Применение 4-(4,7-диметокси-3-фенилбензофуран-2-ил)бутан-2-она в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов

Авторы патента:

Учускин Максим Григорьевич (RU)

Макаров Антон Сергеевич (RU)

Щербаков Роман Олегович (RU)

Мендограло Елена Юрьевна (RU)

Мясников Данил Александрович (RU)

C07D307/80 - радикалы, замещенные атомами кислорода

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61K31/343 - конденсированные с карбоциклическим кольцом, например кумаран, буфуралол, бифуналол, клобенфурол, амиодарон

Владельцы патента RU 2791704:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к применению 4-(4,7-диметокси-3-фенилбензофуран-2-ил)бутан-2-ону формулы I

Технический результат: получено соединение, обладающее выраженной антибактериальной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов, а также низкой токсичностью. 1 табл., 3 пр.

Изобретение относится к области органической химии - новым биологически активным соединениям - замещенным бензофуранам, а именно к 4-(4,7-диметокси-3-фенилбензофуран-2-ил)бутан-2-ону I формулы:

соединение I обладает антибактериальной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве потенциального лекарственного средства с антибактериальными свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является 3-{2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-7-метоксибензофуран-5-ил}пропан-1-ол, обладающий антибактериальной активностью [Phytochemistry, 2000, 55, 597; doi: 10.1016/S0031-9422(00)00225-9] формулы:

Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат III формулы:

который широко применяется в лечебной практике, и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - с. 950].

Задачей изобретения является поиск в ряду замещенных бензофуранов веществ с выраженным антибактериальным действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 4-(4,7-диметокси-3-фенилбензофуран-2-ил)бутан-2-она, который обладает антибактериальной активностью.

Заявляемое соединение I синтезируют взаимодействием 2-(гидрокси(фенил)метил)-3,6-диметоксифенола и 2-метилфурана в 1,2-дихлорэтане в присутствии каталитических количеств трифторметансульфокислоты при температуре 85°С и выделением целевого продукта стандартными методами синтетической органической химии по схеме:

Пример 1. В реакционную виалу объемом 3 мл, снабженную тефлоновой крышкой и магнитным якорем, загружают 2-(гидрокси(фенил)метил)-3,6-диметоксифенол (0.5 ммоль), 2-метилфуран (0.75 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (1.7 мл). Затем к раствору одной порцией при комнатной температуре при интенсивном перемешивании добавляют TfOH (4.4 мкл, 10 мол.%). Виалу помещают в предварительно нагретый (до 80°С) алюминиевый блок и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч (контроль ТСХ). После завершения реакции полученный раствор концентрируют в вакууме. Целевой продукт выделяют методом колоночной хроматографии (силикагель, градиентное элюирование смесью петролейный эфир/этилацетат от 99:1 до 20:1). Выход 66%. Спектр ЯМР ¹Н, (400 МГц, ДМСО-d₆), d, м.д.: 7.47-7.45 (м, 2Н, H_Ar), 7.42-7.39 (м, 2Н, H_Ar), 7.35-7.32 (м, 1Н, H_Ar), 6.70 (д, ³J=8.6 Гц, 1Н, H_Ar), 6.54 (д, ³J=8.6 Гц, 1Н, H_Ar), 3.98 (с, 3Н, ОСН₃), 3.63 (с, 3Н, ОСН₃), 3.07 (т, ³J=7.6 Гц, 2Н, СН₂), 2.89 (т, ³J=7.6 Гц, 2Н, СН₂), 2.12 (с, 3Н, СН₃). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, ДМСО-d₆), d, м.д.: 206.7; 152.7, 148.4, 144.4, 140.1, 132.7, 130.0 (2 С), 127.7 (2 С), 127.0, 119.7, 117.7, 106.3, 104.1, 56.6, 56.1, 41.7, 29.7, 20.9; HRMS (ESI/TOF): m/z [М+Н]⁺вычислено для С₂₀Н₂₁О₄: 325.1434; найдено: 325.1436. Полученное соединение I представляет собой светло-желтое масло, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, этилацетате и нерастворимое в петролейном эфире.

Пример 2. Для характеристики антибактериальной активности использовали стандартные параметры: минимальная подавляющая концентрация (МПК), которую определяли модифицированным методом двукратных серийных разведений (МУК 4.2.1890-04 Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам) и минимальная бактерицидная концентрация (МБК) [Медицинские лабораторные технологии: Руководство по клинической лабораторной диагностике, п/р Каприщенко, 2013, Т.2, стр. 407]. Тесты проводили с использованием культур модельных микроорганизмов Escherichia coli МС4100 и Staphylococcus epidermidis АТСС29887 на питательной среде Луриа-Бертани в 96-луночных полистироловых планшетах. Конечная концентрация микроорганизмов в лунках составляла 5*10⁵ КОЕ/мл. Культивирование проводили при 37°С без перемешивания. Определение МПК и высевы для определения МБК производили через 24 ч. На первом этапе исследуемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО), дальнейшие разведения производили в метаноле. В качестве начальных в тестах использовали концентрации, которые при внесении в питательную среду Луриа-Бертани не образовывали осадка (от 0.2 до 4 мг/мл).

Пример 3. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения I определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 1971, 109-117]. Соединение I вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения I ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов, соединение I относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н. Ф., Саноцкий И. В., Сидоров К. К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977, стр. 196]. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение I превышает по антибактериальной активности препарат сравнения (Фенилсалицилат) в 5 раз по отношению к St. epidermidis. Таким образом, 4-(4,7-диметокси-3-фенилбензофуран-2-ил)бутан-2-он I проявляет более высокую активность по сравнению с эталоном сравнения в отношении грамположительных микроорганизмов, что делает возможным его использование для создания новых лекарственных средств целенаправленного действия.

Применение 4-(4,7-диметокси-3-фенилбензофуран-2-ил)бутан-2-она

в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов.

Изобретение относится к бициклическим производным формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R14, W, А и n являются такими, как определено в описании, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их. Соединения настоящего изобретения являются новыми и обладают очень ценными фармакологическими характеристиками в области апоптоза и онкологии.

Лечение или профилактика пролиферативных состояний // 2705548

Изобретение относится к новым соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х1 представляет собой связующий атом или двухвалентную связующую составляющую, выбранные из группы, состоящей из –О-, -S-, -SO2-O- и SO2NZ10; -Х2 отсутствует или является таким, что Х1-Х2-эффектор имеет формулу, выбранную из группы, состоящей из структур (приведенных ниже); каждый n и m независимо означает 0 или 1; р означает 0, 1 или 2; Х3 означает кислород или серу и, дополнительно, когда m=0, может представлять собой SO2-O или SO2NZ10; каждый Y1 представляет собой углерод или азот, и каждый Y2 и Y3 представляют собой углерод, где, если Y1 означает азот, Z1 отсутствует; Y4 означает атом кислорода или углерода; -Y5- означает или (i) одинарную связь, (ii) =СН-, где двойная связь = в =СН- связана с Y4; каждый из Z1, Z2 и Z4 означает водород; Z3 выбирают из группы, состоящей из C1-C6алкила, C1-C6алкилокси и галогена; Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, C1-C6алкилокси; или Z3 и Z4 совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют ароматический 6-членный цикл, конденсированный с остатком соединения, при условии, что по меньшей мере один из Z1, Z2 и Z4 означает водород; Z6 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C6алкила; Y6 означает атом углерода; каждый Z7 независимо означает водород или C1-C6алкил; каждый Z8 независимо означает водород или C1-C6алкил; каждый Z9 независимо означает кислород или серу; Z10 означает водород или алкил, например, С1-4-алкил; и эффектор представляет собой фрагмент, который при высвобождении из соединения формулы (I) обеспечивает флуорофор, выбранный из кумаринов, резофуринов, флуоресцеинов и родаминов; или обеспечивает цитотоксический агент, выбранный из бис(галогенэтил)фосфороамидатов, циклофосфамидов, гемцитабина, цитарабина, 5-фторурацила, 6-меркаптопурина, камптотецина, топотекана, и др.

Γ-дикетоны в качестве активаторов wnt/β-катенинового сигнального пути // 2680716

Изобретение относится к соединению, которое является активатором одного или более белков Wnt, содержащей его фармацевтической композиции. Соединение способствует росту волос и может быть использовано для лечения облысения.

Способ получения производных 4-(бензофуран-2-ил)бутан-2-она // 2656208

Изобретение относится к способу получения производных 4-(бензофуран-2-ил)бутан-2-она формулы 1а-к, заключающийся в домино-реакции 2-гидроксибензиловых спиртов с 2-замещенными фуранами в 1,2-дихлорэтане в присутствии трифторметансульфоновой кислоты при нагревании. Полученные производные 4-(бензофуран-2-ил)бутан-2-она 1a-к с выходами 75-97%.

Псевдохлорангидрид 2-[4'-(2",6"-диметилфенокси)бензоил]бензойной кислоты и способ его получения // 2625157

Изобретение относится к псевдохлорангидриду 2-[4'-(2",6"-диметилфенокси)бензоил]бензойной кислоты формулы I, который может быть использован в качестве мономера в синтезе полиариленфталидов, а также к способу получения соединения I, включающему взаимодействие 2-(4'-фторбензоил)бензойной кислоты с 2,6-диметилфенолом в присутствии K2СО3 при нагревании в N,N-диметилацетамиде и последующую обработку образовавшейся 2-[4'-(2",6"-диметилфенокси)бензоил]бензойной кислоты хлористым тионилом.

Активирующий агент для рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами // 2501794

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или к его фармакологически приемлемым солям, где R1 представляет собой водород, галоген, нитро, амино, циано, С1-8 алкил, С1-8 алкокси, C1-8 алкил, замещенный галогеном, C1-8 алкокси, замещенный галогеном, C2-8 ацил или С6-10 арил; R2 представляет собой водород, С1-8 алкил, C1-8 алкил, замещенный галогеном, C1-8 алкил, замещенный C1-8 алкокси, С6-10-арил или аралкил, состоящий из С6-10 арила и С1-8 алкилена; каждый из R3, R4, R3 и R6 независимо представляет собой водород или C1-8 алкил; Х представляет собой серу; Y представляет собой кислород, NR8 или связь, где R8 представляет собой водород или С1-8 алкил; р равно 0 или 1; А представляет собой кислород, СН2 или N-OR9, где R9 представляет собой водород, C1-8 алкил или аралкил, состоящий из С6-10 арила и С1-8 алкилена; которые используют в качестве активатора PPAR.

Конденсированные циклические соединения // 2444521

Изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой (I): где каждые радикалы R-R5 и Y имеют значения, определенные в описании, или его солям, которые обладают модулирующим действием в отношении функции рецептора GPR40. .

Предшественники антиаритмических соединений, способы синтеза и способы применения // 2422447

Изобретение относится к соединениям формулы (1) и (2) или к их гидрату, сольвату, соли или таутомерной форме, где R1 независимо представляет собой Н или галоген; R2 представляет собой Н или --R10 -NR11R12, где R10 представляет собой C1-С6 алкилен; R11 и R 12 независимо представляют собой Н, C1-C 4 алкил; и R3 независимо представляет собой Н или галоген.

Новые ингибиторы гистон-деацетилаз // 2416599

Производные 2-арилпропионовой кислоты и фармацевтические композиции, их включающие // 2410372

Иммуногенные полисахарид-белковые коньюгаты, содержащие полисахарид, полученный из стрептококка группы b (gbs) // 2791468

Изобретение относится к области фармацевтики и может быть использовано для лечения или предотвращения инфекции, вызываемой стрептококком группы B. Предложена иммуногенная композиция, содержащая конъюгаты полисахарид-белок-носитель, в которой каждый из конъюгатов включает капсульный полисахарид из другого серотипа стрептококка группы B (GBS), конъюгированный с белком-носителем, причем серотипы включают серотипы Ia, Ib, II, III, IV, и V, капсульный полисахарид в каждом конъюгате имеет уровень сиаловой кислоты более 60%, а белок-носитель содержит CRM197.