинабулин может быть менее чем примерно на 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз более эффективным, чем Г-КСФ (например, пэгфилграстим) при уменьшении продолжительности тяжелой формы нейтропении. В некоторых вариантах реализации плинабулин может быть примерно на 5%-15 раз, 20%-10 раз или 50%-500% более эффективным, чем Г-КСФ (например, пэгфилграстим) при уменьшении продолжительности тяжелой формы нейтропении.

[0085] В некоторых вариантах реализации ссовместное введение плинабулина и Г-КСФ может быть примерно на 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз более эффективным, чем Г-КСФ (например, пэгфилграстим) при уменьшении продолжительности тяжелой формы нейтропении. В некоторых вариантах реализации ссовместное введение плинабулина и Г-КСФ может быть более чем примерно на 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз более эффективным, чем Г-КСФ (например, пэгфилграстим) при уменьшении продолжительности тяжелой формы нейтропении. В некоторых вариантах реализации ссовместное введение плинабулина и Г-КСФ может быть менее чем примерно на 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз более эффективным, чем Г-КСФ (например, пэгфилграстим) при уменьшении продолжительности тяжелой формы нейтропении. В некоторых вариантах реализации ссовместное введение плинабулина и Г-КСФ может быть примерно на 5%-15 раз, 20%-10 раз или 50%-500% более эффективным, чем Г-КСФ (например, пэгфилграстим) при уменьшении продолжительности тяжелой формы нейтропении.

[0086] Для некоторых вариантов реализации Г-КСФ можно вводить совместно с плинабулином при лечении индуцированной химиотерапией нейтропении, как это описано выше.

[0087] Плинабулин и Г-КСФ можно вводить совместно после химиотерапии для лечения или улучшения нейтропении. В некоторых вариантах реализации однократная доза Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) может находиться в диапазоне от 0,5 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 3 мг, 1 мг до примерно 100 мг, от примерно 1 мг до примерно 50 мг, от примерно 1 мг до примерно 25 мг, от примерно 1 мг до примерно 15 мг, от примерно 1 мг до примерно 10 мг, от примерно 1 мг до примерно 8 мг, от примерно 1 мг до примерно 7 мг, от примерно 1 мг до примерно 6 мг, от примерно 1 мг до примерно 5 мг, от примерно 1 мг до примерно 4 мг, от примерно 1 мг до примерно 3 мг, от примерно 2 мг до примерно 50 мг, от примерно 2 мг до примерно 25 мг, от примерно 2 мг до примерно 15 мг, от примерно 2 мг до примерно 10 мг, от примерно 2 мг до примерно 10 мг, от примерно 2 мг до примерно 8 мг, от примерно 2 мг до примерно 7 мг, от примерно 2 мг до примерно 6 мг, от примерно 2 мг до примерно 5 мг, от примерно 2 мг до примерно 4 мг, от примерно 2 мг до примерно 3 мг, от примерно 3 мг до примерно 50 мг, от примерно 3 мг до примерно 25 мг, от примерно 3 мг до примерно 15 мг, от примерно 3 мг до примерно 10 мг, от примерно 3 мг до примерно 10 мг, от примерно 3 мг до примерно 8 мг, от примерно 3 мг до примерно 7 мг, от примерно 3 мг до примерно 6 мг, от примерно 3 мг до примерно 5 мг, от примерно 3 мг до примерно 4 мг, от примерно 4 мг до примерно 50 мг, от примерно 4 мг до примерно 25 мг, от примерно 4 мг до примерно 15 мг, от примерно 4 мг до примерно 10 мг, от примерно 4 мг до примерно 6 мг, от примерно 4 мг до примерно 5 мг, от примерно 5 мг до примерно 25 мг, от примерно 5 мг до примерно 15 мг, от примерно 5 мг до примерно 10 мг или от примерно 5 мг до примерно 8 мг. В некоторых вариантах реализации однократная доза Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) может составлять от примерно 3 мг до примерно 10 мг или от примерно 4 мг до примерно 8 мг. В некоторых вариантах реализации однократная доза Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) может быть более примерно 0,1 мг, примерно 0,2 мг, примерно 0,3 мг, примерно 0,5 мг, примерно 1 мг, примерно 1,5 мг, примерно 2 мг, примерно 2,5 мг, примерно 3 мг, примерно 3,5 мг, примерно 4 мг, примерно 4,5 мг, примерно 5 мг, примерно 5,5 мг, примерно 6 мг, примерно 7 мг, примерно 8 мг, примерно 9 мг или примерно 10 мг. В некоторых вариантах реализации однократная доза Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) может составлять менее примерно 1 мг, примерно 1,5 мг, примерно 2 мг, примерно 2,5 мг, примерно 3 мг, примерно 3,5 мг, примерно 4 мг, примерно 4,5 мг, примерно 5 мг, примерно 5,5 мг, примерно 6 мг, примерно 7 мг, примерно 8 мг, примерно 9 мг, примерно 10 мг, примерно 12,5 мг или примерно 15 мг. В некоторых вариантах реализации однократная доза Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) может составлять примерно 0,5 мг, примерно 1 мг, примерно 1,5 мг, примерно 2 мг, примерно 2,5 мг, примерно 3 мг, примерно 3,5 мг, примерно 4 мг, примерно 4,5 мг, примерно 5 мг, примерно 5,5 мг, примерно 6 мг, примерно 7 мг, примерно 8 мг, примерно 9 мг или примерно 10 мг. В некоторых вариантах реализации однократная доза Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) может составлять примерно 6 мг.

[0088] Совместное введение плинабулина и Г-КСФ может способствовать предотвращению или лечению тяжелой формы нейтропении, индуцированной химиотерапией. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (например, пэгфилграстим или филграстим) вводят один раз на курс лечения химиотерапией. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (например, пэгфилграстим или филграстим) не вводят в промежутке между 14 дням до и 24 часами после проведения цитотоксической химиотерапии. В некоторых вариантах реализации две дозы Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) вводят с интервалом в одну неделю. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (например, пэгфилграстим или филграстим) вводят один, два, три раза или четыре раза в неделю. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (например, пэгфилграстим или филграстим) вводят один раз в неделю, в две недели, в три недели, в четыре недели, в пять недель или в шесть недель. В некоторых вариантах реализации первую дозу Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) вводят сразу же при подозрении или подтверждении воздействия миелосупрессивной химиотерапии или миелосупрессивной дозы облучения. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (например, пэгфилграстим или филграстим) вводят подкожно.

[0089] В некоторых вариантах реализации во время курса лечения химиотерапией химиотерапевтический агент(-ы) вводят только один раз в начале курса лечения с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ один раз, два раза, три раза, четыре раза, пять раз или шесть раз за курс лечения. В некоторых вариантах реализации во время курса лечения химиотерапией химиотерапевтический агент(-ы) вводят только один раз в начале курса лечения с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в четыре недели, один раз в пять недель или один раз в шесть недель. В некоторых вариантах реализации во время курса лечения химиотерапией химиотерапевтический агент(-ы) вводят только один раз в начале курса лечения с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю, пять раз в неделю, шесть раз в неделю или ежедневно в течение однонедельного, двухнедельного, трехнедельного, четырехнедельного или пятинедельного курса лечения.

[0090] В некоторых вариантах реализации Г-КСФ и плинабулин можно вводить совместно один раз в три недели. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ и плинабулин можно вводить совместно один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в четыре недели, один раз в пять недель или один раз в шесть недель. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ и плинабулин можно вводить совместно один раз в неделю. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ и плинабулин можно вводить совместно один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю, пять раз в неделю, шесть раз в неделю или ежедневно в течение недельного, двухнедельного, трехнедельного, четырехнедельного или пятинедельного курса лечения. Введение можно осуществлять в тот же или в другой день каждой недели в курсе лечения. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят до введения Г-КСФ. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят одновременно с введением Г-КСФ. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят после введения Г-КСФ.

[0091] В некоторых вариантах реализации Г-КСФ вводят до введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ вводят одновременно с введением плинабулина. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ вводят после введения плинабулина.

[0092] В некоторых вариантах реализации Г-КСФ вводят примерно через 6 ч, 12 ч, 18 ч, 24 ч, 36 ч, 48 ч или 72 ч после проведения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ вводят менее чем примерно через 12 ч, 18 ч, 24 ч, 36 ч, 48 ч, 60 ч, 72 ч, 84 ч, 96 ч, 5 дней, 6 дней или 7 дней после проведения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ вводят примерно через 1 ч-24 ч, 12 ч-36 ч, 10 ч-40 ч, 1 день -2 дня, 1 день-5 дней, 1 день-1 неделю после проведения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ вводят примерно через 24 ч после проведения химиотерапии.

[0093] Введение фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, можно осуществлять с помощью любого из принятых способов введения для агентов, которые предназначены для аналогичных целей, включая, но не ограничиваясь ими, пероральный, подъязычный, буккальный, подкожный, внутривенный, интраназальный, местный, чрескожный, внутрикожный, внутрибрюшинный, внутримышечный, внутрипульмонарный, вагинальный, ректальный или внутриглазной. Пероральный и парентеральный способы введения являются общепринятыми при лечении показаний, которые являются предметом предпочтительных вариантов реализации. Фармацевтическая композиция

[0094] Некоторые варианты реализации относятся к фармацевтической композиции, содержащей плинабулин. Некоторые варианты реализации относятся к фармацевтической композиции, содержащей от примерно 1 мг до примерно 100 мг плинабулина.

[0095] В некоторых вариантах реализации композиции, описанные в настоящем документе, можно вводить или применять в комбинации с лечением доцетакселом.

[0096] Другие варианты реализации включают совместное введение плинабулина и доцетаксела в отдельных композициях или в одной и той же композиции. Таким образом, некоторые варианты реализации включают первую фармацевтическую композицию, содержащую: (а) безопасное и терапевтически эффективное количество доцетаксела или его фармацевтически приемлемых солей и (b) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию; и вторую фармацевтическую композицию, содержащую: (а) безопасное и терапевтически эффективное количество плинабулина и (b) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию. Некоторые варианты реализации включают фармацевтическую композицию, содержащую: (а) безопасное и терапевтически эффективное количество доцетаксела или его фармацевтически приемлемых солей; (b) безопасное и терапевтически эффективное количество плинабулина; и (с) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию.

[0097] В некоторых вариантах реализации указанная фармацевтическая композиция, описанная в настоящем документе, может дополнительно содержать один или более фармацевтически приемлемых разбавителей. В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемый разбавитель может включать коллифор (Kolliphor®) (полиэтиленгликоль-(15)-гидроксистеарат). В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемый разбавитель может включать пропиленгликоль. В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемые разбавители могут включать коллифор (Коллифор HS 15) и пропил енгликоль. В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемые разбавители могут включать коллифор и пропиленгликоль, причем содержание коллифора составляет примерно 40% масс, и содержание пропиленгликоля составляет примерно 60% масс, от общей массы разбавителей. В некоторых вариантах реализации композиция может дополнительно содержать один или более других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

[0098] Для получения фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, можно применять стандартные методики приготовления фармацевтических составов, таких как те, которые описаны в Remington: The Science и Practice of Pharmacy, 21st Ed, Lippincott Williams & Wilkins (2005), которая полностью включена в настоящее описание посредством ссылки. Соответственно некоторые варианты реализации включают фармацевтические композиции, содержащие: (а) безопасное и терапевтически эффективное количество плинабулина или его фармацевтически приемлемых солей; и (b) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию.

[0099] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические агенты и агенты, замедляющие всасывание, и им подобные. Применение таких сред и агентов для фармацевтических активных веществ хорошо известно в данной области техники. За исключением случаев, когда какая-либо общепринятая среда или агент несовместимы с активным ингредиентом, предполагается его применение в терапевтических композициях. Помимо этого, могут быть включены различные адъюванты, как, например, те, которые обычно применяют в данной области техники. Соображения относительно включения различных компонентов в фармацевтические композиции описаны, например, в публикациях Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press, которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки.

[0100] Некоторыми примерами веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей или их компонентов, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмал, как, например, кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; твердые смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло теобромы; многоатомные спирты, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; альгиновая кислота; эмульгаторы, такие как TWEENbi; смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия; окрашивающие агенты; ароматизирующие агенты; агенты для таблетирования, стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты; апирогенная вода; изотонический солевой раствор; и фосфатные буферные растворы.

[0101] Композиции, описанные в настоящем описании, предпочтительно предложены в единичной лекарственной форме. В контексте настоящего описания термин «единичная лекарственная форма» представляет собой композицию, содержащую количество соединения или композиции, которое является подходящим для введения животному, предпочтительно млекопитающему-субъекту, в однократной дозировке в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Тем не менее, получение лекарственных форм с однократной дозировкой или единичных лекарственных форм не подразумевает под собой, что лекарственную форму вводят один раз в день или один раз на курс лечения. Предполагается, что такие лекарственные формы вводят один раз, два раза, три раза или более в день и их можно вводить в виде инфузии в течение определенного периода времени (например, от примерно 30 минут до примерно 2-6 часов) или в виде непрерывной инфузии, и их можно назначать более одного раза в течение курса терапии, хотя однократное введение конкретным образом не исключается. Специалисту в данной области техники будет понятно, что состав конкретным образом не подразумевает под собой весь курс терапии, и такие решения, нежели чем приготовления составов, принимаются специалистами в области лечения.

[0102] Подходящие для применения композиции, как это описано выше, могут быть представлены в виде разнообразных подходящих форм для самых разных путей введения, например, для пероральных, подъязычных, буккальных, назальных, ректальных, местных (включая чрескожные и внутрикожные), глазных, внутримозговых, внутричерепных, интратекальных, внутриартериальных, внутривенных, внутримышечных или других исходных путей введения. Специалисту в данной области техники будет понятно, что композиции для перорального и назального введения включают композиции, которые вводят путем ингаляции, и которые получают с применением доступных способов. В зависимости от конкретного желаемого пути введения, можно применять различные фармацевтически приемлемые носители, хорошо известные в данной области техники. Фармацевтически приемлемые носители включают, например, твердые или жидкие наполнители, разбавители, гидротропы, поверхностно-активные вещества и инкапсулирующие вещества. Необязательно может быть включен фармацевтически активный материал, который по существу не влияет на активность соединения или композиции. Количество носителя, используемого в комбинации с соединением или композицией, достаточно для обеспечения практического количества материала для введения на единицу дозы соединения. Методы и композиции для получения лекарственных форм, подходящих для представленных в настоящем описании способов, описаны в следующих публикациях, которые включены в настоящее описание посредством ссылки: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 и 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et ah, Pharmaceutical Dosage Form: Tablets (1989); и Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Form 8th Edition (2004).

[0103] Можно применять различные лекарственные формы для перорального введения, включая такие твердые формы, как таблетки, капсулы (например, жидкая гелевая капсула и твердая гелевая капсула), гранулы и сыпучие порошки. Таблетки могут быть прессованными, в виде измельченного порошка, покрытыми кишечнорастворимой оболочкой, глазурью, пленкообразующим покрытием или многократно прессованными, содержащими подходящие связующие вещества, смазывающие вещества, разбавители, разрыхляющие агенты, окрашивающие агенты, ароматизирующие агенты, агенты, способствующие текучести, и агенты, способствующие плавлению. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, восстановленные из нешипучих гранул, и шипучие препараты, восстановленные из шипучих гранул, содержащие подходящие растворители, консерванты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, разбавители, подсластители, агенты, способствующие плавлению, окрашивающие агенты и ароматизирующие агенты.

[0104] Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения единичных лекарственных форм для перорального введения, хорошо известны в данной области техники. Таблетки обычно содержат традиционные фармацевтически совместимые адъюванты в качестве инертных разбавителей, как, например, карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактоза и целлюлоза; связующие вещества, такие как крахмал, желатин и сахароза; разрыхлители, такие как крахмал, альгиновая кислота и кроскармелоза; смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Для улучшения характеристик текучести порошковой смеси можно применять такие глиданты, как, например, диоксид кремния. Для улучшения внешнего вида можно добавлять окрашивающие агенты, такие как красители для химической и пищевой промышленности. Подсластители и ароматизирующие агенты, такие как аспартам, сахарин, ментол, перечная мята, сахароза и фруктовые ароматизаторы, являются подходящими адъювантами для применения в жевательных таблетках. Капсулы обычно содержат один или более твердых разбавителей, описанных выше. Выбор компонентов носителя зависит от вторичных характеристик, таких как вкус, стоимость и стабильность при хранении, которые не являются критически важными, и специалист в данной области техники может легко осуществить выбор.

[0105] Композиции для перорального введения также включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии и тому подобное. Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения таких композиций, хорошо известны в данной области техники. Типичные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. Для суспензий типичные суспендирующие агенты включают метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, AVTCEL RC-591, трагакант и альгинат натрия; типичные смачивающие агенты включают лецитин и полисорбат 80; и типичные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия. Жидкие композиции для перорального введения также могут содержать один или более компонентов, таких как подсластители, ароматизирующие агенты и красители, описанные выше.

[0106] На такие композиции также можно нанести покрытие при помощи обычных способов, обычно действие таких покрытий зависит от рН или времени, так что исследуемая композиция высвобождается в желудочно-кишечном тракте в непосредственной близости от желаемого места введения или в разное время для продления желаемого действия. Такие лекарственные формы обычно включают, но не ограничиваются ими, одно или более из ацетатфталатцеллюлозы, поливинилацетатфталата, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, покрытий Eudragit, восков и шеллаков.

[0107] Композиции, описанные в настоящем документе, могут необязательно содержать другие активные лекарственные средства.

[0108] Другие подходящие композиции для достижения системной доставки исследуемых соединений, включают лекарственные формы для подъязычного, буккального и назального введения. Такие композиции обычно содержат один или более растворимых наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит; и связующих веществ, таких как камедь, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Также могут содержаться описанные выше глиданты, смазывающие вещества, подсластители, красители, антиоксиданты и ароматизирующие агенты.

[0109] Жидкую композицию, которая приготовлена для местного офтальмологического применения, приготавливают так, что ее можно вводить локально в глаз. Можно достигнуть максимально возможного комфорта для введения, хотя иногда решения по составу композиции (например, лекарственная стабильность) могут привести к снижению такого комфорта. В случае, когда невозможно достигнуть максимального комфорта, указанную жидкость можно приготовить таким образом, что жидкость будет переноситься пациентом при местном офтальмологическом применении. Кроме того, приемлемую с офтальмологической точки зрения жидкость можно либо упаковать для однократного применения, либо она может содержать консервант для предотвращения загрязнения при многократном применении.

[0110] Растворы или лекарственные средства для офтальмологического применения часто получают с применением физиологического солевого раствора в качестве основной среды-носителя. Растворы для офтальмологического применения предпочтительно можно хранить при комфортных значениях рН с помощью соответствующей буферной системы. Составы также могут содержать обычные, фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества.

[0111] Консерванты, которые можно применять в фармацевтических композициях, раскрытых в настоящем описании, включают, но не ограничиваются ими, бензалкония хлорид, РНМВ, хлорбутанол, тимеросал, фенилмеркурий, ацетат- и фенилмеркурия нитрат. Подходящим поверхностно-активным веществом является, например, Tween 80. Аналогичным образом, различные подходящие среды-носители можно применять в препаратах для офтальмологического применения, раскрытых в настоящем описании. Эти среды-носители включают, но не ограничиваются ими, поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и очищенную воду.

[0112] По мере необходимости или удобства можно добавлять регулирующие тоничность вещества. Они включают, но не ограничиваются ими, соли, в частности, хлорид натрия, хлорид калия, маннит и глицерин, или любое другое подходящее с офтальмологической точки зрения регулирующее тоничность вещество.

[0113] Различные буферы и средства для регулирования рН можно применять, если полученный препарат является приемлемым с офтальмологической точки зрения. Для многих композиций рН будет составлять от 4 до 9. Соответственно, буферы включают ацетатные буферы, нитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. Для корректировки рН этих составов в случае необходимости можно применять кислоты или основания.

[0114] Приемлемые с офтальмологической точки зрения антиоксиданты включают, но не ограничиваются ими, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.

[0115] Другими компонентами вспомогательных веществ, которые могут содержаться препаратах для офтальмологического применения, являются хелатирующие агенты. Подходящим хелатирующим агентом является динатрия эдетат (ЭДТА), хотя другие хелатирующие агенты также можно применять вместо него или в сочетании с ним.

[0116] Для местного применения используют крема, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие композицию, раскрытую в настоящем описании. Состав для местного применения в целом может состоять из фармацевтического носителя, со-растворителя, эмульгатора, улучшающего проникновение вещества, консервирующей системы и смягчающего вещества.

[0117] Для внутривенного введения композиции, описанные в настоящем документе, можно растворить или диспергировать в фармацевтически приемлемом разбавителе, таком как солевой раствор или раствор декстрозы. Можно включить подходящие вспомогательные вещества для достижения желаемого рН, включая, но не ограничиваясь ими, NaOH, карбонат натрия, ацетат натрия, HCl и лимонную кислоту. В различных вариантах реализации рН конечной композиции варьируется от 2 до 8, или предпочтительно от 4 до 7. Антиоксидантные вспомогательные вещества могут включать бисульфит натрия, бисульфит ацетона натрия, формальдегид натрия, сульфоксилат, тиомочевину и ЭДТА. Другие неограничивающие примеры подходящих вспомогательных веществ, обнаруживаемых в конечной композиции для внутривенного введения, могут включать фосфаты натрия или калия, лимонную кислоту, винную кислоту, желатин и углеводы, такие как декстроза, маннит и декстран. Дополнительные приемлемые вспомогательные вещества описаны в публикациях Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J. Pharm. Sci. and Tech 1998, 52 238-311 и Nema et al, Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J. Pharm. Sci. and Tech 2011, 65 287-332, которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. Для придания раствору бактериостатических или фунгистатических свойств, также могут быть включены антимикробные агенты, включая, но не ограничиваясь ими, фенилмеркурия нитрат, тимеросал, хлорид бензетония, хлорид бензалкония, фенол, крезол и хлорбутанол.

[0118] Для осуществляющих уход лиц можно обеспечить композиции для внутривенного введения в форме еще одного твердого вещества, которое восстанавливают при помощи подходящего разбавителя, такого как стерильная вода, солевой раствор или раствор декстрозы в воде, незадолго до их введения. В других вариантах реализации композиции предложены в виде раствора, готового для парентерального введения. В еще других вариантах реализации композиции предложены в виде растворе, который дополнительно разбавляют перед введением. В вариантах реализации, которые включают введение комбинации соединения, описанного в настоящем документе, и другого агента, для осуществляющих уход лиц указанную комбинацию можно обеспечить в виде смеси, или лица, осуществляющие уход, могут смешать два агента перед введением или ввести эти два агента по отдельности.

[0119] Фактическая доза плинабулина, описанная в настоящем документе, зависит от применяемого химиотерапевтического агента; и от подлежащего лечению состояния; выбор подходящей дозы хорошо известен специалисту в данной области техники. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина может составлять от примерно 5 мг/м² до примерно 150 мг/м² площади поверхности тела, от примерно 5 мг/м² до примерно 100 мг/м² площади поверхности тела, от примерно 10 мг/м² до примерно 100 мг/м² площади поверхности тела, от примерно 10 мг/м² до примерно 80 мг/м² площади поверхности тела, от примерно 10 мг/м² до примерно 50 мг/м² площади поверхности тела, от примерно 10 мг/м² до примерно 40 мг/м² площади поверхности тела, от примерно 10 мг/м² до примерно 30 мг/м² площади поверхности тела, от примерно 13,5 мг/м² до примерно 100 мг/м² площади поверхности тела, от примерно 13,5 мг/м² до примерно 80 мг/м² площади поверхности тела, от примерно 13,5 мг/м² до примерно 50 мг/м² площади поверхности тела, от примерно 13,5 мг/м² до примерно 40 мг/м² площади поверхности тела, от примерно 13,5 мг/м² до примерно 30 мг/м² площади поверхности тела, от примерно 15 мг/м² до примерно 80 мг/м² площади поверхности тела, от примерно 15 мг/м² до примерно 50 мг/м² площади поверхности тела, или от примерно 15 мг/м² до примерно 30 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина может составлять от примерно 13,5 мг/м² до примерно 30 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина может составлять более примерно 5 мг/м², примерно 10 мг/м², примерно 12,5 мг/м², примерно 13,5 мг/м², примерно 15 мг/м², примерно 17,5 мг/м², примерно 20 мг/м², примерно 22,5 мг/м², примерно 25 мг/м², примерно 27,5 мг/м², примерно 30 мг/м², примерно 40 мг/м², примерно 50 мг/м², примерно 60 мг/м², примерно 70 мг/м², примерно 80 мг/м², примерно 90 мг/м² или примерно 100 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина может составлять менее примерно 5 мг/м², примерно 10 мг/м², примерно 12,5 мг/м², примерно 13,5 мг/м², примерно 15 мг/м², примерно 17,5 мг/м², примерно 20 мг/м², примерно 22,5 мг/м², примерно 25 мг/м², примерно 27,5 мг/м², примерно 30 мг/м², примерно 40 мг/м², примерно 50 мг/м², примерно 60 мг/м², примерно 70 мг/м², примерно 80 мг/м², примерно 90 мг/м² или примерно 100 мг/м² площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина может составлять примерно 5 мг/м², примерно 10 мг/м², примерно 12,5 мг/м², примерно 13,5 мг/м², примерно 15 мг/м², примерно 17,5 мг/м², примерно 20 мг/м², примерно 22,5 мг/м², примерно 25 мг/м², примерно 27,5 мг/м², примерно 30 мг/м², примерно 40 мг/м², примерно 50 мг/м², примерно 60 мг/м², примерно 70 мг/м², примерно 80 мг/м², примерно 90 мг/м² или примерно 100 мг/м² площади поверхности тела.

[0120] Некоторые варианты реализации относятся к композициям, содержащим от примерно 1 мг до 100 мг плинабулина. В некоторых вариантах реализации указанная композиция содержит от примерно 5 мг до примерно 300 мг, от примерно 5 мг до примерно 200 мг, от примерно 7,5 мг до примерно 200 мг, от примерно 10 мг до примерно 100 мг, от примерно 15 мг до примерно 100 мг, от примерно 20 мг до примерно 100 мг, от примерно 30 мг до примерно 100 мг, от примерно 40 мг до примерно 100 мг, от примерно 10 мг до примерно 80 мг, от примерно 15 мг до примерно 80 мг, от примерно 20 мг до примерно 80 мг, от примерно 30 мг до примерно 80 мг, от примерно 40 мг до примерно 80 мг, от примерно 10 мг до примерно 60 мг, от примерно 15 мг до примерно 60 мг, от примерно 20 мг до примерно 60 мг, от примерно 30 мг до примерно 60 мг или от примерно 40 мг до примерно 60 мг плинабулина. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина или другого терапевтического агента может составлять от примерно 20 мг до примерно 60 мг, от примерно 27 мг до примерно 60 мг, от примерно 20 мг до примерно 45 мг или от примерно 27 мг до примерно 45 мг. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина или другого терапевтического агента может составлять более примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 12,5 мг, примерно 13,5 мг, примерно 15 мг, примерно 17,5 мг, примерно 20 мг, примерно 22,5 мг, примерно 25 мг, примерно 27 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг или примерно 200 мг. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина или другого терапевтического агента может составлять менее примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 12,5 мг, примерно 13,5 мг, примерно 15 мг, примерно 17,5 мг, примерно 20 мг, примерно 22,5 мг, примерно 25 мг, примерно 27 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг или примерно 200 мг.

[0121] Некоторые варианты реализации относятся к фармацевтической композиции, содержащей плинабулин и одно или более лекарственных средств на основе Г-КСФ.

[0122] Некоторые варианты реализации относятся к стерильному контейнеру, содержащему указанную фармацевтическую композицию плинабулина, описанную в настоящем документе.

[0123] Некоторые варианты реализации включают набор, содержащий плинабулин и доцетаксел. В одном варианте реализации как плинабулин, так и доцетаксел предложены в двух отдельных стерильных контейнерах. В случае твердых веществ для восстановления, в указанный контейнер агенты можно добавлять одновременно, или агенты могут быть представлены в виде сухого порошка, который загружают в контейнер за две отдельные стадии. В некоторых вариантах реализации твердые вещества представляют собой стерильные кристаллические продукты. В другом варианте реализации твердые вещества представляют собой лиофилы.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

[0124] Многоцентровое, двойное слепое рандомизированное исследование фазы 2 проводят с целью изучения воздействия плинабулина на нейтропению.

[0125] Все пациенты получают доцетаксел в дозе 75 мг/м². В данное исследование включены только пациенты с НМРЛ на поздней стадии или метастатическим НМРЛ после неудачной терапией платиной. Пригодность всех пациентов к участию в исследовании определяют в течение 28-дневного периода отбора.

[0126] В исследование включено примерно 40 пациентов с метастатическим НМРЛ и НМРЛ на поздней стадии. Пациентов распределяют случайным образом, по 10 пациентов в группе лечения, при этом группы лечения распределены следующим образом и в них назначены следующие процедуры:

[0127] Группа лечения 1: Доцетаксел (75 мг/м²) + пэгфилграстим (6 мг) + плацебо, соответствующее плинабулину

[0128] Группа лечения 2: Доцетаксел (75 мг/м²) + плинабулин (20 мг/м²) + плацебо, соответствующее пэгфилграстиму

[0129] Группа лечения 3: Доцетаксел (75 мг/м²) + плинабулин (10 мг/м²) + плацебо, соответствующее пэгфилграстиму

[0130] Группа лечения 4: Доцетаксел (75 мг/м²) + плинабулин (5 мг/м²) + плацебо, соответствующее пэгфилграстиму

[0131] РК (фармакокинетический) и PD (фармакодинамический) анализ проводят для определения дозы, которая наиболее эффективно снижает нейтропению («рекомендуемая доза для исследования фазы 3» или «RP3D»). PK/PD-анализ можно проводить в то время, когда 40 пациентов завершили по меньшей мере курс лечения 1.

[0132] Курсы лечения 1-4 состоят из доцетаксела 75 мг/м², вводимого в/в при помощи инфузии в день 1 через 60 минут каждый 21 день. В день 1 каждого курса лечения пациенты получают однократную дозу плинабулина или плацебо внутривенно через 30 минут (±5 минут) в двойном слепом режиме через 60 минут после введения дозы доцетаксела при помощи инфузии. В день 2 каждого из курсов лечения через ≥ 24 часа после завершения химиотерапии все пациенты получают однократную дозу пэгфилграстима (6 мг) или плацебо (подкожная инъекция) в двойном слепом режиме.

[0133] В случае если курс лечения химиотерапией приостановлен более чем на 3 недели, такого пациента исключат из исследования. В случае если во время курса лечения происходит критическое нежелательное явление, дозу доцетаксела можно уменьшить на 20% в следующем курсе лечения. Допускается уменьшение дозы доцетаксела только 1 раз. Не допускается снижение дозы для плинабулина или пэгфилграстима.

[0134] В случае если после введения плинабулина или плацебо наблюдается повышение систолического артериального давления до >160 мм рт.ст., до введения каждой последующей дозы следует перорально вводить 10 мг амлодипина или эквивалентного блокатора кальциевых каналов. Повышение систолического артериального давления выше 200 мм рт.ст. следует контролировать с помощью нитропруссида или аналогичной схемы лечения, известной в практике стационара. В случае если артериальная гипертензия успешно поддается контролю, пациент может продолжить участие в исследовании по усмотрению исследователя.

[0135] Для оценки продолжительности тяжелой формы нейтропении (DSN) в курсе лечения 1 у пациентов, получающих лечение доцетакселом (75 мг/м²) + плинабулином (5,10 или 20 мг/м²) или доцетакселом (75 мг/м²) + пэгфилграстимом (6 мг) с соответствующими плацебо, оценивали исходный уровень числа нейтрофилов; предварительная доза во время курса лечения 1, день 1, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15.

[0136] Для оценки безопасности фармакодинамических параметров, артериальное давление измеряют в полунепрерывном режиме с 15-минутными интервалами, начиная с введения предварительной дозы на 15 минуте, и с продолжительностью 6 часов после начала инфузии плинабулина или плацебо.

[0137] Также измеряют исходный уровень CD34⁺, день 2, 5, и 8 в курсе лечения 1 и день 1 в курсе лечения 2.

[0138] После завершения исследования фазы 2 можно также провести PK/PD-анализ, применяя РК-параметры плинабулина и доцетаксела и PD-параметры артериального давления и DSN у всех пациентов, получающих плинабулин или доцетаксел. В таком анализе можно определить рекомендуемую дозу для исследования фазы 3 (RP3D) плинабулина.

[0139] Кроме того, для оценки продолжительности тяжелой формы нейтропении (DSN) в курсе лечения 1 у пациентов, получающих лечение доцетакселом (75 мг/м²) + плинабулином (5,10 или 20 мг/м²) или доцетакселом (75 мг/м²) + пэгфилграстимом (6 мг) с соответствующими плацебо, можно применять тест Джонкхира-Терпстры для упорядоченных альтернатив (Hollander, Wolfe, и Chicken 2013). При помощи этой статистической процедуры можно исследовать нулевую гипотезу равенства между группами лечения (μ_j's,j=1, 2, 3, 4)

Н₀:μ1=μ2=μ3=μ4

против альтернативы с указанным порядком

H1:μ1≥μ2≥μ3≥μ4,

[0140] где по меньшей мере одно из указанных неравенств является строгим неравенством. Средние значения показателей имеют следующую интерпретацию: 1 = доцетаксел (75 мг/м²) + пэгфилграстим (6 мг), 2 = доцетаксел (75 мг/м²) + плинабулин (5 мг/м²), 3 = доцетаксел (75 мг/м²) + плинабулин (10 мг/м²), и 4 = доцетаксел (75 мг/м²) + плинабулин (20 мг/м²).

[0141] В данном исследовании пациенты получают вплоть до 4 курсов лечения исследуемым лекарственным средством, курс лечения составляет 21 день; после этого пациенты могут продолжать получать доцетаксел и пэгфилграстим. После завершения 4 курсов лечения, пациенту назначат визит последующего наблюдения для оценки безопасности через 30 дней (±7 дней) после завершения визита во время лечения.

[0142] Проведение вплоть до 4 курсов лечения исследуемым лекарственным средством в этом исследовании будет продолжаться до тех пор, пока не произойдет одно из следующих событий: дозолимитирующая токсичность, как это определено в инструкции по применению доцетаксела; необходимость в уменьшении дозы, запрещенной к применению по протоколу, или приостановка лечения более чем на 21 день; начало применения запрещенного по протоколу сопутствующего лекарственного средства или применение химио/биотерапии без протокола для лечения заболевания у пациента; развитие AE/SAE, болезни или состояния, которое может помешать участию пациента или потребовать прекращение лечения; мнение исследователя.

[0143] Пациентам можно проводить предварительное лечение кортикостероидами для перорального введения, такими как дексаметазон в дозе 16 мг в день (например, 8 мг два раза в день) в течение 3 дней, начиная с 1 дня до введения доцетаксела для снижения частоты возникновения и тяжести задержки жидкости в организме, а также тяжести реакций гиперчувствительности.

[0144] Применение кортикостероидов (за исключением описанных случаев назначенного предварительного лечения) и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID) может быть запрещено за исключением случаев лечения АЕ и в качестве назначенного предварительного лечения.

[0145] Применение сильнодействующих CYP3A4-ингибиторов в качестве сопутствующих лекарственных средств может быть запрещено, поскольку воздействие доцетаксела увеличивается примерно в 2 раза при применении сильнодействующих CYP3A4-ингибиторов.

[0146] Ни одно из противорвотных средств для назначенного предварительного лечения не следует вводить на регулярной основе для любой схемы лечения. Следует максимально воздержаться от введения противорвотных средств на начальном этапе, до введения дозы и после введения дозы в день 1 до завершения трехкратной регистрации ЭКГ в день 1 курса лечения 1 в исследовании фазы 2. Ондансетрон и другие ингибиторы 5НТЗ запрещены к приему до того момента времени, когда будет завершена трехкратная регистрация ЭКГ по причине того, что они могут препятствовать исследованию QTc. После завершения трехкратной регистрации ЭКГ в день 1 курса лечения 1, в случае необходимости можно назначать противорвотные средства. В случае если противорвотные средства необходимы в день 1 курса лечения 1, то следует назначить палоносетрон, и в случае его отсутствия можно назначать гранисетрон. Следует фиксировать применение противорвотных средств.

[0147] Пациенты с FN должны получать антибиотики на основе стандарта лечения. Настоятельно не рекомендуется применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в качестве варианта лечения FN при госпитализации, поскольку Г-КСФ не является одобренным препаратом для лечения FN и вероятно может быть не эффективен. Однако, в случае, если для лечения FN предполагается применение Г-КСФ, исследователь должен связаться с медицинским наблюдателем перед его применением. Применение Г-КСФ может привести к тому, что пациент будет демаскирован и исключен из исследования. FN определяют по единичному показанию температуры тела ≥ 38,3°С при ее пероральном измерении или ≥ 38,0°С в течение 1 часа; нейтропения <500 нейтрофилов/мкл или <1000 нейтрофилов/мкл и прогнозируемое снижение до ≤500/нейтрофилов/мкл в течение следующих 48 часов (руководящие принципы NCCN).

[0148] У всех пациентов были взяты образцы инфузии плинабулином в день 1.

[0149] У всех пациентов были взяты образцы доцетаксела в день 1.

[0150] Все оценки безопасности, применяемые в этом исследовании, являются стандартными, т.е. широко применяемыми и общепризнанными как надежные, точные и соответствующие как в клинической практике, так и в частности у больных раком. Анкеты для оценки боли в костях и связанные со здоровьем анкеты оценки качества жизни, определяемые с помощью EORTC QLQ С30 и EQ-5D-5L, утверждены для применения в этой группе населения.

Пример 2

[0151] Исследование фазы 3 проводят с применением RP3D, определенной в исследовании фазы 2. Примерно 170 пациентов с одним из следующих диагнозов могут принять участие в исследовании: рак груди на поздней стадии или метастатический рак груди, для которых ≥ 1, но < 5 предыдущих линий химиотерапии оказались безуспешными; метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) или НМРЛ на поздней стадии после безуспешной терапии платиной; или гормонорефрактерный (андроген-независимый) метастатический рак предстательной железы (HRPC). В данном исследовании применяли RP3D, полученную в Примере 1. Примерно 130 пациентов включены в исследование фазы 3. Каждый удовлетворяющий включениям в исследование пациент был распределен в соответствии со его диагнозом (метастатический рак груди, НМРЛ или HRPC, или рак груди, НМРЛ или HRPC на поздней стадии). Пациентов случайным образом распределяют с равной вероятностью (соотношение 1:1) или 65:65 с распределением по группам лечения следующим образом и назначением в них следующих процедур:

Группа лечения 1: Доцетаксел (75 мг/м²) + пэгфилграстим (6 мг) + плацебо, соответствующее плинабулину

Группа лечения 2: Доцетаксел (75 мг/м²) + плинабулин (RP3D из Эксперимента 2) + плацебо, соответствующее пэгфилграстиму

[0152] Данные по всем пациентам, получающим RP3D, полученную в Примере 1, объединяют для оценки первичных и вторичных конечных точек исследования.

[0153] Курсы лечения 1-4 состоят из доцетаксела 75 мг/м², вводимого путем внутривенной инфузии в день 1 в течение 60 минут каждый 21 день. В день 1 каждого курса лечения пациенты получают однократную дозу плинабулина или плацебо внутривенно в течение 30 минут (±5 минут) в двойном слепом режиме через 60 минут после введения дозы доцетаксела при помощи инфузии. В день 2 каждого из курсов лечения через ≥ 24 часов после завершения химиотерапии все пациенты получают однократную дозу пэгфилграстима (6 мг) или плацебо (подкожная инъекция) в двойном слепом режиме.

[0154] В случае если курс лечения химиотерапией приостановлен более чем на 3 недели, такого пациента исключат из исследования. В случае если во время курса лечения происходит критическое нежелательное явление, дозу доцетаксела можно уменьшить на 20% в следующем курсе лечения. Допускается уменьшение дозы доцетаксела только 1 раз. Не допускается снижение дозы для плинабулина или пэгфилграстима.

[0155] В случае если после введения плинабулина или плацебо наблюдается повышение систолического артериального давления до >160 мм рт.ст., до введения каждой последующей дозы следует назначить перорально 10 мг амлодипина или эквивалентного блокатора кальциевых каналов. Повышение систолического артериального давления выше 200 мм рт.ст. следует контролировать с помощью нитропруссида или аналогичной схемы лечения, известной в практике стационара. В случае если артериальная гипертензия успешно поддается контролю, пациент может продолжить участие в исследовании по усмотрению исследователя.

[0156] Всем пациентам, в том числе пациентам, которые были исключены из исследования на ранней стадии, назначают визит последующего наблюдения для оценки безопасности через 30 дней (±7 дней) после введения последней дозы исследуемого лекарственного средства. Последующие визиты необходимы для мониторинга связанных с текущим лечением АЕ. Результаты лабораторных исследований (гематология и химия сыворотки) собираются через центральную лабораторию. Общий анализ мочи проводится только на начальном этапе. Количество CD34⁺ измеряют методом анализа сортировки клеток с активированной флуоресценцией (FACS).

[0157] Для сравнения продолжительности тяжелой формы нейтропении (DSN) в курсе лечения 1, у пациентов с раком груди на поздней стадии или метастатическим раком груди, для которых ≥ 1, но < 5 предыдущих линий химиотерапии оказались безуспешными; метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) или НМРЛ на поздней стадии после безуспешной терапии платиной; или гормонорефрактерным (андроген-независимым) метастатическим раком предстательной железы, получавших лечение доцетакселом (75 мг/м²) + плинабулином (RP3D) в сравнении с доцетакселом (75 мг/м²) + пэгфилграстимом (6 мг), оценивали число нейтрофилов на начальном этапе; предварительная доза в течение курса лечения 1, день 1, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15.

[0158] Для оценки различий в лечении доцетакселом (75 мг/м²) + плинабулином (RP3D) и доцетакселом (75 мг/м²) + пэгфилграстимом (6 мг) у пациентов с раком груди на поздней стадии или метастатическим раком груди, для которых ≥ 1, но < 5 предыдущих линий химиотерапии оказались безуспешными; метастатическим НМРЛ или НМРЛ на поздней стадии после безуспешной терапии платиной; или гормонорефрактерным (андроген-независимым) метастатическим раком предстательной железы, определяли следующие параметры:

1) Частота возникновения нейтропении 4 степени (абсолютное число нейтрофилов [ANC] <0,5×10⁹/л) на день 8 и 15 в курсе лечения 1-4

2) Частота возникновения фебрильной нейтропении (FN) (ANC <0,5×10⁹/л и температура тела ≥ 38,3°С) в курсе лечения 1-4

3) Максимальное снижение уровня нейтрофилов в курсе лечения 1

4) Частота возникновения случаев зарегистрированной инфекции в курсе лечения 1-4

5) Частота возникновения и продолжительность случаев госпитализации по причине FN в курсе лечения 1-4

6) Связанные со здоровьем оценки качества жизни (QoL)

7) Применение пэгфилграстима или филграстима в качестве средства лечения нейтропении

8) Частота случаев применения антибиотиков

9) Частота случаев приостановки лечения, уменьшения дозы и/или отмены лечения доцетакселом

[0159] Для определения профиля безопасности лечения, измеряли следующие параметры:

1) Частота случаев возникновения, наступления и тяжесть нежелательных явлений (АЕ)/серьезных нежелательных явлений (SAE).

2) Частота случаев возникновения, наступления и тяжесть боли в костях.

3) Системная толерантность (физический осмотр и лабораторные оценки безопасности).

[0160] В случае если курс лечения химиотерапией приостановлен более чем на 3 недели, такого пациента исключат из исследования. В случае если во время курса лечения происходит критическое нежелательное явление, дозу доцетаксела можно уменьшить на 20% в следующем курсе лечения. Допускается уменьшение дозы доцетаксела только 1 раз. Не допускается снижение дозы для плинабулина или пэгфилграстима.

[0161] В случае если после введения плинабулина или плацебо наблюдается повышение систолического артериального давления до >160 мм рт.ст., до введения каждой последующей дозы следует назначить перорально 10 мг амлодипина или эквивалентного блокатора кальциевых каналов. Повышение систолического артериального давления выше 200 мм рт.ст. следует контролировать с помощью нитропруссида или аналогичной схемы лечения, известной в практике стационара. В случае если артериальная гипертензия успешно поддается контролю, пациент может продолжить участие в исследовании по усмотрению исследователя.

[0162] Пациентам можно проводить предварительное лечение кортикостероидами для перорального введения, такими как дексаметазон в дозе 16 мг в день (например, 8 мг два раза в день) в течение 3 дней, начиная с дня 1 до введения доцетаксела для снижения частоты случаев возникновения и тяжести задержки жидкости в организме, а также тяжести реакций гиперчувствительности (см. инструкцию по применению к таксотеру (Taxotere®)). Для гормонорефрактерного метастатического рака предстательной железы, в случае одновременного применения преднизона рекомендуемая схема назначенного предварительного лечения представляет собой следующую: дексаметазон перорально в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и за 1 час до инфузии доцетакселом.

Пример 3

[0163] DSN достигают применением следующих способов (описаны ниже) получения данных по ANC, а показатели для нейтрофилов регистрируют на день 8/курс лечения 1 в исследовании фазы 2. Было показано, что измеренные на день 8 в исследовании фазы 2 Примера 1 показатели для нейтрофилов примерно совпадают с максимальным снижением уровня нейтрофилов после лечения доцетакселом. В исследовании можно предположить, что форма кривой зависимости восстановления числа нейтрофилов от времени у пациентов, получавших плинабулин, неотличима от формы кривой зависимости восстановления числа нейтрофилов от времени для филграстима и его биоаналогов.

[0164] В исследовании с филграстимом и его биоаналогами, зависимость ANC от времени в курсе лечения 1 для набора данных по протоколу можно найти в исследовании, описанном в публикации Blackwell et al. Annals of Oncology 26: 1948-1953, 2015, которая полностью включена в настоящее описание посредством ссылки. Средние значения и стандартные отклонения ANC в течение 21-дневного периода наблюдения можно получить из указанной ссылки. Программу компьютерного моделирования можно применить для генерации случайных данных ANC, которые асимптотически имеют те же средние значения и стандартные отклонения для 21-дневного периода наблюдения, что и указанные в публикации. В результате моделирования также будут сгенерированы прогнозируемое количество дней с тяжелой формой нейтропении (т.е. DSN).

[0165] Для расчета линейного отношения между моделируемым максимальным снижением уровня нейтрофилов и DSN можно применить регрессию Деминга. Ранговую корреляцию между моделируемым максимальным снижением уровня нейтрофилов и DSN можно применить для расчета DSN с применением плинабулина (+доцетаксела) и только доцетаксела. В этом исследовании число нейтрофилов регистрируют в день 8, что примерно совпадает со временем, когда происходит максимальное снижение уровня нейтрофилов после введения доцетаксела. Наблюдаемые параметры для нейтрофилов (максимальное снижение уровня нейтрофилов) в день 8 вычисляют в линейном соотношении (регрессия Деминга), упомянутом выше, для вычисления DSN для каждого пациента. Применяя эти способы, рассчитанное среднее значение DSN составляет 0,065 дней для группы лечения плинабулином + доцетакселом и 1,076 дня для лечения только доцетакселом. Основываясь на данных по филграстиму для пациентов, получающих доцетаксел (Alexopoulos К et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 1999, 43: 257-262), предполагается, что нейтропения 4 степени в курсе лечения 1 будет встречаться в 2 раза чаще при лечении Г-КСФ + доцетакселом в сравнении с плинабулином + доцетакселом, в результате чего предполагаемая средняя DSN составляет 0,13 дня для комбинации Г-КСФ + доцетаксел.

[0166] В указанном исследовании можно использовать разницу (группа лечения 2 минус группа лечения 1) в 0,65 дня (предел не меньшей эффективности) для DSN в курсе лечения 1 как наибольшую приемлемую разницу между плинабулином и пэгфилграстимом. В исследовании по типу «не меньше» можно оценить нулевую гипотезу Но: истинная разница (группа лечения 2 минус группа лечения 1) ≥ 0,65 против альтернативной гипотезы H₁: истинная разница (группа лечения 2 минус группа лечения 1) < 0,65. Плинабулин можно рассматривать как не уступающий пэгфилграстиму препарат в случае, если в курсе лечения 1 верхний предел двухстороннего 95% доверительного интервала для истинной разницы при средней продолжительности нейтропении 4 степени составляет < 0,65 дня. Размер выборки пациентов основан на представлениях о размере выборки, как это указано ниже.

[0167] Данные свидетельствуют о том, что существует корреляция между значениями FN и DSN. Сообщается, что частота случаев возникновения FN при монотерапии доцетакселом (100 мг/м²) + Г-КСФ составляет 1% в курсе лечения 1. Частота случаев возникновения FN в курсе лечения 1 доцетакселом в комбинации с доксорубицином и Г-КСФ составляет ~ 3%, что означает DSN в один день в соответствии с Holmes Fa, et al.; J. Clin. Oncol. 2002; 20:727-731. На основании этих данных предполагается, что среднее значение DSN для монотерапии доцетакселом + Г-КСФ будет составлять примерно 1 день.

[0168] Частота возникновения случаев FN при монотерапии доцетакселом (без Г-КСФ) равна 11% в курсе лечения 1 (17% во всех курсах лечения) при дозе доцетаксела в 100 мг/м² и 19,8% во всех курсах лечения при более низкой дозе доцетаксела в 60 мг/м². Процент FN составляет примерно 12,7% при дозе доцетаксела в 75 мг/м². На основании этого диапазона для FN и установленной связи между FN и DSN, предполагается, что при монотерапии доцетакселом в дозе 75 мг/м² без Г-КСФ среднее значение DSN оценивается в 4-5 дней.

[0169] Предел можно выбрать на основе данных о том, что химиотерапия таксотером/адриамицином/циклофосфамидом (ТАС) может привести к получению среднего значения DSN в 7 дней у пациентов с раком груди, не получающих лечение Г-КСФ, в то время как лечение Г-КСФ приводит к уменьшению среднего значения DSN для этого вида химиотерапии до 1,4 дня (95% ДИ: 1,07-1,69), как это показано в исследовании для пэгфилграстима. На основании этих данных определяют предел не меньшей эффективности как равный 1 дню.

[0170] На основании данных и расчетов предел не меньшей эффективности в 0,65 дня был бы приемлемым и соответствовал бы примерно среднему значению в 4,5 дня для DSN при соотношении от 1 до 7 дней для DSN в краткой инструкции для препарата Зарксио (Zarxio®). Предел не меньшей эффективности в 0,65 дня также может быть оправданным, поскольку разница в 0,65 дня не представляется клинически значимой.

[0171] Первичную конечную точку можно проанализировать с применением точного t-критерия. Для конечных точек, отличных от нейтропении 4 степени, анализы могут основываться на общепринятых способах (т.е. при условии асимптотической нормальности) для расчета 95% доверительных интервалов (ДИ) и проверки гипотез. Максимальное уменьшение ANC, вторичную конечную точку, можно проанализировать с применением критерия суммы рангов Уилкоксона. Непрерывные переменные и количественные соотношения можно проанализировать с применением точных t-критериев. Качественные данные можно проанализировать с применением непараметрических статистических способов.

[0172] Для поискового анализа непрерывные переменные и количественные соотношения будут проанализированы с применением точных t-критериев. Качественные данные будут проанализированы с применением непараметрических статистических способов.

[0173] Для анализа безопасности непрерывные переменные и количественные соотношения будут проанализированы с применением точных t-критериев. Качественные данные будут проанализированы с применением непараметрических статистических способов.

Пример 4

[0174] Было проведено рандомизированное, двойное слепое исследование для оценки продолжительности тяжелой формы нейтропении с применением плинабулина по сравнению с пэгфилграстимом у пациентов с солидными опухолями, получающими миелосупрессивную химиотерапию доцетакселом. Пациенты были случайным образом распределены по следующим группам (с соответствующими размерами выборки): группа лечения 1: доцетаксел (75 мг/м²) + пэгфилграстим (6 мг) (n=14); группа лечения 2: доцетаксел (75 мг/м²) + плинабулин (20 мг/м²) (n=14); группа лечения 3: доцетаксел (75 мг/м²) + плинабулин (10 мг/м²) (n=14); и группа лечения 4: доцетаксел (75 мг/м²) + плинабулин (5 мг/м²) (n=13). Результаты исследования показаны на Фигуре 1 и Таблице 4.

[0175] Как показано на Фиг. 1, число нейтрофилов в группе пэгфилграстима сначала увеличилось, а затем оно начало падать через 10 дней, в то время как число нейтрофилов в группах плинабулина снова начало расти на день 10. Результаты показали, что плинабулин был эффективен при лечении нейтропении, индуцированной химиотерапевтическим агентом. Плинабулин и пэгфилграстим имели различный профиль снижения нейтропении, и время максимального уменьшения уровня нейтрофилов был разным для плинабулина и пэгфилграстима, что свидетельствует о том, что можно применять комбинацию этих двух лекарственных средств для постоянного поддержания уровня нейтрофилов. Результаты также свидетельствуют о том, что количество лекарственного препарата на основе Г-КСФ или плинабулина, необходимое для лечения нейтропении, можно уменьшить вследствие дополнительного действия такой комбинации.

Пример 5

[0176] Было проведено многоцентровое, рандомизированное исследование части фазы 2 и фазы 3. Исследование части фазы 2 является рандомизированным и открытым. Выбор дозы плинабулина RP3D основан на беспристрастных измерениях, полученных из оценок РК и PD, причем на эти оценки не влияет дизайн исследования в открытом режиме. Решение о завершении исследования части фазы 2 как открытого исследования было принято для того, чтобы снизить сложность проведения исследования и оценить через применение QoL введение плинабулина в тот же день (то есть в день химиотерапии) по сравнению с введением Г-КСФ на следующий день. Исследование части фазы 3 представляет собой двойное слепое исследование. По оценкам, всего 180 пациентов с раком груди могут быть включены в исследования части фазы 2 и фазы 3. Пациентов распределяли по регионам (Китай и Япония против остального мира).

[0177] Пациенты получают вплоть до 4 курсов лечения химиотерапией на основе доцетаксела/доксорубицина/циклофосфамида каждые три недели (21 день). В день 1 курса лечения 1 все пациенты получают доцетаксел (75 мг/м²), доксорубицин (50 мг/м²) и циклофосфамид (500 мг/м²) - таксотер, адриамицин и циклофосфамид (ТАС).

[0178] В течение курсов лечения 2-4 компонент доксорубицина можно исключить по усмотрению исследователя, т.е. вместо ТАС можно вводить ТС.

[0179] Пригодность всех пациентов к участию в исследовании определяют в течение 28-дневного периода отбора.

[0180] Поскольку плинабулин продемонстрировал эффективность в отношении индуцированной доцетакселом нейтропении у людей, и поскольку положительные эффекты плинабулина также были продемонстрированы в неклинических исследованиях с двумя другими компонентами схемы лечения ТАС, ожидается, что плинабулин улучшит индуцированную ТАС нейтропению. По этой причине дизайн исследования части фазы 2 является параллельным (т.е. лечение назначают отдельным группам пациентов).

[0181] Исследование фазы 2 (в открытом режиме): в исследование фазы 2 было включено примерно 60 пациентов с раком груди. Пациентов случайным образом распределяли в одну из групп лечения с примерно 20 пациентами в группе лечения 1 и 15 пациентами в остальных группах лечения 2-4, причем группы лечения распределены следующим образом и в них назначены следующие процедуры: группа лечения 1: ТАС + пэгфилграстим (6,0 мг); группа лечения 2: ТАС + плинабулин (10 мг/м²); группа лечения 3: ТАС + плинабулин (20 мг/м²); группа лечения 4: ТАС + плинабулин (30 мг/м²). Ниже в Таблице 5 показана схема лечения для различных групп.

I

[0182] Кроме того, в исследование было включено примерно 30 пациентов с раком груди: после того, как примерно 18 пациентов были рандомизированы для получения ТАС (или ТС в течение курсов лечения 2-4) + монотерапии плинабулином в каждой группе лечения 2, 3 и 4, примерно 10 дополнительных пациентов были включены в группу лечения для получения того же количества ТАС (или ТС в течение курсов лечения 2-4) и плинабулина + пэгфилграстима (6,0 мг). Пациенты случайным образом были распределены в одну из следующих групп лечения.

[0183] ТАС + плинабулин (10 мг/м²) + пэгфилграстим (6,0 мг)

[0184] ТАС + плинабулин (20 мг/м²) + пэгфилграстим (6,0 мг)

[0185] ТАС + плинабулин (30 мг/м²) + пэгфилграстим (6,0 мг)

[0186] Пациенты при оценке безопасности исследования придерживаются одной и той же схемы лечения, что и пациенты, получающие ТАС и монотерапию плинабулином в группеахлечения 2, 3 и 4.

[0187] Исследование можно временно закрыть для включения в него новых пациентов в случае, когда в общей сумме 60 пациентов были включены и завершили по меньшей мере курс лечения 1 в каждой из групп лечения в исследовании фазы 2. После того, как исследование временно закрывают для включения в него новых пациентов в исследовании фазы 2, проводят PK/PD-анализ для определения RP3D. PK/PD-анализ проводит независимая сторона в то время, когда 60 пациентов в исследовании фазы 2 завершили по меньшей мере курс лечения 1.

[0188] В исследовании фазы 2 (в открытом режиме), курсы лечения 1-4 состоят из в/в введения ТАС (или ТС для курсов лечения 2-4) в день 1 каждые 21 день. Пациенты в группах лечения 2 и 3 получают однократную дозу плинабулина в течение 30 минут (±5 минут) через 30 минут после окончания инфузии ТАС (или ТС в течение курсов лечения 2-4) в день 1. В день 2 каждого курса лечения (≥24 часа после завершения химиотерапии) пациенты в группе лечения 1 получают однократную дозу пэгфилграстима (6,0 мг) (подкожная инъекция) при лечении в открытом режиме.

[0189] Для исследовательских целей PK/PD, в следующие группы лечения было добавлено примерно 10 пациентов на группу лечения: ТАС + плинабулин (10 мг/м²) + пэгфилграстим (6,0 мг); ТАС + плинабулин (20 мг/м²) + пэгфилграстим (6,0 мг); ТАС + плинабулин (30 мг/м²) + пэгфилграстим (6,0 мг).

[0190] Исследование фазы 3 (в двойном слепом режиме): исследование фазы 3 не начинают до тех пор, пока не будет определена RP3D на основе PK/PD-анализа исследования фазы 2, как это упомянуто выше; RP3D является единственной дозой плинабулина, вводимой в исследовании фазы 3.

[0191] В исследование фазы 3 было включено примерно 120 пациентов с раком груди. Пациентов случайным образом распределяли в одну из групп лечения, примерно 60 пациентов на каждую из групп лечения, причем группы лечения распределены следующим образом и в них назначены следующие процедуры: группа лечения 1: ТАС + пэгфилграстим (6,0 мг) + плацебо, соответствующее плинабулину; группа лечения 2: ТАС + плинабулин (RP3D) + плацебо, соответствующее пэгфилграстиму.

[0192] В исследовании фазы 3 (двойное слепое лечение), курсы лечения 1-4 состоят из в/в введения ТАС (или ТС в течение курсов лечения 2-4) в день 1 каждые 21 день. Пациенты получают однократную дозу плинабулина или плацебо в/в в течение 30 минут (±5 минут) в двойном слепом режиме через 30 минут после завершения инфузии ТАС (или ТС в течение курсов лечения 2-4). В день 2 каждого курса лечения (≥24 часов после завершения химиотерапии) все пациенты получают однократную дозу пэгфилграстима (6,0 мг) или плацебо (подкожная инъекция) в двойном слепом режиме.

[0193] Плинабулин или соответствующее плацебо: плинабулин вводят в дозе 10, 20 или 30 мг/м². Для исследования фазы 3 соответствующее плацебо вводят в эквивалентном объеме.

[0194] Пэгфилграстим или соответствующее плацебо: пэгфилграстим вводят в дозе 6 мг через шприц с однократной дозой. Для исследования фазы 3 соответствующее плацебо вводят в эквивалентном объеме.

[0195] Рекомендованная доза пэгфилграстима представляет собой однократную подкожную инъекцию в 6,0 мг, вводимую один раз на курс лечения химиотерапией у взрослых. Пэгфилграстим не вводят между 14 днями до и 24 часами после проведения цитотоксической химиотерапии.

[0196] Доцетаксел: доцетаксел вводят в дозе 75 мг/м². Введение следует проводить в виде 1-часовой в/в инфузии согласно протоколу стационара в дозе, установленной этим протоколом клинического исследования (75 мг/м²). Дексаметазон (дозу в 16 мг в день вводят по 8 мг два раза в день или в соответствии со стандартом учреждения) вводят в день до, в день 1, и на следующий день после инфузии доцетакселом (день 2).

[0197] Доксорубицин: доксорубицин вводят в дозе 50 мг/м². Доксорубицин потенциально кардиотоксичен. Риск кардиотоксичности доксорубицина увеличивается с накоплением пожизненной дозы доксорубицина. При дозе и схеме лечения доксорубицином в этом исследовании пациенты получают суммарную дозу доксорубицина в 240 мг/м² площади поверхности тела, ниже порога возникновения симптоматической сердечной дисфункции. Пациентов следует отслеживать на кардиотоксичность доксорубицина по общепринятым стандартам.

[0198] Во время курсов лечения 2-4, компонент доксорубицина может быть исключен по усмотрению исследователя, т.е. вместо ТАС можно вводить ТС.

[0199] Циклофосфамид: циклофосфамид вводят в дозе 500 мг/м².

[0200] Схема лечения ТАС: все пациенты проходили 3-недельный курс лечения химиотерапией ТАС. В каждом курсе лечения сначала вводят доксорубицин (50 мг/м²) в виде 15-минутной в/в инфузии с последующим незамедлительным введением циклофосфамида (500 мг/м²) в виде 30-минутной в/в инфузии, а затем вводят доцетаксел (75 мг/м²) в виде 1-часовой в/в инфузии (указанное время инфузии является приблизительным). Пациенты, получающие химиотерапию ТАС в качестве вспомогательного средства для лечения рака груди на ранней стадии, должны пройти 4 курса лечения химиотерапией ТАС и по усмотрению исследователя вплоть до 6 курсов лечения химиотерапией ТАС (т.е. после завершения 4 курсов лечения по протоколу эти пациенты продолжают получать химиотерапию ТАС, но в открытом режиме с пэгфилграстимом для предотвращения нейтропении).

[0201] ТАС имеет высокий риск (>20%) возникновения FN. Руководства NCCN рекомендуют рутинную первичную профилактику с поддержкой миелоидного фактора роста при схеме лечения пациентов препаратами с высоким риском, такими как ТАС. Во время курсов лечения 2-4, компонент доксорубицина может быть исключен по усмотрению исследователя, т.е. вместо ТАС можно вводить ТС.

[0202] Приостановка лечения и модификация дозы: все АЕ следует оценивать в соответствии с СТСАЕ версии 4.03. В случае множественной токсичности, приостановку лечения и модификацию дозы следует осуществлять в соответствии с самыми серьезными наблюдаемыми АЕ.

[0203] Не допускается снижение дозы плинабулина или пэгфилграстима.

[0204] Всем пациентам, в том числе пациентам, которые были исключены из исследования на ранней стадии, назначают визит последующего наблюдения для оценки безопасности через 28 дней (±7 дней) после введения последней дозы исследуемого лекарственного средства. В случае если по мнению исследователя пациент получит пользу от более чем 4 курсов лечения ТАС (или ТС), то пятый курс лечения не начинают до завершения визита последующего наблюдения для оценки безопасности (в этом случае визит последующего наблюдения для оценки безопасности назначают в день 21 курса лечения 4). Последующие визиты необходимы для отслеживания связанных с текущим лечением АЕ. Все пациенты, которые испытывают связанную с применением лекарственных средств токсичность степени ≥2 при посещении в конце лечения (EOT), должны проходить ежемесячное наблюдение по меньшей мере раз в месяц до тех пор, пока АЕ не будет классифицировано как ЕА со степенью ≤1, при этом явление считается хроническим, или пациент получает другую противораковую терапию. Способ последующей оценки исследователь выбирает по своему усмотрению (например, посещение пациента или телефонный звонок).

[0205] Образцы лабораторных исследований (гематология и химия сыворотки) собирают и отправляют в протокол центральной лаборатории. Лабораторные испытания безопасности требуется проводить до начала лечения в день 1 каждого курса лечения, и их может собрать местная лаборатория; однако, все другие запланированные для сбора образцы крови как по графику их оценки, так и таблице процедур, также должны быть получены для оценки центральной лабораторной. Общий анализ мочи проводят при скрининге (и в другие моменты времени, если это показано с клинической точки зрения). Количество CD34⁺ измеряют методом анализа сортировки клеток с активированной флуоресценцией (FACS).

[0206] Всем пациентам, в том числе пациентам, которые были исключены из исследования на ранней стадии, назначают визит последующего наблюдения для оценки безопасности через 28 дней (±7 дней) после введения последней дозы исследуемого лекарственного средства. Последующие визиты необходимы для отслеживания связанных с текущим лечением АЕ. Все пациенты, которые испытывают связанную с применением лекарственных средств токсичность степени ≥2 при посещении в конце лечения (EOT), должны проходить ежемесячное наблюдение по меньшей мере раз в месяц до тех пор, пока АЕ не будет классифицировано как АЕ со степенью 1, при этом явление считается хроническим, или пациент получает другую противораковую терапию. Способ последующей оценки исследователь выбирает по своему усмотрению (например, посещение пациента или телефонный звонок).

[0207] Пациентам продолжают проводить вплоть до 4 курсов лечения исследуемым лекарственных средством в этом исследовании, поэтому пациенты могут продолжать получать ТАС (или ТС) в открытом режиме и пэгфилграстим в открытом режиме по усмотрению исследователя. Пациентам назначают визит последующего наблюдения для оценки безопасности через 28 дней (±7 дней) после введения последней дозы исследуемого лекарственного средства. В случае если по мнению исследователя пациент получит пользу от более чем 4 курсов лечения ТАС (или ТС), то пятый курс лечения не начинают до завершения визита последующего наблюдения для оценки безопасности (в этом случае визит последующего наблюдения для оценки безопасности назначают в день 21 курса лечения 4).

[0208] Проведение вплоть до 4 курсов лечения исследуемым лекарственным средством в этом исследовании можно продолжать до тех пор, пока не произойдет 1 из следующих событий: АЕ, связанные с приемом лекарственных средств, как это указано в инструкции по применению ТАС, которые либо препятствуют введению дополнительной дозы, либо вызывают приостановку лечения химиотерапией ТАС более чем на 21 день (см. инструкции по применению доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида); необходимость в снижении дозы, запрещенной к применению по протоколу, или приостановке лечения более чем на 21 день; начало применения запрещенного по протоколу сопутствующего лекарственного средства или применение химио/биотерапии без протокола для лечения заболевания у пациентов; развитие SAE/AE, болезни или состояния, которое может помешать участию пациента или потребовать прекращение лечения; мнение исследователя, спонсорское решение или добровольный отзыв согласия пациента на продолжение участия в исследовании.

[0209] Наступление специфических АЕ 3 или 4 степени во время химиотерапии требует снижения дозы, приостановки или прекращение лечения. В случае если во время химиотерапии происходит наступление критического АЕ, дозу ТАС можно уменьшить или изменить так, как это указано в инструкции по применению (инструкция по применению доцетаксела, инструкция по применению доксорубицина, инструкция по применению циклофосфамида). В дни введения, когда у пациентов наблюдается активная инфекция, их следует надлежащим образом лечить антибиотиками; введение исследуемого лекарственного средства следует приостановить до излечения указанной инфекции.

[0210] Модификация дозы для химиотерапии ТАС: в случае если пациент испытывает эпизод FN или у него зарегистрирована инфекция, то дозу доцетаксела следует снизить в последующих курсах лечения до 60 мг/м². В случае если на профилактическую терапию у пациента наблюдается тошнота 3 или 4 степени, рвота или диарея, то дозу доксорубицина следует снизить до 40 мг/м² в последующих курсах лечения. В случае стоматита 3 или 4 степени дозу доцетаксела следует уменьшить до 60 мг/м² в последующих курсах лечения. В случае если после снижения дозы доцетаксела все еще возникают случаи стоматита, то в последующих курсах лечения дозу доксорубицина следует понизить до 40 мг/м². В случае невропатии 3 или 4 степени пациента следует исключить из указанного исследования.

[0211] Что касается других токсических воздействий, лечение проводят в течение максимум 2 недель до снижения степени нежелательных явлений до 1 степени, и его повторно назначают для последующего курса лечения в дозе, модифицированной в соответствии с уровнем токсичности. В случае если лечение проводят в течение более 2 недель подряд, то пациент может либо получать лечение только доцетакселом и циклофосфамидом в дозах, соответствующих предыдущему курсу лечения (т.е. ТС с исключенным доксорубицином), либо по усмотрению исследователя он может быть исключен из участия в исследовании.

[0212] Фармакокинетика: метод популяционной фармакокинетики можно применить для характеристики фармакокинетических параметров плинабулина и ТАС в следующих дозах в 10, 20 и 30 мг/м² и ТАС в курсе лечения 1 исследования части фазы 2. Фармакодинамика: пациенты в исследовании фазы 2 участвуют в оценках PD. Оценка PD включает артериальное давление и DSN в курсе лечения 1 исследования части фазы 2.

[0213] Дозы лечения, сниженные для уменьшения токсичности, не следует повторно наращивать. Во время курсов лечения 2-4 компонент доксорубицина может быть исключен по усмотрению исследователя, т.е. вместо ТАС вводят ТС. В случае если пациент прекращает участие в исследовании во время курса лечения, то за этим пациентом продолжается наблюдение со стороны лечащего врача в соответствии со стандартом лечения. Для плинабулина или пэгфилграстима не допускается уменьшение дозы. Для удобства пациента или исследователя, или по административным причинам (например, закрытие клиники в праздничные дни), введение исследуемого лекарственного средства для курсов лечения 2-4 может быть скорректировано на плюс или минус 2 дня.

Пример 6

[0214] Комбинацию Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) и плинабулина исследуют на ее способность влиять на снижение индуцированной химиотерапией или лучевой терапией нейтропении. Пациенты с раком, получающие миелосупрессивную химиотерапию или лучевую терапию, распределяют по следующим группам: группа лечения (1) с введением комбинации Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) в диапазоне примерно 1 мг-25 мг (например, 0,1 мг-6 мг, 1 мг-5,5 мг, 2 мг-5,5 мг, 2 мг-4 мг, 3 мг-6 мг, 3 мг-5,5 мг, 4 мг-5,5 мг или менее 6 мг) и плинабулина в диапазоне примерно 1 мг/м²-50 мг/м² (например, 1-20, 1-30, 5-10, 5-30, 5, 10, 20, 30 мг/м²); группа лечения (2) с введением только Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима); группа лечения (3) с введением только плинабулина; и группа лечения (4) с введением плацебо.

[0215] Плинабулин или соответствующее плацебо: плинабулин вводят в выбранной дозе ((например, 1-20, 1-30, 5-10, 5-30, 5, 10, 20, 30 мг/м²). В одной группе контроля соответствующее плацебо вводят в эквивалентном объеме. Пэгфилграстим или соответствующее плацебо: пэгфилграстим вводят подкожно в выбранной дозе (например, 0,1 мг-6 мг, 1 мг-5,5 мг, 2 мг-5,5 мг, 2 мг-4 мг, 3 мг-6 мг, 3 мг-5,5 мг, 4 мг-5,5 мг или менее 6 мг) при помощи шприца с однократной дозировкой. В другой группе контроля соответствующее плацебо вводят в эквивалентном объеме.

[0216] Для определения фармакокинетических параметров плинабулина и пэгфилграстима после проведения химиотерапии или лучевой терапии можно использовать метод популяционной фармакокинетики. Оценка фармакодинамических параметров включает артериальное давление и DSN в различных курсах исследования.

[0217] Ожидается, что комбинация Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) и плинабулина эффективна для снижения нейтропении, в частности тяжелой формы нейтропении 3/4 степени, и указанная комбинация может способствовать поддержанию уровня нейтрофилов у пациента, что позволяет продолжать лечение химиотерапией.

1. Способ лечения индуцированной доцетакселом нейтропении у субъекта, включающий совместное введение однократной дозы плинабулина и лекарственного средства на основе гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в 21-дневном курсе лечения доцетакселом, где количество плинабулина в однократной дозе составляет более 10 мг/м² и менее 40 мг/м², и доза лекарственного средства на основе Г-КСФ находится в диапазоне от 1 мг до 10 мг, где плинабулин вводят менее чем через 1 час после введения доцетаксела и лекарственное средство на основе Г-КСФ вводят по меньшей мере через 24 часа после введения доцетаксела, где плинабулин вводят посредством внутривенной инъекции и лекарственное средство на основе Г-КСФ вводят посредством подкожной инъекции.

2. Способ лечения индуцированной доцетакселом нейтропении у субъекта, включающий совместное введение плинабулина и лекарственного средства на основе Г-КСФ менее чем через 2 часа после введения доцетаксела, где количество плинабулина в однократной дозе составляет более 10 мг/м² и менее 40 мг/м², и доза лекарственного средства на основе Г-КСФ находится в диапазоне от 1 мг до 10 мг, где лекарственное средство на основе Г-КСФ вводят по меньшей мере через 24 часа после введения доцетаксела, где плинабулин вводят посредством внутривенной инъекции и лекарственное средство на основе Г-КСФ вводят посредством подкожной инъекции.

3. Способ по п. 1 или 2, в котором количество плинабулина в однократной дозе составляет от 20 мг/м² до 30 мг/м².

4. Способ лечения индуцированной доцетакселом нейтропении у субъекта, включающий совместное введение плинабулина и лекарственного средства на основе Г-КСФ, где плинабулин вводят в дозе менее 20 мг/м², и доза лекарственного средства на основе Г-КСФ находится в диапазоне от 1 мг до 10 мг, где плинабулин вводят менее чем через 1 час после введения доцетаксела и лекарственное средство на основе Г-КСФ вводят по меньшей мере через 24 часа после введения доцетаксела, где плинабулин вводят посредством внутривенной инъекции и лекарственное средство на основе Г-КСФ вводят посредством подкожной инъекции.

5. Способ лечения индуцированной доцетакселом нейтропении у субъекта, включающий совместное введение однократной дозы плинабулина и лекарственного средства на основе Г-КСФ в 21-дневном курсе лечения доцетакселом, при этом вводимое количество плинабулина составляет менее 30 мг/м² на курс лечения, и доза лекарственного средства на основе Г-КСФ находится в диапазоне от 1 мг до 10 мг, где плинабулин вводят менее чем через 1 час после введения доцетаксела и лекарственное средство на основе Г-КСФ вводят по меньшей мере через 24 часа после введения доцетаксела, где плинабулин вводят посредством внутривенной инъекции и лекарственное средство на основе Г-КСФ вводят посредством подкожной инъекции.

6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором плинабулин вводят через 30 минут после введения доцетаксела.

7. Способ по любому из пп. 1-5, в котором указанная нейтропения представляет собой нейтропению 3 или 4 степени.

8. Способ по п. 6, в котором указанная нейтропения представляет собой нейтропению 4 степени.

9. Способ по любому из пп. 1-8, включающий уменьшение частоты случаев возникновения нейтропении 4 степени по меньшей мере на 5%.

10. Способ по любому из пп. 1-9, включающий уменьшение продолжительности нейтропении 4 степени по меньшей мере в 2 раза.

11. Способ по любому из пп. 1-10, в котором доза лекарственного средства на основе Г-КСФ находится в диапазоне от 3 мг до 6 мг.

12. Способ по любому из пп. 1-11, в котором указанное лекарственное средство на основе Г-КСФ представляет собой пэгфилграстим.

13. Способ по п. 12, в котором доза пэгфилграстима составляет 6 мг.

14. Способ по любому из пп. 1-13, в котором у пациента имеется рак груди на последней стадии или метастатический рак груди, рак груди на ранней стадии, немелкоклеточный рак легкого или рефрактерный метастатический рак предстательной железы.

15. Способ по п. 12, в котором доза пэгфилграстима составляет 3 мг.