Изобретение относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или таутомеру, где X¹ представляет собой О; R¹ выбран из группы, состоящей из кольцевых структур (а), где представляет собой одинарную связь; каждый А независимо представляет собой CR^5a или N; каждый А² независимо представляет собой C(R^5a)₂, NR^5a или О и по меньшей мере один А² представляет собой NR^5a или О; R² представляет собой структуры, выбранные из (b), X² представляет собой N или CR^5b; R³ и R⁴ представляют собой Н; каждый R^5a независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, -CN, SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, моноциклический гетероциклил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, моноциклический гетероциклил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, NH(C₁-С₆алкил) или N(С₁-С₆алкил)₂; или два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или моноциклический гетероциклил; при этом моноциклический гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил или моноциклический гетероциклил необязательно замещен галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, NH(С₁-С₆алкил) или N(С₁-С₆алкил)₂; или два геминальных R^5a могут образовывать оксогруппу; каждый R^5b независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, -CN, -SR⁶, -OR⁶, NHR⁶, -NR⁶R⁷ или C₁-С₆алкил; где C₁-С₆алкил необязательно замещен галогеном, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкил) или -N(С₁-С₆алкил)₂; R⁶ и R⁷ независимо в каждом случае представляют собой Н, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил или С₂-С₈алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₈алкенил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены галогеном, C₁-С₆алкилом, -ОН, -O-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкил) или -N(C₁-С₆алкил)₂; или R⁶ и R⁷ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать моноциклический гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; и n представляет собой целое число от 0 до 5. Также изобретение относится к конкретным соединениям сульфонилмочевины, приведенным в формуле изобретения. Изобретение относится к фармацевтической композиции для ингибирования активации NLRP3 инфламмасомы, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольвата или таутомера и фармацевтически приемлемый носитель. Технический результат – производные сульфонилмочевины, ингибирующие активацию NLRP3 инфламмасомы. 20 н. и 24 з.п. ф-лы, 6 ил., 5 табл., 89 пр.

[0001] Данная заявка заявляет приоритет по предварительной заявке США №62/449,431, поданной 23 января 2017 г., и предварительной заявке США №62/492,813, поданной 1 мая 2017 г., содержание которых включено в данный документ в полном объеме посредством ссылки.

Область техники

[0002] Данное изобретение относится к новым соединениям сульфонилмочевины и сульфонилтиомочевины и родственным соединениям и их применению для лечения заболевания или состояния, чувствительного к модуляции цитокинов, таких как IL-1β и IL-18, модуляции NLRP3 или ингибированию активации NLRP3 или связанных с ним компонентов воспалительного процесса.

Уровень техники

[0003] Семейство NOD-подобных рецепторов (NLR), пириновый домен, содержащий белок 3 (NLRP3), является компонентом воспалительного процесса, и его аберрантная активация является патогенной при наследственных заболеваниях, таких как криопирин-связанные периодические синдромы (CAPS), и при сложных заболеваниях, таких как рассеянный склероз, диабет 2 типа, болезнь Альцгеймера и атеросклероз.

[0004] NLRP3 является внутриклеточным рецепторным белком, который воспринимает определенные воспалительные сигналы. После активации NLRP3 связывается с апоптоз-ассоциированным speck-подобным белком, содержащим домен активации и рекрутирования каспазы (ASC). Комплекс NLRP3-ASC затем полимеризуется с образованием большого агрегата, известного как ASC-speck. Полимеризованный NLRP3-ASC, в свою очередь, взаимодействует с цистеинпротеазой каспазой-1, образуя комплекс, называемый инфламмасомой. Это приводит к активации каспазы-1, которая расщепляет провоспалительные цитокины IL-1β и IL-18 до их активных форм и опосредует тип гибели воспалительных клеток, известный как пироптоз. ASC-speck также может рекрутировать и активировать каспазу-8, которая может приводить в действие про-IL-1β и npo-IL-18 и запускать апоптотическую гибель клеток.

[0005] Каспаза-1 расщепляет про-IL-1β и про-IL-18 до их активных форм, которые выделяются из клетки. Активная каспаза-1 также расщепляет газдермин-D, чтобы вызвать пироптоз. Благодаря контролю пироптотического пути гибели клеток каспаза-1 также обеспечивает высвобождение молекул алармина, таких как IL-33 и белок группы 1 с высокой подвижностью (HMGB1). Каспаза-1 также расщепляет внутриклеточный IL-1R2, что приводит к его деградации и позволяет высвобождать IL-1α. В клетках человека каспаза-1 также может контролировать процессинг и секрецию IL-37. Ряд других субстратов каспазы-1, таких как компоненты пути цитоскелета и гликолиза, могут способствовать каспаза-1-зависимому воспалению.

[0006] NLRP3-зависимые пятнышки ASC высвобождаются во внеклеточную среду, где они могут активировать каспазу-1, индуцировать процессинг субстратов каспазы-1 и передавать воспаление.

[0007] Активные цитокины, полученные в результате активации инфламмасом NLRP3, являются важными факторами воспаления и взаимодействуют с другими цитокиновыми путями для формирования иммунного ответа на инфекцию и повреждение. Например, передача сигналов IL-1β индуцирует секрецию провоспалительных цитокинов IL-6 и TNF. IL-1β и IL-18 взаимодействуют с IL-23, вызывая продуцирование IL-17 клетками CD4 Th17 с памятью и γδ Т-клетками в отсутствие взаимодействия с Т-клеточными рецепторами. IL-18 и IL-12 также синергизируют, чтобы индуцировать выработку IFN-γ из Т-клеток памяти и NK-клеток, вызывая Th1-ответ.

[0008] Другие внутриклеточные рецепторы распознавания образов (PRR) также способны образовывать инфламмасомы. К ним относятся другие члены семейства NLR, такие как NLRP1 и NLRC4, а также PRR не-NLR, такие как сенсоры двухцепочечной ДНК (dsDNA), отсутствующие в меланоме 2 (AIM2) и интерферон, гамма-индуцибельный белок 16 (IFI16). NLRP3-зависимая обработка IL-1β также может быть активирована косвенным, неканоническим путем, расположенным ниже каспазы-11.

[0009] Унаследованные заболевания CAPS, синдром Макла-Уэльса (MWS), семейный простудный ауто-воспалительный синдром и мультисистемное воспалительное заболевание у новорожденных вызваны мутациями прироста функции в NLRP3, что определяет NLRP3 как критический компонент воспалительного процесса. NLRP3 также участвует в патогенезе ряда сложных заболеваний, в том числе метаболических нарушений, таких как диабет 2 типа, атеросклероз, ожирение и подагра.

[0010] Роль NLRP3 проявляется в заболеваниях центральной нервной системы, и было показано, что заболевания легких влияют на NLRP3. Кроме того, NLRP3 играет роль в развитии заболеваний печени, почек и старения. Многие из этих ассоциаций были определены с использованием мышей с конститутивной активацией NLRP3, но также есть понимание специфической активации NLRP3 при этих заболеваниях. При диабете 2 типа отложение островкового амилоидного полипептида в поджелудочной железе активирует передачу сигналов NLRP3 и IL-1β, что приводит к гибели клеток и воспалению.

[0011] Существует необходимость в обеспечении соединений с улучшенными фармакологическими и/или физиологическими, и/или физико-химическими свойствами, и/или такими, которые обеспечивают полезную альтернативу известным соединениям.

Сущность изобретения

[0012] В данном изобретении предложены соединения, которые эффективны в ингибировании инфламмасомы, такой как NLRP3 инфламмасома. Соединения также эффективны для модулирования интерлейкинов. Описанные соединения имеют желательные молекулярные массы, физико-химические свойства и липофильность, которые являются характеристиками, которые помогают достигать терапевтической эффективности и уменьшать ответственность за непреднамеренные побочные эффекты.

[0013] В данном изобретении предложены соединения формулы I:

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,

где:

X¹ представляет собой О, S,

R¹ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного С₁-С₆алкенила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила, -(СН₂)_m-O-(СН₂)_m-СН₃,

где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А², представляет собой неароматическое кольцо;

каждый А независимо представляет собой CR⁵ или N;

А¹ представляет собой NR⁵, О, S или С(О);

каждый А² независимо представляет собой CR⁵, C(R⁵)₂, N, NR⁵, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR⁵;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R⁵ независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, NO₂, SR⁶, OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂- -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; или

два R⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; или

два геминальных R⁵ могут образовывать оксогруппу;

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 13 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;

каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; и

n равно целому числу от нуля до 5;

при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А¹, представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А² представляет собой N, NR⁵, О, S или S(O)₂.

[0014] В данном изобретении предложены соединения формулы Ia:

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,

где:

X¹ представляет собой О, S,

каждый А независимо представляет собой CR^5a или N;

А¹ представляет собой NR^5a, О, S или С(О);

каждый А² независимо представляет собой CR^5a, C(R^5a)₂, N, NR^5a, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой ;

X² представляет собой N или CR^5b;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; или

два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С_з-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; или

два геминальных R^5a могут образовывать оксогруппу;

каждый R^5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷,

-S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; или

два R^5b вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О;

каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; и

n равно целому числу от нуля до 5;

при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А¹ представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А² представляет собой N, NR^5a, О, S или S(O)₂.

[0015] В данном изобретении предложены соединения формулы Ib:

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,,

где:

X¹ представляет собой О, S,

каждый А независимо представляет собой CR^5a или N;

А¹ представляет собой NR^5a, О, S или С(О);

каждый А² независимо представляет собой CR^5a, C(R^5a)₂, N, NR^5a, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^5b;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, NH(С₁-С₆алкилом) или N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два геминальных R^5a могут образовывать оксогруппу;

каждый R^5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷,

-S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил или C₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂;

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C₁-С₆алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, С₁-С₆алкилом,-ОН, -O-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;

каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; и

n равно целому числу от нуля до 5;

[0016] В данном изобретении предложены соединения формулы Ic:

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,,

где:

X¹ представляет собой О, S,

R¹ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного С₁-С₆алкенила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила, -(CH₂)_m-O-(CH₂)_m-CH₃,

каждый А независимо представляет собой CR^5a или N;

А¹ представляет собой NR^5a, О, S или С(О);

каждый А² независимо представляет собой CR^5a, C(R^5a)₂, N, NR^5a, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^5b;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)²- -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂,

-NH(С₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂; или

два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два геминальных R^5a могут образовывать оксогруппу;

каждый R^5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷,

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C₁-С₆алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -ОН, -O-С₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; и

n равно целому числу от нуля до 5;

[0017] В данном изобретении предложены соединения формулы Id:

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,,

где:

X¹ представляет собой О, S,

R¹ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила, -(СН₂)_m-O-(СН₂)_m-СН₃,

каждый А независимо представляет собой CR^5a или N;

А¹ представляет собой NR^5a, О, S или С(О);

каждый А² независимо представляет собой CR^5a, C(R^5a)₂, N, NR^5a, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой

R³ и R⁴ представляют собой H;

каждый R^5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, NH(С₁-С₆алкилом) или N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₁алкилом)₂; или

два геминальных R^5a могут образовывать оксогруппу;

каждый R^5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷,

-S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил или С₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂;

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C₁-С₆алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -ОН, -O-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; и

n равно целому числу от нуля до 5;

[0018] В данном изобретении предложены соединения формулы Ie:

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,,

где:

X¹ представляет собой О или S;

R¹ выбирают из группы, состоящей из

каждый А независимо представляет собой CR^5a1 или N;

каждый А² независимо представляет собой CR^5a2, C(R^5a2)₂, N, NR^5a2, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^5b1;

каждый R^b10, R^b11, R^b12, R^b13, R^b14 и R^b15 независимо представляет собой Н, -ОН или оксо;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a1 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, C₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(С₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶;

каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два R^5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂,

-S(O)₂-R⁶, -COR⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два геминальных R^5a2 могут образовывать оксогруппу;

R^5b1 представляет собой Н, D, галоген, -CN, -OR⁶ или C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, -C(O)NR⁶, -C(O)OR⁶; где C₁-С₆алкил и С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещены D, галогеном, -CN,

-OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂;

каждый R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, NO₂,

-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₃-С₈циклоалкил или С₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₃-С₈циклоалкил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂; или

два смежных R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, -CN, C₁-С₆алкилом, -OR⁶,

-NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂; и

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, -CN, галогеном, С₁-С₆алкилом, -ОН, -O-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂; или

при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А¹, представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А² представляет собой N, NR^5a2, О, S или S(O)₂.

[0019] В данном изобретении предложены соединения формулы If:

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,,

где:

X¹ представляет собой О или S;

R¹ выбирают из группы, состоящей из

каждый А независимо представляет собой CR^5a1 или N;

каждый А² независимо представляет собой CR^5a2, C(R^5a2)₂, N, NR^5a2, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^5b1;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -CH₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два R^5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂,

-S(O)₂-R⁶, -COR⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два геминальных R^5a2 могут образовывать оксогруппу;

каждый R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, -NO₂,

-N(C₁-С₆алкилом)₂; или

-NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; и

[0020] В данном изобретении предложены соединения формулы Ig:

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,,

где:

X¹ представляет собой О или S;

R¹ выбирают из группы, состоящей из

каждый А независимо представляет собой CR^5a1 или N;

каждый А² независимо представляет собой CR^5a2, C(R^5a2)₂, N, NR^5a2, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^5b1;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a1 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, C₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -CH₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(С₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶;

каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -C(O)R⁶,

-S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -С(O)NR⁶, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -CH₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два R^5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -S(O)₂-R⁶; -COR⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два геминальных R^5a2 могут образовывать оксогруппу;

-OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂;

каждый R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, -NO₂,

-N(C₁-С₆алкилом)₂; или

-NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂; и

при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А¹, представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А² представляет собой N, NR^5a2, О, S или S(O)₂

[0021] В данном изобретении предложены соединения формулы Ih:

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,

где:

X¹ представляет собой О или S;

R¹ выбирают из группы, состоящей из

каждый А независимо представляет собой CR^5a1 или N;

каждый А² независимо представляет собой CR^5a2, C(R^5a2)₂, N, NR^5a2, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^5b1;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a1 независимо представляет собой Н, D, галоген, -ОН, -CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, С1-С₆алкил, C₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶;

каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, -NO₂, -SR⁶, OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)2R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH₂ -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)2R⁶;

причем по меньшей мере R^5a2 представляет собой -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил или гетероциклил, содержащий N; где C₁-С₆алкил замещен -NH₂, -NH(С₁-С₆алкил) или -N(C₁-С₆алкил)₂ и при этом гетероциклил необязательно замещен D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(С₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)2R⁶;

R^5b1 представляет собой H, D, галоген, -CN, -OR⁶ или C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, -C(O)NR⁶, -C(O)OR⁶; где C₁-С₆алкил и С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещены D, галогеном, -CN,

-OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂;

каждый R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, NO₂,

-N(С₁-С₆алкилом)₂; или

-NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂; и

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₁-С₈алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, -CN, галогеном, С₁-С₆алкилом, -ОН, -O-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂; или

[0022] В данном изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по данному изобретению и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель и/или эксципиент.

[0023] В данном изобретении предложен способ лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния, включающий стадию введения эффективного количества соединения по данному изобретению и его фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, изомеров и таутомеров для лечения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния у нуждающегося в этом субъекта.

[0024] В данном изобретении предложено соединение по данному изобретению и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры или фармацевтическая композиция по данному изобретению для применения при лечении или профилактике заболевания, расстройства или состояния у нуждающегося в этом субъекта.

[0025] В данном изобретении предложено применение соединение по данному изобретению и его фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, изомеров и таутомеров для лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния у нуждающегося в этом субъекта.

[0026] В данном изобретении предложены применение соединения по данному изобретению и его фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, изомеров и таутомеров, в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния.

[0027] В определенных вариантах реализации изобретения заболевание, расстройство или состояние реагирует на ингибирование инфламмасомы.

[0028] В определенных вариантах реализации изобретения заболевание, расстройство или состояние реагирует на ингибирование активации NLRP3 инфламмасомы.

[0029] В определенных вариантах реализации изобретения заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние иммунной системы, печени, легкого, кожи, сердечно-сосудистой системы, почечной системы, желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы, эндокринной системы, центральной нервной системы, или представляет собой рак или другие злокачественные новообразования, или вызвано или связано с патогенным микроорганизмом.

[0030] В данном изобретении предложены способ модулирования активности биологической мишени, включающий стадию воздействия на биологическую мишень соединения по данному изобретению и его фармацевтически приемлемых солей.

[0031] Биологическая мишень может быть выбрана из группы, состоящей из NLRP3 инфламмасомы, IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 и клеток Th17.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0032] На Фиг. 1 изображено ингибирование продуцирования IL-1β в мононуклеоцитах периферической крови (РВМС) в результате обработки соединением 1, соединением 2 или соединением 3.

[0033] На Фиг. 2 изображено ингибирование продуцирования IL-1β и IL-18, но не продуцирования TNFα в клетках Купфера (КС) в результате обработки соединением 1, соединением 4 или соединением 5.

[0034] На Фиг. 3 изображена модуляция IL-1β в испытуемой модели LPS и АТР соединением 1 и соединением 2.

[0035] На Фиг. 4 изображена модуляция TNFα в испытуемой модели LPS и АТР соединением 1 и соединением 2.

[0036] На Фиг. 5 изображена модуляция IL-1β в испытуемой модели LPS и АТР соединением 3.

[0037] На Фиг. 6 изображено ингибирование активации каспазы 1 (превращение прокаспазы 1 в активную каспазу 1) в результате обработки соединением 1, соединением 4 или соединением 2.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0038] Используемые выше и во всем данном описании, следующие термины, если не указано иное, следует понимать как имеющие следующие значения. Если термин отсутствует, значение определяет общепринятый термин, известный специалисту в данной области техники.

[0039] В контексте данного документа термины «включающий», «состоящий из» и «содержащий» используются в их открытом, неограничивающем смысле.

[0040] Формы единственного числа используются в данном описании для обозначения одного или более чем одного (то есть по меньшей мере одного) грамматического объекта. Например, «элемент» означает один элемент или более одного элемента.

[0041] Термин «и/или» используется в данном описании для обозначения «и» или «или», если не указано иное.

[0042] Чтобы дать более краткое описание, для некоторых количественных выражений, приведенных в данном документе, не дана количественная оценка термином «около». Понятно, что независимо от того, используется ли термин «около» явно или нет, каждая величина, приведенная в данном документе, предназначена для обозначения фактического заданного значения, а также для ссылки на приближение к такому заданному значению, которое было бы разумно выведено на основе знаний среднего специалиста в данной области техники, включая эквиваленты и приближения из-за экспериментальных условий и/или условий измерения для такого заданного значения. Всякий раз, когда выход указан в процентах, такой выход относится к массе объекта, для которого приведен выход по отношению к максимальному количеству того же объекта, которое может быть получено в конкретных стехиометрических условиях. Концентрации, которые приведены в процентах, относятся к массовым соотношениям, если не указано иное.

[0043] «Пациентом» является млекопитающее, например человек, мышь, крыса, морская свинка, собака, кошка, лошадь, корова, свинья или примат, не являющийся человеком, такой как обезьяна, шимпанзе, павиан или макак-резус. «Пациент» включает в себя как человека, так и животных.

[0044] Термин «ингибитор» относится к молекуле, такой как соединение, лекарственное средство, фермент или гормон, который блокирует или иным образом препятствует определенной биологической активности.

[0045] Термины «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» при использовании в сочетании с соединением относятся к достаточному количеству соединения для обеспечения желаемого биологического результата. Таким результатом может быть уменьшение интенсивности и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания или любого другого желательного изменения биологической системы. Например, «эффективное количество» для терапевтического применения представляет собой количество композиции, содержащей соединение, описанное в данном документе, необходимое для обеспечения клинически значимого уменьшения симптомов заболевания. Подходящее «эффективное количество» в любом отдельном случае может быть определено средним специалистом в данной области с использованием рутинных экспериментов. Таким образом, выражение «эффективное количество» обычно относится к количеству, для которого активное вещество оказывает терапевтическое действие. В данном случае активное вещество является ингибитором инфламмасомы.

[0046] В контексте данного документа термины «лечить» или «лечение» являются синонимами термина «предотвращать» и предназначены для обозначения отсрочки развития заболеваний, предотвращения развития заболеваний и/или уменьшения выраженности таких симптомов, которые будут или, как ожидается, будут развиваться., Таким образом, данные термины включают облегчение существующих симптомов заболевания, предотвращение дополнительных симптомов, улучшение состояния или предотвращение основных причин симптомов, ингибирование расстройства или заболевания, например, остановку развития расстройства или заболевания, ослабление расстройства или заболевания, вызывающее регрессию заболевания, ослабление состояния, вызванного заболеванием или расстройством, или прекращение или ослабление симптомов заболевания или расстройства.

[0047] Термин «расстройство» используется в данном описании для обозначения и используется взаимозаменяемо с терминами заболевание, состояние или болезнь, если не указано иное.

[0048] Под терминами «фармацевтически приемлемый» или «фармакологически приемлемый» подразумевается материал, который не является биологически или иным образом нежелательным - материал можно вводить индивидууму, не вызывая каких-либо по существу нежелательных биологических эффектов или без взаимодействия вредным образом с любым из компонентов композиции, в которой он содержится.

[0049] Термин «носитель», используемый в данном описании, охватывает носители, эксципиенты и разбавители и означает материал, композицию или несущую среду, такую как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, наполнитель, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующий в переносе или транспортировке фармацевтического агента от одного органа или части тела к другому органу или части тела субъекта. Эксципиенты следует выбирать исходя из совместимости и свойств профиля высвобождения желаемой лекарственной формы. Иллюстративные примеры материалов носителей включают, например, связующие, суспендирующие агенты, дезинтегрирующие агенты, наполнители, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, смазывающие вещества, смачивающие агенты, разбавители, высушенные распылением дисперсии и тому подобное.

[0050] Термин «фармацевтически совместимые материалы носителя» может включать, например, акацию, желатин, коллоидный диоксид кремния, глицерофосфат кальция, лактат кальция, мальтодекстрин, глицерин, силикат магния, казеинат натрия, соевый лецитин, хлорид натрия, трикальцийфосфат, дикалийфосфат, натрий стеароиллактилат, каррагинан, моноглицерид, диглицерид, предварительно желатинизированный крахмал и тому подобное. См., например, Hoover, John Е., Remington Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Истон, Пенсильвания 1975.

[0051] В контексте данного документа термин «субъект» охватывает млекопитающих и не млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются ими, любого члена класса млекопитающих: людей, приматов, не являющихся людьми, таких как шимпанзе и другие виды обезьян и видов обезьян; сельскохозяйственные животные, такие как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашние животные, такие как кролики, собаки и кошки; лабораторные животные, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки и тому подобное. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничиваются ими, птиц, рыб и тому подобное. В одном варианте реализации изобретения по данному изобретению млекопитающее представляет собой человека.

[0052] Данное описание также включает «пролекарства» соединений. Термин «пролекарство» означает соединение, которое превращается in vivo метаболическими средствами (например, путем гидролиза) в описанное соединение или активный компонент. Пролекарства могут быть получены способами, известными специалисту в данной области. Данные методики обычно модифицируют подходящие функциональные группы, например гидрокси, амино, карбокси и т.д., группы в данном соединении. Однако из этих модифицированных функциональных групп регенирируют исходные функциональные группы обычными манипуляциями или in vivo. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры (например, ацетатные, формиатные и бензоатные производные), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) функциональных гидрокси или аминогрупп в соединениях по данному изобретению, амиды (например, трифторацетиламино, ацетиламино и тому подобное) и тому подобное. Поскольку известно, что пролекарства усиливают многочисленные желательные качества фармацевтических препаратов (например, растворимость, биодоступность, производство, транспорт, фармакодинамика и т.д.), соединения по данному изобретению могут быть доставлены в форме пролекарства. Пролекарства, например, могут быть биодоступными при пероральном введении, даже если исходное лекарство не является таковым. Таким образом, данное описание предназначено для охвата пролекарств заявляемых в настоящее время соединений, их способов доставки и композиций, содержащих их. Вообще говоря, пролекарства являются производными лекарств как таковых, которые после введения подвергаются превращению или метаболизму в физиологически активные виды. Превращение может быть самопроизвольным, таким как гидролиз в физиологической среде, или может быть катализировано ферментом. Пролекарства включают соединения, которые можно окислять, восстанавливать, аминировать, дезаминировать, гидроксилировать, дегидроксилировать, гидролизировать, этерифицировать, алкилировать, дезалкилировать, ацилировать, дезацилировать, фосфорилировать и/или дефосфорилировать для получения активного соединения.

[0053] Термин "IC₅₀", используемый в данном документе, термин относится к концентрациям, при которых измеряемая активность, фенотип или ответ, например рост или пролиферация клеток, таких как опухолевые клетки, ингибируется на 50%. Значения IC₅₀ могут быть оценены из подходящей кривой доза-эффект, например, визуально или с использованием подходящей кривой или статистического программного обеспечения. Более конкретно, значения IC₅₀ может быть определен с помощью нелинейного регрессионного анализа.

[0054] Термины «введенный», «введение» или «ввод», используемые в данном описании, относятся либо к непосредственному введению описанного соединения, либо фармацевтически приемлемой соли описанного соединения или композиции субъекту, либо к введению производного пролекарства или аналога соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения или композиции субъекту, которое может образовывать эквивалентное количество активного соединения в организме субъекта, включая животное, нуждающееся в лечении, путем введения такого индивидуума в контакт с или иного воздействия такого индивидуума, такого соединения.

[0055] В контексте данного документа, «алкил» означает насыщенную цепь с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 10 атомов углерода. Типичные насыщенные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и тому подобное, и более длинные алкильные группы, такие как гептил и октил и тому подобное. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Алкильные группы, содержащие три или более атомов углерода, могут быть прямыми или разветвленными. В контексте данного документа, "низший алкил" означает алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода.

[0056] В контексте данного документа, «алкенил» включает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 2-12 атомов углерода. «Алкенильная» группа содержит по меньшей мере одну двойную связь. Двойная связь алкенильной группы может быть неконъюгированной или сопряженной с другой ненасыщенной группой. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, этиленил, винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, 2-этилгексенил, 2-пропил-2-бутенил, 4-(2-метил-3-бутен)-пентенил и тому подобное. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной. Алкенил, как определено в данном документе, также может быть разветвленным или прямым.

[0057] В контексте данного документа, «алкинил» включает неразветвленную или разветвленную ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую 2-12 атомов углерода. «Алкинильная» группа содержит по меньшей мере одну тройную связь. Тройная связь алкинильной группы может быть неконъюгированной или конъюгированной с другой ненасыщенной группой. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, метилпропинил, 4-метил-1-бутинил, 4-пропил-2-пентинил, 4-бутил-2-гексинил и тому подобное. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной.

[0058] Термин «гидроксил» или «гидрокси» означает группу ОН;

[0059] Используемый в данном документе термин «алкокси» относится к прямолинейной или разветвленной цепи насыщенного углеводорода, содержащей 1-12 атомов углерода, содержащей концевой «О» в цепи, то есть -О (алкил). Примеры алкоксигрупп включают, без ограничения, метокси, этокси, пропокси, бутокси, трет-бутокси или пентоксигруппы.

[0060] Следует также отметить, что любой углерод, а также гетероатом с ненасыщенными валентностями в тексте, схемах, примерах и таблицах в данном документе, как предполагается, имеют достаточное количество атомов водорода, чтобы насытить валентности.

[0061] В контексте данного документа, ссылки на водород также могут относиться к замещению дейтерием, если это необходимо. Используемый в данном документе термин «дейтерий» означает стабильный изотоп водорода, имеющий нечетное число протонов и нейтронов.

[0062] Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или иоду.

[0063] Используемый в данном документе, термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, как определено в данном документе, которая замещена одним или более атомами галогена. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, трихлорметил и т.д.

[0064] Используемый в данном документе термин «галогеналкокси» относится к алкоксигруппе, определенной в данном описании, которая замещена одним или более атомами галогена. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, трифторметокси, дифторметокси, пентафторэтокси, трихлорметокси и т.д.

[0065] Используемый в данном документе термин «циано» означает заместитель, имеющий атом углерода, связанный с атомом азота тройной связью, т.е.

[0066] Используемый в данном документе термин «амино» означает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота. Конкретно, NH₂, -NH(алкил) или алкиламино, -N(алкил)₂ или диалкиламино, амид, карбоксамид, мочевина и сульфамидные заместители включены в термин «амино».

[0067] Если специально не определено иное, термин «арил» относится к циклическим ароматическим углеводородным группам, которые имеют от 1 до 3 ароматических колец, включая моноциклические или бициклические группы, такие как фенил, бифенил или нафтил. Если ароматические кольца арильной группы содержат два ароматических кольца (бициклические и т.д.), они могут быть соединены в одной точке (например, бифенил) или конденсированы (например, нафтил). Арильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, например от 1 до 5 заместителями, в любой точке присоединения. Заместители могут сами быть необязательно замещенными. Кроме того, если они содержат два конденсированных кольца, арильные группы, определенные в данном описании, могут иметь ненасыщенное или частично насыщенное кольцо, конденсированное с полностью насыщенным кольцом. Иллюстративные примеры кольцевых систем данных арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, бифенил, нафтил, антраценил, феналенил, фенантренил, инданил, инденил, тетрагидронафталинил, тетрагидробензоаннуленил и тому подобное.

[0068] Если специально не определено иное, «гетероарил» означает одновалентный моноциклический или полициклический ароматический радикал с 5-18 кольцевыми атомами или полициклический ароматический радикал, содержащий один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О или S, остальные атомы кольца представляют собой С. Гетероарил, как определено в данном описании, также означает бициклическую гетероароматическую группу, в которой гетероатом выбирают из N, О или S. Ароматический радикал независимо необязательно замещен одним или более заместителями, описанными в данном документе. Заместители могут сами быть необязательно замещенными. Примеры включают, но не ограничиваются ими, бензотиофен, фурил, тиенил, пирролил, пиридил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, пиразинил, индол ил, тиофен-2-ил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиено[3,2-b]тиофен, триазолил, триазинил, имидазо[1,2-b] пиразол ил, фуро[2,3-с]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, индазолил, пирроло[2,3-с]пиридинил, пирроло[3,2-с]пиридинил, пиразоло[3,4-с]пиридинил, бензоимидазолил, тиено[3,2-с]пиридинил, тиено[2,3-с]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, бензотиазолил, индолил, индолинил, индолинонил, дигидробензотиофенил, дигидробензофуранил, бензофуран, хроманил, тиохроманил, тетрагидрохинолинил, дигидробензотиазин, дигидробензоксанил, хинолинил, изохинолинил, 1,6-нафтиридинил, бензо[de]изохинолинил, пиридо[4,3-b][1,6]нафтиринил, тиено[2,3-b]пиразинил, хиназолинил, тетразоло[1,5-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, изоиндолил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пирроло[3,4-b]пиридинил, пирроло[3,2-b]пиридинил, имидазо[5,4-b]пиридинил, пирроло[1,2-а]пиримидинил, тетрагидропирроло[1,2-а]пиримидинил, 3,4-дигидро-2Н-1λ²-пирроло[2,1-b]пиримидин, дибензо[b,d]тиофен, пиридин-2-он, фуро[3,2-с]пиридинил, фуро[2,3-с]пиридинил, 1H-пиридо[3,4-b][1,4]тиазинил, бензооксазолил, бензоизоксазолил, фуро[2,3-b]пиридинил, бензотиофенил, 1,5-нафтиридинил, фуро[3,2-b] пиридин, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил, бензо[1,2,3]триазолил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, [1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазинил, бензо [с] [1,2,5] тиадиазолил, бензо[с][1,2,5]оксадиазол, 1,3-дигидро-2Н-бензо[d]имидазол-2-он, 3,4-дигидро-2Н-пиразоло[1,5-b][1,2]оксазинил, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридинил, тиазоло[5,4-d]тиазолил, имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазолил, тиено[2,3-b]пирролил, 3Н-индолил и их производные. Кроме того, когда содержит два конденсированных кольца, гетероарильные группы, определенные в данном документе, могут иметь ненасыщенное или частично насыщенное кольцо, конденсированное с полностью насыщенным кольцом.

[0069] В контексте данного документа, термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично насыщенному, моноциклическому, конденсированному или спиро-полициклическому карбоциклу, имеющему от 3 до 18 атомов углерода на кольцо. циклоалкильное кольцо или карбоцикл могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, например от 1 до 5 заместителями, в любой точке присоединения. Заместители могут сами быть необязательно замещенными. Примеры циклоалкильных групп включают, без ограничений, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил, циклооктанил, норборанил, норборенил, бицикло[2,2,2]октанил, бицикло[2,2,2]октенил, декагидронафталинил, октагидро-1Н-инденил, циклопентенил, циклогексенил, циклогекса-1,4-диенил, циклогекса-1,3-диенил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил, октагидропенталенил, За, 4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-инденил, 1,2,3,3а-тетрагидропенталенил, бицикло[3,1,0]гексанил, бицикло[2,1,0]пентанил, спиро[3,3]гептанил, бицикло[2,2,1]гептанил, бицикло[2,2,1]гепт-2-енил, бицикло[2,2,2]октанил, 6-метилбицикло[3,1,1]гептанил, 2,6,6-триметилбицикло[3,1,1]гептанил и его производные.

[0070] В контексте данного документа, термин «циклоалкенил» относится к частично насыщенному, моноциклическому, конденсированному или спиро-полициклическому карбоциклу, имеющему от 3 до 18 атомов углерода на кольцо, и содержит по меньшей мере одну двойную связь. циклоалкенильное кольцо может быть необязательно замещено одним или более заместителями, например от 1 до 5 заместителями, в любой точке присоединения. Заместители могут сами быть необязательно замещенными.

[0071] В контексте данного документа, термин «гетероциклоалкил» или «гетероциклил» относится к насыщенной или частично ненасыщенной и неароматической моноциклической или конденсированной или спиро, полициклической, кольцевой структуре из 4-18 атомов углерода, содержащей углерод и гетероатомы, взятые из кислорода, азота или серы и причем делокализованные л-электроны (ароматичность) не распределены между кольцевым углеродом или гетероатомами. Гетероциклоалкильная или гетероциклильная кольцевая структура может быть замещена одним или более заместителями. Заместители могут сами быть необязательно замещенными. Примеры гетероциклоалкильных или гетероциклильных колец включают, но не ограничиваются ими, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, оксазолинил, оксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, пиранил, тиопиранил, тетрагидропиранил, диоксалинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S-оксид, тиоморфолфинил-в-диоксид, пиперазинил, азепинил, оксепинил, диазепинил, тропанил, гомотропанил, дигидротиофен-2(3Н)-онил, тетрагидротиофен-1,1-диоксид, 2,5-дигидро-1Н-пирролил, имидазолидин-2-он, пирролидин-2-он, дигидрофуран-2(3Н)-он, 1,3-диоксолан-2-он, изотиазолидин-1,1-диоксид, 4,5-дигидро-1Н-имидазолил, 4,5-дигидрооксазолил, оксиранил, пиразолидинил, 4Н-1,4-тиазинил, тиоморфолинил, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиразинил, 1,3-оксазинан-2-он, тетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксид, 7-оксабицикло[2,2,1]гептанил, 1,2-тиазепан-1,1-диоксид, октагидро-2Н-хинолизинил, 1,3-диазабицикло[2,2,2]октанил, 2,3-дигидробензо[b][1,4] диоксин, 3-азабицикло[3,2,1]октанил, 8-азаспиро[4,5]декан, 8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октанил, 2-азабицикло[2,2,1]гептан, 2,8-диазаспиро[5,5]ундеканил, 2-азаспиро[5,5]ундеканил, 3-азаспиро[5,5]ундеканил, декагидроизохинолинил, 1-окса-8-азаспиро[4,5]деканил, 8-азабицикло[3,2,1]октанил, 1,4'-бипиперидинил, азепанил, 8-окса-3-азабицикло [3,2,1]октанил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазинил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридинил, 1,4-диазепанил, феноксатиинил, бензо[d][1,3]диоксолил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензо[b][1,4] диоксинил, 4-(пиперидин-4-ил)морфолинил, 3-азаспиро[5,5]ундеканил, декагидрохинолинил, пиперазин-2-он, 1-(пирролидин-2-илметил)пирролидинил, 1,3'-бипирролидинил и 6,7,8,9-тетрагидро-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а][1,2]диазепинил.

[0072] Числовые диапазоны, используемые в данном документе, предназначены для включения последовательных целых чисел. Например, диапазон, выраженный как «от 0 до 5», будет включать 0, 1, 2, 3, 4 и 5.

[0073] В контексте данного документа, термин «замещенный» означает, что указанная группа или фрагмент имеет один или более подходящих заместителей, причем заместители могут соединяться с указанной группой или фрагментом в одном или более положениях. Например, арил, замещенный циклоалкилом, может указывать на то, что циклоалкил соединяется с одним атомом арила с помощью связи или путем слияния с арилом и имеет два или более общих атомов.

[0074] В контексте данного документа, термин «незамещенный» означает, что указанная группа не имеет заместителей.

[0075] Подразумевается, что термин "необязательно замещенный" означает, что данный химический фрагмент (например, алкильная группа) может (но не обязан) связывать другие заместители (например, гетероатомы). Например, алкильная группа, которая является необязательно замещенной, может представлять собой полностью насыщенную алкильную цепь (то есть чистый углеводород). Альтернативно, одна и та же необязательно замещенная алкильная группа может иметь заместители, отличные от водорода. Например, в любой точке цепи он может быть связан с атомом галогена, гидроксигруппой или любым другим заместителем, описанным в данном документе. Таким образом, термин «необязательно замещенный» означает, что данный химический фрагмент может содержать другие функциональные группы, но не обязательно имеет какие-либо дополнительные функциональные группы. Подходящие заместители, используемые при необязательном замещении описанных групп, включают, без ограничения, оксо, -галоген, C₁-C₆ алкил, C₁-С₆ алкокси, C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, -OC₁-C₆ алкенил, -OC₁-C₆ алкинил, -C₁-C₆ алкенил, -C₁-C₆ алкинил, -ОН, CN (циано), -CH₂CN, -ОР(O)(ОН)₂, -С(O)ОН, -OC(O)C₁-C₆ алкил, -C(O)C₁-C₆ алкил, -С(О)-С₀-С₆ алкиленил-циклоалкил, -С(O)-С₀-С₆ алкиленил-гетероциклоалкил, -С(O)-С₀-С₆ алкиленил-арил, -С(O)-С₀-С₆ алкиленил-гетероарил, -ОС(O)ОС₁-С₆ алкил, NH₂, NH(C₁-C₆ алкил), Н(С₁-С₆алкил)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NH(C₁-C₆ алкил), -C(O)N(C₁-C₆ алкил)₂, -C(O)NH циклоалкил, -C(O)N(C₁-C₆ алкил)цикло алкил, -С(O)NHгетероциклоалкил, -C(O)N(C₁-C₆ алкил)гетероциклоалкил, -С(O)NHарил, -C(O)N(C₁-C₆ алкил)арил, -С(O)NHгетероарил, -C(O)N(C₁-C₆ алкил)гетероарил, -S(O)₂-C₁-C₆ алкил, -S(O)₂-C₁-C₆ галогеналкил, -S(O)₂-циклоалкил, -S(O)₂-гетероциклоалкил, -S(O)₂- арил, -S(O)₂-гетероарил -С₀-С₆ алкиленил-S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHC₁-C₆ алкил, -S(O)₂N(C₁-C₆ алкил)₂, -S(O)₂NHциклоалкил, -S(O)₂NHгетepoциклоалкил, -S(O)₂NHарил, -S(O)₂NHгетероарил, -NHS(O)₂C₁-C₆ алкил, -N(С₁-С₆алкил)S(O)₂(С₁-С₆ алкил), -NHS(O)₂арил, -N(C₁-C₆ алкил)S(O)₂ арил, -NHS(O)₂ гетероарил, -N(C₁-C₆ алкил)S(O)₂ гетероарил, -NHS(O)₂ циклоалкил, -N(C₁-C₆ алкил)S(O)₂циклоалкил, -NHS(О)₂ гетероциклоалкил, -N(C₁-C₆ алкил)S(O)₂ гетероциклоалкил, -N(C₁-С₆ алкил)S(O)₂ арил, -С₀-С₆ алкиленил-арил, -С₀-С₆ алкиленил-гетероарил, -С₀-С₆ алкиленил-циклоалкил, -С₀-С₆ алкиленил-гетероциклоалкил, -О-арил, -NH-арил N(C₁-C₆ алкил)арил. Заместители могут сами быть необязательно замещенными. Когда показан многофункциональный фрагмент, точка присоединения к ядру обозначена линией, например, (циклоалкилокси)алкил- означает, что алкил является точкой присоединения к ядру, в то время как циклоалкил присоединен к алкил через оксигруппу. «Необязательно замещенный» также относится к «замещенному» или «незамещенному» в значениях, описанных выше.

[0076] Используемый в данном документе термин «окса» относится к группе «-О-».

[0077] Используемый в данном документе термин «оксо» относится к группе «=О».

[0078] Термин «сольват» относится к комплексу переменной стехиометрии, образованному растворенным веществом и растворителем. Такие растворители для целей данного описания могут не мешать биологической активности растворенного вещества. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничиваются ими, воду, метанол, этанол и уксусную кислоту. Сольваты, в которых вода является молекулой растворителя, обычно называют гидратами. Гидраты включают композиции, содержащие стехиометрические количества воды, а также композиции, содержащие переменные количества воды.

[0079] Термин «соль(и)», как он использован в данном документе, обозначает кислые соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами, а также основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими основаниями. Кроме того, когда соединение формулы содержит как основной фрагмент, такой как, но не ограничиваясь этим, пиридин или имидазол, так и кислотный фрагмент, такой как, но не ограничиваясь этим, карбоновая кислота, цвиттерионы («внутренние соли») могут быть образованными и включены в термин «соль(и)», используемый в данном документе. Фармацевтически приемлемые (то есть нетоксичные, физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, хотя другие соли также являются пригодными. Соли соединений формулы могут быть получены, например, путем введения в реакцию соединения формулы с количеством кислоты или основания, такого как эквивалентное количество, в среде, в которой осаждается соль или в водной среде, с последующей лиофилизацией.

[0080] В другом варианте реализации данного изобретения соединения формулы (I) представляют собой энантиомеры. В некоторых вариантах реализации изобретения соединения представляют собой (S)-энантиомер. В других вариантах реализации изобретения соединения представляют собой (R)-энантиомер. В еще одних вариантах реализации изобретения соединения формулы (I) могут представлять собой (+) или (-) энантиомеры.

[0081] Следует понимать, что все изомерные формы включены в данное описание, включая их смеси. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь конфигурацию Е или Z. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Подразумевается также, что включены все таутомерные формы.

[0082] Соединения различных формул и их соли, сольваты, сложные эфиры и их пролекарства могут существовать в их таутомерной форме (например, в виде амида или иминоэфира). Все такие таутомерные формы рассматриваются в данном документе как часть данного описания.

[0083] Соединения различных формул могут содержать асимметричные или хиральные центры и, следовательно, существуют в разных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений различных формул, а также их смесей, включая рацемические смеси, составляют часть данного изобретения. Кроме того, данное описание охватывает все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение различных формул включает двойную связь или конденсированное кольцо, в объем данного изобретения включены как цис-, так и транс-формы, а также смеси. Каждое описанное в данном документе соединение включает все энантиомеры, которые соответствуют общей структуре соединения. Соединения могут быть в рацемической или энантиомерно чистой форме или в любой другой форме с точки зрения стереохимии. Результаты анализа могут отражать данные, собранные для рацемической формы, энантиомерно чистой формы или любой другой формы с точки зрения стереохимии.

[0084] Диастереомерные смеси могут быть разделены на их отдельные диастереомеры на основе их физико-химических различий способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем введения в реакцию с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделением диастереомеров и превращением (например, гидролизом) индивидуальных диастереомеров, в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, некоторые из соединений различных формул могут быть атропоизомерами (например, замещенными биарилами) и рассматриваются как часть данного описания. Энантиомеры также могут быть разделены с использованием колонки хиральной ВЭЖХ.

[0085] Также возможно, что соединения формулы (I) могут существовать в разных таутомерных формах, и все такие формы включены в объем данного изобретения. Также, например, все кето-енольные и имин-енаминовые формы соединений включены в данное описание.

[0086] Все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и тому подобное) соединений по данному изобретению (включая соли, сольваты, сложные эфиры и пролекарства соединений, а также соли, сольваты и сложные эфиры пролекарств), такие как те, которые могут существовать благодаря наличию асимметричных атомов углерода при различных заместителях, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствие асимметричных атомов углерода), ротамерные формы, атропоизомеры и диастереомерные формы, рассматриваются в объеме данного изобретения, как и позиционные изомеры (такие как, например, 4-пиридил и 3-пиридил). (Например, если соединение различных формул включает в себя двойную связь или конденсированное кольцо, как цис-, так и транс-формы, а также смеси включены в объем данного изобретения. Также, например, все кето-енольные и имин-енаминовые формы соединений включены в данное описание.) Индивидуальные стереоизомеры соединений по данному изобретению могут, например, по существу не содержать других изомеров или могут быть смешаны, например, в виде рацематов или со всеми другими или другими выбранными стереоизомерами. Хиральные центры по данному изобретению могут иметь конфигурацию S или R, как определено рекомендациями R⁷PAC 1974.

[0087] Данное описание также охватывает изотопно-меченные соединения по данному изобретению, которые идентичны тем, которые перечислены здесь, но за исключением того факта, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, которые обычно встречаются в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по данному изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²Н (или D), ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹Р, ³²Р, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно.

[0088] Некоторые изотопно-меченные соединения различных формул (например, те, которые помечены ³Н и ¹⁴С) пригодны в анализах распределения соединений и/или субстрата в ткани. Особенно предпочтительны изотопы трития (то есть ³Н) и углерод-14 (то есть ¹⁴С) из-за их простоты получения и обнаружения. Дополнительно, замещение на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий (т.е. ²Н) может обеспечивать определенное терапевтическое преимущество в результате более высокой метаболической устойчивости (например, увеличенного периода полужизни in vivo или снижения необходимых доз), и, следовательно, в некоторых ситуациях может быть предпочтительным. Изотопно-меченные соединения различных формул обычно можно получить, следуя методам, аналогичным тем, которые описаны на схемах и/или в приведенных ниже примерах, заменяя подходящим изотопно-меченным реагентом немеченный изотопами реагент.

[0089] В некоторых вариантах реализации изобретения соединения содержат в себя по меньшей мере один атом дейтерия. Например, в соединении по данному изобретению один или более атомов водорода могут быть заменены или замещены дейтерием. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение содержит два или более атомов дейтерия. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов дейтерия.

[0090] Соединения формулы (I) могут образовывать соли, которые также входят в объем данного изобретения. Подразумевается, что ссылка на соединение формулы в данном документе включает ссылку на его соли, если не указано иное.

[0091] В данном описании предложены соединения, описанные в данном документе, и фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, их изомеры или таутомеры и фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений, описанных в данном документе, или их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры или таутомеры.

[0092] В данном описании ссылка на формулу (1b) включает ссылку на формулу (1b)-1 и аналогично для формулы (Ic), (Id) и (Ig). В данном описании ссылка, например, на формулу 1b-1g включает ссылку на формулу (1b)-1, (Ic)-1, (Id)-1, (1g)-1 и (Ih)-1

Соединения

[0093] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (I),

и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры и таутомеры, где X¹, R¹, R², R³ и R⁴ находятся в соответствии с описанными выше.

[0094] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ia),

[0095] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ib),

[0096] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ib), которое представляет собой формулу (Ib)-1:

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,

где:

X¹ представляет собой О, S,

R¹ выбирают из группы, состоящей из

каждый А независимо представляет собой CR^5a или N;

А¹ представляет собой NR^5a, О, S или С(О);

каждый А² независимо представляет собой CR^5a, C(R^5a)₂, N, NR^5a, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^5b;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂- -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -CH₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два геминальных R^5a могут образовывать оксогруппу;

каждый R^5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷,

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C₁-С₆алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, С₁-С₆алкилом, -ОН, -O-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; и

n равно целому числу от нуля до 5;

[0097] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ic),

[0098] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ic), которое представляет собой формулу (Ic)-1:

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,

где:

X¹ представляет собой О, S,

R¹ выбирают из группы, состоящей из

каждый А независимо представляет собой CR^5a или N;

А¹ представляет собой NR^5a, О, S или С(О);

каждый А² независимо представляет собой CR^5a, C(R^5a)₂, N, NR^5a, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^5b;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂,

-NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два геминальных R^5a могут образовывать оксогруппу;

каждый R^5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил или С₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂;

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C₁-С₆алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, С₁-С₆алкилом, -ОН, -O-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; и

n равно целому числу от нуля до 5;

[0099] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Id),

[00100] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Id), которое представляет собой формулу (Id)-1:

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,,

где:

X¹ представляет собой О, S,

R¹ выбирают из группы, состоящей из

каждый А независимо представляет собой CR^5a или N;

А¹ представляет собой NR^5a, О, S или С(О);

каждый А² независимо представляет собой CR^5a, C(R^5a)₂, N, NR^5a, О, S или S(O)₂;

R₂ представляет собой

R³ и R⁴ представляют собой H;

каждый R^5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷-NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂,

-NH(С₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂; или

два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 13 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два геминальных R^5a могут образовывать оксогруппу;

каждый R^5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷,

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C₁-С₆алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -ОН, -О-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; и

n равно целому числу от нуля до 5;

[00101] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ie),

[00102] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (If),

[00103] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ig),

и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры и таутомеры, где X¹, R¹, R², R³ и R⁴ находятся в соответствии с описанными выше. Соединения формулы (If) не содержат основной аминогруппы в заместителе R¹. Фрагмент сульфонилмочевины в соединениях формулы (1g) отображают значения pka для этих соединений в диапазоне 5,2-6,2, характеризуя их как слабые органические кислоты. Соединения данной структуры могут демонстрировать низкие объемы распределения in vivo и могут проявлять высокое связывание с белками плазмы.

[00104] В конкретных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ig), которое представляет собой формулу (Ig)-1:

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,

где:

X¹ представляет собой О или S;

R¹ выбирают из группы, состоящей из

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^5b1;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

R^5a1a представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂ -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁶,

-NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, C₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶,

-NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), N(С₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶;

R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f независимо выбраны из H, D, галогена, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, C₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₈циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила или

-СН₂-С₃-С₈циклоалкила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NS(O)₂R⁶; или

два R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f, которые являются геминальными, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶,

-S(O)₂-R⁶; -COR⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NS(O)₂R⁶; или

два геминальных R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f могут образовывать оксогруппу;

-OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂;

каждый R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, NO₂,

-N(C₁-С₆алкилом)₂; или

-NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂; и

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₁-С₈алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, -CN, галогеном, С₁-С₆алкилом, -ОН, -O-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О.

[00105] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ih),

и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры и таутомеры, где X¹, R¹, R², R³ и R⁴ находятся в соответствии с описанными выше. Соединения формулы (Ih) содержат основную аминогруппу. Можно ожидать, что включение основной аминогруппы в соединение формулы (Ih), которое также имеет кислотный фрагмент сульфонилмочевины, существует в виде цвиттериона, имеющего результирующий нулевой заряд. Цвиттер-ионные соединения могут иметь другие физико-химические свойства, чем слабые органические кислоты. Примечательно, что могут быть увеличены объемы распределения in vivo, а также снижено связывание с белками плазмы. В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ih, один или два R^5a2 представляют собой -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил или гетероциклил, содержащий N; где C₁-С₆алкил замещен -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂, и причем гетероциклил необязательно замещен D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶. В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ih один R^5a2 представляет собой -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил или гетероциклил, содержащий N; где C₁-С₆алкил замещен -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂, и причем гетероциклил необязательно замещен D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶.

[00106] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ih), которое представляет собой формулу (Ih)-1:

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,

где:

X¹ представляет собой О или S;

R¹ выбирают из группы, состоящей из

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^5b1;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

R^5a1a представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂ -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁶,

-NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, C₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶,

-NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶;

каждый R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f независимо выбраны из H, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкила и гетероциклила, содержащего N; где C₁-С₆алкил замещен -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂ и при этом гетероциклил необязательно замещен D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶;

R^5b1 представляет собой H, D, галоген, -CN,-OR⁶ или C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, -C(O)NR⁶, -C(O)OR⁶; где C₁-С₆алкил и С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещены D, галогеном, -CN,

-OR⁶, -NH₂, NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂;

каждый R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, -NO₂,

-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₃-С₈циклоалкил или С₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₃-С₈циклоалкил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или

-N(C₁-С₆алкилом)₂; или

-NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; и

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -ОН, -O-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

[00107] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I, где R¹ представляет собой илизатем по меньшей мере один А² представляет собой N, NR⁵, О, S или S(O)₂. В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ia-Id, где R¹ представляет собой или затем по меньшей мере один А² представляет собой N, NR^5a, О, S или S(O)₂.

[00108] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, X¹ представляет собой О. В определенных вариантах реализации изобретения X¹ представляет собой S. В определенных вариантах реализации изобретения X¹представляет собой В определенных вариантах реализации изобретения X¹представляет собой

[00109] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R² представляет собой В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I, R² представляет собой В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ia-Id, R² представляет собой В конкретных вариантах реализации R² представляет собой В конкретных вариантах реализации R² представляет собой

[00110] В определенных вариантах реализации формулы, описанной в данном документе, R² представляет

[00111] В определенных вариантах реализации изобретения формулы I R⁵ представляет собой Н, D, галоген, CN, OR⁶ или C₁-С₆алкил. В определенных вариантах реализации изобретения, R⁵ представляет собой Н, галоген или C₁-С₆алкил. В определенных вариантах реализации изобретения R⁵ представляет собой Н, галоген или метил. В определенных вариантах реализации изобретения R⁵ представляет собой Н, фтор, хлор или метил. В определенных вариантах реализации изобретения R⁵ представляет собой Н. В определенных вариантах реализации изобретения R⁵ представляет собой галоген. В определенных вариантах реализации изобретения R⁵ собой фтор. В определенных вариантах реализации изобретения R⁵ представляет собой хлор. В определенных вариантах реализации изобретения R⁵ представляет собой метил.

[00112] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ia-Id R^5b представляет собой Н, D, галоген, CN, -OR⁶ или C₁-С₆алкил. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b представляет собой Н, галоген или C₁-С₆алкил. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b представляет собой Н, галоген или метил. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b представляет собой Н, фтор, хлор или метил. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b представляет собой Н. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b представляет собой галоген. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b собой фтор. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b представляет собой хлор. В определенных вариантах реализации изобретения R^5bпредставляет собой метил.

[00113] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I, R² представляет собой В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ia-Id R²представляет собойВ определенных вариантах реализации изобретения n равен нулю, одному или двум.

[00114] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I каждый R⁵ независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, -NO₂, -OR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил или С₃-С₈циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения каждый R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, C₁-С₆алкила, С₃-С₈циклоалкила и -CN.

[00115] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ia-Id каждый R^5b независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, -NO₂, -OR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил или С₃-С₈циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения каждый R^5b независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, C₁-С₆алкила, С₃-С₈циклоалкила и -CN.

[00116] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I, R² представляет собой В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ia-Id, R²представляет собой В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I, R² представляет собой В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ia-Id, R² представляет собой

[00117] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе R² выбирают из группы, состоящей из ,,,и. В определенных вариантах реализации изобретения, где R² выбирают из группы, состоящей из,и .

В конкретных вариантах реализации R² представляет собой .

[00118] В определенных вариантах реализации изобретения формул Ie-Ih, R²представляет собой где по меньшей мереодин из R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6представляет собой C₁-С₆алкил или С₃-С₈циклоалкил, причем C₁-С₆алкил и С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂. В определенных вариантах реализации изобретения по меньшей мере один из R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 представляет собой C₁-С₆алкил или С₃-С₈циклоалкил, где C₁-С₆алкил и С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены галогеном.

[00119] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆алкил. В определенных вариантах реализации изобретения R¹ представляет собой C₁-С₆ алкил. В определенных вариантах реализации изобретения R¹ представляет собой C₁-С₃ алкил. В определенных вариантах реализации изобретения R¹ представляет собой метил. В определенных вариантах реализации изобретения R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆алкенил. В определенных вариантах реализации изобретения R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆алкинил. В определенных вариантах реализации изобретения R¹ представляет собой -(СН₂)_m-O-(СН₂)_m-СН₃, каждый m независимо равен целому числу от одного до 4.

[00120] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ выбирают из группы, состоящей из

[00121] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой

[00122] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой ,, или

[00123] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой , , или

[00124] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой ,,или .

[00125] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой

[00126] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой

[00127] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собойВ конкретных вариантах реализации R¹ представляет собойВ некоторых вариантах реализации R¹представляет собой.

[00128] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, представляют собой одинарные связи в кольце, содержащем А², образуя таким образом насыщенное кольцо. В определенных вариантах реализации изобретения от одной до двух представляют собой двойные связи в кольце, содержащем А², образуя таким образом ненасыщенное кольцо.

[00129] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I А представляет собой CR⁵. В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ia-Id А представляет собой CR^5a. В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, А представляет собой N.

[00130] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I А¹ представляет собой NR⁵. В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ia-Id А¹ представляет собой NR^5a. В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, А¹ представляет собой О. В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, А¹ представляет собой S. В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, А¹ представляет собой С(О).

[00131] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, каждый А² независимо представляет собой СН₂ или О. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А² представляет собой CH₂.

[00132] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I, один А представляет собой CR⁵ и другой А представляет собой N. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А² независимо представляет собой C(R⁵)₂, NR⁵ или О.

[00133] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ia-Id один А представляет собой CR^5a и другой А представляет собой N. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А² независимо представляет собой C(R^5a)₂, NR^5a или О.

[00134] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I, R⁵ независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂- -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷,-NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил является необязательно замещенным.

[00135] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ia каждый R^5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂- -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил является необязательно замещенным.

[00136] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ia каждый R^5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, NO₂, SR⁶, OR⁶, NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил является необязательно замещенным.

[00137] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I два R⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О. В определенных вариантах реализации изобретения С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил является необязательно замещенным.

[00138] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ia-Id два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О. В определенных вариантах реализации изобретения С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил является необязательно замещенным. В определенных вариантах реализации изобретения С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -ОН, -NH₂, NH(C₁-С₆алкилом) или N(C₁-С₆алкилом)₂. В определенных вариантах реализации изобретения два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещенный D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂.

[00139] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, два геминальных R⁵ могут образовывать оксогруппу. В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ia-Id два геминальных R^5a могут образовывать оксогруппу.

[00140] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ib-Id каждый R^5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, NO₂, SR⁶, OR⁶, NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -CH₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -ОН, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂. В определенных вариантах реализации изобретения R^5a представляет собой C₁-С₆алкил, необязательно замещенный D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, NH(C₁-С₆алкилом) или N(C₁-С₆алкилом)₂. В определенных вариантах реализации изобретения R^5a представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -ОН, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂.

[00141] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ib-Id два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 13 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -ОН, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂. В определенных вариантах реализации изобретения два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещенный D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂.

[00142] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ib-Id два геминальных R^5a могут образовывать оксогруппу.

[00143] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ib-Id каждый R^5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил или С₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂.

[00144] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I каждый R⁵ независимо представляет собой H, -NHR⁶ или NR⁶R⁷. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А² независимо представляет собой C(R⁵)₂ или О; и каждый R⁵ независимо представляет собой Н, -NHR⁶ или -NR⁶R⁷.

[00145] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ia-Id каждый R^5a независимо представляет собой Н, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил или гетероциклил, содержащий N, где C₁-С₆алкил замещен -NH₂, -NH(С₁-С₆алкил) или -N(C₁-С₆алкил)₂ и при этом гетероциклил необязательно замещен D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А² независимо представляет собой C(R^5a)₂ или О; и каждый R^5a независимо представляет собой Н, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил или гетероциклил, содержащий N, где C₁-С₆алкил замещен -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂ и при этом гетероциклил необязательно замещен D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂.

[00146] В определенных вариантах реализации изобретения формул, описанных в данном документе, R¹ выбирают из группы, состоящей из

где R^5a1a представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶; и

R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f независимо выбраны из Н, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкила или гетероциклила, содержащего N, где C₁-С₆алкил замещен -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂ и причем гетероциклилнеобязательно замещен D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкил, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶.

[00147] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О. В определенных вариантах реализации изобретения С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил является необязательно замещенным.

[00148] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R⁶ и R⁷ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О. В определенных вариантах реализации изобретения гетероциклил или гетероарил является необязательно замещенным.

[00149] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ib-Id R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C₁-С₆алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -ОН, -O-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂. В определенных вариантах реализации изобретения R⁶ представляет собой C₁-С₆алкил, необязательно замещенный D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -ОН, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂. В определенных вариантах реализации изобретения R⁷ представляет собой C₁-С₆алкил, необязательно замещенный D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -ОН, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂.

[00150] Как описано выше для формулы Ie, R² может представлять собой где каждый R^b10, R^b11, R^b12, R^b13, R^b14 и R^b15 независимо представляет собой Н, -ОН или оксо. В определенных вариантах реализации изобретения один из R^b10, R^b11, R^b12, R^b13, R^b14 и R^b15 представляет собой -ОН или оксо и остальные представляют собой Н. В определенных вариантах реализации изобретения один из R^b10, Rbu, R^b12, R^b13, R^b14 и R^b15 представляет собой -ОН и остальные представляют собой Н. В определенных вариантах реализации изобретения один из R^b10, R^b11, R^b12, R^b13, R^b14 и R^b15 представляет собой оксо и остальные представляют собой Н.

[00151] Как описано выше для формулы Ie-Ih, X¹ представляет собой О или S. В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ig X¹ представляет собой О. В определенных вариантах реализации изобретения X¹ представляет собой S.

[00152] Как описано выше для формулы Ie-Ih, R² представляет собой или

[00153] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R² представляет собой

[00154] Как описано выше для формулы Ie-Ih X² представляет собой N или CR^5b1. В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih X² представляет собой CR^5b1. В конкретных вариантах реализации изобретения X² представляет собой N.

[00155] Как описано выше для формулы Ie-Ih R^5b1 представляет собой Н, D, галоген, -CN, -OR⁶ или C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, -C(O)NR⁶, -C(O)OR⁶; где C₁-С₆алкил и С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂.

[00156] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R^5b1 представляет собой Н, галоген или C₁-С₆алкил. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b1 представляет собой Н, галоген или метил. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b1 представляет собой Н, фтор, хлор или метил. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b1 представляет собой Н. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b1 представляет собой галоген. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b1 собой фтор. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b1 представляет собой хлор. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b1представляет собой метил. В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R^5b1 представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆алкил. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b1 представляет собой C₁-С₆алкил, необязательно замещенный галогеном. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b1 представляет собой -OR⁶. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b1 представляет собой -OH.

[00157] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R² представляет собой В конкретных вариантах реализации R² представляет собой

[00158] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R² представляет собой

[00159] Как описано выше для формулы Ie-Ih, каждый R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, -NO₂-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₃-С₈циклоалкил или С₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₃-С₈циклоалкил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или два смежных R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, -CN, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂.

[00160] В определенных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih каждый R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -OR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил или С₃-С₈циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения каждый R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, D, галогена, C₁-С₆алкила, С₃-С₈циклоалкила и -CN. В определенных вариантах реализации изобретения по меньшей мере один из R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 не представляет собой водород. В определенных вариантах реализации изобретения один из R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 представляет собой -OR⁶. В определенных вариантах реализации изобретения один из R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 представляет собой -ОН.

[00161] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R² представляет собой В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R²представляет собой

[00162] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R² выбирают из группы, состоящей из В определенных вариантах реализации изобретения, где R² выбирают из группы, состоящей изВ конкретных вариантах реализации R² представляет собой

[00163] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih, два смежных R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂. В определенных вариантах реализации изобретения два смежных R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил, где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂.

[00164] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R² представляет собой В определенных вариантах реализации изобретения каждый R^5b2 и R^5b4 выбирают из группы, состоящей из Н, D, галогена, C₁-С₆алкила, С₃-С₈циклоалкила и -CN.

[00165] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R² представляет собой

[00166] Как описано выше для формулы Ie-Ih R¹ выбирают из группы, состоящей из

при этом представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А², представляет собой неароматическое кольцо.

[00167] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih представляют одинарную связь. В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih представляет двойную связь. В определенных вариантах реализации изобретения представляют собой одинарные связи в кольце, содержащем А², образуя таким образом насыщенное кольцо.

[00168] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R¹ представляет собой

В определенных вариантах реализации изобретения R¹ представляет собой

или

[00169] Как описано выше для формулы Ie-Ih, каждый А независимо представляет собой CR^5a1 или N; и каждый А² независимо представляет собой CR^5a2, C(R^5a2)₂, N, NR^5a2, О, S или S(O)₂.

[00170] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih, один А представляет собой CR^5a1 и другой А представляет собой N. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А² независимо представляет собой C(R^5a2)₂, NR^5a2 или О.

[00171] Как описано выше для формулы Ie-Ih, каждый R^5a1 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, NO₂, SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶.

[00172] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih, каждый R^5a1 независимо представляет собой Н, галоген, ОН,

-OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил, где C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶,

-NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶.

[00173] Как описано выше для формулы Ie-Ih, каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -CH₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два R^5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂,

-S(O)₂-R⁶, -COR⁶, NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или два геминальных R^5a2 могут образовывать оксогруппу;

[00174] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ie, If и Ig, каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR⁶, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; где C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶.

[00175] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ie, If и Ih, каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; где C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или NR⁶C(O)R⁶.

[00176] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie, If и Ih, каждый R^5a2 независимо представляет собой Н,

-NHR⁶ или C₁-С₆алкил; где C₁-С₆алкил замещен -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂. В определенных вариантах реализации изобретения каждый R^5a2 независимо представляет собой Н или гетероциклил, содержащий N; причем гетероциклил необязательно замещен D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶.

[00177] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie, If, каждый А² независимо представляет собой C(R^5a2)₂ или О; и каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил или гетероциклил, содержащий N; где C₁-С₆алкил замещен -NH₂, -NH (С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂ и причем гетероциклил необязательно замещен D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶.

[00178] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ie-Ih, два геминальных R^5a2 могут образовывать оксогруппу.

[00179] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ie-If, R¹ выбирают из группы, состоящей из

где R^5a1a представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷,

-NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶;

R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f независимо выбраны из H, D, галогена, ОН, CN, -NO2-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₈циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила или -СН₂-С₃-С₈циклоалкила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

-NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -S(O)₂-R⁶, -COR⁶, NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶,

-NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два геминальных R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f могут образовывать оксогруппу.

[00180] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ig R¹ выбирают из группы, состоящей из

где R^5a1a представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷,

-NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)0R⁶ или -NR⁶C(O)R⁶;

R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f выбирают из H, D, галогена, OH, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, C₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₈циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила или -СН₂-С₃-С₈циклоалкила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶;; или

-S(O)₂-R⁶; -COR⁶, NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два геминальных R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f могут образовывать оксогруппу.

[00181] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-If и Ih R¹ выбирают из группы, состоящей из

где R^5a1a представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶; и

R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f независимо выбраны из Н, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкила или гетероциклила, содержащего N; где C₁-С₆алкил замещен -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂ и при этом гетероциклил необязательно замещен D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂,

-NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶.

[00182] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой В определенных вариантах реализации изобретения один А представляет собой CR^5a1 и другой А представляет собой N. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А² независимо представляет собой C(R^5a2)₂, NR^5a2 или О. В определенных вариантах реализации изобретения, где каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения, где два R^5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил.

[00183] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой который представляет собой формулу где:

A^2ab выбирают из CR^5a2, C(R^5a2a)(R^5a2b), N, NR^5a2, О, S или S(O)₂;

A^2cd выбирают из CR^5a2, C(R^5a2c)(R^5a2d), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂;

A^2ef выбирают из CR^5a2, C(R^5a2e)(R^5a2f), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂;

A^2gh выбирают из CR^5a2, C(R^5a2g)(R^5a2h), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂;

каждый R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e, R^5a2f, R^5a2g и R^5a2h независимо представляют собой H, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e, R^5a2f, R^5a2g и R^5a2h вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -S(O)₂-R⁶, -COR⁶,-NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два геминальных R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e, R^5a2f, R^5a2g и R^5a2h могут образовывать оксогруппу.

[00184] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой

где R^5ala представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷,

R^5a2c и R^5a2d, каждый независимо, представляют собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, SR⁶, OR⁶,

-NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂,

-NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

R^5a2c и R^5a2d вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -S(O)₂-R⁶, -COR⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

R^5a2c и R^5a2d могут образовывать оксогруппу.

[00185] В определенных вариантах реализации изобретения каждый R^5a2c и R^5a2d независимо представляет собой Н, галоген, ОН,

-OR⁶, -NHR⁶, NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения каждый R^5a2c и R^5a2d независимо представляет собой Н, галоген, ОН,

OR⁶, NHR⁶ или -NR⁶R⁷. В определенных вариантах реализации изобретения один из R^5a2c и R^5a2d представляет собой Н и другой независимо представляет собой галоген, ОН, -OR⁶, -NHR⁶ или -NR⁶R⁷. В определенных вариантах реализации изобретения R^5a2c и R^5a2d вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил.

[00186] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой где

R^5a2a и R^5a2b; каждый независимо, представляют собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, SR⁶, OR⁶,

-NHR⁶, NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂,

-NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

R^5a2a и R^5a2b вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -S(O)₂-R⁶, -COR⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

R^5a2a и R^5a2b могут образовывать оксогруппу.

[00187] В определенных вариантах реализации изобретения каждый R^5a2a и R^5a2b независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR⁶,

-NHR⁶, NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения каждый R^5a2a и R^5a2b независимо представляет собой Н, галоген, ОН,

-OR⁶, -NHR⁶ или NR⁶R⁷. В определенных вариантах реализации изобретения один из R^5a2a и R^5a2b представляет собой Н и другой независимо представляет собой галоген, ОН, -OR⁶, NHR⁶ или -NR⁶R⁷. В определенных вариантах реализации изобретения R^5a2a и R^5a2b вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил.

[00188] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой где

R^5a2e и R^5a2f, каждый независимо, независимо представляют собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,

-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, C₂-С₆алкенил, С₃-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или

-СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂,

-NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

R^5a2e и R^5a2f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -S(O)₂-R⁶, -COR⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

R^5a2e и R^5a2f могут образовывать оксогруппу.

[00189] В определенных вариантах реализации изобретения каждый R^5a2e и R^5a2f независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR⁶,

-NHR⁶, -NR⁶R⁷, С₁-С₆алкил, С₃-С₈пиклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения каждый R^5a2e и R^5a2f независимо представляет собой Н, галоген, ОН,

-OR⁶, -NHR⁶ или -NR⁶R⁷. В определенных вариантах реализации изобретения один из R^5a2e и R^5a2f представляет собой Н и другой независимо представляет собой галоген, ОН, -OR⁶, -NHR⁶ или -NR⁶R⁷. В определенных вариантах реализации изобретения R^5a2e и R^5a2f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил.

[00190] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой где

R^5a2c и R^5a2d, каждый независимо, представляют собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,-SR⁶, -OR⁶,

-NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или NR⁶S(O)₂R⁶; или

R^5a2c и R^5a2d вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -S(O)₂-R⁶, -COR⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

R^5a2c и R^5a2d могут образовывать оксогруппу.

[00191] В определенных вариантах реализации изобретения каждый R^5a2c и R^5a2d независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR⁶,

-NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения каждый R^5a2c и R^5a2d независимо представляет собой Н, галоген, ОН,

OR⁶, NHR⁶ или -NR⁶R⁷. В определенных вариантах реализации изобретения один из R^5a2c и R^5a2d представляет собой Н и другой независимо представляет собой галоген, ОН, -OR⁶, -NHR⁶ или NR⁶R⁷. В определенных вариантах реализации изобретения R^5a2c и R^5a2d вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил.

[00192] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ выбирают из группы, состоящей из

причем представляет собой связь с остальным соединением.

[00193] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ выбирают из группы, состоящей из причем представляет собой связь с остальным соединением.

[00194] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ выбирают из группы, состоящей из причем представляет собой связь с остальным соединением.

[00195] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой В определенных вариантах реализации изобретения один А представляет собой CR^5a1 и другой А представляет собой N. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А² независимо представляет собой C(R^5a2)₂, NR^5a2 или О. В определенных вариантах реализации изобретения, где каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR⁶, -NHR⁶, NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения, где два R^5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил.

[00196] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой который представляет собой формулу где

A^2ab выбирают из CR^5a2, C(R^5a2a)(R^5a2b), N, NR^5a2, О, S или S(O)₂;

A^2cd выбирают из CR^5a2, C(R^5a2c)(R^5a2d), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂;

A^2ef выбирают из CR^5a2, C(R^5a2e)(R^5a2f), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂;

A^2gh выбирают из CR^5a2, C(R^5a2g)(R^5a2h), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂;

A^2ij выбирают из CR^5a2, C(R^5a2i)(R^5a2j), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂;

-C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e, R^5a2f, R^5a2g, R^5a2h, R^5a2i и R^5a2j вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -S(O)₂-R⁶, -COR⁶, NR⁶C(O)OR⁶,

-NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два геминальных R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e, R^5a2f, R^5a2g, R^5a2h, R^5a2i и R^5a2j могут образовывать оксогруппу.

[00197] В определенных вариантах реализации изобретения в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой

[00198] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой В определенных вариантах реализации изобретения один А представляет собой CR^5a1 и другой А представляет собой N. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А² независимо представляет собой C(R^5a2)₂, NR^5a2 или О. В определенных вариантах реализации изобретения, где каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, OR⁶, NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения, где два R^5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил.

[00199] В определенных вариантах реализации изобретения в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой который представляет собой формулу где

A^2ab выбирают из C(R^5a2a)(R^5a2b), NR^5a2, О, S или S(O)₂;

A^2cd выбирают из C(R^5a2c)(R^5a2d), NR^5a2, О, S или S(O)₂;

A^2ef выбирают из C(R^5a2e)(R^5a2f), NR^5a2, О, S или S(O)₂;

каждый R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f независимо представляют собой Н, D, галоген, ОН, CN,

-NO₂,-SR⁶, -OR⁶, NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, C₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или

-СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂,

-NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -S(O)₂-R⁶, -COR⁶, NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два геминальных R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, -R^5a2d, -R^5a2e и R^5a2f могут образовывать оксогруппу.

[00200] В определенных вариантах реализации изобретения в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой

[00201] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой В определенных вариантах реализации изобретения один А представляет собой CR^5a1 и другой А представляет собой N. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А² независимо представляет собой C(R^5a2)₂, NR^5a2 или О. В определенных вариантах реализации изобретения, где каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, OR⁶, NHR⁶, NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения, где два R^5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил.

[00202] В определенных вариантах реализации изобретения в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой который представляет собой формулу где

A^2ab выбирают из CR^5a2, C(R^5a2a)(R^5a2b), N, NR^5a2, О, S или S(O)₂;

A^2cd выбирают из CR^5a2, C(R^5a2c)(R^5a2d), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂;

A^2ef выбирают из CR^5a2, C(R^5a2e)(R^5a2f), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂;

A^2gh выбирают из CR^5a2, C(R^5a2g)(R^5a2h), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂;

-NR⁶S(O)₂R⁶, или

два R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e, R^5a2f, R^5a2g и R^5a2h вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -S(O)₂-R⁶, -COR⁶, NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶ или

два геминальных R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e, R^5a2f, R^5a2g и R^5a2h могут образовывать оксогруппу.

[00203] В данном изобретении предложено соединение формулы Ie-If, где

X¹ представляет собой О;

R¹ выбирают из группы, состоящей из

где представляет одинарную связь;

каждый А² независимо представляет собой C(R^5a2)₂ или О;

X² представляет собой CR^5b1;

каждый R^5a1 независимо представляет собой Н или C₁-С₆алкил; где C₁-С₆алкил необязательно замещен D, галогеном, -OR⁶, -NH₂, NH(C₁-С₆алкилом), N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или NR⁶C(O)R⁶;

каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил или гетероциклил; где C₁-С₆алкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶; или

два R^5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂ или -S(O)₂-R⁶; или

два геминальных R^5a2 могут образовывать оксогруппу;

R^5b1 представляет собой Н, D, галоген или C₁-С₆алкил;

каждый R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 независимо представляет собой H, D, галоген, -CN, -OR⁶, C₁-С₆алкил или С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил и С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещены D, галогеном, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5H R^5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещены галогеном или C₁-С₆алкилом; и

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкинил или арил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкинил и арил, необязательно замещены D, галогеном или C₁-С₆алкилом.

[00204] В определенных вариантах реализации изобретения соединение имеет формулу:

[00205] В определенных вариантах реализации изобретения соединение имеет формулу:

[00206] В определенных вариантах реализации изобретения формулы (I) X¹ представляет

собой О и R² представляет собой

[00207] В определенных вариантах реализации изобретения формулы (I) X¹ представляет собой О и R¹ представляет собой

[00208] В определенных вариантах реализации изобретения формулы (I) R¹ представляет собой и R² представляет собой

[00209] В некоторых вариантах реализации в данном изобретении предложено соединение формулы (I):

имеющее один, два или три из следующих признаков:

a) X представляет собой О;

b) R¹ представляет собой

c) R² представляет собой

d) X² представляет собой СН или CF.

[00210] В некоторых вариантах реализации в данном изобретении предложено соединение формулы (I):

имеющее один, два или три из следующих признаков:

a) X представляет собой О;

b) R¹ представляет собой

c) R² представляет собой

d) X² представляет собой СН.

[00211] В некоторых вариантах реализации в данном изобретении предложено соединение формулы (I):

имеющее один, два или три из следующих признаков:

a) X представляет собой S;

b) R¹ представляет собой

c) R² представляет собой

d) X² представляет собой СН.

[00212] В некоторых вариантах реализации в данном изобретении предложено соединение формулы (I):

имеющее один, два или три из следующих признаков:

a) X представляет собой О;

b) R¹ представляет собой метил;

c) R² представляет собой

d) X² представляет собой СН.

[00213] В некоторых вариантах реализации в данном изобретении предложено соединение формулы (I):

имеющее один, два или три из следующих признаков:

а) X представляет собой S;

b) R¹ представляет собой метил;

c) R² представляет собой

d) X² представляет собой СН.

[00214] В некоторых вариантах реализации в данном изобретении предложено соединение формулы (I):

имеющее один, два или три из следующих признаков:

a) X представляет собой О;

b) R¹ представляет собой

c) R² представляет собой

d) X² представляет собой СН.

[00215] В некоторых вариантах реализации в данном изобретении предложено соединение формулы Ie-If,

имеющее один, два или три из следующих признаков:

a) X представляет собой О;

b) R¹ представляет собой

c) один из R^5a2c и R^5a2d представляет собой Н и другой независимо представляет собой галоген, ОН, -OR⁶, -NHR⁶ или -NR⁶R⁷;

d) R² представляет собой

e) X² представляет собой CH или CF.

[00216] В некоторых вариантах реализации в данном изобретении предложено соединение формулы (I):

имеющее один, два или три из следующих признаков:

a) X представляет собой О;

b) R¹ представляет собой

c) R² представляет собой

[00217] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено

N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид и его фармацевтически приемлемые соли.

[00218] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено

N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-ил)карбамоил)метансульфонамид и его фармацевтически приемлемые соли.

[00219] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено

и его фармацевтически приемлемые соли.

[00220] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено

и его фармацевтически приемлемые соли.

[00221] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено

и его фармацевтически приемлемые соли.

[00222] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено

и его фармацевтически приемлемые соли.

[00223] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено

и его фармацевтически приемлемые соли.

[00224] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено

и его фармацевтически приемлемые соли.

[00225] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено

и его фармацевтически приемлемые соли.

[00226] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено

и его фармацевтически приемлемые соли.

[00227] В определенных вариантах реализации изобретения данное изобретение относится к соединению и его фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, сольватам, гидратам, изомерам и таутомерам, выбранным из группы, состоящей из:

[00228] В определенных вариантах реализации изобретения данное изобретение относится к соединению и его фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, сольватам, гидратам, изомерам и таутомерам, выбранным из группы, состоящей из:

[00229] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00230] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00231] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00232] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00233] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00234] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00235] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:

[00236] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:

[00237] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00238] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00239] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00240] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00241] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00242] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры

[00243] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00244] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00245] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00246] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00247] Если не указано иное, структуры, изображенные в данном документе, также подразумевают включение соединений, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно-обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие данную структуру, за исключением замены атома водорода на дейтерий или тритий или замены атома углерода на ¹³С или ¹⁴С или замены атома азота ¹⁵N или замены атома кислорода на ¹⁷O или ¹⁸O находятся в рамках объема данного описания. Такие изотопно-меченные соединения пригодны в качестве инструментов исследования или диагностики.

Способы лечения

[00248] Описанные соединения (например, соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih) и их фармацевтически приемлемые соли обладают активностью в качестве фармацевтических средств, как обсуждается в данном документе.

[00249] В данном изобретении предложен способ лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния, включающий стадию введения эффективного количества соединения по данному изобретению и его фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, изомеров и таутомеров для лечения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния у нуждающегося в этом субъекта.

[00250] В данном изобретении предложено соединение по данному изобретению и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры или фармацевтическая композиция по данному изобретению для применения при лечении или профилактике заболевания, расстройства или состояния у нуждающегося в этом субъекта.

[00251] В данном изобретении предложено применение соединение по данному изобретению и его фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, изомеров и таутомеров для лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния у нуждающегося в этом субъекта.

[00252] В данном изобретении предложены применение соединения по данному изобретению и его фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, изомеров и таутомеров, в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния.

[00253] В определенных вариантах реализации изобретения заболевание, расстройство или состояние реагирует на ингибирование активации инфламмасомы. В конкретных вариантах реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние реагирует на ингибирование активации NLRP3 инфламмасомы.

[00254] Согласно данному варианту реализации изобретения соединение по данному изобретению или его фармацевтически эффективная соль, сольват или пролекарство является специфическим ингибитором NLRP3.

[00255] В дополнительных вариантах реализации изобретения заболевание, расстройство или состояние реагирует на модуляцию одного или более IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 и клеток Th17. В определенных вариантах реализации изобретения заболевание, расстройство или состояние реагирует на модуляцию одного или более IL-1β и IL-18.

[00256] В одном варианте реализации изобретения, модуляция представляет собой ингибирование одного или более IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22 и IL-33. В одном варианте реализации изобретения модуляция представляет собой ингибирование одного или более IL-1β и IL-18.

[00257] В одном варианте реализации изобретения, модуляция клеток Th17 заключается в ингибировании продукции и/или секреции IL-17.

[00258] В общем варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние иммунной системы, сердечно-сосудистой системы, эндокринной системы, желудочно-кишечного тракта, почечной системы, дыхательной системы, центральной нервной системы, представляет собой рак или другие злокачественные новообразования и/или вызваны или связаны с патогеном.

[00259] Понятно, что эти общие варианты реализации изобретения, определенные в соответствии с широкими категориями заболеваний, расстройств и состояний, не являются взаимоисключающими. В этом отношении любое конкретное заболевание, расстройство или состояние могут быть классифицированы в соответствии с более чем одним из вышеупомянутых общих вариантов реализации изобретения. Неограничивающий пример представляет собой диабет I типа, который является аутоиммунным заболеванием и заболеванием эндокринной системы.

[00260] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с иммунной системой. В конкретных вариантах реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние представляет собой воспалительное заболевание, расстройство или состояние или аутоиммунное заболевание, расстройство или состояние.

[00261] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с печенью.

[00262] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с легкими.

[00263] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с кожей.

[00264] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с сердечно-сосудистой системой.

[00265] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак, опухоль или другие злокачественные новообразования. В контексте данного документа, раковые опухоли и злокачественные новообразования, относящиеся к заболеваниям, расстройствам или состояниям или к клеткам или тканям, связанным с заболеваниями, расстройствами или состояниями, характеризующимися аберрантной или аномальной клеточной пролиферацией, дифференциацией и/или миграцией, часто сопровождаемой аберрантным или аномальным молекулярным фенотипом, который включает одну или более генетических мутаций или других генетических изменений, связанных с онкогенезом, экспрессией опухолевых маркеров, потерей экспрессии или активности супрессора опухоли и/или аберрантной или аномальной экспрессией маркера клеточной поверхности. В общих вариантах реализации изобретения различные виды рака, опухоли и злокачественные новообразования могут включать саркомы, лимфомы, лейкозы, солидные опухоли, бластомы, глиомы, карциномы, меланомы и метастатические раковые заболевания, хотя и не ограничиваясь ими. Более полный список раковых опухолей и злокачественных новообразований можно найти на веб-сайте Национального института рака http://www.cancer.gov/cancertopics/types/alphalist, который включен в данное описание посредством ссылки в полном объеме.

[00266] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с почечной системой.

[00267] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с желудочно-кишечным трактом.

[00268] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с дыхательной системой.

[00269] В дополнительном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с эндокринной системой.

[00270] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с центральной нервной системой (ЦНС).

[00271] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние обусловлено или связано с патогеном. Патоген может быть вирусом, бактерией, протистом, червем или грибком или любым другим организмом, способным инфицировать млекопитающее, хотя и не ограничиваясь ими.

[00272] Неограничивающие примеры вирусов включают вирус гриппа, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барра, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), альфа-вирус, такой как вирус Чикунгунья и Росс-Ривер, флавивирусы, такие как вирус Денге, вирус Зика и вирус папилломы, хотя и не ограничиваясь ими.

[00273] Неограничивающие примеры патогенных бактерий включают Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori, Bacillus anthracis, Bordatella pertussis, Corynebacterium diptheriae, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes, Hemophilus influenzae, Pasteureiia multicida, Shigella dysenteriae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Rickettsia rickettsii, Legionella pneumophila, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Propionibacterium acnes, Treponema pallidum, Chlamydia trachomatis, Vibrio cholerae, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Borrelia burgdorferi и Yersinia pestis, хотя и не ограничиваясь ими.

[00274] Неограничивающие примеры протистов включают Plasmodium, Babesia, Giardia, Entamoeba, Leishmania и Trypanosomes, хотя и не ограничиваясь ими.

[00275] Неограничивающие примеры глистов включают глисты, в том числе сланцевые, круглые черви, ленточные черви и трематоды, хотя и не ограничиваясь ими.

[00276] Неограничивающие примеры грибов включают виды Candida и Aspergillus, хотя и не ограничиваясь ими.

[00277] В конкретных вариантах реализации изобретения заболевание, расстройство или состояние выбирают из группы, состоящей из конститутивного воспаления, включая связанные с криопирином периодические синдромы (CAPS): синдром Макла-Уэльса (MWS), семейный простудный ауто-воспалительный синдром (FCAS) и мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста (NOMID); включая аутовоспалительные заболевания: семейную средиземноморскую лихорадку (FMF), периодический синдром, связанный с рецептором TNF (TRAPS), дефицит мевалонат-киназы (MKD), гипериммуноглобулинемия D и синдром периодической лихорадки (HIDS), дефицит антагониста рецептора интерлейкина 1 (DIRA), синдром Маджида, пиогенный артрит, гангренозную пиодермию и угри (PAPA), гаплонедостаточность А20 (HA20), педиатрический гранулематозный артрит (PGA), дефицит антител, связанных с PLCG2, и иммунную дисрегуляцию (PLAID), ауто-воспаление, связанное с PLCG2, дефицит антител и иммунную дисрегуляция (APLAID), сидеробластическую анемию с В-клеточным иммунодефицитом, периодические лихорадки и задержку в развитии (SIFD); синдром Свита, хронический небактериальный остеомиелит (CNO), хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит (CRMO) и синовит, прыщи, пустулез, гиперостоз, синдром остеита (S АРНО); аутоиммунных заболеваний, включая рассеянный склероз (PC), диабет 1 типа, псориаз, ревматоидный артрит, болезнь Бехчета, синдром Шегрена и синдром Шницлера; респираторных заболеваний, включая идиопатический легочный фиброз (IPF), хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), стероид-резистентную астму, асбестоз, силикоз и муковисцидоз; заболеваний центральной нервной системы, включая болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь двигательных нейронов, болезнь Хантингтона, церебральную малярию и повреждение головного мозга от пневмококкового менингита; заболеваний обмена веществ, включая диабет 2 типа, атеросклероз, ожирение, подагру, псевдо-подагру; глазных заболеваний, включая заболевания глазного эпителия, возрастную макулярную дегенерацию (AMD), инфекцию роговицы, увеит и сухость глаз; заболеваний почек, включая хронические заболевания почек, оксалатную нефропатию и диабетическую нефропатию; заболевания печени, включая неалкогольный стеатогепатит и алкогольное заболевание печени; воспалительных реакций в коже, включая контактную гиперчувствительность и солнечный ожог; воспалительных реакций в суставах, включая остеоартрит, системный ювенильный идиопатический артрит, болезнь Стилла у взрослых, рецидивирующий полихондрит; вирусных инфекций, включая альфа-вирус (Чикунгунья, Росс-ривер) и флавивирус (вирус Денге и Зика), грипп, ВИЧ; гидраденит гнойный (ГС) и другие кистозные заболевания кожи; раковых заболеваний, включая метастазы рака легкого, рак поджелудочной железы, рак желудка, миелодиспластический синдром, лейкоз; полимиозит; инсульта; инфаркта миокарда; болезнь «трансплантат против хозяина»; гипертонии; колита; инфекции гельминтами; бактериальной инфекции; аневризмы брюшной аорты; лечения раны; депрессии, психологического стресса; перикардита, включая синдром Дресслера, ишемическая реперфузионная травму и любое заболевание, при котором у человека определено наличие зародышевой линии или соматической немолчащей мутации в NLRP3.

[00278] В одном неограничивающем примере из описанных, заболевание, расстройство или состояние, которое лечат, представляет собой NASH. Активация NLRP3-инфламмасом является центральной для воспалительного рекрутирования в NASH, а ингибирование NLRP3 может как предотвратить, так и обратить вспять фиброз печени. Соединения по данному изобретению, прерывая функцию инфламмасом NLRP3 в ткани печени, могут вызывать гистологическое снижение воспаления печени, снижение рекрутирования макрофагов и нейтрофилов и подавление активации NF-κB. Ингибирование NLRP3 может снижать печеночную экспрессию npo-IL-1β и нормализованных печеночных и циркулирующих уровней IL-1β, IL-6 и МСР-1, тем самым способствуя лечению заболевания.

[00279] В другом неограничивающем примере описанных случаев заболевание, расстройство или состояние, которое лечат, представляет собой тяжелую стероидорезистентную (SSR) астму. Респираторные инфекции индуцируют в легких сигнальную ось инфламмасомы NLRP3/каспазы-1/IL-Iβ, которая способствует SSR-астме. Инфламмасома NLRP3 рекрутирует и активирует про-каспазу-1 для индукции ответов IL-1β. Поэтому индуцированные инфламмасомой NLRP3 ответы IL-β важны для контроля инфекций, однако чрезмерная активация приводит к аберрантному воспалению и связана с патогенезом SSR астмы и COPD. Введение соединений по данному изобретению, которые нацелены на специфические процессы заболевания, являются более терапевтически привлекательными, чем неспецифическое ингибирование воспалительных реакций стероидами или IL-1β.Поэтому нацеливание на сигнальную ось инфламмасомы NLRP3/каспазы-l/IL-1β с соединениями по данному изобретению может быть пригодным при лечении астмы SSR и других стероид-резистентных воспалительных состояний.

[00280] В еще одном неограничивающем примере описанных заболеваний заболевание, расстройство или состояние, которое лечат, представляет собой болезнь Паркинсона. Паркинсонизм является наиболее распространенным нейродегенеративным двигательным расстройством и характеризуется избирательной потерей допаминргических нейронов, сопровождающейся накоплением неправильно сложенного а-синуклеина (Syn) в тельцах Леви, которые являются патологическими признаками заболевания. Хроническое микроглиальное нейровоспаление проявляется на ранних стадиях заболевания и, как полагают, ведет к патологии.

[00281] Центральная роль микроглиальной NLRP3 постулируется в прогрессировании болезни Паркинсона. Инфламмасома NLRP3 активируется фибриллярным Syn с помощью Syk киназозависимого механизма и также возникает при отсутствии патологии Syn на ранних стадиях допаминергической дегенерации и приводит к потере нейронов. Соединения по данному изобретению могут блокировать активацию инфламмасом NLRP3 фибриллярным Syn или митохондриальной дисфункцией и, таким образом, обеспечивать эффективную нейропротекцию нигростриарной допаминергической системы и помогать в лечении болезни Паркинсона.

[00282] В определенных вариантах реализации изобретения способ лечит или предотвращает заболевание или расстройство, включая, но не ограничиваясь ими, бактериальную инфекцию, вирусную инфекцию, грибковую инфекцию, воспалительное заболевание кишечника, целиакию, колит, гиперплазию кишечника, рак, метаболический синдром, ожирение, ревматоидный артрит, заболевание печени, фиброз печени, стеатоз печени, жировую болезнь печени, неалкогольную жировая болезнь печени (NAFLD) и неалкогольный стеатогепатит (NASH).

[00283] В определенных вариантах реализации изобретения заболевание, расстройство или состояние выбирают из группы, состоящей из NASH (неалкогольный стеатогепатит); CAPS (Криопирин-ассоциированные периодические синдромы); IPF (идиопатический легочный фиброз); MI (R/I) (инфаркт миокарда и реперфузионное повреждение); подагры; I/O (иммуноонкология); Астмы; IBD (воспалительное заболевание кишечника); Почечного фиброза; начала болезни Стилла у взрослых; системного ювенильного идиопатического артрита; периодического синдрома, связанного с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS); устойчивой к колхицину семейной средиземноморской лихорадки (FMF), синдрома гипер-IgD (HIDS)/дефицита мевалонат-киназы (MKD); травматического повреждения мозга; Болезни Паркинсона; воспалительных угрей средней или тяжелой степени; острого не переднего неинфекционного увеита (NIU); AD (болезнь Альцгеймера); COPD (хроническая обструктивная болезнь легких); Сепсиса; МС (рассеянный склероз); Болезни Бехчета; RA (ревматоидный артрит); эрозивного остеоартрита; T1D (диабет 1 типа); T2D (диабет 2 типа); Ожирения; остеопороза; кистозного фиброза; алкогольного заболевания печени; старения; НСС (гепатоцеллюлярная карцинома); депрессии; эндометриоза; гангренозной пиодермии («PG»), редкого язвенного заболевания кожи; Волчаночного нефрита; эпилепсии; ишемического приступа; глухоты; серповидноклеточной анемии; SLE (системная красная волчанка); и Травмы спинного мозга.

[00284] Для вышеупомянутых терапевтических применений вводимая дозировка, конечно, будет варьироваться в зависимости от применяемого соединения, способа введения, желаемого лечения и указанного расстройства. Например, дневная доза соединения по данному изобретению при вдыхании может находиться в диапазоне от около 0,05 микрограмм на килограмм веса тела (мкг/кг) до около 100 микрограмм на килограмм веса тела (мкг/кг). Альтернативно, если соединение вводят перорально, то суточная доза соединения по данному изобретению может находиться в диапазоне от около 0,01 микрограмма на килограмм веса тела (мкг/кг) до около 100 миллиграмм на килограмм веса тела (мг/кг).

Фармацевтические композиции

[00285] Описанные соединения (например, соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih) и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться сами по себе, но обычно их вводят в форме фармацевтической композиции, в которой раскрытое соединение/соль (например, соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih и их соли) (активный компонент) находится в ассоциации с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Обычные процедуры выбора и приготовления подходящих фармацевтических препаратов описаны, например, в, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988, которая включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки.

[00286] В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет составлять от около 0,05 до около 99% мас. (процент по массе), более конкретно от около 0,05 до около 80% мае, еще более конкретно от около 0,10 до около 70% мас. и еще более конкретно от около 0,10 до около 50% мас. активного компонента, причем все массовые доли рассчитаны на основе на общей массы композиции.

[00287] Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей описанное соединение (например, соединение формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

[00288] В данном описании дополнительно предложен способ получения фармацевтической композиции по данному изобретению, который включает смешивание описанного соединения (например, соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

[00289] Фармацевтические композиции можно вводить местно (например, в кожу или в легкие и/или в дыхательные пути) в форме, например, кремов, растворов, суспензий, гептафторалкановых (HFA) аэрозолей и сухих порошковых композиций, например, препаратов в ингаляторе, известных как Turbuhaler®; или системно, например пероральным введением в форме таблеток, капсул, сиропов, порошков или гранул; или путем парентерального введения в форме стерильного раствора, суспензии или эмульсии для инъекций (включая внутривенное, подкожное, внутримышечное, внутрисосудистое или инфузионное); или путем ректального введения в виде суппозиториев.

[00290] Сухие порошковые композиции и аэрозоли HFA под давлением соединений по данному изобретению (включая фармацевтически приемлемые соли) могут вводиться путем оральной или назальной ингаляции. Для ингаляции соединение желательно полностью разделить. Тонкоизмельченное соединение предпочтительно имеет масс-медианный диаметр менее 10 микрометров (мкм) и может быть суспендировано в пропеллентной смеси с помощью диспергатора, такого как С₈-С₂₀ жирная кислота или ее соль (например, олеиновая кислота), кислота), желчная соль, фосфолипид, алкилсахарид, перфторированное или полиэтоксилированное поверхностно-активное вещество или другой фармацевтически приемлемый диспергатор.

[00291] Соединения по данному изобретению могут также вводиться с помощью ингаляции сухого порошка. Ингаляция может быть ингаляцией с однократной или многократной дозы и может быть ингаляцией сухого порошка, приводимой в действие дыханием.

[00292] Одна возможность состоит в том, чтобы смешать тонкоизмельченное соединение по данному изобретению с веществом-носителем, например, моно-, ди- или полисахаридом, сахарным спиртом или другим полиолом. Подходящими носителями являются сахара, например, лактоза, глюкоза, рафиноза, мелезитоза, лактит, мальтит, трегалоза, сахароза, маннит; и крахмал. Альтернативно, тонкоизмельченное соединение может быть покрыто другим веществом Порошковая смесь также может быть распределена в твердые желатиновые капсулы, каждая из которых содержит желаемую дозу активного соединения.

[00293] Другая возможность состоит в том, чтобы перерабатывать тонкоизмельченный порошок на сферы, которые разбиваются во время процедуры ингаляции. Этот сферонизированный порошок может быть заполнен в резервуар с лекарственным средством многодискового ингалятора, например, известного как Turbuhaler®, в котором дозирующее устройство измеряет желаемую дозу, которая затем вдыхается пациентом. С помощью этой системы активный компонент с веществом-носителем или без него доставляется пациенту.

[00294] Другой возможностью является обработка соединения в виде аморфной дисперсии в полимерной матрице, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) или ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS). Как следует из названия, высушенные распылением дисперсии (SDD) получают путем растворения лекарственного средства и полимера в органическом растворителе, распыления полученного раствора в капли и выпаривания до высушенных твердых частиц. SDD обычно пригодны для применения с различными конечными пероральными лекарственными формами, включая капсулы и таблетки.

[00295] Для перорального введения соединение по данному изобретению может быть смешано с адъювантом или носителем, например, лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом; крахмалом, например, картофельным крахмалом, кукурузным крахмалом или амилопектином; производным целлюлозы; связующим, например, желатином или поливинилпирролидоном; и/или смазывающим веществом, например стеаратом магния, стеаратом кальция, полиэтиленгликолем, воском, парафином и тому подобным, и затем спрессованы в таблетки. Если требуются таблетки с покрытием, сердцевины, приготовленные, как описано выше, могут быть покрыты концентрированным раствором сахара, который может содержать, например, гуммиарабик, желатин, тальк и диоксид титана. Альтернативно, таблетка может быть покрыта подходящим полимерным растворили в легколетучем органическом растворителе.

[00296] Для приготовления мягких желатиновых капсул соединение по данному изобретению может быть смешано, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы соединения, используя каждый из упомянутых выше наполнителей для таблеток. Также жидкие или полутвердые композиции соединения по данному изобретению могут быть помещены в твердые желатиновые капсулы.

[00297] Жидкие препараты для перорального применения могут быть в форме сиропов или суспензий, например растворов, содержащих соединение по данному изобретению, при этом баланс представляет собой сахар и смесь этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. Необязательно такие жидкие препараты могут содержать красители, ароматизаторы, сахарин и/или карбоксиметилцеллюлозу в качестве загустителя или другие эксципиенты, известные специалистам в данной области.

Комбинированная терапия

[00298] Соединения по данному изобретению (то есть соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih и их фармацевтически приемлемые соли) также можно вводить в сочетании с другими соединениями, используемыми для лечения вышеуказанных состояний.

[00299] Данное изобретение, следовательно, дополнительно относится к комбинированной терапии, в которой соединение по данному изобретению или фармацевтическую композицию или композицию, содержащую соединение по данному изобретению, вводят одновременно или последовательно или в виде комбинированного препарата с другим терапевтическим агентом или агентами для лечения одного или более из перечисленных состояний.

Методы синтеза соединений

[00300] Соединения по данному изобретению могут быть получены различными способами, включая стандартные химические методы. Один подходящий путь синтеза изображен на схеме, представленной ниже.

[00301] Соединения по данному изобретению (например, соединение формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih) или их фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, гидрат, сольват, пролекарство, изомер или таутомер, могут быть получены методами, известными в области органического синтеза, как частично изложено по следующей схеме синтеза. В схеме, описанной ниже, хорошо понятно, что защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп используются там, где это необходимо, в соответствии с общими принципами или химией. Превращения с защитными группами осуществляют в соответствии со стандартными методами органического синтеза (Т.W. Greene и P.G.М. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, Нью-Йорк 1999, включенной в данный документ в полном объеме посредством ссылки). Данные группы удаляются на удобной стадии синтеза соединения с использованием методов, которые очевидны для специалистов в данной области. Способы выбора, а также условия размещения смеси и порядок их выполнения должны соответствовать получению описанных соединений (например, соединений формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih).

[00302] Специалисты в данной области поймут, существует ли стереоцентр в соединениях формулы (I). Соответственно, данное описание включает в себя как возможные стереоизомеры (если это не указано в синтезе), так и включает не только рацемические соединения, но также индивидуальные энантиомеры и/или диастереомеры. Когда соединение желательно в виде индивидуального энантиомера или диастереомера, оно может быть получено стереоспецифическим синтезом или разделением конечного продукта или любого подходящего промежуточного соединения. На разделение конечного продукта, промежуточного продукта или исходного материала может влиять любой подходящий метод, известный в данной области. См., например, "Stereochemistry of Organic Compounds" E.L. Eliel, S.H. Wilen и L N. Mander (Wiley-Interscience, 1994), которая включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки.

[00303] Описанные в данном документе соединения могут быть получены из коммерчески доступных исходных материалов или синтезированы с помощью известных органических, неорганических и/или ферментативных процессов.

Получение соединений

[00304] Соединения по данному изобретению могут быть получены рядом методов, хорошо известных специалистам в области органического синтеза. В качестве примера, соединения по данному изобретению могут быть синтезированы с использованием методов, описанных ниже, вместе с методами синтеза, известными в области синтетической органической химии или их вариациями, которые оценены специалистами в данной области. Иллюстративные методы включают, но не ограничиваются ими, способы, описанные ниже. Соединения по данному изобретению могут быть синтезированы, следуя шагам, изложенным на Схеме 1. Исходные материалы либо имеются в продаже, либо изготовлены по известным методикам, описанным в литературе, или как проиллюстрировано на схемах.

[00305] Формула I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih может быть получена в соответствии с общими процедурами, описанными на Схеме 1. В методе А описанные соединения (например, соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и 1h) легко доступны по реакции сульфонил-изоцианата или изотиоцианата (соединение А-1) и амина (соединение А-2). В определенных вариантах реализации изобретения соединение А-2 обрабатывают основанием в подходящем растворителе. Затем, соединение А-1 добавляют к соединению А-2. Реакцию проводят в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране или дихлорметане) при комнатной температуре до температуры кипения с обратным холодильником.

[00306] Со ссылкой на Схему 1 в методе В соединения формулы (I) легко доступны по реакции изоцианата или изотиоцианата (соединение В-1) и сульфонамида (соединение В-2). В определенных вариантах реализации изобретения соединение В-2 обрабатывают основанием в подходящем растворителе. Затем соединение В-1 прибавляют к соединению В-2. Реакцию проводят в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране или дихлорметане) при комнатной температуре до температуры кипения с обратным холодильником.

Схема 1

Иллюстративные примеры вариантов реализации изобретения

[00307] Вариант реализации изобретения I-1. Соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер. где:

X¹представляет собой О, S, или

R¹ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного С₁-С₆алкенила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила, (CH₂)_m-O-(CH₂)_m-CH₃,

каждый А независимо представляет собой CR⁵ или N;

А¹ представляет собой NR⁵, О, S или С(О);

каждый А² независимо представляет собой CR⁵, C(R⁵)₂, N, NR⁵, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой или

X² представляет собой N или CR⁵;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R⁵независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂- -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷,-NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, C₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; или

два R⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 13 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; или

два геминальных R⁵ могут образовывать оксогруппу;

каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; и

n равно целому числу от нуля до 5;

[00308] Вариант реализации изобретения I-2. Соединение по варианту реализации изобретения I-1, где X¹представляет собой О.

[00309] Вариант реализации изобретения I-3. Соединение по варианту реализации изобретения I-1, где X¹представляет собой S.

[00310] Вариант реализации изобретения I-4. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-3, где R² представляет собой

[00311] Вариант реализации изобретения I-5. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-3, где R² представляет собой

[00312] Вариант реализации изобретения I-6. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-5, отличающееся тем, что представляют собой одинарные связи в кольце, содержащем А², образуя таким образом насыщенное кольцо.

[00313] Вариант реализации изобретения I-7. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-5, где R¹ представляет собой

[00314] Вариант реализации изобретения I-8. Соединение по варианту реализации изобретения I-7, где каждый А² независимо представляет собой CH₂ или О.

[00315] Вариант реализации изобретения I-9. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-5, где R¹ представляет собой

[00316] Вариант реализации изобретения I-10. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-5, где R¹ представляет собой метил.

[00317] Вариант реализации изобретения I-11. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-9, где соединение имеет формулу:

[00318] Вариант реализации изобретения I-12. Соединение по варианту реализации изобретения I-1, которое представляет собой

N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид.

[00319] Вариант реализации изобретения I-13. Соединение по варианту реализации изобретения I-1, которое представляет собой

N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)метансульфонамид.

[00320] Вариант реализации изобретения I-14. Соединение по варианту реализации изобретения I-1, которое выбирают из группы, состоящей из

[00321] Вариант реализации изобретения I-15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-14 и фармацевтически приемлемый носитель.

[00322] Вариант реализации изобретения I-16. Способ лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния, включающий стадию введения эффективного количества соединения по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-14 или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата, гидрата его изомер или таутомер для лечения или профилактики заболевания или состояния.

[00323] Вариант реализации изобретения I-17. Способ по варианту реализации изобретения I-16, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние реагирует на ингибирование инфламмасомы.

[00324] Вариант реализации изобретения I-18. Способ по варианту реализации изобретения I-16 или I-17, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние является одним из тех, которые реагируют на активацию NLRP3 инфламмасомы.

[00325] Вариант реализации изобретения I-19. Способ по варианту реализации изобретения I-16 или I-17, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние реагируют на модуляцию одного или более из IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 и клеток Th17.

[00326] Вариант реализации изобретения I-20. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние иммунной системы.

[00327] Вариант реализации изобретения I-21. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой воспалительное заболевание или состояние или аутоиммунное заболевание или состояние.

[00328] Вариант реализации изобретения I-22. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние печени.

[00329] Вариант реализации изобретения I-23. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние легкого.

[00330] Вариант реализации изобретения I-24. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние кожи.

[00331] Вариант реализации изобретения I-25. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние сердечнососудистой системы.

[00332] Вариант реализации изобретения I-26. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак, опухоль или другие злокачественные новообразования.

[00333] Вариант реализации изобретения I-27. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние почечной системы.

[00334] Вариант реализации изобретения I-28. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние желудочно-кишечного тракта.

[00335] Вариант реализации изобретения I-29. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние дыхательной системы.

[00336] Вариант реализации изобретения I-30. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние эндокринной системы.

[00337] Вариант реализации изобретения I-31. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние центральной нервной системы (ЦНС).

[00338] Вариант реализации изобретения I-32. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние выбирают из группы, состоящей из конститутивного воспаления, криопирин-ассоциированных периодических синдромов (CAPS), синдрома Макла-Уэллса (MWS), семейного простудного ауто-воспалительного синдрома (FCAS), мультисистемного воспалительного заболевания неонатального возраста (NOMID), ауто-воспалительных заболеваний, семейной средиземноморской лихорадки (FMF), периодического синдрома, связанного с рецептором TNF (TRAPS), дефицита мевалонат-киназы (MKD), гипериммуноглобулинемии D, синдрома периодической лихорадки (HIDS), дефицита антагониста рецептора интерлейкина-1 (DIRA), синдрома Маджида, пиогенного артрита, гангренозной пиодермии и угрей (PAPA), гаплонедостаточности А20 (НА20), гранулематозного артрита у детей (PGA), дефицита антител, связанных с PLCG2 и иммунной дисрегуляции (PLAID), ауто-воспаления, ассоциированного с PLCG2, дефицита антител и иммунной дисрегуляции (APLAID), сидеробластной анемии с В-клеточным иммунодефицитом, периодических лихорадок, задержки в развитии (SIFD), синдрома Свита, хронического небактериального остеомиелита (CNO), хронического рецидивирующего мультифокального остеомиелита (CRMO) и синовита, угрей, пустулеза, гиперостоза, синдрома остеита (SAPHO), аутоиммунных заболеваний, включая рассеянный склероз (MS), диабета 1 типа, псориаза, ревматоидного артрита, болезни Бехчета, синдрома Шегрена, синдрома Шницлера, респираторных заболеваний, идиопатического легочного фиброза (IPF), хронического обструктивного заболевания легких (COPD), стероид-резистентной астмы, асбестоза, силикоза, муковисцидоза, заболевания центральной нервной системы, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни двигательных нейронов, болезни Хантингтона, церебральной малярии, черепно-мозговой травмы от пневмококкового менингита, метаболических заболеваний, диабета 2 типа, атеросклероза, ожирения, подагры, псевдо-подагры, глазной болезни, болезни глазного эпителия, возрастной макулярной дегенерации (AMD), инфекции роговицы, увеита, сухости глаз, заболевания почек, хронической болезни почек, оксалатной нефропатии, диабетической нефропатии, заболевания печени, неалкогольного стеатогепатита, алкогольной болезни печени, воспалительных реакций в коже, контактной гиперчувствительности, солнечных ожогов, воспалительных реакций в суставах, остеоартрита, системного ювенильного идиопатического артрита, болезни Стилла, развившейся у взрослых, рецидивирующего полихондрита, вирусных инфекций, альфа-вирусной инфекции, вирусной инфекции Чикунгунья, вирусной инфекции Росс-ривер, флавивирусной инфекции, вирусной инфекции Денге, вирусной инфекции Зика, гриппа, ВИЧ-инфекции, гнойного гидраденита (HS), вызывающих кисту кожных заболеваний, рака, метастазирования рака легких, рака поджелудочной железы, рака желудка, миелодиспластического синдрома, лейкоза, полимиозита, инсульта, инфаркта миокарда, болезни «трансплантат против хозяина», гипертонии, колита, гельминтной инфекции, бактериальной инфекции, аневризмы брюшной аорты, заживления ран, депрессии, психологического стресса, перикардита, синдрома Дресслера, ишемической реперфузионной травмы и любого заболевания, при котором у человека определено наличие зародышевой линии или соматической немолчащей мутации в NLRP3.

[00339] Вариант реализации изобретения I-33. Способ по варианту реализации изобретения I-15, отличающийся тем, что расстройство выбирают из группы, состоящей из бактериальной инфекции, вирусной инфекции, грибковой инфекции, воспалительного заболевания кишечника, целиакии, колита, кишечной гиперплазии, рака, метаболического синдрома, ожирения, ревматоидного артрита, заболевания печени, стеатоза печени, ожирения печени, фиброза печени, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) и неалкогольного стеатогепатита (NASH).

[00340] Вариант реализации изобретения I-34. Способ по варианту реализации изобретения I-33, отличающийся тем, что расстройство представляет собой неалкогольный стеатогепатит (NASH).

[00341] Вариант реализации изобретения I-35. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-34, отличающийся тем, что лечение или предотвращение заболевание, расстройство или состояние проводят на млекопитающем.

[00342] Вариант реализации изобретения I-36. Способ по варианту реализации изобретения I-35, отличающийся тем, что млекопитающее представляет собой человека.

[00343] Вариант реализации изобретения I-37. Способ модулирования активности биологической мишени, включающий стадию воздействия на биологическую мишень соединения по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-14 или его фармацевтически эффективной соли, сольвата или пролекарства.

[00344] Вариант реализации изобретения I-38. Способ по варианту реализации изобретения I-37, отличающийся тем, что биологическая мишень может быть выбрана из группы, состоящей из NLRP3 инфламмасомы, IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 и клеток Th17.

[00345] Вариант реализации изобретения I-39. Применение соединения по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-14 в лечении заболевания, расстройства или состояния, которое реагирует на ингибирование инфламмасомы.

[00346] Вариант реализации изобретения I-40. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-14 для применения в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния, которое реагирует на ингибирование инфламмасомы.

[00347] Вариант реализации изобретения II-1. Соединение формулы Ia:

или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер. где:

X¹представляет собой О, S, или

каждый А независимо представляет собой CR^5a или N;

А¹ представляет собой NR^5a, О, S или С(О);

каждый А² независимо представляет собой CR^5a, C(R^5a)₂, N, NR^5a, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой или

X² представляет собой N или CR^5b;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

два геминальных R^5a могут образовывать оксогруппу;

каждый R^5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂- -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷,-NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; или

два R^5b вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 13 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О;

каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; и

n равно целому числу от нуля до 5;

[00348] Вариант реализации изобретения П-2. Соединение формулы Ib:

или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер. где:

X¹представляет собой О, S, или

каждый А независимо представляет собой CR^5a или N;

А¹ представляет собой NR^5a, О, S или С(О);

каждый А² независимо представляет собой CR^5a, C(R^5a)₂, N, NR^5a, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой или

X² представляет собой N или CR^5b;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,-SR⁶, -OR⁶, NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, C(O)NR⁶R⁷, NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два геминальных R^5a могут образовывать оксогруппу;

каждый R^5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷,-NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил или С₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂;

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С₁-С₆алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C₁-С₆алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, С₁-С₆алкилом,-ОН, -O-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; и

n равно целому числу от нуля до 5;

[00349] Вариант реализации изобретения II-3. Соединение формулы 1 с:

или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер. где:

X¹представляет собой О, S, или

каждый А независимо представляет собой CR^5a или N;

А¹ представляет собой NR^5a, О, S или С(О);

каждый А² независимо представляет собой CR^5a, C(R^5a)₂, N, NR^5a, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^5b;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂- -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷,-NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два геминальных R^5a могут образовывать оксогруппу;

каждый R^5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂- -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷,-NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил или С₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂;

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С₁-С₆алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C₁-С₆алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, С₁-С₆алкилом,-ОН, -O-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)г; или

каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; и

n равно целому числу от нуля до 5;

[00350] Вариант реализации изобретения II-4. Соединение формулы Id:

или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер. где:

X¹представляет собой О, S, или

каждый А независимо представляет собой CR^5a или N;

А¹ представляет собой NR^5a, О, S или С(О);

каждый А² независимо представляет собой CR^5a, C(R^5a)₂, N, NR^5a, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂- -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷,-NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два геминальных R^5a могут образовывать оксогруппу;

каждый R^5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил или С₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂;

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C₁-С₆алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -ОН, -O-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; и

n равно целому числу от нуля до 5;

[00351] Вариант реализации изобретения II-5. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-4, где R¹ выбирают из группы, состоящей из:

[00352] Вариант реализации изобретения II-6. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-5, где X¹ представляет собой О.

[00353] Вариант реализации изобретения II-7. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-5, где X¹ представляет собой S.

[00354] Вариант реализации изобретения II-8. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-3 и от II-5 до II-7, где R² представляет собой

[00355] Вариант реализации изобретения II-9. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-3 и от II-5 до II-7, где R² представляет собой

[00356] Вариант реализации изобретения II-10. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-9, отличающееся тем, что представляют собой одинарные связи в кольце, содержащем А², образуя таким образом насыщенное кольцо.

[00357] Вариант реализации изобретения II-11. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-10, где R¹ представляет собой

[00358] Вариант реализации изобретения II-12. Соединение по варианту реализации изобретения II-11, где каждый А² независимо представляет собой CH₂ или О.

[00359] Вариант реализации изобретения II-13. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-10, где R¹ представляет собой

[00360] Вариант реализации изобретения II-14. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-10, где R¹ представляет собой

[00361] Вариант реализации изобретения II-15. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-10, где R¹ представляет собой

[00362] Вариант реализации изобретения II-16. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-15, где R¹ представляет собой метил.

[00363] Вариант реализации изобретения II-17. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-3 и II-5 до II-16, отличающееся тем, что соединение имеет формулу:

[00364] Вариант реализации изобретения II-18. Соединение по варианту реализации изобретения II-1, которое представляет собой

N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль.

[00365] Вариант реализации изобретения II-19. Соединение по варианту реализации изобретения II-1, которое представляет собой

N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)метансульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль.

[00366] Вариант реализации изобретения II-20. Соединение по варианту реализации изобретения II-1, которое представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

[00367] Вариант реализации изобретения II-21. Соединение по варианту реализации изобретения II-1, которое представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

[00368] Вариант реализации изобретения II-22. Соединение по варианту реализации изобретения II-1, которое выбирают из группы, состоящей из

[00369] Вариант реализации изобретения II-23. Соединение по варианту реализации изобретения II-1, которое выбирают из группы, состоящей из

[00370] Вариант реализации изобретения II-24. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-4, которое выбирают из группы, состоящей из

[00371] Вариант реализации изобретения II-25. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-24 и фармацевтически приемлемый носитель.

[00372] Вариант реализации изобретения II-26. Способ лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния, включающий стадию введения эффективного количества соединения по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-24 или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата, гидрата его изомер или таутомер для лечения или профилактики заболевания или состояния.

[00373] Вариант реализации изобретения II-27. Способ по варианту реализации изобретения II-25, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние реагирует на ингибирование инфламмасомы.

[00374] Вариант реализации изобретения II-28. Способ по варианту реализации изобретения II-26 или II-27, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние является одним из тех, которые реагируют на активацию NLRP3 инфламмасомы.

[00375] Вариант реализации изобретения II-29. Способ по варианту реализации изобретения II-26 или II-27, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние реагируют на модуляцию одного или более из IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 и клеток Th17.

[00376] Вариант реализации изобретения II-30. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от II-26 до II-29, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние иммунной системы.

[00377] Вариант реализации изобретения II-31. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от II-26 до II-29, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой воспалительное заболевание или состояние или аутоиммунное заболевание или состояние.

[00378] Вариант реализации изобретения II-32. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от II-26 до II-29, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние печени.

[00379] Вариант реализации изобретения II-33. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от II-26 до II-29, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние легкого.

[00380] Вариант реализации изобретения II-34. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от II-26 до II-29, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние кожи.

[00381] Вариант реализации изобретения II-35. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от II-26 до II-29, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние сердечно-сосудистой системы.

[00382] Вариант реализации изобретения II-36. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от II-26 до II-29, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак, опухоль или другие злокачественные новообразования.

[00383] Вариант реализации изобретения II-37. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от II-26 до II-29, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние почечной системы.

[00384] Вариант реализации изобретения II-38. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от II-26 до II-29, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние желудочно-кишечного тракта.

[00385] Вариант реализации изобретения II-39. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от II-26 до II-29, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние дыхательной системы.

[00386] Вариант реализации изобретения II-40. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от II-26 до II-29, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние эндокринной системы.

[00387] Вариант реализации изобретения II-41. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от II-26 до II-29, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние центральной нервной системы (ЦНС).

[00388] Вариант реализации изобретения II-42. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от II-26 до II-29, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние выбирают из группы, состоящей из конститутивного воспаления, криопирин-ассоциированных периодических синдромов (CAPS), синдрома Макла-Уэллса (MWS), семейного простудного ауто-воспалительного синдрома (FCAS), мультисистемного воспалительного заболевания неонатального возраста (NOMID), ауто-воспалительных заболеваний, семейной средиземноморской лихорадки (FMF), периодического синдрома, связанного с рецептором TNF (TRAPS), дефицита мевалонат-киназы (MKD), гипериммуноглобулинемии D, синдрома периодической лихорадки (HIDS), дефицита антагониста рецептора интерлейкина-1 (DIRA), синдрома Маджида, пиогенного артрита, гангренозной пиодермии и угрей (PAPA), гаплонедостаточности А20 (НА20), гранулематозного артрита у детей (PGA), дефицита антител, связанных с PLCG2 и иммунной дисрегуляции (PLAID), ауто-воспаления, ассоциированного с PLCG2, дефицита антител и иммунной дисрегуляции (APLAID), сидеробластной анемии с В-клеточным иммунодефицитом, периодических лихорадок, задержки в развитии (SIFD), синдрома Свита, хронического небактериального остеомиелита (CNO), хронического рецидивирующего мультифокального остеомиелита (CRMO) и синовита, угрей, пустулеза, гиперостоза, синдрома остеита (SAPHO), аутоиммунных заболеваний, включая рассеянный склероз (MS), диабета 1 типа, псориаза, ревматоидного артрита, болезни Бехчета, синдрома Шегрена, синдрома Шницлера, респираторных заболеваний, идиопатического легочного фиброза (IPF), хронического обструктивного заболевания легких (COPD), стероид-резистентной астмы, асбестоза, силикоза, муковисцидоза, заболевания центральной нервной системы, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни двигательных нейронов, болезни Хантингтона, церебральной малярии, черепно-мозговой травмы от пневмококкового менингита, метаболических заболеваний, диабета 2 типа, атеросклероза, ожирения, подагры, псевдо-подагры, глазной болезни, болезни глазного эпителия, возрастной макулярной дегенерации (AMD), инфекции роговицы, увеита, сухости глаз, заболевания почек, хронической болезни почек, оксалатной нефропатии, диабетической нефропатии, заболевания печени, неалкогольного стеатогепатита, алкогольной болезни печени, воспалительных реакций в коже, контактной гиперчувствительности, солнечных ожогов, воспалительных реакций в суставах, остеоартрита, системного ювенильного идиопатического артрита, болезни Стилла, развившейся у взрослых, рецидивирующего полихондрита, вирусных инфекций, альфа-вирусной инфекции, вирусной инфекции Чикунгунья, вирусной инфекции Росс-ривер, флавивирусной инфекции, вирусной инфекции Денге, вирусной инфекции Зика, гриппа, ВИЧ-инфекции, гнойного гидраденита (HS), вызывающих кисту кожных заболеваний, рака, метастазирования рака легких, рака поджелудочной железы, рака желудка, миелодиспластического синдрома, лейкоза, полимиозита, инсульта, инфаркта миокарда, болезни «трансплантат против хозяина», гипертонии, колита, гельминтной инфекции, бактериальной инфекции, аневризмы брюшной аорты, заживления ран, депрессии, психологического стресса, перикардита, синдрома Дресслера, ишемической реперфузионной травмы и любого заболевания, при котором у человека определено наличие зародышевой линии или соматической немолчащей мутации в NLRP3.

[00389] Вариант реализации изобретения II-43. Способ по варианту реализации изобретения II-26, отличающийся тем, что расстройство выбирают из группы, состоящей из бактериальной инфекции, вирусной инфекции, грибковой инфекции, воспалительного заболевания кишечника, целиакии, колита, кишечной гиперплазии, рака, метаболического синдрома, ожирения, ревматоидного артрита, заболевания печени, стеатоза печени, ожирения печени, фиброза печени, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) и неалкогольного стеатогепатита (NASH).

[00390] Вариант реализации изобретения II-44. Способ по варианту реализации изобретения II-43, отличающийся тем, что расстройство представляет собой неалкогольный стеатогепатит (NASH).

[00391] Вариант реализации изобретения II-45. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от II-26 до II-44, отличающийся тем, что лечение или предотвращение заболевание, расстройство или состояние проводят на млекопитающем.

[00392] Вариант реализации изобретения II-46. Способ по варианту реализации изобретения II-45, отличающийся тем, что млекопитающее представляет собой человека.

[00393] Вариант реализации изобретения II-47. Способ модулирования активности биологической мишени, включающий стадию воздействия на биологическую мишень соединения по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-24 или его фармацевтически эффективной соли, сольвата или пролекарства.

[00394] Вариант реализации изобретения II-48. Способ по варианту реализации изобретения II-47, отличающийся тем, что биологическая мишень может быть выбрана из группы, состоящей из NLRP3 инфламмасомы, IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 и клеток Th17.

[00395] Вариант реализации изобретения II-49. Применение соединения по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-24 в лечении заболевания, расстройства или состояния, которое реагирует на ингибирование инфламмасомы.

[00396] Вариант реализации изобретения II-50. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от II-1 до II-24 для применения в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния, которое реагирует на ингибирование инфламмасомы.

[00397] Вариант реализации изобретения III-1. Соединение формулы If:

или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер.

где:

X¹ представляет собой О или S;

R¹ выбирают из группы, состоящей из

каждый А независимо представляет собой CR^5a1 или N;

каждый А² независимо представляет собой CR^5a2, C(R^5a2)₂, N, NR^5a2, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^5b1;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a1 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, C₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -CH₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(С₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶;

каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два геминальных R^5a2 могут образовывать оксогруппу;

каждый R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₃-С₈циклоалкил или С₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₃-С₈циклоалкил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂; или

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, -CN, галогеном, С₁-С₆алкилом,-ОН, -O-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂; или

[00398] Вариант реализации изобретения III-2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где:

X¹ представляет собой О;

R¹ выбирают из группы, состоящей из

где представляет одинарную связь;

каждый А² независимо представляет собой C(R^5a2)₂ или О;

X² представляет собой CR^5b1;

каждый R^5a1 независимо представляет собой Н или C₁-С₆алкил; где C₁-С₆алкил необязательно замещен D, галогеном, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(С₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или NR⁶C(O)R⁶;

каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил или гетероциклил; где C₁-С₆алкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, -OR⁶, -NH₂, NH(С₁-С₆алкилом), M(С₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶; или

два геминальных R^5a2 могут образовывать оксогруппу;

R^5b1 представляет собой Н, D, галоген или C₁-С₆алкил;

каждый R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, -CN, -OR⁶, C₁-С₆алкил или С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил и С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещены D, галогеном, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещены галогеном или C₁-С₆алкилом; и

[00399] Вариант реализации изобретения III-3. Соединение формулы Ig:

или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер,

где:

X¹ представляет собой О или S;

R¹ выбирают из группы, состоящей из

каждый А независимо представляет собой CR^5a1 или N;

каждый А² независимо представляет собой CR^5a2, C(R^5a2)₂, N, NR^5a2, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^5b1;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a1 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, C₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -CH₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), N(С₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶;

каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два R^5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -S(O)₂-R⁶; -COR⁶, NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два геминальных R^5a2 могут образовывать оксогруппу;

каждый R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, C₃-С₈циклоалкил или С₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₃-С₈циклоалкил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂; или

[00400] Вариант реализации изобретения III-4. Соединение формулы Ih:

или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер,

где:

X¹ представляет собой О или S;

R¹ выбирают из группы, состоящей из

каждый А независимо представляет собой CR^5a1 или N;

каждый А² независимо представляет собой CR^5a2, C(R^5a2)₂, N, NR^5a2, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^5b1;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a1 независимо представляет собой Н, D, галоген, -ОН, -CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, С1-С₆алкил, C₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(С₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶;

каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

где по меньшей мере один R^5a2 представляет собой -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил или гетероциклил, содержащий N, где С₁-С₆алкил замещен -NH₂, -NH(C₁-С₆алкил) или -N(C₁-С₆алкил)₂ и причем гетероциклил необязательно замещен D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(С₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶;

каждый R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₃-С₈циклоалкил или С₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₃-С₈циклоалкил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

[00401] Вариант реализации изобретения III-5. Соединение формулы Ie:

или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер,

где:

X¹ представляет собой О или S;

R¹ выбирают из группы, состоящей из

каждый А независимо представляет собой CR^5a1 или N;

каждый А² независимо представляет собой CR^5a2, C(R^5a2)₂, N, NR^5a2, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^5b1;

каждый R^b10, R^b11, R^b12, R^b13, R^b14 и R^b15 независимо представляет собой Н, -ОН или оксо;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a1 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, C₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -CH₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(С₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶;

каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два геминальных R^5a2 могут образовывать оксогруппу;

[00402] Вариант реализации изобретения III-6. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 и от III-3 до III-5 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где X¹ представляет собой О.

[00403] Вариант реализации изобретения III-7. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-6 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R² представляет собой

[00404] Вариант реализации изобретения III-8. Соединение по варианту реализации изобретения III-7 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где X² представляет собой CR^5b1.

[00405] Вариант реализации изобретения III-9. Соединение по варианту реализации изобретения III-8 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R^5b1 представляет собой Н, галоген или C₁-С₆алкил.

[00406] Вариант реализации изобретения III-10. Соединение по варианту реализации изобретения III-8 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R^5b1 представляет собой Н, фтор, хлор или метил.

[00407] Вариант реализации изобретения III-11. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-10 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R² представляет собой

[00408] Вариант реализации изобретения III-12. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-10 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R² представляет собой

[00409] Вариант реализации изобретения III-13. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-6 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R² представляет собой

[00410] Вариант реализации изобретения III-14. Соединение по варианту реализации изобретения III-13 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где каждый R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -OR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил или С₃-С₈циклоалкил.

[00411] Вариант реализации изобретения III-15. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-13 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R² представляет собой

[00412] Вариант реализации изобретения III-16. Соединение по варианту реализации изобретения III-15 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где каждый R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, D, галогена, C₁-С₆алкила, С₃-С₈циклоалкила и -CN.

[00413] Вариант реализации изобретения III-17. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-16 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R² выбирают из группы, состоящей из

[00414] Вариант реализации изобретения III-18. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-17 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R² выбирают из группы, состоящей из

[00415] Вариант реализации изобретения III-19. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-18 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R² представляет собой

[00416] Вариант реализации изобретения III-20. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-13 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R² представляет собой

[00417] Вариант реализации изобретения III-21. Соединение по варианту реализации изобретения III-20 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где каждый R^5b2 и R^5b4 выбирают из группы, состоящей из Н, D, галогена, C₁-С₆алкила, С₃-С₈циклоалкила и -CN.

[00418] Вариант реализации изобретения III-22. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-20 и III-21 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R² представляет собой

[00419] Вариант реализации изобретения III-23. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-22 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R¹ представляет собой

[00420] Вариант реализации изобретения III-24. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-22 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R¹ представляет собой

[00421] Вариант реализации изобретения III-25. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-24 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где один А представляет собой CR^5a1 и другой А представляет собой N.

[00422] Вариант реализации изобретения III-26. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-25 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где каждый А² независимо представляет собой C(R^5a2)₂, NR^5a2 или О.

[00423] Вариант реализации изобретения III-27. Соединение по варианту реализации изобретения III-26, где каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил или гетероциклил, содержащий N, причем C₁-С₆алкил замещен -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂ и при этом гетероциклил необязательно замещен D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(С₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶.

[00424] Вариант реализации изобретения III-28. Соединение по варианту реализации изобретения III-27, где R¹ выбирают из группы, состоящей из

где R^5a1a представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶; и

R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f независимо выбраны из H, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкила или гетероциклила, содержащего N, где C₁-С₆алкил замещен -NH₂, -NH(C₁-С₆алкил) или -N(C₁-С₆алкилом)₂ и при этом гетероциклил необязательно замещен D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶.

[00425] Вариант реализации изобретения III-29. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-23 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R¹ представляет собой

[00426] Вариант реализации изобретения III-30. Соединение по варианту реализации изобретения III-29 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где один А представляет собой CR^5a1 и другой А представляет собой N.

[00427] Вариант реализации изобретения III-31. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-29 до III-30 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где каждый А² независимо представляет собой C(R^5a2)₂, NR^5a2 или О.

[00428] Вариант реализации изобретения III-32. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-29 до III-30 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -CH₂-С₃-С₈циклоалкил.

[00429] Вариант реализации изобретения III-33. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-20 до III-32 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где два R^5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил.

[00430] Вариант реализации изобретения III-34. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-22 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R¹ представляет собой который представляет собой формулу где

A^2ab выбирают из CR^5a2, C(R^5a2a)(R^5a2b), N, NR^5a2, О, S или S(O)₂;

A^2cd выбирают из CR^5a2, C(R^5a2c)(R^5a2d), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂;

A^2ef выбирают из CR^5a2, C(R^5a2e)(R^5a2f), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂; и

A^2gh выбирают из CR^5a2, C(R^5a2g)(R^5a2h), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂;

каждый R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e, R^5a2f, R^5a2g и R^5a2h независимо представляют собой H, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e, R^5a2f, R^5a2g и R^5a2h вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 13 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(С₁-С₆алкилом)₂, -S(O)₂-R⁶, -COR⁶, NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два геминальных R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e, R^5a2f, R^5a2g и R^5a2h могут образовывать оксогруппу.

[181] Вариант реализации изобретения III-35. Соединение по варианту реализации изобретения III-34 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R¹ представляет собой где

где R^5a1a представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶;

R^5a2c и R^5a2d; каждый независимо, представляют собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

R^5a2c и R^5a2d вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(С₁-С₆алкилом)₂, -S(O)₂-R⁶, -COR⁶, NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

R^5a2c и R^5a2d могут образовывать оксогруппу.

[00432] Вариант реализации изобретения III-36. Соединение по варианту реализации изобретения III-35 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где каждый R^5a2c и R^5a2d независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил.

[00433] Вариант реализации изобретения III-37. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-35 до III-36 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R^5a2c и R^5a2d вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил.

[00434] Вариант реализации изобретения III-38. Соединение по варианту реализации изобретения III-34 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R¹ представляет собой где

R^5a2a и R^5a2b, каждый независимо, представляют собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO_2,-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

R^5a2a и вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -S(O)₂-R⁶, -COR⁶, NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

R^5a2a и R^5a2b могут образовывать оксогруппу.

[00435] Вариант реализации изобретения III-39. Соединение по варианту реализации изобретения III-38 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где каждый R^5a2a и R^5a2b независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил.

[00436] Вариант реализации изобретения III-40. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-38 до III-39 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R^5a2a и R^5a2b вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил.

[00437] Вариант реализации изобретения III-41. Соединение по варианту реализации изобретения III-33 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R¹ представляет собой где

R^5a2e и R^5a2f, каждый независимо, независимо представляют собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, C₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

R^5a2e и R^5a2f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(С₁-С₆алкилом)₂, -S(O)₂-R⁶, -COR⁶, NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

R^5a2e и R^5a2f могут образовывать оксогруппу.

[00438] Вариант реализации изобретения III-42. Соединение по варианту реализации изобретения III-41 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где каждый R^5a2e и R^5a2f независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил.

[00439] Вариант реализации изобретения III-43. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-41 до III-42 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R^5a2e и R^5a2f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил.

[184] Вариант реализации изобретения III-44. Соединение по варианту реализации изобретения от III-34 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R¹ представляет собой где

R^5a2c и R^5a2d, каждый независимо, представляют собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

R^5a2c и R^5a2d вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(С₁-С₆алкилом)₂, -S(O)₂-R⁶, -COR⁶, NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

R^5a2c и R^5a2d могут образовывать оксогруппу.

[00441] Вариант реализации изобретения III-45. Соединение по варианту реализации изобретения III-44 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где каждый R^5a2c и R^5a2d независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил.

[00442] Вариант реализации изобретения III-46. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-44 до III-45 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R^5a2c и R^5a2d вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил.

[00443] Вариант реализации изобретения III-47. Соединение по варианту реализации изобретения III-29 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R¹ выбирают из группы, состоящей из

[00444] Вариант реализации изобретения III-48. Соединение по варианту реализации изобретения III-29 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R¹ выбирают из группы, состоящей из

[186] Вариант реализации изобретения III-49. Соединение по варианту реализации изобретения III-29 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R¹ выбирают из группы, состоящей из

[00446] Вариант реализации изобретения III-50. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-22 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R¹ представляет собой

[00447] Вариант реализации изобретения III-51. Соединение по варианту реализации изобретения III-50 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где один А представляет собой CR^5a1 и другой А представляет собой N.

[00448] Вариант реализации изобретения III-52. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-50 до III-51 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где каждый А² независимо представляет собой C(R^5a2)₂, NR^5a2 или О.

[00449] Вариант реализации изобретения III-53. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-22 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R¹ представляет собой который представляет собой формулу где

A^2ab выбирают из CR^5a2, C(R^5a2a)(R^5a2b), N, NR^5a2, О, S или S(O)₂;

A^2cd выбирают из CR^5a2, C(R^5a2c)(R^5a2d), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂;

A^2ef выбирают из CR^5a2, C(R^5a2e)(R^5a2f), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂; и

A^2gh выбирают из CR^5a2, C(R^5a2g)(R^5a2h), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂;

A^2ij выбирают из CR^5a2, C(R^5a2i)(R^5a2j), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂;

каждый R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e, R^5a2f, R^5a2g, R^5a2h, R^5a2i и R^5a2j независимо представляют собой H, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, C₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два геминальных R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e, R^5a2f, R^5a2g, R^5a2h, R^5a2i и R^5a2j могут образовывать оксогруппу.

[00450] Вариант реализации изобретения III-54. Соединение по варианту реализации изобретения III-50 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R¹ представляет собой

[00451] Вариант реализации изобретения III-55. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-22 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R¹ представляет собой

[00452] Вариант реализации изобретения III-56. Соединение по варианту реализации изобретения III-55 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где один А представляет собой CR^5a1 и другой А представляет собой N.

[00453] Вариант реализации изобретения III-57. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-55 до III-56 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где каждый А² независимо представляет собой C(R^5a2)₂, NR^5a2 или О.

[00454] Вариант реализации изобретения III-58. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-22 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R¹ представляет собой который представляет собой формулу где

A^2ab выбирают из C(R^5a2a)(R^5a2b), NR^5a2, О, S или S(O)₂;

A^2cd выбирают из C(R^5a2c)(R^5a2d), NR^5a2, О, S или S(O)₂;

A^2ef выбирают из C(R^5a2e)(R^5a2f), NR^5a2, О, S или S(O)₂; и

каждый R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f независимо представляют собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(С₁-С₆алкилом)₂, -S(O)₂-R⁶, -COR⁶, NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два геминальных R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f могут образовывать оксогруппу.

[189] Вариант реализации изобретения III-59. Соединение по варианту реализации изобретения III-55 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R¹ представляет собой

[00456] Вариант реализации изобретения III-60. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-22 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R¹ представляет собой

[00457] Вариант реализации изобретения III-61. Соединение по варианту реализации изобретения III-60 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где один А представляет собой CR^5a1 и другой А представляет собой N.

[00458] Вариант реализации изобретения III-62. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-60 до III-61 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где каждый А² независимо представляет собой C(R^5a2)₂, NR^5a2 или О.

[00459] Вариант реализации изобретения III-63. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-22 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где R¹ представляет собой который представляет собой формулу где

A^2ab выбирают из CR^5a2, C(R^5a2a)(R^5a2b), N, NR^5a2, О, S или S(O)₂;

A^2cd выбирают из CR^5a2, C(R^5a2c)(R^5a2d), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂;

A^2ef выбирают из CR^5a2, C(R^5a2e)(R^5a2f), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂; и

A^2gh выбирают из CR^5a2, C(R^5a2g)(R^5a2h), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂;

каждый R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e, R^5a2f, R^5a2g и R^5a2h независимо представляют собой H, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -CH₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(С₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶ или

два R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e, R^5a2f, R^5a2g и R^5a2h вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(С₁-С₆алкилом)₂, -S(O)₂-R⁶, -COR⁶, NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶ или

два геминальных R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e, R^5a2f, R^5a2g и R^5a2h могут образовывать оксогруппу.

[00460] Вариант реализации изобретения III-64. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения III-1 до III-63 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, где представляют собой одинарные связи в кольце, содержащем А², образуя таким образом насыщенное кольцо.

[00461] Вариант реализации изобретения III-65. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, выбранные из группы, состоящей из

[00462] Вариант реализации изобретения III-66. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, выбранные из группы, состоящей из

[00463] Вариант реализации изобретения III-61. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, выбранные из группы, состоящей и

[00464] Вариант реализации изобретения III-68. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер, выбранные из группы, состоящей из

[00465] Вариант реализации изобретения III-69. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-68 или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер и фармацевтически приемлемый носитель.

[00466] Вариант реализации изобретения III-70. Способ лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния, которое реагирует на ингибирование инфламмасомы, включающий введение эффективного количества соединения по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-68 или их фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата, гидрата, изомера или таутомера, чтобы тем самым лечить или предотвращать заболевание или состояние у нуждающегося в этом субъекта.

[00467] Вариант реализации изобретения III-71. Способ по варианту реализации изобретения III-70, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние является одним из тех, которые реагируют на активацию NLRP3 инфламмасомы.

[00468] Вариант реализации изобретения III-72. Способ по варианту реализации изобретения III-70 или III-71, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние реагируют на модуляцию одного или более из IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 и клеток Th17.

[00469] Вариант реализации изобретения III-73. Способ по варианту реализации изобретения III-70 или III-71, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние реагируют на модуляцию одного или более из IL-1β и IL-18.

[00470] Вариант реализации изобретения III-74. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от III-70 до III-73, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние иммунной системы.

[00471] Вариант реализации изобретения III-75. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от III-70 до III-73, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой воспалительное заболевание или состояние или аутоиммунное заболевание или состояние.

[00472] Вариант реализации изобретения III-16. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от III-70 до III-73, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние печени.

[00473] Вариант реализации изобретения III-77. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от III-70 до III-73, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние легкого.

[00474] Вариант реализации изобретения III-78. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от III-70 до III-73, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние кожи.

[00475] Вариант реализации изобретения III-79. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от III-70 до III-73, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние сердечно-сосудистой системы.

[00476] Вариант реализации изобретения III-80. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от III-70 до III-73, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак, опухоль или другие злокачественные новообразования.

[00477] Вариант реализации изобретения III-81. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от III-70 до III-73, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние почечной системы.

[00478] Вариант реализации изобретения III-82. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от III-70 до III-73, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние иммунной системы

[00479] Вариант реализации изобретения III-83. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от III-70 до III-73, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние дыхательной системы.

[00480] Вариант реализации изобретения III-84. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от III-70 до III-73, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние эндокринной системы.

[00481] Вариант реализации изобретения III-85. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от III-70 до III-73, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние центральной нервной системы (ЦНС).

[00482] Вариант реализации изобретения III-86. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от III-70 до III-73, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние выбирают из группы, состоящей из конститутивного воспаления, криопирин-ассоциированных периодических синдромов (CAPS), синдрома Макла-Уэллса (MWS), семейного простудного ауто-воспалительного синдрома (FCAS), мультисистемного воспалительного заболевания неонатального возраста (NOMID), ауто-воспалительных заболеваний, семейной средиземноморской лихорадки (FMF), периодического синдрома, связанного с рецептором TNF (TRAPS), дефицита мевалонат-киназы (MKD), гипериммуноглобулинемии D, синдрома периодической лихорадки (HIDS), дефицита антагониста рецептора интерлейкина-1 (DIRA), синдрома Маджида, пиогенного артрита, гангренозной пиодермии и угрей (PAPA), гаплонедостаточности А20 (НА20), гранулематозного артрита у детей (PGA), дефицита антител, связанных с PLCG2 и иммунной дисрегуляции (PLAID), ауто-воспаления, ассоциированного с PLCG2, дефицита антител и иммунной дисрегуляции (APLAID), сидеробластной анемии с В-клеточным иммунодефицитом, периодических лихорадок, задержки в развитии (SIFD), синдрома Свита, хронического небактериального остеомиелита (CNO), хронического рецидивирующего мультифокального остеомиелита (CRMO) и синовита, угрей, пустулеза, гиперостоза, синдрома остеита (SAPHO), аутоиммунных заболеваний, включая рассеянный склероз (MS), диабета 1 типа, псориаза, ревматоидного артрита, болезни Бехчета, синдрома Шегрена, синдрома Шницлера, респираторных заболеваний, идиопатического легочного фиброза (IPF), хронического обструктивного заболевания легких (COPD), стероид-резистентной астмы, асбестоза, силикоза, муковисцидоза, заболевания центральной нервной системы, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни двигательных нейронов, болезни Хантингтона, церебральной малярии, черепно-мозговой травмы от пневмококкового менингита, метаболических заболеваний, диабета 2 типа, атеросклероза, ожирения, подагры, псевдо-подагры, глазной болезни, болезни глазного эпителия, возрастной макулярной дегенерации (AMD), инфекции роговицы, увеита, сухости глаз, заболевания почек, хронической болезни почек, оксалатной нефропатии, диабетической нефропатии, заболевания печени, неалкогольного стеатогепатита, алкогольной болезни печени, воспалительных реакций в коже, контактной гиперчувствительности, солнечных ожогов, воспалительных реакций в суставах, остеоартрита, системного ювенильного идиопатического артрита, болезни Стилла, развившейся у взрослых, рецидивирующего полихондрита, вирусных инфекций, альфа-вирусной инфекции, вирусной инфекции Чикунгунья, вирусной инфекции Росс-ривер, флавивирусной инфекции, вирусной инфекции Денге, вирусной инфекции Зика, гриппа, ВИЧ-инфекции, гнойного гидраденита (HS), вызывающих кисту кожных заболеваний, рака, метастазирования рака легких, рака поджелудочной железы, рака желудка, миелодиспластического синдрома, лейкоза, полимиозита, инсульта, инфаркта миокарда, болезни «трансплантат против хозяина», гипертонии, колита, гельминтной инфекции, бактериальной инфекции, аневризмы брюшной аорты, заживления ран, депрессии, психологического стресса, перикардита, синдрома Дресслера, ишемической реперфузионной травмы и любого заболевания, при котором у человека определено наличие зародышевой линии или соматической немолчащей мутации в NLRP3.

[00483] Вариант реализации изобретения III-87. Способ по варианту реализации изобретения III-86, отличающийся тем, что расстройство выбирают из группы, состоящей из бактериальной инфекции, вирусной инфекции, грибковой инфекции, воспалительного заболевания кишечника, целиакии, колита, кишечной гиперплазии, рака, метаболического синдрома, ожирения, ревматоидного артрита, заболевания печени, стеатоза печени, ожирения печени, фиброза печени, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) и неалкогольного стеатогепатита (NASH).

[00484] Вариант реализации изобретения III-88. Способ по варианту реализации изобретения III-87, отличающийся тем, что расстройство представляет собой неалкогольный стеатогепатит (NASH).

[00485] Вариант реализации изобретения III-89. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от III-70 до III-88, отличающийся тем, что лечение или предотвращение заболевание, расстройство или состояние проводя на мелкопитающем.

[00486] Вариант реализации изобретения III-90. Способ по варианту реализации изобретения III-89, отличающийся тем, что млекопитающее представляет собой человека.

[00487] Вариант реализации изобретения III-91. Способ модулирования активности биологической мишени, включающий стадию воздействия на биологическую мишень соединения по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-68 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата, гидрата, изомера или таутомера.

[00488] Вариант реализации изобретения III-92. Способ по варианту реализации изобретения III-91, отличающийся тем, что биологическая мишень может быть выбрана из группы, состоящей из NLRP3 инфламмасомы, IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 и клеток Th17.

[00489] Вариант реализации изобретения III-93. Способ по варианту реализации изобретения III-91, отличающийся тем, что биологическая мишень может быть выбрана из группы, состоящей из IL-1β и IL-18.

[00490] Вариант реализации изобретения III-94. Способ ингибирования активации инфламмасомы, включающий стадию воздействия на биологическую мишень соединения по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-68 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата, гидрата, изомера или таутомера.

[00491] Вариант реализации изобретения III-95. Способ по варианту реализации изобретения III-94, отличающийся тем, что инфламмасома представляет собой NLRP3 инфламмасому.

[00492] Вариант реализации изобретения III-96. Способ по варианту реализации изобретения III-94 или III-95, отличающийся тем, что ингибирование инфламмасомы связано с одним или более из IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 и клеток Th17.

[00493] Вариант реализации изобретения III-97. Способ по варианту реализации изобретения III-96, отличающийся тем, что ингибирование инфламмасомы связано с одним или более из IL- 1β и IL-18.

[00494] Вариант реализации изобретения III-98. Применение соединения по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-68 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата, гидрата, изомера или таутомера для лечения заболевания, расстройства или состояния, которое реагирует на ингибирование инфламмасомы.

[00495] Вариант реализации изобретения III-99. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от III-1 до III-68 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер для применения в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния, которое реагирует на ингибирование инфламмасомы.

Примеры

[00496] Следующие примеры приведены для иллюстрации данного описания и не должны рассматриваться как ограничивающие его. В данных примерах все части и проценты даны по массе, если не указано иное. Условные обозначения в примерах указаны ниже.

Условных обозначения

Пример 1: Синтез соединения 1. (N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид)

[00497] N,N-диметилпиридин-4-амин (0,517 ммоль, 0,063 г) растворили в ТГФ (1,5 мл) и затем медленно прибавили раствор ди-трет-бутилдикарбоната (0,492 ммоль, 0,113 мл) в ТГФ (1,5 мл). После перемешивания в течение нескольких минут, раствор 1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-амина (0,492 ммоль, 0,085 г) в ТГФ (1 мл) прибавили и смесь оставили перемешиваться в течение 30 мин. В то же время 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (0,492 ммоль, 100 мг) в ТГФ (1 мл) обработали гидридом натрия (0,492 ммоль, 0,018 г) и оставили перемешиваться в течение 30 мин. В то же время два раствора смешали и оставили перемешиваться в течение 18 ч.

[00498] Реакционную смесь затем погасили насыщ. NH₄Cl (10 мл) и разбавили EtOAc (10 мл). Слои разделили и водн. слой экстрагировали EtOAc (10 мл). Объединенные органические экстракты затем промывали водой (10 мл) и концентрировали. Полученное твердое вещество суспендировали в МеОН (5 мл), отфильтровали и фильтрат очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (10-40% MeCN:10 мМ водн. NH₃). Очищенные фракции объединили и концентрировали с выходом N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (Соединение 1) (3,5 мг, 1,768%) в виде белого твердого вещества. [М+Н]⁺ найдено 403.

[00499] ¹Н ЯМР (400 МГц; MeOD): δ 7,67 (с, 1H), 6,93 (д, J=0,9 Гц, 1H), 6,93 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 4,42 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 4,42 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 4,16 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 4,16 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 2,86 (т, J=7,4 Гц, 4Н), 2,86 (т, J=7,4 Гц, 4Н), 2,74-2,71 (м, 4Н), 2,74-2,71 (м, 4Н), 2,31-2,25 (м, 3Н), 2,31-2,25 (м, 3Н), 2,08-2,00 (м, 6Н), 2,08-2,00 (м, 6Н).

Получение ТСРС

[00500] Раствор 2,4,6-трихлорфенола (50 г, 250 ммоль) и пиридина (20,5 мл, 250 ммоль) в эфире (800 мл) охладили до -78°С в атмосфере N₂. При охлаждении в смеси образуются твердые вещества. К смеси медленно прибавили SO₂Cl₂ (21 мл, 250 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комн. темп, в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промывали эфиром (300 мл). Раствор эфира концентрировали ниже 40°С. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан ~ РЕ) с получением ТСРС (55 г, выход 75%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.

[00501] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 7,45 (с, 2Н).

Стадия 1

[00502] 1,2-Дигидро-пиразол-3-он (4,0 г, 47,6 ммоль) и K₂CO₃ (23,0 г, 166,7 ммоль) нагревали до 130°С в ДМ ФА (80 мл). Прибавили 1,3-дибромпропан (11,6 г, 57,1 ммоль) и смесь нагревали в течение 3 часов и затем концентрировали. Остаток разделили между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл) и слои разделили. Водный слой экстрагировали ЕА (50 мл) и объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА = 1/2) с получением 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (3,0 г, выход: 51%) в виде желтой маслянистой жидкости.

[00503] ¹Н ЯМР (400 МГц; CDCl₃): δ = 7,31 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,48 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 4,28 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 4,18 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 2,29-2,22 (м, 2Н).

[00504] NBS (4,4 г, 24,7 ммоль) порциями прибавили к раствору 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (3,0 г, 24,3 ммоль) в MeCN (40 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь отфильтровали и очищали с помощью обращенно-фазной колонки (5% - 95% MeCN в Н₂О) с получением 3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (3,6 г, выход: 74%) в виде желтого твердого вещества.

[00505] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 7,30 (с, 1H), 4,36 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 4,17 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 2,30-2,24 (м, 2Н).

Стадия 3

[00506] К раствору 3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (1,8 г, 8,9 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) медленно прибавили n-BuLi в гексане (2,5 М, 3,5 мл, 8,9 ммоль) при -78°С в атмосфере N₂. После перемешивания с охлаждением в течение 20 мин, ZnCl₂ в эфире (1 М, 8,9 мл, 8,9 ммоль) медленно прибавили при указанной температуре. Ледяную баню удалили и реакционную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 1 ч. ТСРС (2,6 г, 8,9 ммоль) затем прибавили при 0°С и перемешивали при комн. темп, в течение 1 ч. Реакцию погасили насыщенным раствором NH₄Cl (10 мл) и разделили между водой (80 мл) и ЕА (80 мл). Органический слой промывали солевым раствором (80 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением сырого 2,4,6-трихлор-фенилового эфира 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты в виде желтой маслянистой жидкости, которую непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Стадия 4

[00507] Смесь 2,4,6-трихлор-фенилового эфира 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (сырой, ~8,9 ммоль), NH₄OH (10 мл) и ТГФ (10 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до 10 мл оставшейся жидкости. Оставшийся раствор подкислили 1 N HCl до рН = 5 и разделили между ЕА (10 мл) и водой (50 мл). Водный слой очищали с помощью обращенно-фазной колонки (MeCN/H₂O) с получением амида 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоноваой кислоты (650 мг, выход: 36% за 2 стадии) в виде светло-желтого твердого вещества.

[00508] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ = 7,47 (с, 1H), 7,09 (уш. с, 2Н), 4,40 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 4,25 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,22-2,14 (м, 2Н). МС: m/z 203,9 (М+Н⁺).

Стадия 5

[00509] К раствору амида 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (120 мг, 0,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) прибавили MeONa (40 мг, 0,7 ммоль) и перемешивали при комн. темп, в течение 20 мин с получением суспензии натриевой соли.

[00510] В другой колбе к раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-иламина (110 мг, 0,6 ммоль) и TEA (120 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (10 мл), одной порцией прибавили трифосген (120 мг, 0,4 ммоль) и перемешивали при комн. темп, в атмосфере N2 в течение 20 мин. Реакционную смесь затем фильтровали. Фильтрат прибавили к указанной выше суспензии натриевой соли и перемешивали при комн. темп, в течение 20 мин. После этого реакционный раствор разделили между ЕА (60 мл) и водой (60 мл). Водную фазу подкислили до рН = 5 конц. HCl и экстрагировали ЕА (60 мл). Органический слой промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали до исчезновения белого твердого вещества. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (57 мг, выход: 22%) в виде белого твердого вещества.

[00511] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ = 10,46 (уш. с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 4,42 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 4,25 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 2,79 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,22-2,18 (м, 2Н), 1,99-1,92 (м, 4Н). МС: m/z 403,0 (М+Н⁺).

Пример 2: Синтез соединения 2. N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)метансульфонамид:

[00512] К раствору метансульфонамида (95 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавили NaH (60%, 45 мг, 1,1 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин с получением суспензии натриевой соли.

[00513] К раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-иламина (173 мг, 1,0 ммоль) и TEA (0,5 мл, 3,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) одной порцией прибавили трифосген (120 мг, 0,4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 20 мин. Реакционную смесь затем фильтровали. Фильтрат прибавили к указанной выше суспензии натриевой соли и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После этого реакционный раствор разделили между этилацетатом (50 мл) и водой (100 мл). Водную фазу отфильтровали и подкислили до рН = 5 водн. HCl (1N). Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)метансульфонамида (130 мг, выход: 44%) в виде белого твердого вещества.

[00514] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ = 10,19 (уш. с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 2,82 (т, J=7,2 Гц, 4Н),2,71 (т, J=7,2 Гц,4Н), 2,03-1,94 (м, 4Н). МС: m/z 295,0 (М+Н⁺).

Пример 3: Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексягидро-s-индяцен-4-ил)карбямотиоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида

[00515] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамотиоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфон амид а проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[00516] К раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-й-индацен-4-иламина (350 мг, 2 ммоль) в ТГФ (20 мл) прибавили тиофосген (233 мг, 2 ммоль) и TEA (612 мг, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем выпарили в вакууме. Остаток разбавили в насыщенном NaHCO₃ (50 мл) и водную фазу экстрагировали ЕА (50 мл × 3). Органические экстракты объединили, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали е вакууме с получением 4-изотиоцианато-1,2,35,6,7-гексагидро-s-индацена в виде сырого продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2

[00517] К раствору амида 6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (60 мг, 0,3 ммоль) в ДМ ФА (5 мл) прибавили 4-изотиоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (64,5 мг, 0,3 ммоль) и NaH (60%в минеральном масле, 24 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов (за ходом реакции наблюдали с помощью ЖХМС) и погасили Н₂О (20 мл). Смесь подкислили 1 М HCl до рН = 3 и экстрагировали ЕА (20 мл × 3). Органическую фазу объединили, сушили над безводным Na₂SO₄ и выпарили в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамотиоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (30 мг, выход: 24,2%) в виде белого твердого вещества.

[00518] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ = 7,62 (с, 1H), 7,21-6,96 (м, 2Н), 4,40-4,35 (м, 2Н), 4,11-4,08 (м, 2Н), 2,80 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,63-2,58 (м, 4Н), 2,19-2,16 (м, 2Н), 1,98-1,91 (м, 4Н). МС: m/z 417,0 (М-Н⁺).

Пример 4: Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-сульфонамида:

[00519] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[00520] К раствору 3-бром-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридина (1 г, 5 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) медленно прибавили n-BuLi в гексане (2,5 М, 2 мл, 5 ммоль) при -78°С в атмосфере N2. После перемешивания с охлаждением в течение 20 мин, ZnCl₂ в эфире (1 М, 5 мл, 5 ммоль) медленно прибавили при указанной температуре. Ледяную баню удалили и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем прибавили ТСРС (1,8 г, 5 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реагенты разделили между водой (80 мл) и ЕА (80 мл). Органический слой промывали солевым раствором (80 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением сырого 2,4,6-трихлор-фенилового эфира 4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-сульфоновой кислоты в виде желтого геля, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2

[00521] Смесь 2,4,6-трихлор-фенилового эфира 4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-сульфоновой кислоты (сырой, ~5 ммоль), NH₃⋅H₂O (15 мл) и ТГФ (15 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся раствор подкислили 1 N HCl до рН=5 и разделили между ЕА (15 мл) и водой (70 мл). Водную фазу очищали с помощью обращенно-фазной колонки с получением амида 4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-сульфоновой кислоты (270 мг, выход: 27% за 2 стадии) в виде желтого твердого вещества.

[00522] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,62 (с, 1H), 7,15 (уш. с, 2Н), 4,08 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,90 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 1,98-1,92 (м, 2Н), 1,83-1,77 (м, 2Н). МС: m/z 201,9 (М+Н⁺).

Стадия 3

[00523] Данная стадия аналогична методу синтеза n-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (Пример 1).

[00524] НЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,54 (с, 1H), 7,99 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 4,09 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 2,97 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,78 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,57 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 1,98-1,90 (м, 6Н), 1,82-1,78 (м, 2Н). МС: m/z 401,0 (М+Н⁺).

Пример 5: Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5',7'-дигидроспиро[оксетан-3,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин]-3,-сульфонамида

[00525] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5',7'-дигидроспиро[оксетан-3,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин]-3'-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

[00526] Указанное в заголовке соединение получали, используя общий метод синтеза N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (Пример 1).

[00527] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ = 7,77 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 4,59 (с, 2Н), 4,50 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 4,43 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 2,76 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=6,4 Гц, 4Н), 1,94-1,90 (м, 4Н). МС: m/z 445,0 (М+Н⁺).

Пример 6: Синтез N-((2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида

[00528] Синтез N-((2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

[00529] 6,7-Дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (0,123 ммоль, 0,025 г) суспендировали в ТГФ (1 мл) и охладили до 0С. NaH (0,123 ммоль, 2,95 мг) прибавили и смесь оставили перемешиваться в течение 5 мин. Затем прибавили 2-изоцианато-1,3-диизопропилбензол (0,123 ммоль, 0,026 мл) и смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. В то же время реакционную смесь погасили водой и органический растворитель выпарили. Реакционную смесь затем подкислили HCl и белый осадок отфильтровали, промывали водой и сушили с выходом N-((2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (38 мг, 76%). ¹H-ЯМР (400 МГц; ДМСО-d₆): δ 10,60 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,24 (т, J=1,1 Гц, 1H), 7,12 (д, J=1,1 Гц, 2Н), 4,46-4,44 (м, 2Н), 4,11 (дд, J=7,5, 4,7 Гц, 2Н), 2,91 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 2,23-2,20 (м, 2Н), 1,13-1,01 (м, 12Н). МС: m/z 407 (М+Н⁺).

Пример 7: Синтез N-((4-хлор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида

[00530] Синтез N-((4-хлор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

[00531] 6,7-Дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (0,105 ммоль, 0,021 г)растворили в ТГФ (2 мл) и обработали NaH (0,105 ммоль, 4,21 мг) при 0С. Через несколько минут прибавили 5-хлор-2-изоцианато-1,3-диизопропилбензол (0,105 ммоль, 25 мг) и смесь оставили перемешиваться в течение выходных. Реакционную смесь затем погасили водой и объем растворителя уменьшили до ~1/3 от оригинального объема. Реакционную смесь затем подкислили 1М HCl и мелкокристаллический осадок отфильтровали, промывали водой и сушили с выходом N-((4-хлор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (23,7 мг, 51,1%). ¹H-ЯМР (400 МГц; ДМСО-d₆): δ 10,70 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,15 (с, 2Н), 4,45 (дд, J=5,4, 4,8 Гц, 2Н), 4,11 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 3,62-3,59 (м, 3Н), 2,93-2,86 (м, 2Н), 2,24-2,20 (м, 2Н), 1,78-1,75 (м, 3Н), 1,11-1,01 (м, 13Н). МС: m/z 442 (М+Н⁺).

Пример 8: Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида

[00532] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[00533] К суспензии PPh₃ (252,0 г, 961,5 ммоль) в ацетонитриле (600 мл) по каплям прибавили раствор Br₂ (49,3 мл, 961,5 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) при 0°С, затем прибавили 2,2-диметил-пропан-1,3-диол (50,0 г, 480,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°С и кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Растворитель удалили в вакууме. Остаточное твердое вещество промывали (РЕ/ЕА=3/1, 300 мл) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали и дистиллировали с получением 1,3-дибромо-2,2-диметил-пропана (45,0 г, выход: 41%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.

[00534] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 3,42 (с, 4Н), 1,18 (с, 6Н).

Стадия 2

[00535] 1,2-Дигидро-пиразол-3-он (25,0 г, 297,6 ммоль) и K₂CO₃ (144,0 г, 1041,7 ммоль) нагревали до 120°С в ДМ ФА (700 мл). Прибавили 1,3-дибром-2,2-диметил-пропан (82,0 г, 357,1 ммоль) и смесь нагревали в течение 24 часов. Растворитель удалили в вакууме. Остаток разделили между ЕА/Н₂О (200 мл /500 мл) и слои разделили. Водный слой экстрагировали ЕА (200 мл) и объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток охладили до 5°С и промывали РЕ (100 мл) с получением 6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (14,0 г, выход: 31%) в виде желтого твердого вещества.

[00536] ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 7,32 (с, 1H), 5,48 (с, 1H), 3,87 (с, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 1,13 (с, 6Н).

Стадия 3-5

[00537] Три указанные стадии аналогичны общему методу синтеза N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (Пример 1).

Стадия 6

[00538] К суспензии амида 6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (400 мг, 1,7 ммоль) в ТГФ (10 мл) прибавили MeONa (190 мг, 3,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. с получением суспензии натриевой соли.

[00539] В другой колбе к раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-иламина (300 мг, 1,7 ммоль) и TEA (530 мг, 5,2 ммоль) в ТГФ (15 мл) одной порцией прибавили трифосген (210 мг, 0,7 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 20 мин. Реакционную смесь затем фильтровали. Фильтрат прибавили к указанной выше суспензии натриевой соли и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После этого реакционный раствор разделили между ЕА (50 мл) и водой (150 мл). Водную фазу отфильтровали и пропускали N₂ в течение 5 мин, затем подкислили до рН=5 конц. HCl. Образованное твердое вещество растворили, после прибавили MeCN (50 мл). И смесь концентрировали для удаления MeCN при 40°С. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (320 мг, выход: 43%) в виде белого твердого вещества.

[00540] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ = 10,49 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 6,93 (с, 1H), 4,14 (с, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 2,78 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,58 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,98-1,90 (м, 4Н), 1,02 (с, 6Н). МС: m/z 431,0 (М+Н+).

Пример 9: Синтез амида 6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты

[00541] Другой метод синтеза амида 6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[00542] 6,6-Диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин (3,0 г, 19,7 ммоль) порциями прибавили к ClSO₃H (25 мл) при 0°С. После перемешивания при 80°С в течение 16 часов реакционную смесь по каплям прибавили к ледяной воде (250 мл) и экстрагировали ЕА (100 мл × 3). Объединенный органический слой промыли солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток охладили до 5°С и промывали РЕ/ЕА (5/1, 30 мл) с получением 6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонилхлорида (2,4 г, выход: 49%) в виде желтого твердого вещества.

[00543] ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 7,79 (с, 1H), 4,16 (с, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 1,20 (с, 6Н). Стадия 2

[00544] К раствору 6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонилхлорида (2,2 г, 8,8 ммоль) в ТГФ (18 мл) прибавили NH₃⋅H₂O (10 мл). После перемешивания при 60°С в течение 1 ч, реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток разбавили МеОН (20 мл) и подкислили с помощью водн. HCl (2 N) до рН=5. Полученный раствор очищали с помощью обращенно-фазной колонки (0% - 60% MeCN в H₂O) с получением амида 6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (1,6 г, выход: 79%) в виде желтого твердого вещества.

Пример 10: Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида

[00545] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[00546] К раствору 1,3-дибром-пропан-2-ола (42,5 г, 0,19 моль) и DHP (33 г, 0,38 моль) в ДХМ (300 мл), порциями прибавили TsOH (3,6 г, 0,019 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА = 50/1) с получением 2-(2-бром-1-бромметил-этокси)-тетрагидро-пирана (34 г, выход: 60%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.

[00547] ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 4,80-4,79 (м, 1H), 4,04-3,90 (м, 2Н), 3,72-3,52 (м, 5Н), 1,87-1,55 (м, 6Н).

Стадия 2

[00548] Смесь 2-(2-бром-1-бромметил-этокси)-тетрагидро-пирана (17 г, 56,3 ммоль), 1,2-дигидро-пиразол-3-она (4 г, 47 ммоль) и K₂CO₃ (23 г, 165 ммоль) в ДМ ФА (250 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток разделили между ЕА (200 мл) и водой (200 мл). Водную фазу экстрагировали ЕА (200 мл). Органические слои объединили, промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА) с получением 6-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (4,9 г, выход: 46%) в виде желтой маслянистой жидкости.

[00549] ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,34 (с, 1H), 5,51 (с, 1H), 4,89-4,83 (м, 1H), 4,36-4,24 (м, 4Н), 3,93-3,88 (м, 1H), 3,59-3,54 (м, 1H), 1,79-1,69 (м, 3Н), 1,65-1,51 (м, 4Н). МС: m/z 224,9 (М+Н⁺).

Стадия 3

[00550] К раствору 6-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (5,1 г, 22,8 ммоль) в MeCN, двумя порциями прибавили NBS при 0°С в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разделили между ЕА (100 мл) и водой (200 мл). Органический слой промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением 3-бром-6-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (5,6 г, выход: 81%) в виде желтого твердого вещества.

[00551] ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,33 (с, 1H), 4,88-4,82 (м, 1H), 4,48-4,18 (м, 5Н), 3,88-3,75 (м, 1H), 3,58-3,53 (м, 1H), 1,84-1,51 (м, 7Н). МС: m/z 303,0 (М+Н⁺).

Стадия 4

[00552] К раствору 3-бром-6-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (2 г, 6,6 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) медленно прибавили n-BuLi в гексане (2,5 М, 2,6 мл, 6,6 ммоль) при -78°С в атмосфере N₂. После перемешивания с охлаждением в течение 20 мин, ZnCl₂ в эфире (1 М, 6,6 мл, 6,6 ммоль) медленно прибавили при указанной температуре. Ледяную баню удалили и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. ТСРС (2 г, 6,6 ммоль) затем прибавили и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разделили между водой (100 мл) и ЕА (100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением сырого 2,4,6-трихлор-фенилового эфира 6-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты в виде желтого геля, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 5

[00553] Смесь 2,4,6-трихлор-фениловый эфир 6-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (сырой, ~6,6 ммоль), NH₄OH (20 мл) и ТГФ (20 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до 10 мл оставшейся жидкости. Оставшийся раствор подкислили 1 N HCl до рН=5 и экстрагировали ЕА (100 мл × 5). Органические слои объединили, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением сырого амида 6-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты в виде желтого геля, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: m/z 304,1 (М+Н⁺).

Стадия 6

[00554] К раствору амида 6-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (сырой, 6,6 ммоль) в ТГФ/Н₂О/EtOH (50 мл/10 мл/50 мл) прибавили конц. HCl (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной колонки (MeCN/H₂O) с получением амида 6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (290 мг, выход: 21% за 3 стадии) в виде белого твердого вещества.

[00555] ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,48 (с, 1H), 7,11 (уш. с, 2Н), 5,65 (уш. с, 1H), 4,30-4,20 (м, 4Н), 3,96-3,92 (м, 1H). МС: m/z 220,1 (М+Н⁺).

Стадия 7

[00556] К раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-иламина (63,1 мг, 0,365 ммоль) и TEA (0,203 мл, 1,1 ммоль) в ТГФ (5 мл), прибавили трифосген (43,7 мг, 0,146 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. В другой круглодонной колбе к раствору амида 6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (80 мг, 0,365 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавили MeONa (21,7 мг, 0,401 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. Полученный 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен отфильтровали для удаления полученного осадка и фильтрат прибавили в другую колбу, содержащую сульфонамидную соль. Ход реакции мониторили с помощью ТСХ и погасили путем прибавления воды (30 мл) через 20 мин. Водную фазу промывали ЕА (20 мл) и позже отфильтровали. Фильтрат подкислили до рН=3~4. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-ил)карбамоил)-6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (15 мг, выход: 10%) в виде белого твердого вещества.

[00557] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,45 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 5,67 (с, 1H), 4,34 (с, 3Н), 4,24 (дд, J=4,0, 3,2 Гц, 1H), 3,96 (д, J=12,4 Гц, 1H), 2,78 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 1,98-1,93 (м, 4Н). МС: m/z 419,1 (М+Н⁺).

Пример 11: Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-b][1,3]оксазепин-3-сульфонамида

[00558] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-b][1,3]оксазепин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже

Стадия 1

[00559] 1,2-Дигидро-пиразол-3-он (3,0 г, 35,7 ммоль) и K₂CO₃ (17,0 г, 125,0 ммоль) нагревали до 130°С в ДМФА (100 мл). Прибавили 1,4-днбром-бутан (9,3 г, 42,9 ммоль) и смесь нагревали в течение 16 часов. Растворитель удалили е вакууме. Остаток разделили между ЕА/Н₂О (50 мл /80 мл) и слои разделили. Водный слой экстрагировали ЕА (50 мл) и объединенный органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением 5,6,7,8-тетрагидро-4-окса-1,8а-диаза-азулена (1,3 г, выход: 27%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.

[00560] ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 7,24 (д,J=1,5 Гц, 1Н), 5,69 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 4,25-4,20 (м, 2Н), 4,06 (т,J=5,1 Гц, 2Н), 2,07-2,03 (м, 2Н), 1,91-1,84 (м, 2Н). Стадия 2-5

[00561] Четыре данных стадии аналогичны общей методике синтеза N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (Пример 3).

[00562] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ = 10,60 (с, 1H), 7,94 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 4,22-4,16 (м,4Н),2,79 (т, J=7,6 Гц,4Н), 2,5 8 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,03-1,90 (м, 6Н), 1,80-1,70 (м, 2Н). МС: m/z 417,0 (М+Н⁺).

Пример 12: Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида

[00563] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[00564] 1,2-Дигидро-пиразол-3-он (2,0 г, 23,8 ммоль) и K₂CO₃ (11,5 г, 83,3 ммоль) нагревали до 120°С в ДМ ФА (60 мл). Прибавили 1,3-дибром-бутан (6,2 г, 28,6 ммоль) и смесь нагревали в течение 16 часов. Растворитель удалили в вакууме. Остаток разделили между ЕА/Н₂О (50 мл /80 мл) и слои разделили. Водный слой экстрагировали ЕА (50 мл) и объединенный органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА = от 5/1 до 1/1) с получением 7-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (1,3 г, выход: 40%) в виде желтой маслянистой жидкости и 5-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (500 мг, выход: 15%) в виде желтого твердого вещества.

[00565] 7-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 7,32 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,45 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 4,36-4,31 (м, 2Н), 4,24-4,18 (м, 1H), 2,34-2,27 (м, 1H), 2,02-1,94 (м, 1H), 1,59 (д, J=6,0 Гц, 3Н).

[00566] 5-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 7,30 (д, J=1,6 Гц, 1H), 5,45 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,38-4,30 (м, 1H), 4,25-4,20 (м, 1H), 4,15-4,08 (м, 1H), 2,19-2,03 (м, 2Н), 1,46 (д, J=6,4 Гц, 3Н).

Стадия 2-5

[00567] Четыре данных стадии аналогичны общей методике синтеза N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (Пример 1).

[00568] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ = 10,47 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 6,94 (с, 1Н), 4,53-4,32 (м, 3Н), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,58 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,38-2,31 (м, 1H), 1,99-1,91 (м, 5Н), 1,45 (д, J=6,0 Гц, 3Н). МС: m/z 417,0 (М+Н⁺).

Пример 13: Синтез 6-фтор-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-инедацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида

[00569] Синтез 6-фтор-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[00570] К раствору амида 6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (100 мг, 0,46 ммоль) в ДХМ (5 мл) прибавили DAST (148 мг, 0,92 ммоль) при -78°С в атмосфере N₂. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь погасили Н₂О (20 мл) и разделили между ДХМ (40 мл) и водой (20 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной колонки (MeCN/H₂O) с получением амида 6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (18 мг, выход: 18%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 222,1 (М+Н⁺).

Стадия 2

[00571] Данная стадия аналогична методу синтеза N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (Пример 1).

[00572] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,58 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 5,58 (д, J=44,0 Гц, 1H), 4,75(т, J=12,0 Гц, 1Н), 4,59-4,37 (м, 3Н), 2,78 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,97-1,90 (м, 4Н). МС: m/z 421,0 (М+Н⁺).

Пример 14: Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида

[00573] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[00574] К раствору 3-бром-6-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (4,6 г, 15,2 ммоль) в ТГФ/H₂O/EtOH (50 мл/10 мл/50 мл) прибавили конц. HCl. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали. Остаток обработали насыщенным раствором NaHCO₃. Образованное твердое вещество собирали фильтрованием с получением 3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ола (2,76 г, выход: 84%) в виде белого твердого вещества.

[00575] ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 7,36 (с, 1H), 5,59 (уш. с, 1H), 4,28-4,18 (м, 4Н), 3,95-3,90 (м, 1H).

Стадия 2

[00576] К раствору 3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ола (1,2 г, 5,5 ммоль) в ДМФА (12 мл) прибавили NaH (60% в минеральном масле, 263 мг, 6,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере N₂. Затем прибавили MeI (940 мг, 6,6 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь вылили в воду (60 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл). Органический слой промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной колонки (MeCN/H₂O) с получением 3-бром-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (1 г, выход: 78%) в виде белого твердого вещества.

[00577] ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 7,34 (с, 1H), 4,53-4,48 (м, 1H), 4,27-4,18 (м, 3Н), 3,94-3,93 (м, 1H), 3,49 (с, 3Н). МС: m/z 232,9 (М+Н+).

Стадия 3~5

[00578] Данные стадии аналогичны общему методу синтеза N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида Пример 1).

[00579] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ = 10,47 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,93 (с, 1H), 4,65 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,37 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,24-4,22 (м, 2Н), 4,06 (с, 1H), 3,34 (перекрывается, 3Н), 2,78 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,98-1,91 (м, 4Н). МС: m/z 433,0 (М+Н⁺).

Пример 15: Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида

[00580] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

[00581] Указанное в заголовке соединение получали, используя общей метод синтеза N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (Пример 1).

[00582] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ = 10,51 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 6,94 (с, 1H), 4,60-4,56 (м, 1H), 4,13-4,08 (м, 2Н), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,59 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,28-2,24 (м, 1H), 1,98-1,93 (м, 5Н), 1,38 (д, J=6,0 Гц, 3Н). МС: m/z 417,0 (М+Н⁺).

Пример 16: Синтез N-((8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида

[00583] Синтез N-((8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[00584] 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин (2,332 ммоль, 404 мг) и NCS (2,332 ммоль, 0,311 г) смешали в ДХМ (5 мл) и оставили перемешиваться в течение ночи. Смесь затем разделили между водой (20 мл) и ДХМ (20 мл). Слои разделили и водн. слой экстрагировали ДХМ (20 мл). Объединенные органические слои затем сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с выходом 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (2,332 ммоль, 404 мг) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали без очистки. МС: m/z 209 (М+Н⁺).

Стадия 2

[00585] N,N-диметилпиридин-4-амин (0,481 ммоль, 0,059 г) растворили в ТГФ (1,5 мл) и затем медленно прибавили раствор ди-трет-бутилдикарбоната (0,481 ммоль, 0,111 мл) в ТГФ (1,5 мл). После перемешивания в течение нескольких минут прибавили раствор 8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (0,481 ммоль, 100 мг) в ТГФ (1 мл) и смесь оставили перемешиваться в течение 30 мин. В то же время, 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (0,481 ммоль, 0,098 г) в ТГФ (1 мл) обработали гидридом натрия (0,481 ммоль, 0,012 г) и оставили перемешиваться в течение 30 мин. В это же время два раствора смешали и оставили перемешиваться в течение 18 ч.

[00586] Реакционную смесь затем погасили насыщ. NH4Cl (10 мл) и разбавили EtOAc (40 мл). Слои разделили и водн. слой экстрагировали EtOAc (30 мл). Объединенные органические экстракты затем промывали водой (20 мл) и концентрировали. Полученное твердое вещество суспендировали в МеОН : вода (10:1, 10 мл), красноватое твердое вещество отфильтровали и выбросили. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (10-40% MeCN:10 мМ водн. NH3). Очищенные фракции объединили и концентрировали с получением N-((8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (5,8 мг, 2,76%) в виде белого твердого вещества.

[00587] ¹H-ЯМР (400 МГц; ДМСО-d₆): δ 7,88-7,85 (м, 1H), 7,55 (с, 1H), 4,42-4,39 (м, 2Н), 4,11-4,08 (м, 2Н), 2,85-2,82 (м, 4Н), 2,71 (т, J=7,4 Гц, 4Н), 2,22-2,16 (м, 2Н), 2,04-1,97 (м, 4Н). МС: m/z 437 (М+Н⁺).

Пример 17: Синтез 4-фтор-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-сульфонамида

[00588] Синтез 4-фтор-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[00589] К раствору этилового эфира 4-бром-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (8,0 г, 36,4 ммоль) в ДМФА (80 мл) прибавили K₂CO₃ (10 г, 72,8 ммоль) и этиловый эфир 4-бром-масляной кислоты (10 г, 54,8 ммоль), затем суспензию перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь погасили путем прибавления ЕА (200 мл) и воды(200 мл). Органический слой отделили. Водный слой экстрагировали EtOAc (200 мл). Органические слои объединили и промывали водой (300 мл × 3), солевым раствором (300 мл) и сушили над Na₂SO₄. Раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=10/1) с получением этилового эфира 4-бром-2-(3-этоксикарбонил-пропил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (6,7 г, выход: 55,4%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС: m/z 332,8 (М+Н⁺).

Стадия 2

[00590] К раствору этилового эфира 4-бром-2-(3-этоксикарбонил-пропил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (6,7 г, 20,2 ммоль) в ТГФ (120 мл) прибавили NaH (1,2 г, 30,3 ммоль) при 0°С и затем смесь нагревали до кипения в течение ночи. Когда реакция завершилась, реакционную смесь погасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (20 мл). Водную фазу экстрагировали ЕА (100 мл × 2). Экстракты промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением этилового эфира 3-бром-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридин-5-карбоновой кислоты (5,2 г, выход: 90%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 286,9 (М+Н⁺).

Стадия 3

[00591] К раствору этилового эфира 3-бром-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридин-5-карбоновой кислоты (5,2 г, 15,7 ммоль) в ДМСО (200 мл) и воды (5 мл) прибавили NaCl (5,5 г, 94 ммоль) и смесь нагревали до 150°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реагенты разбавили ЕА (200 мл) и водой (200 мл). Органический слой отделили. Водный слой экстрагировали EtOAc (200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (300 мл × 3), насыщенным солевым раствором (300 мл) и сушили над Na₂SO₄. Раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=5/1) с получением 3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,5-а]пиридин-4-она (2,6 г, выход: 66%) в виде белого твердого вещества.

[00592] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,55 (с, 1H), 4,40 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,72 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,36-2,40 (м, 2Н).

Стадия 4

[00593] К раствору 3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,5-а]пиридин-4-она (1,6 г, 7,36 ммоль) в МеОН (20 мл) прибавили NaBH_4-(l,4 г, 12,8 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Когда реакция завершилась, реагенты выпарили для удаления МеОН. Остаток разделили между ЕА (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделили. Водный слой экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл) и сушили над Na₂SO₄. Раствор концентрировали с получением 3-бром-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ола (1,4 г, выход: 88%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 216,9 (М+Н⁺).

Стадия 5

[00594] К раствору 3-бром-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ола (1,4 г, 6,5 ммоль) в ДХМ (30 мл) прибавили DAST (2,1 г, 13 ммоль) при -60°С. Раствор оставили медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Когда реакция завершилась, ДХМ (50 мл) и воду (50 мл) прибавили к смеси. Органический слой отделили. Водный слой экстрагировали ДХМ (50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=5/1) с получением 3-бром-4-фтор-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридина (830 мг, выход: 59%) в виде желтой маслянистой жидкости.

[00595] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,50 (с, 1H), 5,60 (дт, J=51,2, 2,8 Гц, 1H), 4,28-4,32 (м, 1H), 3,87-3,94 (м, 1H), 2,26-2,40 (м, 2Н), 1,92-2,00 (м, 2Н).

Стадия 6

[00596] К раствору 3-бром-4-фтор-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридина (0,5 г, 2,3 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) медленно прибавили n-BuLi в гексане (0,92 мл, 2,3 ммоль, 2,5 М) при -78°С в атмосфере N₂, После перемешивания при указанной температуре в течение 20 мин, медленно прибавили ZnCl₂ в эфире (2,3 мл, 2,3 ммоль, 1 М) при указанной температуре. Ледяную баню удалили и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. ТСРС (0,68 г, 2,3 ммоль) прибавили к смеси при 0°С и смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию погасили насыщенным раствором NH₄Cl (2 мл) и разделили между водой (20 мл) и ЕА (20 мл). Органический слой промывали солевым раствором (80 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением сырого 2,4,6-трихлор-фенильного эфира 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты в виде желтой маслянистой жидкости Сырой продукт растворили в ТГФ (5 мл) и NH₃⋅H₂O (5 мл) прибавили, затем нагревали до 60°С в течение ночи. Когда реакция завершилась, реакционный раствор концентрировали для удаления растворителя. Остаток подкислили 1 N HCl до рН=5 и разделили между ЕА (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой отделили. Водный слой экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=2/1) с получением амида 4-фтор-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-сульфоновой кислоты (0,17 г, выход: 34%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 220,0 (М+Н⁺).

Стадия 7

[00597] К раствору амида 4-фтор-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-сульфоновой кислоты (75 мг, 0,34 ммоль) в ТГФ (2 мл) прибавили MeONa (22 мг, 0,41 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. с получением суспензии натриевой соли.

[00598] В другой колбе к раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-иламина (59 мг, 0,34 ммоль) и TEA (69 мг, 0,68 ммоль) в ТГФ (3 мл), одной порцией прибавили трифосген (141 мг, 0,14 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 20 мин. Реакционную смесь затем фильтровали. Фильтрат прибавили к указанной выше суспензии натриевой соли и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого реакционный раствор разделили между ЕА (15 мл) и водой (15 мл). Водную фазу отделили и подкислили до рН=5 1М HCl. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили на воздухе с получением 4-фтор-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-сульфонамида (45 мг, выход: 31,4%) в виде белого твердого вещества.

[00599] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,67 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,94(с, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,08 (д, J=49,2 Гц, 1H), 4,35-4,37 (м, 1H), 4,05-4,08 (м, 1H), 2,78 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,55 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 1,92-2,29 (м, 8Н). МС: m/z 419,0 (М+Н⁺).

Пример 18

[00600] Синтез ((6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)амида натрия проиллюстрирован ниже.

Стадия 1:

[00601] 1,2-Дигидро-пиразол-3-он (53,0 г, 630,9 ммоль) и K₂CO₃ (305,0 г, 2210,1 ммоль) нагревали до 130°С в ДМФА (1 л). Прибавили 1,3-дибромпропан (140,0 г, 693,1 ммоль) и смесь нагревали в течение 8 часов и затем концентрировали. Остаток разделили между ЕА (200 мл) и водой (500 мл) и слои разделили. Водный слой экстрагировали ЕА (150 мл × 8) и объединенный органический слой промывали солевым раствором (300 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=3/1) с получением 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (32,0 г, выход: 41%) в виде желтой маслянистой жидкости.

[00602] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 7,31 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,48 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,28 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 4,18 (r,J=6,2 Гц, 2Н), 2,29-2,22 (м, 2Н).

Стадия 2:

[00603] 6,7-Дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин (64,0 г, 516,1 ммоль) по каплям прибавили к ClSO₃H (380 мл) при 0°С. После перемешивания при 80°С в течение 16 часов, реакционную смесь по каплям прибавили к смеси лед-вода/ ЕА (4 л/1,5 л). Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали ЕА (300 мл × 2). Органические слои промыли солевым раствором (500 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток промывали РЕ (200 мл) с получением 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонилхлорида (73,0 г, выход: 63%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 3:

[00604] К раствору 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонилхлорида (73,0 г, 328,8 ммоль) в ТГФ (430 мл) прибавили NH₃⋅H₂O (180 мл). После перемешивания при 60°С в течение 16 часов, реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток промывали водн. HCl (0,2 М, 110 мл), Н₂О (40 мл) и сушили с получением амида 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (52,0 г, выход: 78%) в виде желтого твердого вещества.

[00605] ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 7,47 (с, 1H), 7,08 (с, 2Н), 4,40 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 4,10 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,23-2,15 (м, 2Н).

Стадия 4:

[00606] К раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-иламина (15,0 г, 87 ммоль) и TEA (13,3 мл, 95,4 ммоль) в ТГФ (300 мл) одной порцией прибавили трифосген (8,5 г, 28,6 ммоль) при 0~5°С и смесь перемешивали при 70°С в атмосфере N₂ в течение 1 часа. Реакционную смесь затем фильтровали через диатомит. Затем фильтр-прессную лепешку промывали 30 мл РЕ. Фильтрат концентрировали досуха и растворили в 100 мл н-гексане. Смесь отфильтровали через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали досуха с получением 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (14,6 г, выход: 84%) в виде розовой маслянистой жидкости.

[00607] Суспензию амида 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (14,3 г, 70,4 ммоль) в МеОН (500 мл) перемешивали при 80°С до получения прозрачного раствора, затем прибавили MeONa (3,8 г, 70,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Раствор концентрировали досуха и остаток совместно выпарили с MeCN (100 мл). Оставшееся твердое вещество суспендировали в MeCN (320 мл) и прибавили 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (14,6 г, 73,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре и отфильтровали. Фильтр-прессную лепешку растирали с EtOH (250 мл), РЕ/ЕА (5/1, 250 мл) с получением продукта. Продукт растворили в H₂O (200 мл) и концентрировали досуха с получением ((6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)амида натрия (24,5 г, выход: 82%) в виде белого твердого вещества.

[00608] ¹Н ЯМР (400 МГц, D₂O): δ = 7,64 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,40 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 4,11 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,83 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,66 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,28-2,22 (м, 2Н), 2,04-1,96 (м, 4Н). МС: m/z 403,1 (М+Н⁺).

Пример 19

[00609] Синтез 1-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил))-3-(2,3-дигидро-пиразоло[5,1-b]оксазол-7-сульфонил)-мочевины проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[00610] К раствору 1,2-дигидро-пиразол-3-она (500 мг, 5,9 ммоль) в MeCN (50 мл) прибавили 1,2-дибром-этан (3,3 г, 17,6 ммоль) и K₂CO₃ (2,4 г, 17,6 ммоль). После перемешивания при кипячении в течение ночи, реакционную смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN в Н₂О, от 5% до 95%) с получением 2,3-дигидро-пиразоло[5,1-b]оксазола (260 мг, 40%) в виде желтого твердого вещества.

[00611] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ = 7,27 (с, 1Н), 5,37 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 5,06 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 4,23 (т, J=8,0 Гц, 2Н).

Стадия 2

[00612] 2,3-Дигидро-пиразоло[5,1-b]оксазол (1 г, 9,1 ммоль) растворили в ClSO₃H (20 мл). После нагревания при 80°С в течение ночи, реакционную смесь по каплям прибавили к смеси ЕА (150 мл), NH₃⋅H₂O (20 мл) и Н₂О (150 мл). После перемешивания при комнатной температуре, реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в МеОН (30 мл), перемешивали в течение 0,5 ч и смесь отфильтровали. Фильтрат выпарили в вакууме и остаток очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN в воде, от 0% до 60%) с получением амида 2,3-дигидро-пиразоло[5,1-b]оксазол-7-сульфоновой кислоты (60 мг, 4%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 3 - Получение Е

[00613] К раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-иламина (55 мг, 0,32 ммоль) в ТГФ (10 мл) прибавили трифосген (30 мг, 0,1 ммоль) и TEA (48 мг, 0,48 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, реакционную смесь отфильтровали. Фильтрат выпарили в вакууме. Остаток затем растворили в ТГФ (5 мл). Затем к смеси прибавили амид 2,3-дигидро-пиразоло[5,1-b]оксазол-7-сульфоновой кислоты (60 мг, 0,32 ммоль) и NaOMe (35 мг, 0,64 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов, реакционную смесь погасили H₂O (10 мл), подкислили 3 N HCl до рН=3 и экстрагировали ЕА (10 мл × 3). Органическую фазу объединили, сушили над безводным Na₂SO₄ и выпарили в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 1-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил))-3-(2,3-дигидро-пиразоло[5,1-b]оксазол-7-сульфонил)-мочевины (6 мг, 5%) в виде белого твердого вещества.

[00614] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ = 10,52 (уш. с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 5,21 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 4,32 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,78 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,62 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,98-1,91 (м, 4Н). МС: m/z 389,0 (М+Н⁺).

Пример 20

[00615] Синтез (R)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида и (S)-N-((l,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[00616] К растворурау-6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (530 мг, 2,4 ммоль) и пиридина (382 мг, 4,8 ммоль) в ТГФ (10 мл) прибавили TBSOTf (702 мг, 2,7 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь погасили Н₂О (20 мл) и подкислили до рН=5 1 N HCl. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О) с получением 6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (330 мг, выход: 41%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 334,1 (М+Н⁺).

Стадия 2

[00617] Рау-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (420 мг, 1,3 ммоль) разделили с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ с получением двух изомеров (S)-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (180 мг, выход: 42%) в виде белого твердого вещества; (R)-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (200 мг, выход: 46%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 3

[00618] К раствору (S)-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (180 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (4 мл) прибавили конц. HCl (4 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/H₂O) с получением (S)-6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (115 мг, выход: 97%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 220,1 (М+Н⁺).

[00619] (R)-6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид получали, используя аналогичную методику.

Стадия 4

[00620] (S)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как в Получении А в данном документе с получением желаемого продукта (50 мг, выход: 23%) в виде белого твердого вещества.

[00621] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ = 10,45 (с, 1H), 7,90 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,93 (с, 1H), 5,66 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,34 (с, 3Н), 4,24 (дд, J=4,0, 3,2 Гц, 1H), 3,96 (д, J=12,4 Гц, 1Н), 2,78 (т, J=7,2 Гц, 4H), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,98-1,91 (м, 4Н). МС: m/z 419,0 (М+Н⁺).

[00622] (R)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид получали, используя аналогичную методику.

[00623] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ = 10,45 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 6,93 (с, 1Н), 5,66 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 4,34 (с, 3Н), 4,27-4,23 (м, 1Н), 3,96 (д, J=13,6 Гц, 1H), 2,78 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,61 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,98-1,91 (м, 4Н). МС: m/z 419,0 (М+Н⁺).

Пример 21

[00624] Синтез рац-6-(диметиламино)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[00625] К раствору рац-трет-бутил-(3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (1,0 г, 3,2 ммоль) в ДХМ (5 мл) прибавили ТФК (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением сырого рац-3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-амина в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: m/z 218,0 (М+Н⁺).

Стадия 2

[00626] К раствору рац-3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-амина (сырой, ~3,2 ммоль) в МеОН (10 мл) прибавили НСНО (30%, 3,2 г, 31,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, затем прибавили NaBH₃CN (2,0 г, 31,5 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (0% -95% MeCN в Н₂О) с получением рац-3-бром-N,N-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-амина (410 мг, выход: 53%) в виде твердого вещества.

[00627] ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 7,33 (с, 1H), 4,45-4,44 (м, 1H), 4,30-4,24 (м, 2Н), 4,18-4,11 (м, 1H), 3,00-2,97 (м, 1H), 2,40 (с, 6Н). МС: m/z 245,9 (М+Н⁺).

Стадия 3 - Получение В

[00628] К раствору рац-3-бром-N,N-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-амина (400 мг, 1,6 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) медленно прибавили n-BuLi (2,5 М в гексане, 0,7 мл, 1,6 ммоль) при -78°С в атмосфере N2. После перемешивания с охлаждением в течение 20 мин, ZnCl₂ (1Mb эфире, 1,6 мл, 1,6 ммоль) медленно прибавили при указанной температуре. Охлаждающую баню удалили и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем прибавили ТСРС (479 мг, 1,6 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разделили между водой (30 мл) и ЕА (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением сырого рац-2,4,6-трихлорфенил-6-(диметиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоната в виде желтого геля, который использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия 4 - Получение С

[00629] Смесь рац-2,4,6-трихлорфенил-6-(диметиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонат (сырой, -1,6 ммоль), NH₄OH (10 мл) и ТГФ (10 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до 10 мл оставшейся жидкости. Оставшийся раствор подкислили 1 N HCl до рН=5. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (0% - 95% MeCN в Н₂О) с получением

[00630] Рац-2,4,6-трихлорфенил-6-(диметиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоната (66 мг, выход: 16% за две стадии) в виде белого твердого вещества. Альтернативно, раствор могут быть концентрированы досуха и очищали флэш-хроматографией.

[00631] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ = 7,47 (с, 1H), 7,13 (уш. с, 2Н), 4,95-4,41 (м, 2Н), 4,23-4,13 (м, 2Н), 2,89-2,86 (м, 1H), 2,26 (с, 6Н).

Стадия 5 - Получение А

[00632] К раствору рац-2,4,6-трихлорфенил 6-(диметиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоната (66 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавили MeONa (18 мг, 0,3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин с получением суспензии натриевой соли.

[00633] В другой колбе к раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-иламина (47 мг, 0,3 ммоль) и TEA (55 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) одной порцией прибавили трифосген (33 мг, 0,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 20 мин. Реакционную смесь затем фильтровали. Фильтрат прибавили к указанной выше суспензии натриевой соли и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. После этого реакционный раствор разделили между ЕА (20 мл) и водой (20 мл). Водную фазу подкислили до рН=5 1 N HCl. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением рац-6-(диметиламино)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5Д-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (27 мг, выход: 22%) в виде белого твердого вещества.

[00634] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ = 7,41 (с, 1Н), 7,33 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 4,37-4,22 (м, 2Н), 4,11-4,09 (м, 1Н), 4,03-4,01 (м, 1Н), 2,83-2,82 (м, 1Н), 2,74 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,64 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,25 (с, 6Н), 1,93-1,86 (м, 4Н). МС: m/z 446,0 (М+Н⁺).

Пример 22

[00635] Синтез (S)-6-(диметиламино)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида и (R)-6-(диметиламино)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[00636] Рац-6-(диметиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (110 мг, 0,4 ммоль) разделили с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ с получением (S)-6-(диметиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (41 мг, выход: 42%) в виде белого твердого вещества и (R)-6-(диметиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (36 мг, выход: 37%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

[00637] (S)-6-(диметиламино)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как в Получении А с получением желаемого продукта (14 мг, выход: 18%) в виде белого твердого вещества.

[00638] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ = 10,47 (уш. с, 1Н), 7,84 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 4,46-4,43 (м, 2Н), 4,24-4,12 (м, 2Н), 2,92-2,91 (м, 1H), 2,80 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,64 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,25 (с, 6Н), 1,93-1,90 (м, 4Н). МС: m/z 446,0 (М+Н⁺).

[00639] (R)-6-(диметиламино)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали аналогичным способом с получением продукта в виде белого твердого вещества (15 мг, выход: 22%).

[00640] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ = 7,91 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 4,54-4,45 (м, 2Н), 4,25-4,15 (м, 2Н), 2,93-2,91 (м, 1Н), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,62-2,54 (м, 4Н), 2,27 (с, 6Н), 1,99-1,92 (м, 4Н). МС: m/z 446,0 (М+Н⁺).

Пример 23

[00641] Синтез (R)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида и (S)-N-((l,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[00642] Рац-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (460 мг) разделили с помощью хиральной колонки с получением двух изомеров:

[00643] (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5Д-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (пик 1, 91 мг) и (S)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (пик 2, 116 мг).

Стадия 2

[00644] (R)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали, используя Получение А, что дало желаемый продукт (44 мг, выход: 31%) в виде белого твердого вещества.

[00645] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ = 10,48 (уш. с, 1Н), 7,92 (уш. с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,93 (с, 1H), 4,63 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,36 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,27-4,19 (м, 2Н), 4,06 (с, 1H), 3,34 (перекрывается, 3Н), 2,78 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,99-1,93 (м, 4Н). МС: m/z 433,0 (М+Н⁺).

[00646] (S)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид получали, используя аналогичную методику.

[00647] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ = 10,51 (с, 1H), 7,98 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,64 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,37 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,24-4,22 (м, 2Н), 4,05 (с, 1H), 3,34 (перекрывается, 3Н), 2,78 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,98-1,91 (м, 4Н). МС: m/z 433,0 (М+Н⁺).

Пример 24

[00648] Синтез (R)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида и (S)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[00649] К раствору рац-6-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (36 г, 0,161 моль) в МеОН (200 мл) и Н₂О (50 мл) прибавили конц. HCl (50 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток обработали насыщенным раствором NaHCO₃ (рН=8) и очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (0% - 50% MeCN в Н₂О) с получением рац-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5Д-b][1,3]оксазин-6-ола (27 г, сырой выход: количественный) в виде желтого твердого вещества.

[00650] ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 7,21 (с, 1Н), 5,56 (с, 1H), 5,43 (с, 1H), 4,23-4,15 (м, 4Н), 3,94-3,89 (м, 1Н).

Стадия 2

[00651] К раствору рац-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ола (10 г, 71,4 ммоль) в сухом ДМФА (150 мл) прибавили NaH (60%, 4,3 г, 107 ммоль) при 0°С в атмосфере N₂. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч MeI (15,2 г, 107 ммоль) прибавили к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, вылили в воду (100 мл) и отфильтровали. Фильтр-прессную лепешку сушили с получением рау-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (5,5 г, выход: 50%) в виде желтого твердого вещества.

[00652] ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 7,21 (с, 1Н), 5,44 (с, 1H), 4,44-4,40 (м, 1H), 4,23-4,10 (м, 3Н), 3,96 (с, 1H), 3,34 (перекрывается, 3Н).

Стадия 3

[00653] Rac-6-Метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин (5,5 г) разделили с помощью хиральной колонки с получением двух изомеров:

[00654] (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (пик 1, 2,4 г) в виде белого твердого вещества и (S)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (пик 2, 2,5 г) в виде белого твердого вещества.

Стадия 4

[00655] К раствору (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин (2,4 г, 15,6 ммоль) в MeCN порциями прибавили NBS (2,78 г, 15,6 ммоль) при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, реакционный раствор очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О) с получением (R)-3-бром-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (2,6 г, выход: 72%).

[00656] ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 7,33 (с, 1H), 4,52-4,48 (м, 1H), 4,32-4,20 (м, 3Н), 3,93-3,92 (м, 1H), 3,49 (с, 3Н).

[00657] (S)-3-бром-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин получали, используя аналогичную методику.

Стадия 5

[00658] (R)-2,4,6-трихлорфенил-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонат синтезировали, используя Получение В, что дало продукт в виде желтой маслянистой жидкости, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[00659] (5)-2,4,6-трихлорфенил- 6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонат получали, используя аналогичную методику.

Стадия 6

[00660] (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как в Получении С с получением желаемого продукта (800 мг, выход: 32% за 2 стадии) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 234,0 (М+Н⁺).

[00661] (S)-6-Метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид получали, используя аналогичную методику.

Стадия 7 - Получение D

[00662] К раствору (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (800 мг, 3,43 моль) в ТГФ (10 мл) прибавили MeONa (370 мг, 6,86 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с получением суспензии натриевой соли.

[00663] В другой колбе к раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (891 мг, 5,1 моль) и TEA (1,5 г, 15,3 ммоль) в ТГФ (20 мл) одной порцией прибавили трифосген (611 мг, 2,1 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 30 мин реакционную смесь отфильтровали. Фильтрат прибавили к указанной выше суспензии натриевой соли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После этого реакционный раствор разделили между ЕА (50 мл) и водой (80 мл). Водную фазу очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О) с получением (R)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия (250 мг, выход: 16%) в виде желтого твердого вещества.

[00664] ¹Н ЯМР (400 МГц, D₂O): δ=7,52 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 4,51 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,16-4,11 (м, 3Н), 4,02-4,00 (м, 1H), 3,30 (с, 3Н), 2,68 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,51 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 1,90-1,81 (м, 4Н). МС: m/z 433,1 (М+Н⁺).

[00665] (S)-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амид натрия получали, используя аналогичную методику.

[00666] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,47 (уш. с, 1H), δ=7,39 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 4,49 (дт, J=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 4,23-4,15 (м, 2Н), 4,14-4,08 (м, 1H), 3,99-3,95 (м, 1H), 3,34 (с, 3Н), 2,75 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,65 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,96-1,86 (м, 4Н). МС: m/z 433,1 (М+Н⁺).

Пример 25

[00667] Синтез (R)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия проиллюстрирован ниже.

[00668] Раствор 1,2-дигидро-пиразол-3-она (50,0 г, 600 ммоль) в пиридине (300 мл) нагревали до 95°С. К раствору медленно прибавили раствор уксусного ангидрида (61,2 г, 600 ммоль) в пиридине (100 мл) в течение 0,5 часа. Реакционную смесь нагревали в течение дополнительного 1 ч при 95°С. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая темно-красную маслянистую жидкость, которую растирали с МеОН (150 мл) и отфильтровали с получением 1-ацетил-1,2-дигидро-пиразол-3-она (54,0 г, выход: 71%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-А): δ=10,92 (с, 1H), 8,08 (с, 1Н), 5,96 (с, 1H), 2,45 (перекрывается, 3Н).

Стадия 2

[00669] Смесь 1-ацетил-1,2-дигидро-пиразол-3-она (34,7 г, 280 моль) и PPh₃ (24,9 г, 420 моль) в ТГФ (400 мл) охладили до 0°С в атмосфере N₂. К смеси медленно прибавили DIAD (84,8 г, 420 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 часа при 0°С, затем медленно прибавили (R)-оксиран-2-илметанол (25,2 г, 340 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=10/1) с получением (R)-1-ацетил-2-(оксиран-2-илметил)-1Н-пиразол-3(2Н)-она (34,8 г, выход: 68%) в виде белого твердого вещества.

[00670] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ=8,06 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,00 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,55 (дд, J=12,0, 3,2 Гц, 1H), 4,20 (дд, J=12,0, 3,2 Гц, 1Н), 3,39 (к, J=3,2 Гц, 1H), 2,92 (т, J=4,4 Гц, 1H), 2,76 (дд, J=4,4, 2,4 Гц, 1H), 2,57 (с, 3Н).

Стадия 3

[00671] К раствору (R)-1-ацетил-2-(оксиран-2-илметил)-1Н-пиразол-3(2Н)-она (34,8 г, 190 ммоль) в АсОН (34,2 г, 570 ммоль) и ТГФ (200 мл), прибавили LiCl (13,1 г, 310 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделили между ЕА (200 мл) и водой (200 мл). Органический слой промывали насыщ. NaHCO₃ (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением сырого (R)-1-ацетил-2-(3-хлор-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-3(2Н)-она в виде бесцветной маслянистой жидкости, которую непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[00672] ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=8,25 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,23 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,59 (уш. с, 1H), 4,24-4,19 (м, 2Н), 4,07-4,04 (м, 1H), 3,75-3,62 (м, 2Н), 2,50 (перекрывается, 3Н). МС: m/z 219,4 (М+Н⁺).

Стадия 4

[00673] Смесь (R)-1-ацетил-2-(3-хлор-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-3(2Н)-она (сырой, 190 ммоль) и K₂CO₃ (78,7 г, 570 ммоль) в ДМФА (400 мл) перемешивали при 135°С в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА) с получением (R)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ола (12,8 г, выход: 48%) в виде белого твердого вещества.

[00674] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,21 (д, J=1,6 Гц, 1H), 5,51 (д, J=3,2 Гц, 1H), 5,44 (д, J=1,6 Гц, 1H), 4,24-4,13 (м, 4Н), 3,92 (д, J=12,4 Гц, 1H).

Стадия 5

[00675] К раствору (R)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ола (12,8 г, 91,4 ммоль) в MeCN (200 мл) двумя порциями прибавили NBS (17,9 г, 100,6 ммоль) при 0°С в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разделили между ЕА (200 мл) и водой (200 мл). Органический слой промывали насыщ. NaHCO₃ (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с ЕА (50 мл) и отфильтровали с получением (R)-3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ола (11,3 г, выход: 57%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 219,3 (М+Н⁺).

Стадия 6

[00676] К раствору (R)-3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ола (12,2 г, 55,7 ммоль) в ДМФА (60 мл) прибавили NaH (60% в минеральном масле, 2,7 г, 66,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере N₂. Затем прибавили MeI (9,5 г, 66,8 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов реакционную смесь вылили в воду (200 мл) и экстрагировали ЕА (100 мл × 2). Органический слой промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток растирали с МеОН/H₂O (2/1, 100 мл) и отфильтровали с получением (R)-3-бром-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (9,5 г, выход: 73%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 233,3 (М+Н⁺).

Стадия 7

[00677] (R)-2,4,6-трихлорфенил 6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонат синтезировали, используя Получение В, что дало продукт в виде желтой маслянистой жидкости, которую непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[00678] (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как в Получении С с получением желаемого продукта (2,6 г, выход: 27% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.

[00679] ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,47 (с, 1H), 7,08 (с, 2Н), 4,58-4,54 (м, 1H), 4,32-4,18 (м, 3Н), 4,01 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 3,35 (перекрывается, 3Н).

Стадия 8

[00680] К раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-иламина (15,0 г, 87 ммоль) и TEA (13,3 мл, 95,4 ммоль) в ТГФ (30 мл) одной порцией прибавили трифосген (8,5 г, 28,6 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при 70°С в атмосфере N₂ в течение 1 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через диатомит. Фильтр-прессную лепешку промывали 30 мл РЕ. Фильтрат концентрировали досуха и растворили в 100 мл н-гексане. Смесь отфильтровали через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали досуха с получением 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (14,1 г, выход: 81%) в виде розовой маслянистой жидкости.

[00681] Суспензию (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (1,6 г, 6,9 ммоль) в МеОН (30 мл) перемешивали при 80°С до получения прозрачного раствора, затем прибавили MeONa (372,6 мг, 6,9 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Раствор концентрировали досуха и остаток совместно выпарили с MeCN (30 мл). Остаток твердого вещества суспендировали в MeCN (30 мл) и прибавили 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (1,4 г, 7,2 ммоль). Раствор смеси перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре и отфильтровали. Фильтр прессную лепешку растирали с РЕ/ЕА (5/1, 40 мл) с получением (R)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия (2,4 г, выход: 80%) в виде белого твердого вещества.

[00682] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,42 (с, 1Н), 7,36 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 4,50 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,21-4,08 (м, 3Н), 3,95 (с, 1H), 3,34 (перекрывается, 3Н), 2,76 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,67 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 1,94-1,88 (м, 4Н). МС: m/z 433,1 (М+Н⁺).

Пример 26

[00683] Синтез (R)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия проиллюстрирован ниже.

[00684] К раствору (R)-3-хлорпропан-1,2-диола (61,0 г, 552,0 ммоль) в пиридине (450 мл) порциями прибавили TsCl (105,2 г, 552,0 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию погасили H₂O (10 мл) и концентрировали. Остаток вылили в водн. HCl (2 N, 200 мл) и экстрагировали ДХМ (300 мл × 3). Объединенный органический слой промывали насыщ. NaHCO₃ (300 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением (R)-3-хлор-2-гидроксипропил-4-метилбензолсульфоната (121,8 г, сырой, выход: 76%) в виде желтой маслянистой жидкости.

Стадия 2

[00685] Смесь (R)-3-хлор-2-гидроксипропил-4-метилбензолсульфоната (121,8 г, 461,4 ммоль), CH₃I (43 мл, 690,4 ммоль) и Ag₂O (128,0 г, 551,7 ммоль) в ДХМ (1 L) кипятили с обратным холодильником при 45°С в течение 24 часов. Прибавили другую порцию CH₃I (28,7 мл, 460,8 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение дополнительных 24 часов. Ag₂O удалили фильтрованием и фильтрат концентрировали, очищая с помощью колонки с силикагелем (РЕ/ЕА=8/1) с получением (R)-3-хлор-2-метоксипропил-4-метилбензолсульфоната (77,0 г, выход: 60%) в виде желтой маслянистой жидкости.

[00686] ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ=7,79 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 4,15-4,08 (м, 2Н), 3,64-3,50 (м, 3Н), 3,38 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н).

Стадия 3-4

[00687] Смесь (R)-3-хлор-2-метоксипропил-4-метилбензолсульфоната (26,2 г, 94,2 ммоль), 1-ацетил-1,2-дигидро-пиразол-3-она (11,9 г, 94,2 ммоль) и K₂CO₃ (39,0 г, 282,6 ммоль) в ДМФА (350 мл) перемешивали при 50°С в течение 16 часов. Прибавили Н₂О (35 мл) и реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение дополнительных 3 часов. K₂CO₃ удалили фильтрованием и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=2/1) с получением (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (13,8 г, содержит некоторое количество ДМФА и неизвестного побочного продукта, выход: 95%) в виде белого твердого вещества.

[00688] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ=7,33 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,50 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,40-4,34 (м, 1H), 4,32-4,23 (м, 2Н), 4,17 (дд, J=11,6, 1,6 Гц, 1H), 3,92-3,89 (м, 1H), 3,48 (с, 3Н).

Стадия 5

[00689] К раствору (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (13,8 г, 89,6 ммоль) в ДХМ (150 мл) по каплям прибавили ClSO₃H (13,1 мл, 197,1 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, по каплям прибавили пиридин (15,8 мл, 197,1 ммоль) при 0°С и затем порциями прибавили PCl₃ (41,0 г, 197,1 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, вылили в ледяную воду (200 мл) и экстрагировали ЕА (100 мл × 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонилхлорида (16,7 г, сырой, выход: 74%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 6

[00690] К раствору (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонилхлорида (16,7 г, 66,3 ммоль) в ТГФ (100 мл) прибавили NH₃.H₂O (42 мл). После перемешивания при 60°С в течение 2 часов, реакционную смесь концентрировали до около 20 мл. Остаток суспензии подкислили водн. HCl (1 N) до рН=3 и отфильтровали. Фильтр-прессную лепешку промывали Н₂О (50 мл) и растирали с МеОН (20 мл) с получением (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (10,7 г, выход: 69%) в виде белого твердого вещества.

[00691] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,49 (с, 1H), 7,12 (с, 2Н), 4,59 (тд, J=11,6, 2,4 Гц, 1H), 4,32 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,27-4,17 (м, 2Н), 4,04-4,02 (м, 1H), 3,35 (с, 3Н).

Стадия 7

[00692] (R)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амид синтезировали, как описано в Стадии 8 в предыдущем примере для получения желаемого продукта (2,4 г, выход: 80%) в виде белого твердого вещества.

Пример 27

[00693] Альтернативный синтез (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

[00694] К раствору (R)-3-бром-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (1,0 г, 4,3 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) медленно прибавили n-BuLi в гексане (2,5 М, 2,1 мл, 5,2 ммоль) при -78°С в атмосфере N₂. После перемешивания с охлаждением в течение 1 ч, (BnS)₂ (1,6 г, 6,5 ммоль) медленно прибавили при указанной температуре. Охлаждающую баню удалили и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию погасили насыщенным раствором NH₄Cl (5 мл) и разделили между водой (20 мл) и ЕА (20 мл). Органический слой промыли солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением (R)-3-(бензилтио)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (760 мг, выход: 63%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС: m/z 277,4 (М+Н⁺).

Стадия 2

[00695] К раствору (R)-3-(бензилтио)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (750 мг, 2,7 ммоль) в АсОН/H₂O (3 мл/1 мл) двумя порциями прибавили NCS (1,5 г, 10,9 ммоль) при 0°С в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разделили между ЕА (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой промывали насыщ. NaHCO₃ (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением сырого (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонилхлорида в виде желтой маслянистой жидкости, которую непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3

[00696] (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как в Получении С с получением желаемого продукта (280 мг, выход: 44% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.

[00697] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,48 (с, 1Н), 7,11 (с, 2Н), 4,61-4,56 (м, 1H), 4,34 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,26-4,16 (м, 2Н), 4,03 (д, J=1,2 Гц, 1H), 3,35 (с, 3Н). МС: m/z 233,8 (М+Н⁺).

Пример 28

[00698] Синтез рац-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид проиллюстрирован ниже.

[00699] К раствору 2-метил-пропан-1,3-диола (1 г, 11,1 ммоль) и TEA (4,5 г, 44,4 ммоль) в ТГФ (30 мл) медленно прибавили MsCl (2,8 г, 24,4 ммоль) при охлаждении льдом в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и отфильтровали. Фильтрат концентрировали с получением бесцветной маслянистой жидкости. Смесь данной маслянистой жидкости, 1,2-дигидро-пиразол-3-она (993 мг, 11,1 ммоль) и K₂CO₃ (6,1 г, 44,4 ммоль) в ДМФА (40 мл) нагревали до 80°С в течение 12 часов. Реакционную смесь охладили и разделили между ЕА (100 мл) и водой (200 мл) и слои разделили. Органический слой промывали водой (80 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=2/1) с получением рац-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (500 мг, выход: 33%) в виде белого твердого вещества.

[00700] ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ=7,31 (с, 1H), 5,47 (с, 1H), 4,27-4,23 (м, 2Н), 3,87-3,68 (м, 2Н), 2,47-2,45 (м, 1H), 1,23-1,09 (м, 3Н). МС: m/z 139,0 (М+Н⁺).

Стадия 2~3

[00701] Раствор рац-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (500 мг, 3,6 ммоль) в хлорсульфоновой кислоте (5 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь растворили в ЕА (60 мл) и медленно прибавили к воде (100 мл). Органический слой промыли солевым раствором (60 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток растворили в ТГФ (15 мл) и прибавили аммиак (5 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, подкислили 1 N HCl и очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/H₂O) с получением амид рац-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (450 мг, выход: 58% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.

[00702] ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,46 (с, 1Н), 7,11 (уш. с, 2Н), 4,43-4,38 (м, 1Н), 4,21-4,15 (м, 1H), 4,06-3,99 (м, 1H), 3,76-3,69 (м, 1H), 2,42-2,34 (м, 1Н), 1,02-1,00 (м, 3Н).

Стадия 4

[00703] Рац-Н-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали, используя Получение А, что дало желаемый продукт (29,7 мг, выход: 18%) в виде белого твердого вещества.

[00704] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=10,49 (с, 1H), 7,92 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,48-4,45 (м, 1H), 4,44-4,18 (м, 1H), 4,08 (т, J=11,4 Гц, 1Н), 3,77-3,72 (м, 1H), 2,78 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,40 (перекрывается, 1H), 1,98-1,91 (м, 4Н), 1,01 (д, J=6,4 Гц, 3Н). МС: m/z 417,0 (М+Н⁺).

Пример 29

[00705] Синтез (S)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида и (R)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

[00706] Рац-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (350 мг) разделили с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ с получением (S)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (242 мг в виде диэтиламиновой соли) и (R)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (240 мг в виде диэтиламиновой соли)

Стадия 2

[00707] (R)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как в Получении А с получением желаемого продукта (112 мг, выход: 37%) в виде белого твердого вещества.

[00708] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=10,45 (уш. с, 1Н), 7,90 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 4,48-4,45 (м, 1H), 4,44-4,18 (м, 1H), 4,08 (т, J=11,4 Гц, 1H), 3,77-3,72 (м, 1H), 2,78 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,40 (перекрывается, 1H), 1,98-1,91 (м, 4Н), 1,00 (д, J=6,4 Гц, 3Н). МС: m/z 417,1 (М+Н⁺).

[00709] (S)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид получали, используя аналогичную методику.

[00710] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=10,45 (с, 1H), 7,90 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,48-4,44 (м, 1H), 4,22-4,18 (м, 1H), 4,11-4,06 (м, 1H), 3,77-3,72 (м, 1H), 2,78 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,42-2,38 (м, 1H), 1,98-1,92 (м, 4Н), 1,00 (д, J=6,8 Гц, 3Н). МС: m/z 417,1 (М+Н⁺).

Пример 30

[00711] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5',7'-дигидроспиро[циклопропан-1,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин]-3'-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

[00712] К раствору (1-гидроксиметил-циклопропил)-метанола (1,53 г, 15 ммоль) и TEA (6,1 г, 60 ммоль) в ТГФ (45 мл), медленно прибавили MsCl (3,8 г, 33 ммоль) при охлаждении льдом в атмосфере N₂. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь разделили между ЕА (500 мл) и водой (100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над (Na₂SO₄) и концентрировали с получением бесцветной маслянистой жидкости. Смесь данной маслянистой жидкости, 1,2-дигидро-пиразол-3-она (1,3 г, 15 ммоль) и K₂CO₃ (8,3 г, 60 ммоль) в ДМФА (60 мл) нагревали до 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охладили и разделили между ЕА (120 мл) и водой (300 мл). Органический слой промывали водой (100 мл) и солевым раствором (80 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О) с получением 5',7'-дигидроспиро[циклопропан-1,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина] (380 мг, выход: 17%) в виде белого твердого вещества.

[00713] ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ=7,33 (д, J=1,8 Гц, 1H), 5,52 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,99 (с, 4Н), 0,81-0,49 (м, 4Н). МС: m/z 151,0 (М+Н⁺).

Стадия 2

[00714] NBS (960 мг, 5 ммоль) порциями прибавили к раствору 5',7'-дигидроспиро[циклопропан-1,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина] (380 мг, 5,3 ммоль) в MeCN (15 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь разделили между ЕА (60 мл) и водой (60 мл). Органический слой промыли солевым раствором (60 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=2/1) с получением 3'-бром-5',7'-дигидроспиро[циклопропан-1,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина] (380 мг, выход: 66%) в виде желтого твердого вещества.

[00715] ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ=7,33 (с, 1H), 4,07 (с, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 0,86-0,81 (м, 4Н). МС: m/z 230,9 (М+Н⁺).

Стадия 3

[00716] 2,4,6-трихлорфенил-5',7'-дигидроспиро[циклопропан-1,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин]-3'-сульфонат синтезировали, используя Получение В, что дало продукт в виде желтой маслянистой жидкости, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 4

[00717] 5',7'-дигидроспиро[циклопропан-1,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин]-3'-сульфонамид синтезировали как в Получении С с получением желаемого продукта (105 мг, выход: 27% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.

[00718] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,49 (с, 1H), 7,12 (уш. с, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 0,78 (с, 4Н).

Стадия 5

[00719] N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5',7'-дигидроспиро[цикло пропан-1,6'-пиразоло [5,1-b][1,3]оксазин]-3'-сульфонамид синтезировали, используя Получение А, что дало желаемый продукт (54 мг, выход: 34%) в виде белого твердого вещества.

[00720] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=10,53 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 6,94 (с, 1H), 4,25 (с, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,99-1,93 (м, 4Н), 0,78 (с, 4Н). МС: m/z 429,0 (М+Н⁺).

Пример 31

[00721] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-тозил-5',7'-дигидроспиро[азетидин-3,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин]-3'-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

[00722] К раствору [3-бромметил-1-(толуол-4-сульфонил)-азетидин-3-ил]-метанола (4 г, 12 ммоль) в ДХМ (60 мл) прибавили CBr₄ (6,4 г, 19,2 ммоль) и PPh₃ (5,2 г, 19,2 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, реакционную смесь разделили между ДХМ (200 мл) и Н₂О (200 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (200 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=5/1) с получением 3,3-бис-бромметил-1-(толуол-4-сульфонил)-азетидина (3,8 г, выход: 79%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 395,9 (М+Н⁺).

Стадия 2

[00723] К раствору 3,3-бис-бромметил-1-(толуол-4-сульфонил)-азетидина (4,2 г, 10,6 ммоль) и 1,2-дигидро-пиразол-3-она (0,89 г, 10,6 ммоль) в ДМФА (50 мл) прибавили K₂CO₃ (3,7 г, 26,5 ммоль). После перемешивания при 130°С в течение 16 часов, реакционную смесь охладили и погасили путем прибавления ЕА (100 мл) и воды (100 мл). Органический слой отделили. Водный слой экстрагировали EtOAc (100 мл). Органические слои объединяли, промыли солевым раствором (80 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением 1-тозил-5',7'-дигидроспиро[азетидин-3,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина] (1,4 г, выход: 42%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 320 (М+Н⁺).

Стадия 3

[00724] NBS (0,64 г, 3,6 ммоль) порциями прибавили к раствору 1-тозил-5',7'-дигидроспиро[азетидин-3,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина] (1 г, 0,33 ммоль) в MeCN (10 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь отфильтровали и фильтрат очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (5% - 95% MeCN в H₂O) с получением 3'-бром-1-тозил-5',7'-дигидроспиро[азетидин-3,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина] (1,16 г, выход: 83%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 398 (М+Н⁺).

Стадия 4

[00725] 2,4,6-трихлорфенил 1-тозил-5',7'-дигидроспиро[азетидин-3,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин]-3'-сульфонат синтезировали, используя Получение В, что дало продукт в виде желтой маслянистой жидкости.

[00726] 1-тозил-5',7'-дигидроспиро[азетидин-3,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин]-3'-сульфонамид синтезировали как в Получении С с получением желаемого продукта (140 мг, выход: 32%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/z 399,1 (М+Н⁺).

Стадия 5

[00727] N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-1-тозил-5',7'-дигидроспиро[азетидин-3,6'-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин]-3'-сульфонамид синтезировали, используя Получение А и дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, что дало желаемый продукт (24 мг, выход: 22%) в виде белого твердого вещества.

[00728] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=10,52 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,62 (с, 1H), 7,53 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,94 (с, 1H), 4,24 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 3,68 (с, 4Н), 2,80 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,55 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,46 (с, 3Н), 1,91-1,98 (м, 4Н). МС: m/z 598,2 (М+Н⁺).

Пример 32

[00729] Синтез 6-амино-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

[00730] К раствору 2-аминопропан-1,3-диола (5,0 г, 54,9 ммоль) и TEA (11,1 г, 109,9 ммоль) в ДХМ (40 мл) прибавили Boc₂O (14,4 г, 65,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разделили между водой (80 мл) и ЕА (80 мл). Органический слой промывали солевым раствором (80 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением сырого трет-бутил-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)карбамата в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2

[00731] К раствору трет-бутил-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)карбамата (сырой, ~21,0 ммоль) и TEA (8,5 г, 84,0 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) прибавили MsCl (5,3 г, 46,0 ммоль) и при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, реакционную смесь отфильтровали. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-1,3-диилдиметансульфоната (3,9 г, выход: 53%) в виде белого твердого вещества.

[00732] ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ=5,11 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,36-4,22 (м, 5Н), 3,07 (с, 6Н), 1,44 (с, 9Н).

Стадия 3

[00733] Смесь 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-1,3-диилдиметансульфоната (3,9 г, 11,2 ммоль), 1,2-дигидро-пиразол-3-она (945 мг, 11,2 ммоль) и K₂CO₃ (5,4 г, 39,3 ммоль) в ДМФА (30 мл) нагревали до 80°С в течение 12 часов. Реакционную смесь охладили и разделили между ЕА (150 мл) и водой (200 мл). Органический слой промывали водой (80 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением трет-бутил-(6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (975 мг, выход: 13%) в виде белого твердого вещества.

[00734] ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ=7,37 (д, J=1,2 Гц, 1H), 5,55 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,14-5,04 (м, 1H), 4,43-4,12 (м, 5Н), 1,46 (с, 9Н). МС: m/z 240,1 (М+Н⁺).

Стадия 4

[00735] К раствору трет-бутил-(6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (610 мг, 2,6 ммоль) в MeCN, двумя порциями прибавили NBS (454 мг, 2,6 ммоль) при 0°С в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разделили между ЕА (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением трет-бутил (3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (640 мг, выход: 79%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 318,0 (М+Н⁺).

Стадия 5

[00736] 2,4,6-трихлорфенил 6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонат синтезировали, используя Получение В, что дало продукт в виде желтого геля, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 6

[00737] Смесь 2,4,6-трихлорфенил-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонат (сырой, ~1,9 ммоль), NH₄OH (20 мл) и ТГФ (20 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до 10 мл оставшейся жидкости. Оставшийся раствор подкислили 1 N HCl до рН=5 и экстрагировали ЕА (20 мл × 2). Органические слои объединили, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=40/1) с получением трет-бутил (3-сульфамоил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (80 мг, выход: 13% за 2 стадии) в виде желтого полутвердого вещества. МС: m/z 317,0 (М-Н⁺).

Стадия 7

[00738] трет-Бутил-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамат синтезировали, используя Получение А, что дало желаемый продукт (28 мг, выход: 22%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 8

[00739] К раствору трет-бутил-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (28 мг, 0,05 ммоль) в ДХМ (5 мл) прибавили ТФК (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток растирали с ЕА с получением ТФК соли 6-амино-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (5,4 мг, выход: 23%) в виде белого твердого вещества.

[00740] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=8,15 (уш. с, 1H), 7,54 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 4,32-4,30 (м, 1H), 4,21-4,16 (м, 1H), 4,11-4,01 (м, 1H), 3,81-3,75 (м, 1H), 3,47 (перекрывается, 1Н), 2,77 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,67-2,62 (м, 4Н), 1,97-1,92 (м, 4Н). МС: m/z 418,2 (М+Н⁺).

Пример 33

[00741] Синтез ((6-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)амида натрия проиллюстрирован ниже.

[00742] Смесь 1,2-дигидро-пиразол-3-она (10,42 г, 0,124 моль) и K₂CO₃ (42,8 г, 0,31 моль) в ДМФА (700 мл) нагревали до 100°С. Прибавили 3-хлор-2-хлорметил-пропена (15,5 г, 0,124 моль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 16 часов. Растворитель удалили в вакууме. Остаток разделили между ЕА (200 мл) и Н₂О (500 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (200 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением 6-метилен-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (1,7 г, выход: 10%) в виде желтой маслянистой жидкости.

[00743] ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ=7,34 (с, 1H), 5,51 (с, 1H), 5,39 (с, 2Н), 4,80 (с, 2Н), 4,63 (с, 2Н). МС: m/z 137,1 (М+Н⁺).

Стадия 2

[00744] К раствору 6-метилен-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (1,7 г, 12,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) прибавили ВН₃/Me₂S (10М, 5 мл, 50 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, к реакционной смеси медленно прибавили раствор NaOH (3 М, 50 мл, 150 ммоль) и Н₂О₂ (30%, 5,7 г, 50 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение 2 часов реакционную смесь охладили. Насыщенный водный раствор Na₂SO₃ (50 мл) прибавили к реакционной смеси. После перемешивания при комнатной температуре в течение 0,5 ч полученную смесь экстрагировали ЕА (100 мл × 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением (6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)-метанола (1,3 г, выход: 68%) в виде желтой маслянистой жидкости.

[00745] ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ=7,31 (д, J=1,8 Гц, 1H), 5,49 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,37 (дд, J=11,4, 3 Гц, 1H), 4,28-4,12 (м, 2Н), 4,07-4,00 (м, 1H), 3,77 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 2,58-2,50 (м, 1H).

Стадия 3

[00746] К раствору (6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)-метанола (2,05 г, 13,3 ммоль) в ТГФ (30 мл) прибавили DPPA (7,3 г, 26,6 ммоль) и DBU (6,1 г, 39,9 ммоль) при комнатной температуре. Суспензию перемешивали при 60°С в течение 16 часов. Реакционную смесь погасили прибавлением ЕА (100 мл) и воды (100 мл). Органический слой отделили. Водный слой экстрагировали EtOAc (100 мл). Органический слой промыли водой и солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=2/1) с получением 6-азидометил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (1,24 г, выход: 62%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС: m/z 180,3 (М+Н⁺).

Стадия 4

[00747] К раствору 6-азидометил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (1,24 г, 16,9 ммоль) в МеОН (20 мл) прибавили Boc₂O (3 г, 13,8 ммоль) и Pd/C (5%, 0,2 г). Смесь перемешивали в атмосфере H₂ (атмосфера из баллона) при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали с получением сырого продукта, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: m/z 254,0 (М+Н⁺).

Стадия 5

[00748] NBS (1,3 г, 24,7 ммоль) порциями прибавили к раствору трет-бутил-((6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)карбамата (сырой, 6,9 ммоль) в MeCN (20 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь отфильтровали и очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (5%-95% MeCN в H₂O) с получением трет-бутил-((3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)карбамата (1,62 г, выход: 71%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 331,9 (М+Н⁺).

Стадия 6

[00749] 2,4,6-трихлорфенил-6-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонат синтезировали, используя Получение В, что дало продукт в виде желтой маслянистой жидкости, которую непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 7

[00750] трет-бутил-((3-сульфамоил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)карбамат синтезировали как в Получении С с получением желаемого продукта (80 мг, выход: 33% за 2 стадии) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/z 333,4 (М+Н⁺).

Стадия 8

[00751] ((6-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)амид синтезировали как в Получении D с получением желаемого продукта (27 мг, выход: 21%) в виде белого твердого вещества.

[00752] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,35 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,75 (с, 1Н), 4,31 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,10-3,98 (м, 2Н), 3,78 (дд, J=10,0, 2,0 Гц, 1H), 3,07-3,04 (м, 2Н), 2,74 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,64 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,40-2,3 (м, 1H), 1,93-1,86 (м, 4Н), 1,39 (с, 9Н). МС: m/z 532,2 (М+Н⁺).

Пример 34

[00753] Синтез рац-N-((3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)ацетамида проиллюстрирован ниже.

[00754] К раствору рац-трет-бутил-((6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)карбамата (сырой, ~1,05 ммоль) в ДХМ (3 мл) прибавили ТФК (1 мл). Затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, раствор концентрировали и растворили с Ас₂О (3 мл). После перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов, реакционный раствор погасили путем прибавления ЕА (20 мл) и водой (10 мл). Органический слой отделили. Водный слой экстрагировали EtOAc (10 мл). Органические слои объединили и промывали солевым раствором (10 мл) и сушили над Na₂SO₄. Раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением рац-N-ацетил-N-((6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)ацетамида (90 мг, выход: 31%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС: m/z 238,4 (М+Н⁺).

Стадия 2

[00755] К раствору рац-N-ацетил-N-((6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)ацетамида (90 мг, 0,38 ммоль) в ДХМ (2 мл) по каплям прибавили ClSO₃H (0,075 мл, 1,14 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, пиридин (0,092 мл, 1,14 ммоль) по каплям прибавили к реакционной смеси при 0°С, с последующим прибавлением PCl₅ (237 мг, 1,14 ммоль) порциями. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, вылили в ледяную воду (2 мл) и экстрагировали ЕА (10 мл × 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением а сырого продукта, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Стадия 3

[00756] К раствору рац-6-((N-ацетилацетамидо)метил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонилхлорида (сырой, ~0,387 ммоль) в ТГФ (3 мл) прибавили NH₃.H₂O (3 мл). После перемешивания при 60°С в течение 2 часов, реакционную смесь концентрировали до около 1 мл. Остаток суспензии подкислили водн. HCl (1 N) до рН=3 и отфильтровали. Фильтрат очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О) с получением рац-N-((3-сульфамоил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)ацетамида (67 мг, выход: 64%) в виде белого твердого вещества.

[00757] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=8,02 (уш. с, 1H), 7,37 (с, 1H), 6,65 (уш. с, 2Н), 4,40-4,30 (м, 1H), 4,17-4,04 (м, 2Н), 3,85-3,73 (м, 1H), 3,10-3,00 (м, 2Н), 2,50 (перекрывается, 1H), 1,76 (с, 3Н).

Стадия 4

[00758] Рац-N-((3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)ацетамид синтезировали как в Получении D с получением желаемого продукта (34 мг, выход: 48%) в виде белого твердого вещества.

[00759] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=10,47 (с, 1H), 8,07 (т, J=6 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 4,48 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,26-4,14 (м, 2Н), 3,93-3,85 (м, 1H), 3,23-3,08 (м, 2Н), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,59 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,50 (перекрывается, 1Н), 2,10-1,90 (м, 4Н), 1,83 (с, ЗН). МС: m/z 474,2 (М+Н⁺).

Пример 35

[00760] Синтезрау-6-((диметиламино)метил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

[00761] К растворурац-трет-бутал-((3-сульфамоил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)карбамата (110 мг, 0,33 ммоль) в МеОН (2 мл) прибавили HCl/диоксан (4 М, 1 мл, 4 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, раствор концентрировали с получением сырого рац-6-(аминометил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид гидрохлорида, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Стадия 2

[00762] К раствору рац-6-(аминометил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид гидрохлорида (сырой, 0,33 ммоль) в МеОН (2 мл) прибавили НСНО (1,5 мл) и NaCNBH₃ (20,8 мг, 0,33 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов, реакционную смесь отфильтровали и фильтрат очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О) с получением рац-6-((диметиламино)метил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (50 мг, выход: 59%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 261,1 (М+Н⁺).

Стадия 3

[00763] Рац-6-((диметиламино)метил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как в Получении D с получением желаемого продукта (27 мг, выход: 21%) в виде белого твердого вещества.

[00764] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆+CD₃CD): δ=7,37 (с, 1H), 7,32 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 4,37 (дд, J=6,8, 2,8 Гц, 1H), 4,10-4,00 (м, 2Н), 3,80-3,75 (м, 1H), 2,74 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,64 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,47-2,43 (м, 1H), 2,23 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 2,14 (с, 6Н), 1,95-1,85 (м, 4Н). МС: m/z 460,1 (М+Н⁺).

Пример 36

[00765] Синтез рац-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-(метоксиметил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

[00766] К раствору рац-(6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)-метанола (0,6 г, 3,9 ммоль) в ТГФ (10 мл) прибавили NaH (187 мг, 4,7 ммоль) с последующим прибавлением MeI (667 мг, 4,7 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь погасили путем прибавления ЕА (20 мл) и воды (20 мл). Органический слой отделили. Водный слой экстрагировали EtOAc (20 мл). Органические слои объединяли, промыли солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получениемрау-6-метоксиметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (270 мг, выход: 41%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 169,3 (М+Н⁺).

Стадия 2

[00767] NBS (256 мг, 1,44 ммоль) порциями прибавили к раствору 6-метоксиметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (230 мг, 1,37 ммоль) в MeCN (5 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь отфильтровали и фильтрат очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (5%-95% MeCN в Н₂О) с получением 3-бром-6-(метоксиметил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (220 мг, выход: 65%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС: m/z 247,3 (М+Н⁺).

Стадия 3

[00768] 2,4,6-трихлорфенил 6-(метоксиметил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонат синтезировали, используя Получение В, что дало продукт в виде желтой маслянистой жидкости, которую непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 4

[00769] 6-(метоксиметил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как в Получении С с получением желаемого продукта (25 мг, выход: 13% за 2 стадии) в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия 5

[00770] N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-(метоксиметил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как в Получении D с получением желаемого продукта (9 мг, выход: 20%) в виде белого твердого вещества.

[00771] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=10,46 (с, 1H), 7,90 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 6,93 (с, 1H), 4,51 (дд, J=10,8, 2,8 Гц, 1H), 4,29 (дд, J=11,2, 7,2 Гц, 1H), 4,51 (дд, J=12,4, 5,2 Гц, 1H), 4,51 (дд, J=12,4, 7,2 Гц, 1H), 3,43 (д, J=3,6 Гц, 2Н), 3,25 (с, 3Н), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,61-2,58 (м, 5Н), 1,99-1,92 (м, 4Н). МС: m/z 446,8 (М+Н⁺).

Пример 37

[00772] Синтез рац-6-этокси-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

[00773] К раствору рац-3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ола (700 мг, 3,2 ммоль) в ДМФА (10 мл) прибавили NaH (60% в минеральном масле, 192 мг, 4,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере N₂. Затем прибавили иодэтан (549 мг, 3,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь вылили в воду (60 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл). Органический слой промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/H₂O) с получением рац-3-бром-6-этокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (640 мг, выход: 81%) в виде белого твердого вещества.

[00774] МС: m/z 248,9 (М+Н⁺).

Стадия 2

[00775] 2,4,6-трихлорфенил-6-этокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонат синтезировали, используя Получение В, что дало продукт в виде желтой маслянистой жидкости, которую непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3

[00776] Раствор рац-2,4,6-трихлорфенил-6-этокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоната (сырой) и NH₃.H₂O (8,4 мл) в ТГФ (8,4 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 часов. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О) с получением рац-6-этокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (222,0 мг, выход: 35%) в виде белого твердого вещества.

[00777] МС: m/z 247,9 (М+Н⁺).

Стадия 4 - Получение F

[00778] К раствору рац-6-этокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (116 мг, 0,47 ммоль) в ТГФ (8,0 мл) прибавили MeONa (28 мг, 0,52 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин с получением суспензии натриевой соли.

[00779] В другой колбе к раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-иламина (81 мг, 0,47 ммоль) и TEA (142 мг, 1,4 ммоль) в ТГФ (10 мл) одной порцией прибавили трифосген (56,0 мг, 0,19 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 20 мин. Реакционную смесь затем фильтровали. Фильтрат прибавили к указанной выше суспензии натриевой соли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. После этого реакционный раствор разделили между ЕА (60 мл) и водой (60 мл). Водную фазу подкислили до рН=5 конц. HCl и экстрагировали ЕА (60 мл). Органический слой промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали до исчезновения белого твердого вещества. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением рац-6-этокси-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (68 мг, выход: 32%) в виде белого твердого вещества.

[00780] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=10,48 (с, 1H), 7,91 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,58 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,36 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,27-4,24 (м, 1H), 4,18-4,15 (м, 2Н), 3,61-3,56 (м, 2Н), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,99-1,91 (м, 4Н), 1,09 (т, J=7,2 Гц, 3Н). МС: m/z 447,0 (М+Н⁺).

Пример 38

[00781] Синтез (R)-6-этокси-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида и (S)-6-этокси-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

[00782] Рац-6-этокси-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (222 мг) разделили с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ с получением (R)-6-этокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (20 мг) в виде белого твердого вещества и (S)-6-этокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (20 мг) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

[00783] (R)-6-этокси-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как описано в Получении F, что дало желаемый продукт (5,0 мг, выход: 14%) в виде белого твердого вещества.

[00784] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=10,47 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 6,93 (с, 1Н), 4,58 (д, J=10,0 Гц, 1H), 4,36 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,27-4,24 (м, 1H), 4,18-4,15 (м, 2Н), 3,59 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 2,79 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,99-1,91 (м, 4Н), 1,09 (т, J=6,8 Гц, 3Н). МС: m/z 447,1 (М+Н⁺).

[00785] (S)-6-этокси-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид получали, используя аналогичную методику.

[00786] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=10,47 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 6,93 (с, 1Н), 4,59 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,37 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,27-4,23 (м, 1H), 4,17-4,15 (м, 2Н), 3,53 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 2,78 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,98-1,91 (м, 4Н), 1,08 (т, J=7,2 Гц, ЗН). МС: m/z 447,1 (М+Н⁺).

Пример 39

[00787] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-изопропокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

[00788] К раствору диметилмалоната (5,0 г, 38,0 ммоль) и TEA (7,7 г, 76,0 ммоль) в MeCN (80 мл) прибавили 4-ацетамидобензолсульфонилазид (9,1 г, 38,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат разделили между водой (80 мл) и ЕА (80 мл). Органический слой промыли солевым раствором (80 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=10/1) с получением диметил-2-диазомалоната (3,9 г, выход: 53%) в виде желтой маслянистой жидкости.

Стадия 2

[00789] К раствору диметил-2-диазомалоната (3,4 г, 21,5 ммоль) и Rh₂(Ac)₄ (36 мг, 0,2 ммоль) в ДХМ (10 мл) прибавили i-PrOH (132,0 г, 0,2 моль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха.

Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=10/1) с получением диметил-2-изопропоксималоната (3,7 г, выход: 90%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.

[00790] ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ=4,60 (с, 1H), 3,81-3,74 (м, 7Н), 1,26 (д, J=6,0 Гц, 6Н).

Стадия 3

[00791] К раствору диметил-2-изопропоксималоната (3,7 г, 19,4 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) прибавили LiBH₄ (2 M в ТГФ, 19,4 мл, 38,7 моль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь погасили H₂O (20 мл) и смесь сушили над MgSO₄. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали досуха с получением 2-изопропоксипропан-1,3-диола (2,5 г, выход: 96%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.

[00792] ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ=3,72-3,50 (м, 6Н), 1,26 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 1,22 (д, J=6,0 Гц, 6Н).

Стадия 4

[00793] К раствору 2-изопропоксипропан-1,3-диола (2,5 г, 18,7 ммоль) и TEA (5,7 г, 56,0 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) прибавили MsCl (4,7 г, 41,0 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, реакционную смесь отфильтровали. Фильтрат концентрировали досуха с получением сырой 2-изопропоксипропан-1,3-диилдиметансульфоната в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 5

[00794] Смесь 2-изопропоксипропан-1,3-диилдиметансульфоната (сырой, ~18,7 ммоль), 1,2-дигидро-пиразол-3-она (1,6 г, 18,7 ммоль) и K₂CO₃ (7,7 г, 56,0 ммоль) в ДМФА (40 мл) нагревали до 100°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охладили и разделили между ЕА (150 мл) и водой (200 мл) и слои разделили. Органический слой промывали водой (80 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/2) с получением 6-изопропокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (2,1 г, выход: 88%) в виде белого твердого вещества.

[00795] ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ=7,33 (с, 1H), 5,49 (с, 1H), 4,31-3,84 (м, 5Н), 3,84-3,80 (м, 1H), 1,22-118 (м, 6Н). МС: m/z 183,3 (М+Н⁺).

Стадия 6

[00796] К раствору 6-изопропокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (1,0 г, 7,8 ммоль) в MeCN двумя порциями прибавили NBS (1,5 г, 8,6 ммоль) при 0°С в атмосфере N₂. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разделили между ЕА (40 мл) и водой (40 мл). Органический слой промывали водой (40 мл) и солевым раствором (40 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=2/1) с получением 3-бром-6-изопропокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (1,2 г, выход: 75%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 261,2 (М+Н⁺).

Стадия 7

[00797] 2,4,6-трихлорфенил-6-изопропокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонат синтезировали, используя Получение В, что дало продукт в виде желтого геля, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[00798] 6-изопропокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как в Получении С с получением желаемого продукта (110 мг, выход: 22% за 2 стадии) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 262,3 (М+Н⁺).

Стадия 8

[00799] N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-изопропокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали, используя Получение А, что дало желаемый продукт (18 мг, выход: 10%) в виде белого твердого вещества.

[00800] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=10,47 (уш. с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 6,93 (с, 1Н), 4,49-4,46 (м, 1H), 4,37 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 4,28-4,24 (м, 2Н), 4,09-4,06 (м, 1H), 3,87-3,81 (м, 1H), 2,77 (т, J=8,0 Гц, 4Н), 2,61 (перекрывается, 4Н), 1,97-1,91 (м, 4Н), 1,09-1,05 (м, 6Н). МС: m/z 461,1 (М+Н⁺).

Пример 40

[00801] Синтез рац-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(метиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия проиллюстрирован ниже.

[00802] К раствору 2-аминопропан-1,3-диола (10,0 г, 0,1 моль) в EtOH (100 мл) прибавили ди-трет-бутилдикарбонат (24,0 г, 0,1 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали в вакууме досуха с получением трет-бутил (1,3-дигидроксипропан-2-ил)карбамата (21,0 г, выход: 100%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

[00803] К раствору трет-бутил (1,3-дигидроксипропан-2-ил)карбамата (21,0 г, 0,1 моль) и TEA (23,0 г, 0,2 моль) в сухом CH₂Cl₂ (200 мл) прибавили MsCl (26,0 г, 0,2 моль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов реакционную смесь отфильтровали. Фильтрат концентрировали досуха с получением сырого 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-1,3-диилдиметансульфоната (37,0 г, выход: 97%) в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3

[00804] 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-1,3-диилдиметансульфонат (37,3 г, 0,11 моль), 1Н-пиразол-3(2Н)-он (9,0 г, 0,11 моль) и K₂CO₃ (30,0 г, 0,22 моль) в ДМФА (300 мл) нагревали при 120°С в течение 16 часов. После концентрирования остаток разделили между ЕА (300 мл) и водой (500 мл). Водный слой экстрагировали ЕА (300 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме досуха с получением рац-трет-бутил-(6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (8,8 г, выход: 34%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 240,0 (М+Н⁺).

Стадия 4

[00805] NBS (6,5 г, 37,0 ммоль) порциями прибавили к раствору рац-трет-бутил-(6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (8,8 г, 37,0 ммоль) в MeCN (100 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=5/1) с получением рац-трет-бутил-(3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (2,5 г, выход: 21%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 319,9 (М+Н⁺).

Стадия 5

[00806] К раствору рац-трет-бутил-(3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (900 мг, 2,8 ммоль) в ДМФА (10 мл) прибавили NaH (60% в минеральном масле, 226 мг, 5,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере N₂. Затем прибавили иодметан (2,0 г, 14,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь вылили в воду (60 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл). Органический слой промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О) с получением рац-трет-бутил-(3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамата (550 мг, выход: 59%) в виде желтого твердого вещества.

[00807] ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ=7,36 (с, 1H), 4,6 (уш, 1Н), 4,38-4,29 (м, 4Н), 2,82 (д, J=3,6 Гц, 3Н), 1,50 (с, 9Н). МС: m/z 333,9 (М+Н⁺).

Стадия 6

[00808] Рац-2,4,6-трихлорфенил-6-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонат синтезировали, используя Получение В, что дало продукт в виде желтой маслянистой жидкости, которую непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 7

[00809] Раствор рац-2,4,6-трихлорфенил-6-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоната (сырой) и NH₃.H₂O (3,0 мл) в ТГФ (5,0 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 часов. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/МеОН=25/1) с получением трет-бутил-метил(3-сульфамоил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (26,0 мг, выход: 8%, 2 стадии) в виде бесцветной маслянистой жидкости.

[00810] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ=7,64 (с, 1H), 5,14 (уш, 2Н), 4,68 (уш, 1H), 4,53-4,44 (м, 2Н), 4,38-4,26 (м, 2Н), 2,84 (с, 3Н), 1,48 (с, 9Н). МС: m/z 276,9 (М-56+Н⁺).

Стадия 8

[00811] трет-Бутил-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамат синтезировали как в Получении D с получением желаемого продукта (40 мг, выход: 95%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 476,0 (М-55^-).

Стадия 9

[00812] К раствору трет-бутил-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамата (40 мг, 0,08 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) прибавили ТФК (0,6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали в вакууме для удаления растворителя. Остаток обработали 2 М раствором NaOH до рН>13. Полученный раствор очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/H₂O) с получением рац-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(метиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия (25,0 мг, 78%) в виде белого твердого вещества.

[00813] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,33 (с, 1Н), 7,30 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 4,25-4,10 (м, 3Н), 3,83-3,79 (м, 1H), 3,07 (м, 1H), 2,77-2,73 (м, 4Н), 2,67-2,63 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 1,92-1,88 (м, 4Н). МС: m/z 432,1 (М+Н⁺).

Пример 41

[00814] Синтез (R)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(метиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия и (S)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(метиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия проиллюстрирован ниже.

[00815] Рац-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-(метиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (400 мг, 1,2 ммоль) разделили с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ с получением (S)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-(метиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (240 мг, выход: 60%) в виде белого твердого вещества и (S)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-(метиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (150 мг, выход: 37%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2:

[00816] (R)-трет-бутил-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамат синтезировали как в Получении D с получением желаемого продукта (200 мг, выход: 52%) в виде белого твердого вещества.

[00817] (S)-трет-бутил-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамат получали, используя аналогичную методику.

Стадия 3

[00818] К раствору (R)-трет-бутил-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамата (250 мг, 0,75 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) прибавили ТФК (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали в вакууме для удаления растворителя. Остаток обработали 2 М раствором NaOH до рН>13. Полученный раствор очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/H₂O) с получением (R)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(метиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия (130 мг, 30%) в виде белого твердого вещества.

[00819] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,50 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 6,8 (с, 1H), 4,28 (дд, J=10,8 Гц, 2,4 Гц, 1H), 4,20-4,10 (м, 2Н), 3,85 (дд, J=11,6 Гц, 4,8 Гц, 1H), 3,14-3,06 (м, 1H), 2,76 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,64 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 1,97-1,86 (м, 4Н). МС: m/z 432,1 (М+Н⁺).

[00820] (S)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(метиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амид натрия получали, используя аналогичную методику.

[00821] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,35 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 4,27-4,21 (м, 1H), 4,17-4,12 (м, 1Н), 4,08-4,05 (м, 1Н), 3,84-3,77 (м, 1Н), 3,11-3,03 (м, 1H), 2,76 (т, J=8,0 Гц, 4Н), 2,65 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,33-2,27 (м, 3Н), 1,97-1,83 (м, 4Н). МС: m/z 432,1 (М+Н⁺).

Пример 42

[00822] Синтез (R)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(метиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида проиллюстрирован ниже.

[00823] Смесь 1-ацетил-1,2-дигидро-пиразол-3-она (10,0 г, 0,79 ммоль), (S)-оксиран-2-илметанола (7,0 г, 95 ммоль) и PPh₃ (31,0 г, 118,5 ммоль) в ТГФ (100 мл) охладили до 0°С в атмосфере N₂. К смеси медленно прибавили DIAD (23,3 мл, 118,5 ммоль) в ТГФ (25 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 часа при 0°С. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=10/1) с получением (S)-1-ацетил-2-(оксиран-2-илметил)-1H-пиразол-3(2H)-она (10,1 г, выход: 70%) в виде белого твердого вещества.

[00824] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ=8,07 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,00 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,56-4,51 (м, 1H), 4,21-4,15 (м, 1H), 3,41-3,34 (м, 1H), 2,93-2,89 (м, 1H), 2,77-2,74 (м, 1H), 2,58 (с, 3Н). Стадия 2

[00825] К раствору (S)-1-ацетил-2-(оксиран-2-илметил)-1H-пиразол-3(2H)-она (55,0 г, 300 ммоль) в АсОН (52 мл, 900 ммоль) и ТГФ (250 мл) порциями прибавили LiCl.Н₂О (29,0 г, 480 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления АсОН и ТГФ в вакууме остаток разделили между ЕА (200 мл) и водой (200 мл). Водный слой экстрагировали ЕА (50 мл × 4). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO₃ и солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением сырого (S)-1-ацетил-2-(3-хлор-2-гидроксипропил)-1H-пиразол-3(2H)-она (59,0 г, 90%) в виде бесцветной маслянистой жидкости, которую непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[00826] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ=8,07 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,00 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,41 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 4,28-4,20 (м, 1H), 3,78-3,64 (м, 2Н), 2,58 (с, 3Н).

Стадия 3

[00827] Смесь (S)-1-ацетил-2-(3-хлор-2-гидроксипропил)-1H-пиразол-3(2H)-она (65,4 г, 0,3 моль), K₂CO₃ (82,8 г, 0,6 моль) и KI (9,96 г, 60 ммоль) в ДМФА (500 мл) перемешивали при 130°С в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА) с получением (S)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ола (27,6 г, выход: 66%) в виде белого твердого вещества.

[00828] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,22 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,44 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,28-4,09 (м, 4Н), 3,94-3,87 (м, 1H).

Стадия 4

[00829] К раствору (S)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ола (28,0 г, 0,2 моль) в пиридине (200 мл) прибавили метансульфонилхлорид (23,0 г, 0,2 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор концентрировали в вакууме досуха и остаток разделили между ЕА (300 мл) и водой (500 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (300 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме досуха с получением (S)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил метансульфоната (44,0 г, выход: 99%) в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 5

[00830] Смесь (S)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил метансульфоната (44,0 г, 0,2 моль) и NaN₃ (26,0 г, 0,4 моль) в сухом ДМФА (300 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 часов. Затем смесь непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 6

[00831] Раствор (R)-6-азидо-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (неочищенный раствор в ДМФА), Boc₂O (44 г, 0,2 моль) и Pd/C (3,0 г) в МеОН (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота (50 фунтов на кв. дюйм) в течение 16 часов. Реакционную смесь отфильтровали и концентрировали досуха в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением (R)-трет-бутил-(6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (30 г, 63%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 7

[00832] NBS (10,7 г, 60,0 ммоль) порциями прибавили к раствору (R)-трет-бутил-(6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (14,0 г, 60,0 ммоль) в MeCN (200 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. После фильтрования фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/2) с получением (R)-трет-бутил-(3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (20,5 г, сырой) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 320,0 (М+Н⁺).

Стадия 8

[00833] К раствору (R)-трет-бутил-(3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (20,5 г, 64,4 ммоль) в ДМФА (150 мл) прибавили NaH (60% в минеральном масле, 5,2 г, 130,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере N₂. Затем прибавили иодметан (46,0 г, 320,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь вылили в воду (300 мл) и экстрагировали ЕА (300 мл). Органический слой промывали водой (150 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=3/1) с получением (R)-трет-бутил-(3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамата (18 г, выход: 90%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 334,0 (М+Н⁺).

Стадия 9

[00834] (R)-2,4,6-трихлорфенил-6-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонат синтезировали, используя Получение В, что дало продукт в виде желтой маслянистой жидкости, которую использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия 10

[00835] Раствор (R)-2,4,6-трихлорфенил-6-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоната (сырой) и NH₃.H₂O (12,0 мл) в ТГФ (50,0 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 часов. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=25/1) с получением (R)-трет-бутил-метил(3-сульфамоил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (1,8 г, выход: 25%, 2 стадии) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 333,1 (М+Н⁺).

Стадия 11

[00836] (R)-трет-бутил-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамат синтезировали как в Получении D с получением желаемого продукта (230 мг, выход: 96%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 12

[00837] К раствору (R)-трет-бутил-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамата (230 мг, 0,43 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) прибавили ТФК (0,6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали в вакууме для удаления растворителя. Остаток обработали 2 М раствором NaOH до рН>13. Полученный раствор очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (0%-50% MeCN в Н₂О) с получением (s)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(метиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия (150,0 мг, 80%) в виде белого твердого вещества.

[00838] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,41 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 4,26 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,19-4,07 (м, 2Н), 3,84-3,80 (м, 1H), 3,09 (уш., 1H), 2,75 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,66 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,34 (с, 3Н), 1,94-1,87 (м, 4Н). МС: m/z 432,1 (М+Н⁺).

Пример 43

[00839] Синтез рац-6-(этиламино)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

[00840] Три указанные стадии аналогичны общему методу синтеза ((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(метиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия.

Стадия 4

[00841] Рац-трет-бутил-этил(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамат синтезировали, как описано в Получении F, что дало желаемый продукт (100 мг, выход: 64%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 546,3 (М+Н⁺)

Стадия 5

[00842] К растворурац-трет-бутил-этил(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (100 мг, 0,2 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) прибавили ТФК (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали для удаления растворителя. Остаток совместно выпарили с CH₂Cl₂ (5 мл × 3) и затем очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ [0%-95% MeCN в Н₂О (0,1% NH₃.H₂O)] с получением рац-6-(этиламино)-Н-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (60 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.

[00843] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,91 (с, 1Н), 7,62 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 4,41 (дд, J=11,2, 2,4 Гц, 1Н), 4,31 (дд, J=10,8, 4,8 Гц, 1H), 4,24 (дд, J=12,8, 4,4 Гц, 1H), 3,95 (дд, J=12,8, 4,4 Гц, 1H), 3,33 (перекрывается, 1H), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,68-2,58 (м, 6Н), 2,00-1,91 (м, 4Н), 1,01 (т, J=7,2 Гц, 3Н). МС: m/z 446,1 (М+Н⁺).

Пример 44

[00844] Синтез (R)-6-(этиламино)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид гидрохлорида и (S)-6-(этиламино)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид гидрохлорида проиллюстрирован ниже.

[00845] Рац-трет-бутил-этил(3-сульфамоил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамат (120 мг) разделили с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ с получением

[00846] (R)-трет-бутил-этил(3-сульфамоил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (пик 1, 52 мг) и (S)-трет-бутил-этил(3-сульфамоил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (пик 2, 48 мг).

Стадия 2

[00847] Данная стадия аналогична общей методике синтеза рац-6-(этиламино)-Н-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида.

Стадия 3

[00848] К раствору (R)-трет-бутил-этил(3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (40 мг, 0,1 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) прибавили ТФК (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали для удаления растворителя. Остаток совместно выпарили с CH₂Cl₂ (5 мл × 3) и затем нейтрализовали до рН=8 насыщ. NaHCO₃. Полученный раствор подкислили до рН=5 водн. HCl (2 N) и затем очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ [0%-95% MeCN в Н₂О] с получением (R)-6-(этиламино)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид гидрохлорида (15 мг, 22%) в виде белого твердого вещества.

[00849] ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,74 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 4,38-4,33 (м, 1H), 4,24-4,17 (м, 2Н), 3,92-3,85 (м, 1Н), 3,32 (перекрывается, 1H), 2,77 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,64-2,59 (м, 6Н), 2,00-1,89 (м, 4Н), 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3Н). МС: m/z 446,1 (М+Н⁺).

[00850] (S)-6-(этиламино)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид гидрохлорид получали, используя аналогичную методику.

[00851] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,89 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 4,41 (дд, J=10,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,31 (дд, J=10,8, 5,2 Гц, 1H), 4,24 (дд, J=12,4, 4,4 Гц, 1H), 3,95 (дд, J=12,4, 4,4 Гц, 1H), 3,00 (перекрывается, 1H), 2,78 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,63-2,58 (м, 6Н), 1,97-1,93 (м, 4Н), 1,01 (т, J=7,2 Гц, 3Н). МС: m/z 446,1 (М+Н⁺).

Пример 45

[00852] Синтез (R)-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(метиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия проиллюстрирован ниже.

[00853] К раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (3,0 г, 17,3 ммоль) в ТГФ/H₂O/HBF₄ (45 мл/7 мл/22 мл) по каплям прибавили раствор NaNO₂ (1,3 г, 18,2 ммоль) в H₂O (3 мл) при -10°С в атмосфере N₂. После перемешивания с охлаждением в течение 2 часов, охлаждающую баню удалили и реакционную смесь разделили между водой (100 мл) и ЕА (100 мл). Органический слой промывали насыщ. NaHCO₃ (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ) с получением 4-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (1,4 г, выход: 46%) в виде белого твердого вещества.

[00854] ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ=6,88 (с, 1H), 2,92-2,87 (м, 8Н), 2,17-2,07 (м, 4Н).

Стадия 2

[00855] К раствору 4-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (1,4 г, 8,0 ммоль) в MeCN (20 мл) двумя порциями прибавили NO₂BF₄ (1,3 г, 9,8 ммоль) при 0°С в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Реакционную смесь разделили между ЕА (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0% ~ 45% ЕА в РЕ) с получением 4-фтор-s-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (1,4 г, выход: 80%) в виде белого твердого вещества.

[00856] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ=3,30 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,95 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,22-2,13 (м, 4Н).

Стадия 3

[00857] К раствору 4-фтор-8-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (1,4 г, 6,3 ммоль) в МеОН (20 мл) прибавили 10% Pd/C (200 мг). После перемешивания при комнатной температуре в атмосфере водорода из баллона в течение ночи, реакционную смесь отфильтровали. Фильтрат выпарили в вакууме досуха и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0% ~ 45% ЕА в РЕ) с получением 8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (1,1 г, выход: 91%) в виде белого твердого вещества.

[00858] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=4,42 (с, 2Н), 2,75 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,62 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,05-1,97 (м, 4Н). МС: m/z 192,4 (М+Н⁺).

Стадия 4

[00859] (R)-трет-бутил-(3-(N-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамат синтезировали как в Получении D с получением желаемого продукта (1,8 г, выход: 72%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 550,2 (М+Н⁺).

Стадия 5

[00860] К раствору (R)-трет-бутил-(3-(N-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамата (1,8 г, 3,3 ммоль) в CH₂Cl₂ (8 мл) прибавили ТФК (8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали в вакууме для удаления растворителя. Остаток обработали 2 N водн. NaOH до РН>13. Полученный раствор очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О) с получением (R)-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(метиламино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия (1,2 г, 80%) в виде желтого твердого вещества.

[00861] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,42 (с, 1Н), 7,32 (с, 1H), 4,28-4,24 (м, 1H), 4,16 (к, J=4,8 Гц, 1Н), 4,09 (к, J=6,0 Гц, 1H), 3,82 (к, J=5,2 Гц, 1Н), 3,08 (уш, 1H), 2,78 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,71 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 1,99-1,93 (м, 4Н). МС: m/z 450,1 (М+Н⁺).

Пример 46

[00862] Синтез (R)-N-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

[00863] К раствору амида (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (80 мг, 0,34 ммоль) в ТГФ (10 мл) прибавили MeONa (54 мг, 1,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с получением суспензии натриевой соли.

[00864] В другой колбе к раствору 8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (66 мг, 0,34 ммоль) и TEA (102 мг, 1 ммоль) в ТГФ (10 мл), одной порцией прибавили трифосген (40 мг, 0,14 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 30 мин. Реакционную смесь затем фильтровали. Фильтрат прибавили к указанной выше суспензии натриевой соли и перемешивали при комнатной температуре в течение в течение ночи. После этого реакционный раствор разделили между ЕА (10 мл) и водой (5 мл). Водную фазу подкислили до рН=5 1 N HCl. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением (R)-N-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (27 мг, выход: 17,6%) в виде белого твердого вещества.

[00865] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=10,55 (уш. с, 1H), 7,91 (уш. с, 1H), 7,61 (с, 1H), 4,62 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,35 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,18-4,27 (м, 2Н), 4,06 (с, 1H), 3,35 (с, 3Н), 2,82 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,64 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 1,98-2,05 (м, 4Н) МС: m/z 450,8 (М+Н⁺).

Пример 47

[00866] Синтез (R)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(проп-2-ин-1-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия проиллюстрирован ниже.

[00867] К раствору рац-N,N-дибензил-6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (840 мг, 2,1 ммоль) в ДМФА (10 мл) прибавили NaH (60% в минеральном масле, 126,0 мг, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере N₂. Затем прибавили 3-бромпроп-1-ин (273,0 мг, 2,3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь вылили в воду (20 мл) и экстрагировали ЕА (20 мл). Органический слой промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха с получением рац-N,N-дибензил-6-(проп-2-ин-1-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (580 мг, выход: 63%) в виде желтого твердого вещества.

[00868] ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ=7,63 (с, 1H), 7,25-7,16 (м, 10Н), 4,52-4,17 (м, 11Н), 2,55 (с, 1H). МС: m/z 438,1 (М+Н⁺).

Стадия 2

[00869] К перемешиваемому раствору рац-N,N-дибензил-6-(проп-2-ин-1-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (115 мг, 0,3 ммоль) в CH₂Cl₂ (3,0 мл) прибавили конц. H₂SO₄ (16 капель, 0,32 мл) и перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Реакционный раствор концентрировали. Остаток нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃. Затем смесь отфильтровали твердое вещество и фильтрат очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/H₂O) с получением рац-6-(проп-2-ии-1-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (23,0 мг, выход: 34%) в виде желтого твердого вещества.

[00870] МС: m/z 258,0 (М+Н⁺).

Стадия 3

[00871] Рац-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(проп-2-ин-1-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амид синтезировали как в Получении D с получением желаемого продукта (20,0 мг, выход: 49%) в виде белого твердого вещества.

[00872] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,86 (уш. с, 1H), 7,85 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 4,63-4,59 (м, 1H), 4,40-4,25 (м, 6Н), 3,52 (т, J=2,4 Гц, 1Н), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,62 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,99-1,92 (м, 4Н). МС: m/z 457,1 (М+Н⁺).

Пример 48

[00873] Синтез рац-((6-(((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)метил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)амида натрия проиллюстрирован ниже.

[00874] К раствору рац-трет-бутил-((3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)карбамата (0,3 г, 0,9 ммоль) в ТГФ (3 мл) прибавили NaH (60%, 108 мг, 2,7 ммоль) с последующим прибавлением MeI (639 мг, 4,5 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, суспензию погасили путем прибавления ЕА (20 мл) и воды (10 мл). Органический слой отделили. Водный слой экстрагировали EtOAc (10 мл). Органические слои объединяли, промыли солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=2/1) с получением рац-трет-бутил-((3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)(метил)карбамата (290 мг, выход: 93%) в виде желтой маслянистой жидкости.

Стадия 2

[00875] Рац-2,4,6-трихлорфенил-6-(((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)метил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонат синтезировали, используя Получение В, что дало продукт в виде желтой маслянистой жидкости, которую использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия 3

[00876] Рац-трет-бутил-метил((3-сульфамоил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)карбамат синтезировали как в Получении С с получением желаемого продукта (60 мг, выход: 16% за 2 стадии) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/z 369,4 (M+Na⁺).

Стадия 4

[00877] ((6-(((трет-Бутоксикарбонил)(метил)амино)метил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)амид натрия синтезировали как в Получении D с получением желаемого продукта (28 мг, выход: 31%) в виде белого твердого вещества.

[00878] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,33 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 4,28 (д, J=10,4 Гц, 1H), 4,10-4,0 (м, 2Н), 3,80-3,73 (м, 1H), 3,25-3,15 (м, 2Н), 2,80 (с, 3Н), 2,74 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,64 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,50 (перекрывается, 1H), 1,95-1,85 (м, 4Н), 1,41-1,31 (м, 9Н). МС: m/z 546,2 (М+Н⁺).

Пример 49

[00879] Синтез ((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-((метиламино)метил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия проиллюстрирован ниже.

[00880] К раствору рац-((6-(((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)метил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)амида натрия (15 мг, 0,03 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) прибавили ТФК (0,6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали в вакууме для удаления растворителя. К остатку прибавили 2 N раствор NaOH до рН>13. Полученный раствор очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/H₂O) с получением рац-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-((метиламино)метил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия (10 мг, 80%) в виде белого твердого вещества.

[00881] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,36 (с, 1Н), 6,77 (с, 1H), 4,39 (дд, J=11,2 Гц, 2,8 Гц, 1H), 4,20-4,1 (м, 2Н), 3,83 (дд, J=12,4 Гц, 7,6 Гц, 1H), 3,42 (м, 5Н), 3,16-3,11 (м, 1H), 2,75 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,66 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,96-1,86 (м, 4Н). МС: m/z 446,1 (М+Н⁺).

Пример 50

[00882] Синтез (R)-6-этил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида и (S)-6-этил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

[00883] К раствору диметил-2-этилмалоната (1,8 г, 9,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) по каплям прибавили LiBH₂ (2 M в ТГФ, 9,6 мл, 19,2 ммоль) при 0°С в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и затем вылили в воду (40 мл). Полученный раствор концентрировали до около 5 мл и смешали с ЕА (50 мл). Смесь интенсивно перемешивали в течение 5 мин, сушили с MgSO₄ и концентрировали с получением 2-этилпропан-1,3-диола (970 мг, выход: 97%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.

Стадия 2

[00884] К раствору 2-этилпропан-1,3-диола (970 мг, 9,3 моль) и Et₃N (2,4 г, 23,8 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) прибавили MsCl (2,2 г, 19,3 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь отфильтровали. Фильтрат концентрировали досуха с получением сырого 2-этилпропан-1,3-диилдиметансульфоната в виде желтой маслянистой жидкости.

Стадия 3

[00885] Смесь 2-этилпропан-1,3-диилдиметансульфоната (сырой), 1Н-пиразол-3(2Н)-она (750 мг, 8,9 ммоль) и K₂CO₃ (4,3 г, 31,2 ммоль) в ДМФА (40 мл) нагревали при 100°С в течение 16 часов. Реакционную смесь разделили между ЕА/Н₂О (80 мл /200 мл) и слои разделили. Водный слой экстрагировали ЕА (80 мл × 3) и объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=3/1) с получением рац-6-этил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (650 мг, выход: 48%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.

[00886] ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ=7,32 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,48 (д, J=1,5 Гц, 1H), 4,34-4,26 (м, 2Н), 3,95-3,87 (м, 1H), 3,81-3,73 (м, 1H), 2,30-2,19 (м, 1Н), 1,60-1,40 (м, 2Н), 1,05 (т, J=7,5 Гц, 3Н).

Стадия 4

[00887] Рац-6-этил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин (650 мг, 4,3 ммоль) по каплям прибавили к ClSO₃H (4 мл) при 0°С. После перемешивания при 80°С в течение 2 часов реакционную смесь по каплям прибавили к смеси ледяная вода/ЕА (30 мл/20 мл). Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали ЕА (10 мл × 2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением сырого рац-6-этил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонилхлорида в виде желтого твердого вещества.

Стадия 5

[00888] К раствору сырого рац-6-этил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонилхлорида в ТГФ (3 мл) прибавили NH₃.H₂O (1 мл). После перемешивания при 60°С в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток растворили в МеОН (3 мл) и подкислили водн. HCl (1 N) до рН=3. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (0% - 95% MeCN в Н₂О) с получением рац-6-этил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (200 мг, выход: 20%, два стадии) в виде желтого твердого вещества.

[00889] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,48 (с, 1H), 7,08 (с, 2Н), 4,48-4,44 (м, 1H), 4,21 (дд, J=12,4, 5,6 Гц, 1H), 4,12-4,07 (м, 1H), 3,81-3,75 (м, 1H), 2,24-2,17 (м, 1H), 1,47-1,32 (м, 2Н), 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3Н).

Стадия 6

[00890] Рац-6-этил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (200 мг) разделили с помощью хиральной ВЭЖХ с получением двух изомеров:

[00891] (R)-6-этил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (пик 1, 80 мг) и (S)-6-этил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (пик 2, 83 мг).

Стадия 7

[00892] (S)-6-этил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали, используя Получение А, что дало желаемый продукт (53 мг, выход: 34%) в виде белого твердого вещества.

[00893] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=10,48 (уш. с, 1Н), 7,90 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 6,93 (с, 1Н), 4,51 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,48-4,15 (м, 2Н), 3,82-3,77 (м, 1Н), 2,78 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,20-1,98 (м, 1H), 1,97-1,91 (м, 4Н), 1,45-1,11 (м, 2Н), 0,96 (т, J=7,6 Гц, ЗН). МС: m/z 431,1 (М+Н⁺).

[00894] (R)-6-этил-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид получали, используя аналогичную методику.

[00895] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=10,46 (с, 1H), 7,90 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,93 (с, 1H), 4,50 (дд, J=10,8, 3,2 Гц, 1H), 4,24-4,13 (м, 2Н), 3,83-3,78 (м, 1H), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,59 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,21-2,19 (м, 1H), 1,99-1,92 (м, 4Н), 1,42-1,35 (м, 2Н), 0,95 (т, J=7,2 Гц, ЗН). МС: m/z 431,1 (М+Н⁺).

Пример 51

[00896] Синтез 6-(3-фторазетидин-1-ил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[00897] 2,4,6-трихлор-фениловый эфир 6-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты синтезировали, используя Получение В, что дало продукт в виде желтого геля, который использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия 2

[00898] Смесь 2,4,6-трихлор-фениловый эфир 6-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (сырой, ~6,6 ммоль), дибензиламина (2,5 г, 12,0 ммоль) и ТГФ (20 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до 10 мл оставшейся жидкости. Оставшийся раствор подкислили водн. HCl (1 N) до рН=5 и экстрагировали ЕА (100 мл ×5). Органические слои объединили, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением N,N-дибензил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (1,5 г, выход: 51%) в виде желтого твердого вещества.

[00899] МС: m/z 484,2 (М+Н⁺).

Стадия 3

[00900] К раствору N,N-дибензил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (6,1 г, 12,6 ммоль) в ТГФ/H₂O/EtOH (50 мл/10 мл/50 мл) прибавили конц. HCl (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/H₂O) с получением N,N-дибензил-6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (4,0 г, выход: 80%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 400,1 (М+Н⁺).

Стадия 4

[00901] Раствор N,N-дибензил-6-гидрокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (3,4 г, 8,5 ммоль) и периодинана Десса-Мартина (7,2 г, 17,0 ммоль) в CH₂Cl₂ (50,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:2) с получением N,N-дибензил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (3,0 г, выход: 91%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 5

[00902] К перемешиваемому раствору N,N-дибензил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (397,0 мг, 1,0 ммоль) и 3-фторазетидин гидрохлорида (224,0 мг, 2,0 ммоль) в МеОН (10,0 мл) прибавили триацетоксиборогидрид натрия (424,0 мг, 2,0 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин цианотригидроборат натрия (126 мг, 2,0 ммоль) прибавили к смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/МеОН=5/1) с получением N,N-дибензил-6-(3-фторазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (160 мг, выход: 35%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 6

[00903] К раствору N,N-дибензил-6-(3-фторазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (140 мг, 0,3 ммоль) в CH₂Cl₂ (3,0 мл) прибавили конц. H₂SO₄ (16 капель, 0,32 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор концентрировали. Остаток нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃ и отфильтровали. Фильтрат очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (0%-95% MeCN в Н₂О) с получением 6-(3-фторазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (60,0 мг, выход: 71%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 7

[00904] 6-(3-фторазетидин-1-ил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как описано в Получении F, что дало желаемый продукт (11,0 мг, выход: 11%) в виде белого твердого вещества.

[00905] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=10,48 (уш. с, 1Н), 7,87 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 5,20-5,17 (м, 0,5Н), 5,06-5,03 (м, 0,5Н), 4,32 (к, J=6,0 Гц, 2Н), 4,17 (дд, J=12,8, 4,0 Гц, 1H), 3,89 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,65-3,60 (м, 2Н), 3,28 (перекрывается, 2Н), 3,09 (д, J=4,0 Гц, 1H), 2,79 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,61 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 1,99-1,94 (м, 4Н). МС: m/z 476,1 (М+Н⁺).

Пример 52

[00906] Синтез ((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[00907] К раствору дибензиламида 6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (750 мг, 1,9 ммоль) и пирролидина (270 мг, 3,8 ммоль) в МеОН (18 мл) прибавили АсОН до рН=6. Затем прибавили NaBH(OAc)₃ (810 мг, 3,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Прибавили NaBH₃CN (240 мг, 3,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 16 часов. Реакционный раствор концентрировали до около 6 мл и затем очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (0%-95% MeCN в H₂O) с получением дибензиламида 6-пирролидин-1-ил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (290 мг, выход: 34%) в виде смолистого желтого твердого вещества. МС: m/z 453,1 (М+Н⁺)

Стадия 2

[00908] Данная стадия аналогична общей методике синтеза 6-(3-фторазетидин-1-ил)-Н-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида.

Стадия 3

[00909] К суспензии амида 6-пирролидин-1-ил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты (50 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (2 мл) прибавили MeONa (35 мг, 0,6 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин с получением суспензии натриевой соли.

[00910] В другой колбе к раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-иламина (30 мг, 0,2 ммоль) и TEA (50 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (3 мл) одной порцией прибавили трифосген (20 мг, 0,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 20 мин. Реакционную смесь затем фильтровали. Фильтрат прибавили к указанной выше суспензии натриевой соли. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов реакционный раствор разделили между ЕА (10 мл) и водой (30 мл). Через водную фазу пропускали N₂ в течение 5 мин и затем очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (0%-95% MeCN в Н₂О) с получением ((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия (10 мг, выход: 12%) в виде белого твердого вещества.

[00911] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,86 (с, 1Н), 7,60 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 4,50-4,40 (м, 2Н), 4,27 (дд, J=12,8, 4,0 Гц, 1H), 4,13 (дд, J=12,8, 4,0 Гц, 1H), 2,94-2,91 (м, 1H), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,68-2,58 (м, 8Н), 2,00-1,91 (м, 4Н), 1,70-1,60 (м, 4Н). МС: m/z 472,1 (М+Н⁺).

Пример 53

[00912] ((6-(Азетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)амид натрия

[00913] Указанное в заголовке соединение получали, используя общую методику синтеза ((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия.

[00914] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,42 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 4,15-4,02 (м, 3Н), 3,75 (дд, J=12,8, 1,6 Гц, 1H), 3,20 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,84-2,80 (м, 1H), 2,75 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,66 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,97-1,87 (м, 6Н). МС: m/z 458,1 (М+Н⁺).

Пример 54

[00915] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метокси-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[00916] К перемешиваемому раствору TiCl₄ (0,5 мл, избыток) и метилмагнийбромид (1,0 мл, избыток) в ТГФ (5,0 мл) прибавили N,N-дибензил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (140,0 мг, 0,4 ммоль) при -78°С в атмосфере N₂. Затем смесь отфильтровали и фильтрат очищали с помощью колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/МеОН=25/1) с получением N,N-дибензил-6-гидрокси-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (55 мг, выход: 38%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

[00917] К перемешиваемому раствору N,N-дибензил-6-гидрокси-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b[1,3]оксазин-3-сульфонамида (55 мг, 0,1 ммоль) в CH₂Cl₂ (3,0 мл) прибавили конц. H₂SO₄ (8 капель, 0,16 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор концентрировали. Остаток нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃. Затем смесь отфильтровали и фильтрат очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/H₂O) с получением 6-гидрокси-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (26,0 мг, выход: 87%) в виде белого твердого вещества. Стадия 3

[00918] N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-гидрокси-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как описано в Получении F, что дало желаемый продукт (7,0 мг, выход: 15%) в виде белого твердого вещества.

[00919] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=10,4 (с, 1Н), 7,89 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 5,45 (с, 1H), 4,18 (с, 2Н), 4,04 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,91 (д, J=12,0 Гц, 1H), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,61 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,99-1,92 (м, 4Н), 1,25 (с, ЗН). МС: m/z 433,1 (М+Н⁺).

Пример 55

[00920] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метокси-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[00921] К раствору N,N-дибензил-6-гидрокси-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (35 мг, 0,08 ммоль) в ДМФА (3 мл) прибавили NaH (60% в минеральном масле, 6,4 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере N₂. Затем прибавили иодметан (60 мг, 0,4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь вылили в воду (20 мл) и экстрагировали ЕА (20 мл). Органический слой промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О) с получением N,N-дибензил-6-метокси-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (30 мг, выход: 83%) в виде желтой маслянистой жидкости.

[00922] ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ=7,58 (с, 1H), 7,29-7,26 (м, 5Н), 7,18-7,15 (м, 5Н), 4,34 (с, 4Н), 4,21 (с, 3Н), 4,16 (с, 2Н), 2,67 (с, 2Н), 1,38 (с, 3Н).

[00923] МС: m/z 428,0 (М+Н⁺).

Стадия 2

[00924] К перемешиваемому раствору N,N-дибензил-6-метокси-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (25 мг, 0,06 ммоль) в CH₂Cl₂ (3,0 мл) прибавили конц. H₂SO₄ (8 капель, 0,16 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор концентрировали. Остаток нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃. Затем смесь отфильтровали и фильтрат очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/H₂O) с получением 6-метокси-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (6,0 мг, выход: 35%) в виде желтого твердого вещества.

[00925] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,57 (с, 1H), 4,09 (с, 3Н), 3,89 (к, J=10,4 Гц, 2Н), 3,66 (к, J=10,0 Гц, 2Н), 1,24 (с, 3Н).

[00926] МС: m/z 247,9 (М+Н⁺).

Стадия 3

[00927] N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6-метокси-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как в Получении D с получением желаемого продукта (7,0 мг, выход: 73%) в виде белого твердого вещества.

[00928] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,42 (с, 1Н), 6,80 (с, 1H), 4,15 (с, 3Н), 4,01 (с, 2Н), 2,75 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=8,4 Гц, 4Н), 2,58 (перекрывается, 2Н), 1,92-1,88 (м, 4Н), 1,20 (с, 3Н). МС: m/z 447,1 (М+Н⁺).

Пример 56

[00929] Синтез рац-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[00930] К перемешиваемому раствору N,N-дибензил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (794 мг, 2,0 ммоль) и азетидин-3-ол гидрохлорида (440,0 мг, 4,0 ммоль) в МеОН (30,0 мл) прибавили триацетоксиборогидрид натрия (848,0 мг, 4,0 ммоль) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение в течение 30 минут. Цианотригидроборат натрия (252,0 мг, 4,0 ммоль) прибавили к смеси и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH=5/1) с получением рац-N,N-дибензил-6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (340 мг, выход: 37%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 455,2 (М+Н⁺).

Стадия 2

[00931] К раствору рац-N,N-дибензил-6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (105 мг, 0,2 ммоль) в ДМФА (3 мл) прибавили NaH (60% в минеральном масле, 14,0 мг, 0,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере N₂. Затем прибавили иодметан (39,0 мг, 0,3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь вылили в воду (20 мл) и экстрагировали ЕА (20 мл). Органический слой промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха с получением рац-N,N-дибензил-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (120 мг, сырой) в виде желтой маслянистой жидкости.

[00932] МС: m/z 469,1 (М+Н⁺).

Стадия 3

[00933] К перемешиваемому раствору рац-N,N-дибензил-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (120 мг, 0,3 ммоль) в CH₂Cl₂ (3,0 мл) прибавили конц. H₂SO₄ (16 капель, 0,32 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор концентрировали. Остаток нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃. Затем из смеси отфильтровали твердое вещество и фильтрат очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О) с получением рац-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (52,0 мг, выход: 70%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 289,1 (М+Н⁺).

Стадия 4

[00934] Рац-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амид натрия синтезировали как в Получении D с получением желаемого продукта (10,0 мг, выход: 11%) в виде белого твердого вещества.

[00935] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,85 (уш. с, 1H), 7,57 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 4,30-4,28 (м, 2Н), 4,17-4,12 (м, 1H), 3,91-3,84 (м, 2Н), 3,52 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,14 (с, 3Н), 3,01-2,94 (м, 3Н), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,62 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,99-1,92 (м, 4Н). МС: m/z 488,2 (М+Н⁺).

Пример 57

[00936] Синтез (R)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия и (S)-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[00937] Рац-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (150 мг) разделили с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ с получением (R)-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (65 мг) в виде белого твердого вещества и (S)-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (60 мг) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

[00938] (R)-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия синтезировали как в Получении D с получением желаемого продукта (54,0 мг, выход: 48%) в виде белого твердого вещества.

[00939] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,37 (уш. с, 1H), 7,30 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 4,13-4,08 (м, 3Н), 3,96-3,92 (м, 1H), 3,79-3,76 (м, 1H), 3,55-3,53 (м, 2Н), 3,14 (с, 3Н), 2,98-2,94 (м, 2Н), 2,87 (уш, 1H), 2,75 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,66 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 1,92-1,89 (м, 4Н). МС: m/z 488,2 (М+Н⁺).

[00940] (S)-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амид натрия получали, используя аналогичную методику.

[00941] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,39 (уш.с, 1H), 7,30 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 4,12-4,06 (м, 3Н), 3,95-3,92 (м, 1H), 3,79-3,76 (м, 1H), 3,55-3,52 (м, 2Н), 3,14 (с, 3Н), 2,98-2,92 (м, 2Н), 2,88 (уш, 1H), 2,75 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,66 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,95-1,87 (м, 4Н). МС: m/z 488,2 (М+Н⁺).

Пример 58

[00942] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[00943] К раствору 2-бромэтанола (3,8 г, 30,0 ммоль) и DHP (2,5 г, 30,0 ммоль) в ДХМ (50 мл), порциями прибавили TsOH (380,0 мг, 2,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (РЕ/ЕА=50/1) с получением 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пирана (5,6 г, выход: 89%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.

[00944] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ=4,68 (т, J=3,2 Гц, 1H), 4,05-3,99 (м, 1H), 3,92-3,86 (м, 1H), 3,80-3,74 (м, 1H), 3,54-3,49 (м, 3Н), 1,85-1,71 (м, 3Н), 1,65-1,53 (м, 3Н).

Стадия 2

[00945] К раствору 3-нитро-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (1,57 г, 10,0 ммоль) в МеОН (20 мл) прибавили конц. H₂SO₄ (2,0 мл). Полученную смесь перемешивали при 65°С в течение ночи. Затем смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=50/1) с получением метил-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,42 г, выход: 83%) в виде желтого твердого вещества.

[00946] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=15,24 (уш. с, 1H), 7,54 (с, 1H), 3,90 (с, 3Н).

Стадия 3

[00947] К раствору метил-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,7 г, 10,0 ммоль) в NMP (20 мл) прибавили 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (2,6 г, 13,0 ммоль) с последующим прибавлением K₂CO₃ (1,7 г, 13,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 часов. Затем K₂CO₃ отфильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=2/1) с получением метил-3-нитро-1-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (2,8 г, выход: 94%) в виде желтой маслянистой жидкости.

[00948] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ=7,39 (с, 1H), 4,92 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 4,57 (с, 1H), 4,11-4,07 (м, 1H), 3,98 (перекрывается, 1H), 3,96 (с, 3Н), 3,84-3,80 (м, 1Н), 3,64-3,60 (м, 1Н), 3,49-3,46 (м, 1H), 1,67-1,46 (м, 6Н).

Стадия 4

[00949] К раствору метил-3-нитро-1-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (2,5 г, 8,4 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) прибавили LiBH₄ (6,3 мл, 2,0 М в ТГФ) при 0°С. Полученную смесь перемешивали от 0°С до комнатной температуры в течение 3 часов. Затем реакционную смесь погасили прибавлением МеОН (4 мл). Смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1)с получением (3-нитро-1-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этил)-1Н-пиразол-5-ил)метанола (2,2 г, выход: 96%) в виде желтой маслянистой жидкости.

[00950] ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ=6,88 (с, 1H), 4,69 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 4,57-4,49 (м, 3Н), 4,21-4,16 (м, 1H), 3,92-3,85 (м, 1H), 3,77-3,65 (м, 2Н), 3,51-3,42 (м, 2Н), 1,72-1,48 (м, 6Н).

Стадия 5

[00951] К перемешиваемому раствору (3-нитро-1-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этил)-1Н-пиразол-5-ил)метанола (2,0 г, 7,5 ммоль), пиридина (593 мг, 7,5 ммоль) и пербромметана (5,0 г, 15,0 ммоль) в сухом Et₂O (30 мл) прибавили трифенилфосфин (3,9 г, 15,0 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали от 0°С до комнатной температуры в течение 3 часов. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем реакционную смесь отфильтровали твердое вещество и растворитель концентрировали в вакууме досуха с получением желтой смолы, которую очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением 5-(бромметил)-3-нитро-1-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этил)-1Н-пиразола (1,5 г, выход: 60%) в виде желтой маслянистой жидкости.

[00952] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ=6,89 (с, 1H), 4,69 (т, J=16,0 Гц, 2Н), 4,57-4,48 (м, 3Н), 4,16-4,10 (м, 1H), 3,84-3,77 (м, 1H), 3,64-3,57 (м, 1H), 3,48-3,43 (м, 1H), 1,72-1,45 (м, 6Н).

Стадия 6:

[00953] К раствору 5-(бромметил)-3-нитро-1-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этил)-1Н-пиразола (1,5 г, 4,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавили конц. HCl (1,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали ЕА (60 мл). Органический слой промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме досуха с получением желтой смолы, которую очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением 2-(5-(бромметил)-3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)этанола (1,0 г, выход: 91%) в виде желтой маслянистой жидкости.

Стадия 7

[00954] К раствору 2-(5-(бромметил)-3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)этанола (1,4 г, 4,47 ммоль) в сухом ТГФ прибавили NaH (60%, 197 мг, 4,92 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 4 часов, реакционную смесь разделили между водой (50 мл) и ЕА (50 мл). Органический слой промыли солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=4/1) с получением 2-нитро-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазина (300 мг, выход: 40%) в виде белого твердого вещества.

[00955] ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=6,88 (с, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 4,23 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 4,12 (т, J=4,8 Гц, 2Н).

Стадия 8

[00956] К раствору 2-нитро-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазина (300 мг, 1,78 ммоль) в МеОН (10 мл) прибавили Pd/C (10% влажный, 100 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H₂ (1 атм) в течение 3 часов и отфильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина (250 мг, выход: количественный) в виде желтой смолы. МС: m/z 277,0 (М-56+Н⁺).

[00957] ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=5,20 (с, 1Н), 4,63-4,55 (м, 4Н), 3,98-3,94 (м, 2Н), 3,79-3,75 (м, 2Н).

Стадия 9

[00958] К раствору 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина (250 мг, 1,8 ммоль) в MeCN/Н₂О (12 мл/1 мл) прибавили конц. HCl (2,7 мл) и АсОН (1,1 мл). Смесь затем охладили до 0°С и медленно прибавили раствор NaNO₂ (149 мг, 2,2 ммоль) в Н₂О (1 мл). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин, прибавили CuCl₂ (121 мг, 0,9 ммоль) и CuCl (9 мг, 0,09 ммоль). Затем через реакционный раствор пропускали SO₂ в течение 10 мин. Реакционную смесь разделили между водой (50 мл) и ЕА (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором (40 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением сырого 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-сульфонилхлорида, который непосредственно использовали на следующей стадии.

Стадия 10

[00959] К раствору сырого 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-сульфонилхлорида (сырой, ~1,8 ммоль) в ТГФ (15 мл) прибавили аммиак (5 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, подкислили 2 N HCl до рН=5 и очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/H₂O) с получением 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-сульфонамида (100 мг, выход: 27% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.

[00960] 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,42 (с, 2Н), 6,39 (с, 1H), 4,80 (с, 2Н), 4,17-4,14 (м, 2Н), 4,08 (т, J=4,8 Гц, 2Н).

Стадия 11

[00961] N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-сульфонамид синтезировали, используя Получение А, что дало желаемый продукт (60 мг, выход: 30%) в виде белого твердого вещества.

[00962] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=10,86 (уш. с, 1Н), 8,05 (с, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,59 (с, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 4,19 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 4,10 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,97-1,94 (м, 4Н). МС: m/z 403,0 (М+Н⁺).

Пример 59

[00963] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-3,4-дигидро-2Н-имидазо[5,1-b][1,3]оксазин-8-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[00964] К раствору 3-бром-1-пропанола (4 г, 28,8 ммоль) в ДХМ (50 мл) прибавили TsOH (496 мг, 2,88 ммоль) и 3,4-2Н-дигидропиран (7,2 г, 86,2 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вылили в Н₂О (100 мл). Смесь экстрагировали ДХМ (70 мл ×2). Объединенные экстракты промыли солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ) с получением 2-(3-бром-пропокси)-тетрагидро-пирана (838 мг, выход: 57%) в виде красного твердого вещества.

[00965] ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=4,60-4,56 (м, 1H), 3,77-3,72 (м, 2Н), 3,61-3,56 (м, 2Н), 3,47-3,42 (м, 2Н), 2,07-2,03 (м, 2Н), 1,70-1,61 (м, 2Н), 1,51-1,45 (м, 4Н).

Стадия 2

[00966] Раствор 5-бром-1H-имидазола (6,6 г, 44,9 ммоль) в ClSO₃H (30 мл) перемешивали при 180°С в атмосфере N₂ в течение 2 часов. Реакционную смесь вылили в ледяную воду (70 мл) и отфильтровали. Фильтр-прессную лепешку промывали Н₂О (30 мл) и сушили с получением 5-бром-1Н-имидазол-4-сульфонилхлорида (7 г, выход: 63%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 3

[00967] К раствору 5-бром-1Н-имидазол-4-сульфонилхлорида (4 г, 16,3 ммоль) в ТГФ (50 мл) прибавили TEA (4,5 мл, 32,6 ммоль) и дибензиламин (3,2 г, 16,3 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь вылили в Н₂О (100 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл ×2). Объединенный ЕА промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением дибензиламида 5-бром-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты (1,4 г, выход: 21%) в виде красного твердого вещества.

[00968] ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,96 (с, 1Н), 7,25-7,19 (м, 6Н), 7,12-7,05 (м, 4Н), 4,36 (с, 4Н).

Стадия 4

[00969] К раствору дибензиламида 5-бром-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты (1,4 г, 3,2 ммоль) в ДМФА (20 мл) прибавили K₂CO₃ (883 мг, 6,4 ммоль), 2-(3-бром-пропокси)-тетрагидропиран (856 мг, 3,8 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 80°С с N₂ в течение ночи. Реакционную смесь прибавили силикагель и концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА = от 3/1 до 1/1) с получением дибензиламида 5-бром-1-[3-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-пропил]-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты (1,6 г, выход: 69%) в виде красной маслянистой жидкости.

[00970] ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=8,08 (с, 1H), 7,23-7,20 (м, 6Н), 7,13-7,10 (м, 4Н), 4,55-4,52 (м, 1H), 4,36 (с, 4Н), 4,12 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 3,72-3,64 (м, 2Н), 3,40-3,30 (м, 2Н), 2,02-1,95 (м, 2Н), 1,80-1,59 (м, 2Н), 1,50-1,40 (м, 4Н).

Стадия 5

[00971] К раствору дибензиламида 5-бром-1-[3-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-пропил]-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты (1,6 г, 3,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) прибавили МеОН (5 мл), води. HCl (6 мл, 6 N) при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь вылили в Н₂О (50 мл) и нейтрализовали до рН=7 насыщ. NaHCO₃. Полученную смесь экстрагировали ЕА (30 мл ×2). Объединенный ЕА промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением дибензиламида 5-бром-1-(3-гидрокси-пропил)-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты (1,4 г, сырая) в виде красной маслянистой жидкости.

Стадия 6

[00972] К раствору дибензиламида 5-бром-1-(3-гидрокси-пропил)-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты (1,4 г, 3,0 ммоль) в ДМ ФА (20 мл) прибавили NaH (60%, 145 мг, 3,6 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в атмосфере N₂ в течение 4 часов. Реакционную смесь вылили в Н₂О (100 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл ×3). Объединенный ЕА слой промыли Н₂О (60 мл ×2), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (NH₄HCO₃) с получением дибензиламида 3,4-дигидро-2Н-имидазо[5,1-b][1,3]оксазин-8-сульфоновой кислоты (176 мг, выход: 16%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.

[00973] ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,42 (с, 1Н), 7,23-7,18 (м, 6Н), 7,15-7,12 (м, 4Н), 4,34 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 4,26 (с, 4Н), 4,08 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 2,10-2,06 (м, 2Н).

Стадия 7

[00974] К раствору дибензиламида 3,4-дигидро-2Н-имидазо[5,1-b][1,3]оксазин-8-сульфоновой кислоты (170 мг, 0,44 ммоль) в ДХМ (3 мл) прибавили конц. H₂SO₄ (12 капель) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь вылили в насыщ. NaHCO₃ (20 мл) и затем концентрировали для удаления ДХМ. Полученный раствор нейтрализовали до рН=7 и отфильтровали. Фильтрат очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (20% MeCN в Н₂О) с получением амида 3,4-дигидро-2Н-имидазо[5,1-b][1,3]оксазин-8-сульфоновой кислоты (60 мг, выход: 62%) в виде белого твердого вещества.

[00975] ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,32 (с, 1H), 6,87 (с, 2Н), 4,33 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 4,07 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 2,09-2,05 (м, 2Н).

Стадия 8

[00976] N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-3,4-дигидро-2Н-имидазо[5,1-b][1,3]оксазин-8-сульфонамид синтезировали как описано в Получении Е, что дало желаемый продукт (8 мг, выход: 8%) в виде белого твердого вещества.

[00977] ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,98 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 4,33 (т, J=2,4 Гц, 2Н), 4,06 (т, J=2,4 Гц, 2Н), 2,80 (т, J=3,0 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=2,4 Гц, 4Н), 2,07-2,05 (м, 2Н), 1,98-1,92 (м, 4Н). МС: m/z 403,1 (М+Н⁺).

Пример 60

[00978] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-5-индацен-4-ил)карбамоил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-2-сулфонамида проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[00979] К раствору метил-5-нитро-1H-пиразол-3-карбоксилата (100 мг, 0,58 ммоль) в ДМФА (10 мл) прибавили трет-бутил-(2-бромэтил)карбамат (197 мг, 0,88 ммоль) и K₂CO₃ (240 мг, 1,74 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 часов. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=3/1) с получением метил-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (166 мг, 80%) в виде желтого твердого вещества.

[00980] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,57 (с, 1H), 6,96 (т, J=6,0 Гц, 1H), 4,60 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,41-3,36 (м, 2Н), 1,26 (с, 9Н).

Стадия 2

[00981] К раствору метил-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (166 мг, 0,46 ммоль) в диоксане (5 мл) прибавили HCl (1,15 мл, 4,6 ммоль, 4 M в диоксане). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток прибавили к суспензии ДМ ФА (10 мл) и K₂CO₃ (127 мг, 0,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи и ход реакции контролировали с помощью ЖХМС. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=50/1 ~ 10/1) с получением 2-нитро-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5H)-она (65 мг, 68%) в виде желтого твердого вещества.

[00982] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=8,61 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 4,46 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,72-3,65 (м, 2Н).

Стадия 3

[00983] К раствору 2-нитро-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-она (1,2 г, 6,6 ммоль) в EtOH (30 мл) прибавили порошок железа (1,8 г, 33,0 ммоль), NH₄Cl (1,76 г, 33,0 ммоль) и Н₂О (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в атмосфере N₂ в течение ночи и ход реакции контролировали с помощью ЖХМС. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=10/1) с получением 2-амино-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5H)-она (0,76 г, 76%) в виде желтого твердого вещества.

[00984] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=8,01 (с, 1Н), 5,80 (с, 1H), 4,88 (с, 2Н), 3,98 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,54-3,45 (м, 2Н).

Стадия 4

[00985] К суспензии CuCl (0,204 г, 2,1 ммоль) в Н₂О (265 мл) по каплям прибавили SOCl₂ (44,85 мл, 0,618 моль) при 0°С с интенсивным перемешиванием. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с получением светло-желтого раствора. Отдельно, к раствору 2-амино-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5H)-она (0,62 г, 4,1 ммоль) в конц. HCl (4 мл) по каплям прибавили раствор NaNO₂ (0,33 г. 4,8 ммоль) в Н₂О (2 мл) при -10°С. Полученный темно-оранжевый раствор перемешивали при -10°С в течение 30 минут и затем прибавили к раствору (10,6 мл) хлорида меди (I) с первой стадии при -5°С в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 1 ч и экстрагировали ЕА (10 мл × 3). Органический слой концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество растворили в ТГФ (20 мл), с последующим прибавлением раствора NH₃ (10 мл, 28% мас.) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°С и затем концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=10/1) с получением 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-2-сульфонамида (0,2 г, 23%) в виде белого твердого вещества.

[00986] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=8,46 (с, 1H), 7,59 (с, 2Н), 6,94 (с, 1H), 4,39 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 3,70-3,63 (м, 2Н).

Стадия 5

[00987] N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидро-5-индацен-4-ил)карбамоил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-сульфонамид синтезировали как описано в Получении F, что дало желаемый продукт (8,3 мг, 4,3%) в виде белого твердого вещества.

[00988] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=8,37 (с, 1Н), 7,81 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 4,33 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,65-3,61 (м, 2Н), 2,76 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,63 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 1,96-1,88 (м, 4Н). МС: m/z 414,1 (М-Н⁺).

Пример 61

[00989] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[00990] К раствору 5-нитро-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (5,0 г, 31,8 ммоль) и 2-(метиламино)этанола (3,58 г, 47,7 ммоль) в ДХМ (50 мл) по каплям прибавили SOCl₂ (11,5 мл, 159 ммоль) и ДМФА (4 капли) при -5°С в течение 10 мин. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток прибавили в ДМФА (50 мл) и TEA (13,3 мл, 95,4 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 60°С в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=50/1 ~ 10/1) с получением 5-метил-2-нитро-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5H)-она (4,66 г, 75%) в виде желтого твердого вещества.

[00991] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,42 (с, 1Н), 4,53 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,87 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,03 (с, 3Н).

Стадия 2

[00992] К раствору 5-метил-2-нитро-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-она (700 мг, 3,6 ммоль) в EtOH (20 мл) прибавили порошок железа (1,0 г, 17,9 ммоль), NH₄Cl (0,96 г, 17,9 ммоль) и Н₂О (7 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в атмосфере N₂ в течение ночи и ход реакции контролировали с помощью ЖХМС. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=50/1 ~ 10/1) с получением 2-амино-5-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5H)-она (0,44 г, 73%) в виде желтого твердого вещества.

[00993] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=5,80 (с, 1H), 4,85 (уш. с, 2Н), 4,08 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,87 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,95 (с, 3Н).

Стадия 3

[00994] К суспензии CuCl (0,204 г, 2,1 ммоль) в Н₂О (265 мл) по каплям прибавили SOCl₂ (44,85 мл, 0,618 моль) при -5°С с интенсивным перемешиванием. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с получением светло-желтого раствора. Отдельно, к раствору 2-амино-5-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5H)-она (100 мг, 0,6 ммоль) в конц. HCl (0,97 мл) по каплям прибавили раствор NaNO₂ (50 мг, 0,72 ммоль) в Н₂О (2 мл) при -10°С. Полученный темно-оранжевый раствор перемешивали при -10°С в течение 30 минут и затем прибавили к указанному выше раствору (1,6 мл) хлорида меди (I) при -5°С в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 1 ч и экстрагировали ЕА (10 мл × 3). Органический слой концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество прибавили ТГФ (5 мл) с последующим прибавлением NH₃ (3 мл, 28% мас.) по каплям при -5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°С затем концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=10/1) с получением 5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-сульфонамида (42 мг, 30%) в виде желтого твердого вещества.

[00995] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,60 (с, 2Н), 6,93 (с, 1H), 4,46 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,87 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н).

Стадия 4

[00996] N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-2-сульфонамид синтезировали как описано в Получении Е, что дало желаемый продукт (21,8 мг, 12%) в виде белого твердого вещества.

[00997] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,70 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,82 (с, 1Н), 4,39 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,78 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 2,76 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,64 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,96-1,86 (м, 4Н). МС: m/z 430,0 (М+Н⁺).

Пример 62

[00998] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-5-индацен-4-ил)карбамоил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[00999] К раствору 4-нитро-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (1,0 г, 6,4 ммоль) в МеОН (30 мл) прибавили TsOH (52 мг, 0,3 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=40/1~10/1) с получением метил-4-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,0 г, 91%) в виде белого твердого вещества.

[001000] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=8,90 (с, 1H), 3,88 (с, 3Н).

Стадия 2

[001001] К раствору 4-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (3,0 г, 17,5 ммоль) в МеОН (100 мл) прибавили (Вос)₂O (4,2 г, 19,25 ммоль) и Pd/C (300 мг, 10% мас.). Затем реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи в атмосфере Н₂ и ход реакции контролировали с помощью ЖХМС. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (PE/EA=2/1~1/1) с получением метил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1H-пиразол-5-карбоксилата (2,52 г, 60%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 3

[001002] К раствору метил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1H-пиразол-5-карбоксилата (4,2 г, 17,4 ммоль) в ДМФА (50 мл) прибавили трет-бутил-(2-бромэтил)карбамат (5,8 г, 26,1 ммоль) и K₂CO₃ (7,2 г, 52,2 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение в течение ночи и ход реакции контролировали с помощью ЖХМС. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=3/1) с получением метил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,26 г, 19%) в виде желтой маслянистой жидкости.

[001003] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=8,16 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 6,81 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 4,40 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,29- 3,22 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,33 (с, 9Н).

Стадия 4

[001004] К раствору метил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,26 г, 3,3 ммоль) в ДХМ (20 мл) прибавили CF₃CO₂H (2,4 мл, 33 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и ход реакции контролировали с помощью ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток прибавили к суспензии ДМФА (20 мл) и K₂CO₃ (1,36 мг, 9,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи и ход реакции контролировали с помощью ЖХМС. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=20/1~10/1) с получением 3-амино-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5H)-она (354 мг, 71%) в виде белого твердого вещества.

[001005] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,75 (уш. с, 1H), 7,00 (с, 1H), 4,68 (уш. с, 2Н), 4,08 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 3,55-3,47 (м, 2Н).

Стадия 5

[001006] К суспензии CuCl (0,204 г, 2,1 ммоль) в Н₂О (265 мл) по каплям прибавили SOCl₂ (44,85 мл, 0,618 моль) при 0°С с интенсивным перемешиванием. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с получением светло-желтого раствора. Отдельно, к раствору 3-амино-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5H)-она (155 мг, 1,02 ммоль) в конц. HCl (1 мл) по каплям прибавили раствор NaNO₂ (84,4 мг.1,23 ммоль) в Н₂О (2 мл) при -10°С. Полученный темно-оранжевый раствор перемешивали при -10°С в течение 30 минут и затем прибавили к указанному выше раствору (2,65 мл) хлорида меди (I) при -5°C в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 1 ч и затем экстрагировали ЕА (10 мл × 3). Органический слой концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество растворили в ТГФ (5 мл), с последующим прибавлением NH₃ (4 мл, 28% мас.) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°С и затем концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество очищали с помощью препаративной ТСХ (ДХМ/МеОН=10/1) с получением 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-сульфонамида (5 мг, 2,2%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 6

[001007] N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-сульфонамид синтезировали как описано в Получении Е, что дало желаемый продукт (1,1 мг, 5,8%) в виде желтого твердого вещества.

[001008] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=8,64 (с, 1Н), 8,15 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 4,38 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 3,65-3,59 (м, 2Н), 2,77 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,57 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,97-1,87 (м, 4Н). МС: m/z 416,1 (М+Н⁺).

Пример 63

[001009] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[001010] К раствору 4-нитро-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (1,0 г, 6,4 ммоль) и 2-(метиламино)этанола (0,55 г, 7,3 ммоль) в толуоле (5 мл) по каплям прибавили SOCl₂ (20 мл) и ДМФА (3 капли) при -5°С в течение 10 мин. Затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворили в ДМФА (20 мл) и TEA (2,7 мл, 19,3 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 60°С в течение ночи и ход реакции контролировали с помощью ЖХМС. После удаления растворителя в вакууме остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=3/1~1/1) с получением 5-метил-3-нитро-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5H)-она (0,7 г, 56%) в виде желтого твердого вещества.

[001011] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=8,34 (с, 1H), 4,47 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,85 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,05 (с, 3Н).

Стадия 2

[001012] К раствору 5-метил-3-нитро-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-она (3,52 г, 18 ммоль) в EtOH (75 мл) прибавили порошок железа (5,04 г, 90 ммоль), NH₄Cl (4,82 г, 90 ммоль) и Н₂О (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в атмосфере N₂ в течение ночи и ход реакции контролировали с помощью ЖХМС. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=10/1) с получением 3-амино-5-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-она (2,58 г, 86%) в виде желтого твердого вещества.

[001013] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,01 (с, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 4,16 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,66 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,94 (с, 3Н).

Стадия 3

[001014] SOCl₂ (20 мл) по каплям прибавили к воде (70 мл) при -5°С. Раствор перемешивали при 5°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. CuCl (0,16 г) прибавили с получением желтого раствора. Перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин затем охладили до -10°С. Отдельно, к раствору 3-амино-5-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-она (358 мг, 2,2 ммоль) в конц. HCl (2,0 мл) по каплям прибавили раствор NaNO₂ (180 мг, 2,62 ммоль) в Н₂О (1,6 мл) при -10°С. Полученный темно-оранжевый раствор перемешивали при -10°С в течение 30 минут и затем прибавили к указанному выше раствору (5,7 мл) хлорида меди (I) при -5°С в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 1 ч и затем экстрагировали ЕА (5 мл × 3). Органический слой концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество растворили в ТГФ (5 мл), с последующим прибавлением раствора NH₃ (3 мл, 28% мас.) по каплям при -5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°С и затем концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество очищали с помощью препаративной ТСХ (ДХМ/МеОН=10/1) с получением 5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-сульфонамида (30 мг, 6%) в виде желтого твердого вещества.

[001015] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,86 (с, 1H), 7,18 (с, 2Н), 4,48 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,87 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,06 (с, 3Н).

Стадия 4

[001016] NaH (6,24 мг, 0,156 ммоль, 60% дисперсия в парафиновом масле) в ДМСО (2 мл) перемешивали при 70°С в течение 30 мин. Затем 5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-сульфонамид (30 мг, 0,13 ммоль) прибавили к раствору NaH в ДМСО (2 мл) при -5°С и перемешивали при -5°С в течение 30 мин. Отдельно, к раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-£-индацен-4-амина (24,8 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавили трифосген (15,4 мг, 0,052 ммоль) и TEA (0,1 мл) при -5°С. Затем реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 30 мин и ход реакции контролировали с помощью ТСХ. Данный реагент отфильтровали и фильтрат прибавили к вышеуказанной суспензии ((5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)сульфонил)амида натрия при -5°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и ход реакции контролировали с помощью ЖХМС. Данную реакционную смесь затем промывали насыщенным раствором водным NH₄Cl (5 мл × 3). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-сульфонамида (12,8 мг, 25%) в виде белого твердого вещества.

[001017] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=8,27 (уш. с, 1H), 7,91 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 4,47 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,83 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 2,77 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,55 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 1,99-1,88 (м, 4Н). МС: m/z 430,1 (М+Н⁺).

Пример 64

[001018] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[001019] К раствору 1Н-пиразол-5-амина (9,8 г, 0,1 моль) и TEA (36,0 г, 0,3 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) прибавили 1,3-дибромпропан (26,3 г, 0,1 ммоль). После перемешивания при 110°С в течение 5 часов, реакционную смесь отфильтровали. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=100/1) с получением 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидина (5,3 г, выход: 36%) в виде белого твердого вещества.

[001020] ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ=7,18 (с, 1H), 5,26 (с, 1H), 4,22-4,00 (м, 3Н), 3,26-3,22 (м, 2Н), 2,11-2,03 (м, 2Н).

Стадия 2

[001021] К раствору 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидина (3,0 г, 24,4 ммоль) в ТГФ (20 мл) прибавили NaH (60% в минеральном масле, 1,5 г, 36,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере N₂. Затем прибавили Вос₂О (8,0 г, 36,6 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь вылили в воду (60 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл ×2). Органический слой промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=100/1) с получением трет-бутил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-карбоксилата (4,4 г, выход: 81%) в виде белого твердого вещества.

[001022] ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ=7,37 (с, 1H), 6,28 (с, 1H), 4,21-4,16 (м, 2Н), 3,86-3,80 (м, 2Н), 2,20-2,15 (м, 2Н), 1,57 (с, 9Н). МС: m/z 224,4 (М+Н⁺).

Стадия 3

[001023] Порциями прибавили NBS (4,2 г, 23,5 ммоль) к раствору трет-бутил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-карбоксилата (4,4 г, 19,6 ммоль) в MeCN (20 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь вылили в воду (40 мл) и экстрагировали ЕА (40 мл ×2). Органический слой промывали водой (40 мл) и солевым раствором (40 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением трет-бутил-3-бром-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-карбоксилата (4,1 г, выход: 69%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 304,3 (М+Н⁺).

Стадия 4

[001024] трет-Бутил-3-((2,4,6-трихлорфенокси)сульфонил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-карбоксилат синтезировали, используя Получение В, что дало продукт в виде желтой маслянистой жидкости, которую использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия 5

[001025] Смесь трет-бутил-3-((2,4,6-трихлорфенокси)сульфонил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-карбоксилата (сырой, ~1,85 ммоль), NH₄OH (5 мл) и ТГФ (20 мл) перемешивали при 60°С в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся раствор подкислили водн. HCl (1 N) до рН=5 и разделили между ЕА (60 мл) и водой (60 мл). Органический слой промывали водой (60 мл), солевым раствором (60 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением трет-бутил-3-сульфамоил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-карбоксилата (100 мг, выход: 18% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.

[001026] ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ=7,80 (с, 1H), 5,54 (уш. с, 2Н), 4,23 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,96 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,23-2,19 (м, 2Н), 1,57 (с, 9Н). МС: m/z 303,1 (М+Н⁺).

Стадия 6

[001027] К раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-иламина (68,7 мг, 0,397 ммоль) и TEA (0,16 мл, 1,2 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавили трифосген (47,2 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. В другой круглодонной колбе к раствору трет-бутил 3-сульфамоил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-карбоксилата (120 мг, 0,397 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавили MeONa (23,6 мг, 0,436 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. Полученный 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен отфильтровали для удаления полученного осадка и фильтрат прибавили в другую колбу, содержащую сульфонамидную соль. Реакционную смесь погасили путем прибавления воды (30 мл) через 30 минут. Водную фазу экстрагировали ЕА (20 мл) и отфильтровали. Фильтрат подкислили до рН=3~4 и экстрагировали ЕА (20 мл × 2) с получением трет-бутил-3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-карбоксилата (32 мг, выход: 16%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 7

[001028] К раствору трет-бутил-3-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-карбоксилата (32 мг, 0,064 ммоль) в ДХМ (2 мл) прибавили ТФК (1 мл) и раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Ход реакции контролировали с помощью ЖХМС и реакционную смесь концентрировали досуха в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃⋅H₂O) с получением N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-сульфонамида (11,6 мг, выход: 45%) в виде белого твердого вещества.

[001029] ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=8,01 (с, 1Н), 7,39 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,42 (с, 1Н), 3,96 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,25-3,23 (м, 2Н), 2,79 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 1,97-1,91 (м, 6Н). МС: m/z 402,0 (М+Н⁺).

Пример 65

[001030] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-сульфонамид трифторуксусной кислоты проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[001031] К раствору 3-нитро-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (1,57 г, 10,0 ммоль) в МеОН (20 мл) прибавили конц. H₂SO₄ (2,0 мл). Полученную смесь перемешивали при 65 °С в течение ночи. Затем смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=50/1) с получением метил-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,42 г, выход: 83%) в виде желтого твердого вещества.

[001032] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=15,24 (уш. с, 1H), 7,54 (с, 1H), 3,90 (с, 3Н).

Стадия 2

[001033] К раствору метил-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (342 мг, 2,0 ммоль) в ацетоне (40 мл) прибавили 1,2-диброметан (412 мг, 2,2 ммоль) с последующим прибавлением K₂CO₃ (828 мг, 6,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем K₂CO₃ отфильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=50/1) с получением метил-1-(2-бромэтил)-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (430 мг, выход: 77%) в виде желтого твердого вещества.

[001034] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ=7,42 (с, 1H), 5,08 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,78 (т, J=6,4 Гц, 2Н).

Стадия 3

[001035] К раствору 1-(2-бромэтил)-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (278 мг, 1,0 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) прибавили LiBH₄ (2 мл, 2,0 М в ТГФ) при 0°С. Полученную смесь перемешивали от 0°С до комнатной температуры в течение 3 часов. Затем реакционную смесь погасили прибавлением МеОН (4 мл). Смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=100/1) с получением (1-(2-бромэтил)-3-нитро-1H-пиразол-5-ил)метанола (122 мг, выход: 49%) в виде белого твердого вещества.

[001036] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=6,99 (с, 1H), 5,69 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,66 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,61 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 3,91 (т, J=6,4 Гц, 2Н).

Стадия 4

[001037] Смесь [2-(2-бром-этил)-5-нитро-2Н-пиразол-3-ил]-метанола (3,0 г, 12,0 ммоль), PBr₃ (4,9 г, 18,0 ммоль) и CH₂Cl₂ (50 мл) перемешивали при 45°С в течение 3 часов. Реакционную смесь нейтрализовали насыщ. NaHCO₃ и экстрагировали CH₂Cl₂ (60 мл) и объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме досуха с получением 1-(2-бром-этил)-5-бромметил-3-нитро-1Н-пиразола (2,2 г, выход: 58%) в виде светло-желтого твердого вещества.

[001038] ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ=6,93 (с, 1H), 4,63 (т, J=3,8 Гц, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 3,86 (т, J=4,2 Гц, 2Н).

Стадия 5

[001039] Смесь 1-(2-бром-этил)-5-бромметил-3-нитро-1Н-пиразола (1,5 г, 4,8 ммоль), NH₃⋅H₂O (8 мл) и МеОН (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 16 часов в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь концентрировали в вакууме досуха с получением 2-нитро-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиразина (700 мг, выход: 87%) в виде белого твердого вещества.

[001040] МС: m/z 169,0 (М+Н⁺).

Стадия 6

[001041] Смесь 2-нитро-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиразина (700 мг, 4,2 ммоль), CbzCl (700 мг, 4,2 ммоль), K₂CO₃ (1,2 г, 8,4 ммоль) и CH₃CN (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА = от 5/1 до 1/1) с получением бензилового эфира 2-нитро-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоновой кислоты (900 мг, выход: 69%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 7

[001042] Смесь бензилового эфира 2-нитро-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоновой кислоты (710 мг, 2,4 ммоль), Fe (658 мг, 11,8 ммоль), NH₄Cl (637 мг, 11,8 ммоль), Н₂О (10 мл) и EtOH (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 часов. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промывали CH₂Cl₂ (30 мл). Раствор фильтрата концентрировали досуха с получением бензилового эфира 2-амино-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоновой кислоты (639 мг, выход: 98%) в виде желтой маслянистой жидкости.

Стадия 8

[001043] Раствор бензил-2-амино-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (639 мг, 2,4 ммоль) в MeCN (8 мл) при 0°С обработали конц. HCl (3,0 мл) в Н₂О (1,2 мл) с последующим прибавлением водного раствора NaNO₂ (198 мг, 2,9 ммоль) растворили в Н₂О (0,9 мл). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 45 мин. АсОН (1,2 мл), CuCl₂ (162 мг, 1,2 ммоль) и CuCl (12 мг, 0,12 ммоль) последовательно прибавили к указанной выше смеси и продували газообразный SO₂ в течение 25 мин при 0°С. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С реакционную смесь вылили в ледяную воду (100 мл) и экстрагировали ЕА (40 мл ×3). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпарили в вакууме с получением бензил-2-(хлорсульфонил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (сырой) в виде желтой маслянистой жидкости Данный материал использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 9

[001044] К раствору бензил-2-(хлорсульфонил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (сырой) в ТГФ (6 мл) прибавили NH₃ Н₂О (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин реакционную смесь концентрировали, разбавили МеОН (5 мл) и подкислили с помощью водн. HCl (1 N) до рН=5. Полученный раствор очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (0%-50% MeCN в Н₂О) с получением бензил-2-сульфамоил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (122 мг, выход: 15%, две стадии) в виде белого твердого вещества.

[001045] МС: m/z 337,0 (М+Н⁺).

Стадия 10

[001046] Раствор бензил-2-сульфамоил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (102 мг, 0,3 ммоль), Вос₂О (73 мг, 0,33 ммоль) и Pd/C (20 мг) в МеОН (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (50 фунтов на кв. дюйм) в течение 16 часов. Реакционную смесь отфильтровали и концентрировали досуха в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/МеОН=40/1) с получением трет-бутил-2-сульфамоил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (106 мг, выход: 96%) в виде желтого твердого вещества.

[001047] МС: m/z 303,0 (М+Н⁺).

Стадия 11

[001048] трет-Бутил-2-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилат синтезировали как описано в Получении F, что дало желаемый продукт (108 мг, сырой) в виде желтого твердого вещества.

[001049] МС: m/z 502,1 (М+Н⁺).

Стадия 12:

[001050] К раствору трет-бутил-2-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (68 мг, сырой) в CH₂Cl₂ (1 мл) прибавили ТФК (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученный раствор очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (0%-50% MeCN в H₂O) с получением ТФК соли N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-сульфонамида (7,9 мг, 15%) в виде белого твердого вещества.

[001051] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=8,01 (с, 1Н), 6,93 (с, 1H), 6,50 (с, 1H), 4,05 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 3,17 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,61 (т, J=7,6 Гц, 4Н),1,99-1,94 (м, 4Н). МС: m/z 401,9 (М+Н⁺).

Пример 66

[001052] Синтез Н-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[001053] К раствору трет-бутил- 2-сульфамоил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (60 мг, 0,2 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) прибавили ТФК (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученный раствор очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (0% - 50% MeCN в Н₂О) с получением ТФК соли 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-сульфонамида (50 мг, сырой) в виде коричневого твердого вещества. МС: m/z 202,9 (М+Н⁺).

Стадия 2

[001054] К перемешиваемому раствору ТФК соли 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-сульфонамида (45 мг, сырой) в МеОН (10 мл) прибавили формальдегид (40 мг, 1,3 ммоль) и цианоборогидрид натрия (14 мг, 0,2 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали на обращенно-фазной колонке (0% - 50% MeCN в Н₂О) с получением 5-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-сульфонамида (17 мг, выход: 32% в виде белого твердого вещества.

[001055] МС: m/z 217,0 (М+Н⁺).

Стадия 3:

[001056] N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-сульфонамид синтезировали, используя Получение А, что дало желаемый продукт (9,6 мг, выход: 29%) в виде белого твердого вещества.

[001057] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=10,80 (с, 1H), 8,02 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 4,16 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 2,89 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,40 (с, 3Н), 1,99-1,93 (м, 4Н). МС: m/z 416,1 (М+Н⁺).

Пример 67

[001058] Синтез 4,4-дифтор-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[001059] К раствору 3-бром-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиридин-4(5Н)-она (500 мг, 2,34 ммоль) в ДХМ (5 мл) прибавили I₂ (58 мг, 0,23 ммоль) и пропан-1,3-дитиол (276 мг, 2,57 ммоль), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем разделили между ДХМ (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой отделили и водный слой экстрагировали DCM (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=2/1) с получением 3'-бром-6',7'-дигидро-5'Н-спиро[[1,3]дитиан-2,4'-пиразоло[1,5-а]пиридина] (530 мг, выход: 75%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

[001060] К раствору 1,3-дибром-5,5-диметил-имидазолидин-2,4-диона (1,61 г, 5,6 ммоль) в ДХМ (5 мл) прибавили HF.пиридин (55%, 3,4 мл, 18,6 ммоль) и 3'-бром-6',7'-дигидро-5'Н-спиро[[1,3]дитиан-2,4'-пиразоло[1,5-а]пиридин] (430 мг, 1,4 ммоль) при -70°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, реакционную смесь разделили между ДХМ (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой отделили и водный слой экстрагировали DCM (20 мл). Объединенные органические слои объединили, промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=5/1) с получением 3-бром-4,4-дифтор-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридина (260 мг, выход: 57%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС: m/z 236,9 (М+Н⁺).

Стадия 3

[001061] К раствору 3-бром-4,4-дифтор-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридина (0,26 г, 1,1 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) медленно прибавили n-BuLi в гексане (0,44 мл, 1,1 ммоль, 2,5 М) при -78°С в атмосфере N₂. После перемешивания при указанной температуре в течение 20 мин, медленно прибавили ZnCl2 в эфире (1,1 мл, 1,1 ммоль, 1 М) при указанной температуре. Ледяную баню удалили и реакционную смесь перемешивали при комн. темп.в течение 1 ч. ТСРС (0,33 г, 1,1 ммоль) прибавили к смеси при 0°С и смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч. Реакцию погасили насыщенным раствором NH₄Cl (2 мл) и разделили между водой (20 мл) и ЕА (20 мл). Органический слой промывали солевым раствором (80 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением сырого 2,4,6-трихлорфенил- 4,4-дифтор-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-сульфоната в виде желтой маслянистой жидкости Сырой продукт растворили в ТГФ (5 мл) и NH₃.H₂O (5 мл) прибавили к раствору. После перемешивания при 60°С в течение ночи, реакционную смесь концентрировали для удаления растворителя. Остаток подкислили 1 N HCl до рН=5 и разделили между ЕА (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой отделили и водный слой экстрагировали ЕА (20 мл). Объединенные органические слои объединили, промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=2/1) с получением 4,4-дифтор-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-сульфонамида (50 мг, выход: 19% за 2 стадии) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 238 (М+Н⁺).

Стадия 4

[001062] 4,4-Дифтор-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-сульфонамид синтезировали, используя Получение А, что дало желаемый продукт (26 мг, выход: 28%) в виде белого твердого вещества.

[001063] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=10,65 (уш. с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 6,93 (с, 1Н), 4,28 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 2,78 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,50 (перекрывается, 2Н), 2,20-2,11 (м, 2Н), 1,99-1,91 (м, 4Н). МС: m/z 437,0 (М+Н⁺).

Пример 68

[001064] Синтез N-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

[001065] N-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали, используя Получение А, что дало желаемый продукт (210 мг, выход: 61%) в виде белого твердого вещества.

[001066] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=10,51 (уш. с, 1Н), 7,91 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 4,45 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 4,11 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,82 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 2,64 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,22-2,17 (м, 2Н), 2,05-1,98 (м, 4Н). МС: m/z 421,1 (М+Н⁺).

Пример 69

[001067] Синтез N-((8-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[001068] К раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-иламина (1 г, 5,78 ммоль) в ДХМ (20 мл) прибавили NBS (1,03 г, 5,78 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Реакционную смесь вылили в Н₂О (30 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл ×2). Объединенный ЕА промыли солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=50/1) с получением 8-бром-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (838 мг, выход: 57%) в виде красного твердого вещества.

[001069] ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ=3,48 (уш. с, 2Н), 2,91 (т, J=7,5 Гц, 4Н), 2,81 (т, J=6,9 Гц, 4Н), 2,19-2,06 (м, 4Н).

Стадия 2

[001070] К раствору 8-бром-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (200 мг, 0,79 ммоль) в диоксане (8 мл) и Н₂О (2 мл) прибавили метилбороновую кислоту (52 мг, 0,87 ммоль), K₂CO₃ (327 мг, 2,37 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (45 мг, 0,039 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при 100°С в атмосфере N₂ в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали через силикагель и затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃⋅H₂O) с получением 8-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (26 мг, выход: 18%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 3

[001071] N-((8-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид синтезировали как описано в Получении Е, что дало желаемый продукт (14 мг, выход: 24%) в виде белого твердого вещества.

[001072] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=10,41 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 4,44 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 4,11 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 2,74 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,69-2,58 (м, 4Н), 2,21-2,17 (м, 2Н), 2,08 (с, 3Н), 2,00-1,92 (м, 4Н). МС: m/z 417,0 (М+Н⁺).

Пример 70

[001073] Синтез (R)-((4-хлор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)((6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[001074] К раствору 2,6-диизопропил-фениламина (2,4 г, 13,5 ммоль) в ДМФА (20 мл) одной порцией прибавили NCS (1,9 г, 14,2 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, реакционную смесь вылили в воду (100 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл ×2). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл ×2), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=50/1) с получением 4-хлор-2,6-диизопропил-фениламина (2,0 г, выход: 70%) в виде красной маслянистой жидкости.

Стадия 2

[001075] (R)-((4-хлор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)((6-метокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амид синтезировали как описано в Получении Е, что дало желаемый продукт (50 мг, выход: 51%) в виде белого твердого вещества.

[001076] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,38 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,00 (с, 2Н), 4,49-4,45 (м, 1H), 4,18-4,08 (м, 3Н), 4,00-3,90 (м, 1Н), 3,34 (с, 3Н), 3,20-3,05 (м, 2Н), 1,05-1,03 (м, 12Н). МС: m/z 471,0 (М+Н⁺).

Пример 71

[001077] Синтез N-((8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

[001078] N,N-диметилпиридин-4-амин (0,657 ммоль, 0,080 г) растворили в ТГФ (1,5 мл) и затем медленно прибавили раствор ди-трет-бутилдикарбоната (0,626 ммоль, 0,144 мл) в ТГФ (1,5 мл). После перемешивания в течение нескольких минут прибавили раствор 8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (0,626 ммоль, 130 мг) в ТГФ (1 мл) и смесь оставили перемешиваться в течение 30 мин. В то же время 6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (0,626 ммоль, 0,145 г) в ТГФ (1 мл) обработали гидридом натрия (0,626 ммоль, 0,023 г) и оставили перемешиваться в течение 30 мин. В то же время два раствора смешивали и оставили перемешиваться в течение 18 ч.

[001079] Реакционную смесь затем погасили насыщ. NH₄Cl (10 мл) и разбавили EtOAc (10 мл). Слои разделили и водн. слой экстрагировали EtOAc (10 мл). Объединенные органические экстракты затем промывали водой (10 мл) и концентрировали. Полученное твердое вещество суспендировали в МеОН (5 мл), фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (10-40% MeCN: 10 мМ водн. NH4OH). Очищенные фракции объединили и концентрировали с получением N-((8-хлор-1,2,3,5,6,7- гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (4 мг, 1,374%) в виде белого твердого вещества.

[001080] ¹H-ЯМР (400 МГц; MeOD): δ 7,68 (с, 1H), 4,08 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 2,90-2,87 (м, 4Н), 2,80-2,76 (м, 4Н), 2,09-2,02 (м, 5Н), 1,11 (с, 6Н). МС: m/z 465,0 (М+Н⁺).

Пример 72

[001081] Синтез N-((2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

[001082] 6,7-Дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (100 мг, 0,492 ммоль) растворили в МеОН (4 мл) при 80°С. Затем прибавили метоксид натрия (0,106 г, 0,492 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Растворитель затем выпарили и прибавили 7- изоцианато-2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран (0,093 г, 0,492 ммоль) в MeCN (4 мл) и смесь оставили перемешиваться в течение ночи. В то же время реакционную смесь отфильтровали и отфильтровали, и промывали EtOAc, и сушили с выходом N-((2,2-диметил-2,3- дигидробензофуран-7-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (108,5 мг, 56,19%) в виде кремообразного твердого вещества. МС: m/z 393 (М+Н⁺).

Пример 73

[001083] Синтез N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

[001084] 2-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b] [1,3]оксазин-3-сульфонамид получали способом аналогичным 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамиду за исключением использования подходящего 3-метил-3-пиразолин-5-она в качестве исходного материала.

[001085] 2-Метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло [5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (80 мг, 0,368 ммоль), 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (0,073 г, 0,368 ммоль) и гидрид натрия (13,595 мг, 0,368 ммоль) смешали в ДМФА (5 мл) и оставили перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь затем погасили водой и белое твердое вещество отфильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток суспендировали в ацетоне (10 мл), фильтровали и промывали ацетоном до сушки с выходом N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4- ил)карбамоил)-2-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (51,4 мг, 33,51%) в виде светло-коричневого твердого вещества. МС: m/z 417 (М+Н⁺).

Пример 74

[001086] Синтез N-((4-циано-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

[001087] К раствору 4-амино-3,5-диизопропилбензонитрила (300 мг, 1,48 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) прибавили Et3N (0,41 мл, 2,97 ммоль) с последующим прибавлением трифосгена (220 мг, 0,74 ммоль) при комн. темп. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч перед охлаждением до комн. темп. и разделили между EtOAc (30 мл) и водой (20 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с выходом желтого твердого вещества (210 мг, 62%).

[001088] Твердое вещество (100 мг, 0,44 ммоль) растворили в безводном ДМФА (1 мл). К данному раствору прибавили 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (90 мг, 0,44 ммоль) с последующим прибавлением NaH (60% в минеральном масле, 17 мг, 0,44 ммоль) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч до прибавлением МеОН (3 мл). Растворитель удалили при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (МеОН/ДХМ от 0 до 5%) с получением N-((4-циано-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (36,3 мг, 19%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 432 (М+Н⁺).

Пример 75

[001089] Синтез N-((4-хлор-2,6-дициклопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

[001090] К раствору 4-хлор-2,6-дициклопропиланилина (180 мг, 0,87 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) прибавили Et3N (0,24 мл, 1,73 ммоль) с последующим прибавлением трифосген (130 мг, 0,43 ммоль) при комн. темп. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч перед охлаждением до комн. темп, и разделили между EtOAc (30 мл) и водой (20 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2 × 10 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с выходом светло-желтого вещества (170 мг, 84%).

[001091] Твердые вещества (100 мг, 0,49 ммоль) растворили в безводном ДМФА (1 мл). К данному раствору прибавили 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (115 мг, 0,49 ммоль) с последующим прибавлением NaH (60% в минеральном масле, 20 мг, 0,49 ммоль) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч до прибавления МеОН (3 мл). Растворитель удалили при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (МеОН/ДХМ от 0 до 5%) с получением N-((4-хлор-2,6-дициклопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (37,7 мг, 17%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 437 (М+Н⁺).

Пример 76

[001092] Синтез N-((3,5-дициклопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида

[001093] К раствору 3,5-дициклопропиланилина (200 мг, 1,15 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) прибавили Et₃N (0,27 мл, 2,0 ммоль) с последующим прибавлением трифосгена (120 мг, 0,39 ммоль) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов до удаления ТГФ. Полученный остаток суспендировали в смеси гексанов (50 мл), нерастворимые твердые вещества удалили вакуумным фильтрованием и смесь гексанов удалили при пониженном давлении с выходом прозрачной маслянистой жидкости.

[001094] Полученную маслянистую жидкость затем растворили в безводном ДМФА (2 мл). К данному раствору прибавили 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (80 мг, 0,39 ммоль) с последующим прибавлением NaH (60% в минеральном масле, 20 мг, 0,49 ммоль) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч до прибавления МеОН (5 мл). Растворитель удалили при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (МеОН/ДХМ от 0 до 10%) с получением N-((3,5-дициклопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (90 мг, 57%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z 403 (М+Н⁺).

Пример 77

[001095] Синтез N-((7-хлор-5-циклопропил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

[001096] К раствору 7-хлор-5-циклопропил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-амина (85 мг, 0,41 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) прибавили Et₃N (0,17 мл, 1,2 ммоль) с последующим прибавлением трифосгена (60 мг, 0,20 ммоль) при комн. темп. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч перед охлаждением до комн. темп. и разделили между EtOAc (30 мл) и водой (20 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с выходом желтой маслянистой жидкости.

[001097] Полученную маслянистую жидкость затем растворили в безводном ДМФА (1 мл). К данному раствору прибавили 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (50 мг, 0,25 ммоль) с последующим прибавлением NaH (60% в минеральном масле, 16 мг, 0,41 ммоль) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч до прибавления МеОН (5 мл). Растворитель удалили при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (МеОН/ДХМ от 0 до 10%) с получением N-((7-хлор-5-циклопропил-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (60 мг, 57%) в виде светло-желтого вещества. МС: m/z 437 (М+Н⁺).

Пример 78

[001098] Синтез N-((1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

[001099] К раствору 1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-амина (200 мг, 1,01 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) прибавили Et₃N (0,17 мл, 1,2 ммоль) с последующим прибавлением трифосгена (150 мг, 0,49 ммоль) при комн. темп. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 часов перед охлаждением до комн. темп. Удалили ТГФ и полученный остаток суспендировали в смеси гексанов (50 мл), нерастворимые твердые вещества удалили вакуумным фильтрованием и смесь гексанов удалили при пониженном давлении с выходом желтой маслянистой жидкости.

[001100] Полученную маслянистую жидкость затем растворили в безводном ДМФА (1 мл). К данному раствору прибавили 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (50 мг, 0,25 ммоль) с последующим прибавлением NaH (60% в минеральном масле, 20 мг, 0,49 ммоль) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч до прибавления МеОН (1 мл). Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (MeCN/вода/0,1% муравьиная кислота) с получением N-((1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (1,8 мг, 2%) в виде твердых веществ. МС: m/z 428 (М+Н⁺).

Пример 79

[001101] Синтез ((6-(аминометил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)амид натрия и((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-((2,2,2-трифторацетамидо)метил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амид натрия проиллюстрирован ниже.

Стадия 1:

[001102] (6,7-Дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метанамин (сырой, ~1,2 ммоль) растворили в TFAA (3 мл). Затем раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов, погасили путем прибавления ЕА (20 мл) и воды (10 мл). Органический слой отделили. Водный слой экстрагировали ЕА (10 мл ×3). Органические слои смешали и промывали солевым раствором (10 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄. Раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/1) с получением N-((6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)-2,2,2-трифторацетамида (140 мг, выход: 47%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/z 250,2 (М+Н⁺).

Стадия 2:

[001103] К раствору N-((6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)-2,2,2-трифторацетамида (140 мг, 0,56 ммоль) в ДХМ (3 мл) по каплям прибавили ClSO₃H (0,11 мл, 1,68 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, по каплям прибавили пиридин (0,14 мл, 1,68 ммоль) при 0°С и затем порциями прибавили PCl₅ (350 мг, 1,68 ммоль) при 0°С.Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, вылили в ледяную воду (2 мл) и экстрагировали ЕА (10 мл ×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением а сырого продукта, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3:

[001104] К раствору 6-((2,2,2-трифторацетамидо)метил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонилхлорида (сырой, ~0,56 ммоль) в ТГФ (3 мл) прибавили NH₃.H₂O (3 мл). После перемешивания при 60°С в течение 2 часов, реакционную смесь концентрировали до около 1 мл. Оставшуюся суспензию подкислили 1 М водн. HCl до рН=3 и отфильтровали. Фильтрат очищали с помощью обращенно-фазной колонки (MeCN/H₂O) с получением 2,2,2-трифтор-N-((3-сульфамоил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)ацетамида (120 мг, выход: 65%) в виде желтого твердого вещества.

[001105] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,58 (с, 1Н), 4,51 (дд, J=11,2, 2,8 Гц, 1H), 4,32-4,23 (м, 2Н), 3,96 (дд, J=12,4, 3,2 Гц, 1Н), 3,44 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 2,73-2,64 (м, 1Н).

Стадия 4:

[001106] К суспензии N-((3-сульфамоил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)метил)ацетамида (60 мг, 0,18 ммоль) в ДМСО (2 мл) прибавили MeONa (10,7 мг, 0,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин с получением суспензии натриевой соли. В другой колбе к раствору 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-иламина (38 мг, 0,22 ммоль) и TEA (54 мг, 0. 54 ммоль) в ТГФ (2 мл) одной порцией прибавили трифосген (24 мг, 0,80 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 20 мин. Реакционную смесь затем фильтровали. Фильтрат прибавили к указанной выше суспензии натриевой соли и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После этого указанную суспензию отфильтровали фильтрат очищали с помощью обращенно-фазной колонки (MeCN/Н₂О) с получением ((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-((2,2,2-трифторацетамидо)метил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия (44 мг, выход: 44%) в виде белого твердого вещества.

[001107] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=9,69 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 7,53 (уш. с, 1H), 7,41 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 4,37 (дд, J=10,8, 2,8 Гц, 1H), 4,19-4,11 (м, 2Н), 3,88 (дд, J=12,0, 7,6 Гц, 1H), 3,30-3,25 (м, 2Н), 2,75 (т, J=7,2 Гц, 4Н), 2,66-2,59 (м, 5Н), 1,95-1,85 (м, 4Н). МС: m/z 528,1 (М+Н⁺).

Стадий 5:

[001108] К раствору ((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)((6-((2,2,2-трифторацетамидо)метил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия (7 мг, 0,01 ммоль) в ДМСО (1 мл) прибавили водный NaOH (0,5 мл, 1 ммоль, 2 М) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. После этого суспензию отфильтровали и фильтрат очищали с помощью обращенно-фазной колонки (MeCN/Н₂О) с получением ((6-(аминометил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b] [1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)амида натрия (4,9 мг, выход: 84%) в виде белого твердого вещества.

[001109] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,45 (уш. с, 1H), 7,34 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 4,37 (дд, J=10,8, 3,2 Гц, 1H), 4,13-4,02 (м, 2Н), 3,82 (дд, J=12,4, 8,0 Гц, 1H), 2,74 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 2,68-2,57 (м, 6Н), 2,30-2,12 (м, 1H), 1,94-1,85 (м, 4Н). МС: m/z 432,1 (М+Н⁺).

Пример 80

[001110] Синтез (R)-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)((6-метокси-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b] [1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[001111] К раствору 2,6-дибром-4-фторанилина (2,0 г, 7,4 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (3,37 г, 20,1 ммоль), Cs₂CO₃ (7,23 г, 22,2 ммоль) и Н₂О (4 мл) в диоксане (40 мл) прибавили Pd(dppf)Cl₂ (0,54 г, 0,74 ммоль) в N₂. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=10/1) с получением 4-фтор-2,6-ди(проп-1-ен-2-ил)анилина (1,10 г, 78%) в виде коричневой маслянистой жидкости.

[001112] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=6,72 (д, J=9,6 Гц, 2Н), 5,29 (т, J=1,6 Гц, 2Н), 5,01 (д, J=1,2 Гц, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 2,01 (с, 6Н).

Стадия 2

[001113] К раствору 4-фтор-2,6-ди(проп-1-ен-2-ил)анилина (1,10 г, 5,7 ммоль) в МеОН (30 мл) прибавили Pd/C (0,11 г, 10% мас.). Реакционную смесь дегазировали и трижды пропускали Н₂. Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере H₂ из баллона и ход реакции контролировали с помощью ЖХМС. Смесь отфильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 4-фтор-2,6-диизопропиланилина (1,05 г, 94%) в виде коричневой маслянистой жидкости.

[001114] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=6,67 (д, J=10,0 Гц, 2Н), 4,44 (уш. с, 2Н), 3,07-3,01 (м, 2Н), 1,16-1,10 (м, 12Н).

Стадия 3

[001115] К раствору (R)-6-метокси-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (55 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавили MeONa (15 мг, 0,28 ммоль) при -5°С. Затем реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 30 мин. Отдельно, к раствору 4-фтор-2,6-диизопропиланилина (45 мг, 0,23 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавили трифосген (27 мг, 0,092 ммоль) и TEA (47 мг, 0,46 ммоль) при -5°С.Затем реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 30 мин. Указанный реагент отфильтровали и к суспензии (R)-((6-метокси-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия из первой стадии прибавили фильтрат при -5°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (R)-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)((6-метокси-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия (28,2 мг, 27%) в виде белого твердого вещества.

[001116] ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,65 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 6,91 (д, J=9,6 Гц, 2Н), 4,63 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,31 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,22 (д, J=1,6 Гц, 2Н), 4,06 (с, 1H), 3,36 (с, 3Н), 2,96-2,86 (м, 2Н), 1,05 (с, 12Н). МС: m/z 455,1 (М+Н⁺).

Пример 81

[001117] Синтез (R)-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)((6-(метиламино)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия

Стадия 1

[001118] К раствору (R)-трет-бутил- метил(3-сульфамоил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (375 мг, 1,13 ммоль) в ТГФ (10 мл) прибавили MeONa (165 мг, 3,06 ммоль) при -5°С. Затем реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 30 мин. Отдельно, к раствору 4-фтор-2,6-диизопропиланилина (200 мг, 1,02 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавили трифосген (121 мг, 0,41 ммоль) и TEA (0,28 мл, 2,04 ммоль) при -5°С. Затем реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 30 мин и за ходом реакции наблюдали с помощью ТСХ. Данный реагент отфильтровали и фильтрат прибавили при -5°С к суспензии (R)-((6-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия из первой стадии. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением (R)-трет-бутил-(3-(N-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамата (237 мг, 43%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2

[001119] К раствору (R)-трет-бутил-(3-(N-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)сульфамоил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамата (100 мг, 0,18 ммоль) в ДХМ (2 мл) прибавили CF₃CO₂H (5 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь подщелочили 4 М водным NaOH до рН=12 при -5°С. Водный слой концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением (R)-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)((6-(метиламино)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия (23,6 мг, 23%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,67 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 6,92 (д, J=10,0 Гц, 2Н), 4,40-4,28 (м, 2Н), 4,22 (дд, J=12,4, 4,4 Гц, 1Н), 3,94 (дд, J=12,8, 4,4 Гц, 1H), 3,21-3,16 (м, 1H), 2,95-2,85 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н) 1,09-1,00 (м, 12Н). МС: m/z 454,2 (М+Н+). Пример 82

[001120] Синтез N-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида проиллюстрирован ниже.

Стадия 1

[001121]К раствору 6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-&][1,3]оксазин-3-сульфонамида (100 мг, 0,45 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавили MeONa (73 мг, 1,35 ммоль) и ДМСО (1 мл) при -5°С. Затем реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 30 мин. Отдельно, к раствору 4-фтор-2,6-диизопропиланилина (100 мг, 0,45 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавили трифосген (53 мг, 0,18 ммоль) и TEA (0,13 мл, 0,90 ммоль) при -5°С. Затем реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 30 мин. Данный реагент отфильтровали и фильтрат прибавили при -5°С к суспензии ((6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-6][1,3]оксазин-3-ил)сульфонил)амида натрия из первой стадии. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (103,5 мг, 54%) в виде белого твердого вещества.

[001122] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=8,52 (уш. с, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 6,89 (д, J=10,0 Гц, 2Н), 4,39 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 4,08 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,00-2,90 (м, 2Н), 2,24-2,14 (м, 2Н), 1,04 (с, 12Н). МС: m/z 424,8 (М+Н⁺).

Биологические методы исследований Условных обозначения

РВМС: мононуклеарные клетки периферической крови

KC: клетки Купфера

FBS: фетальная бычья сыворотка

LPS: липополисахариды

Анализы активации и ингибирования NLRP3

[001123] Некоторые из следующих анализов были использованы для определения ингибирующей активности соединений на инфламмасому NLRP3 с использованием общего стимулятора активации инфламмасомы - нигерицина.

Биологический пример 1: Клеточная культура

[001124] Свежие мононуклеарные клетки периферической крови человека (РВМС), состоящие из лимфоцитов (Т, В и NK-клеток), моноцитов и дендритных клеток, были выделены из периферической крови человека от здоровых доноров. Клетки были получены с помощью одобренной IRB донорской программы iXCells Biotechnologies, где все доноры были протестированы на бактериальные и вирусные инфекции. Клетки очищали от периферической крови с использованием центрифугирования в градиенте фиколла.

[001125] Клетки Купфера человека (KC), специализированные макрофаги печени, находящиеся в пространстве Диссе, были получены путем градиентной изоляции из образцов печени, собранных посмертно Samsara Sciences. Клетки были получены с помощью одобренной IRB донорской программы Samsara Sciences, и все доноры дали отрицательный результат на бактериальные и вирусные инфекции.

Биологический пример 2: Анализы активации инфламмасомы NLRP3

[001126] Свежие или криоконсервированные РМВС высевали в 96-луночный планшет с V-образным дном по 0,5-1×10⁵ клеток на лунку и инкубировали в течение ночи при 37°С с 5% СО₂ в среде RPMI 1640 с добавкой GlutaMAX, 4,5 г/л D-глюкозы, 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS), 100 мМ пирувата натрия, 1% пенициллина/стрептомицина, 10 мМ HEPES и 0,05 мМ β-меркаптоэтанола. Свежевыделенные или криоконсервированные клетки КС высевали в 96-луночные планшеты с плоским дном по 0,6-1,5×10⁵ клеток/лунку и инкубировали в течение ночи при 37°С, 5% CO₂ в среде RPMI 1640 с добавкой GlutaMAX, FBS, 1% Пенициллина/ Стрептомицина и 10 мМ HEPES. На следующий день клетки праймировали 100 нг/мл липополисахаридами (LPS; Sigma Aldrich) в RPMI 1640 без FBS в течение 3 часов. После стадии праймирования среду удаляли и РВМС предварительно инкубировали с серийными концентрациями исследуемых соединений (0,00017-10 мкМ) или несущей среды (ДМСО) в течение 30 мин в среде, не содержащей FBS, перед добавлением активатора NLRP3. Затем клетки стимулировали 10 мкМ нигерицином (Sigma Aldrich; InvivoGen) в течение 1,5 часов. Планшеты центрифугировали при 1500 об/мин в течение 3 минут для осаждения клеток и супернатант переносили в новые планшеты для последующих экспериментов.

Измерение цитокинов/оценка активности инфламмасомы NLRP3

[001127] Для анализов ELISA клетки высевали в 96-луночные планшеты. После исследования супернатанты были удалены, и уровни зрелых IL-1β, ИЛ 18 и TNFα (системы Quantikine ELISA, R&D) были измерены в кондиционированной клетками среде методом ELISA в соответствии с инструкциями производителя.

Результаты

[001128] Результаты некоторых соединений приведены ниже.

Биологический пример 3: Анализ CTG (CellTitre-Glo)

[001129] Жизнеспособность клеток, обработанных соединением, измеряют с использованием анализа CellTiter-Glo® (Promega, Мэдисон, Висконсин), который измеряет содержание АТФ в клетках, которое пропорционально количеству живых клеток в лунке. Это представляло собой изучение селективности и специфичности препарата, чтобы установить, что снижение уровней IL-1β в клетках, стимулированных LPS и нигерицином и обработанных соединениями, происходит не из-за цитотоксичности, а скорее из-за ингибирования пути инфламмасомы. Соединения, ингибирующие активацию инфламмасом NRLP3, в конечном итоге увеличивают жизнеспособность LPS и стимулированных нигерицином клеток, блокируя опосредованный NLRP3 пироптоз, который в противном случае мог бы привести к лизису клеток.

Биологический пример 4: TNF-α

[001130] Уровни TNFα в клетках, стимулированных LPS и нигерицином, измеряют методом HTRF (Cisbio, Бедфорд, Массачусетс). Избирательные пути воспалительного пути соединения не ингибируют продуцирование TNFα, которое зависит исключительно от стимуляции LPS и протекает по пути TLR4/NFkB. Измерение продуцирования TNF-альфа также служит техническим исследованием селективности и специфичности препарата для устранения соединений, которые влияют на реагенты HTRF. Таким образом, соединения, которые ингибируют уровни как IL-1β, так и TNFα, опробованы на то, что они либо нечувствительны для инфламмасом, либо мешают считыванию HTRF.

Дополнительные анализы

[001131] Были использованы некоторые из следующих анализов.

Биологический пример 5: Стабильность микросом человека (Eh)

[001132] Исходные растворы исследуемого изделия и положительного контроля готовили в концентрации 10 мМ с использованием ДМСО в качестве разбавителей. Все исходные растворы затем разбавляли до рабочих концентраций при 0,25 мМ 70% ацетонитрилом. Кофактором, использованным в этом исследовании, была регенерирующая система NADPH, состоящая из 6,5 мМ NADP, 16,5 мМ G-6-P, 3 ед./мл G-6-PD. Реагент для гашения состоял из ацетонитрила, содержащего толбутамид и пропранолол (служат внутренним стандартом). Инкубационные смеси содержат 0,5 мг/мл микросомального белка печени и 1 мкМ исследуемого изделия/положительного контроля в 100 мМ калий-фосфатном буфере.

[001133] 0-минутные образцы готовили путем добавления аликвоты по 80 мкл каждой инкубационной смеси к 300 мкл реагента для гашения, чтобы осадить белки. Образцы встряхивали и затем добавляли аликвоту 20 мкл регенерирующей системы NADPH. Реакционную смесь инициировали добавлением 80 мкл регенерирующей системы NADPH к 320 мкл каждой инкубационной смеси. Конечные условия инкубации достигнуты в 400 мкл: 0,5 мг/мл микросомного белка, 1 мкМ исследуемого изделия/положительного контроля, 1,3 мМ NADP, 3,3 мМ глюкозо-6-фосфата, 0,6 ед./мл глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. Смеси инкубировали на водяной бане при 37°С при осторожном встряхивании Аликвоту по 100 мкл каждой смеси удаляли через 10, 30, 90 минут на чистый 96-луночный планшет, который содержал 300 мкл реагента для гашения, чтобы осадить белки, и центрифугировали (4000 × g, 10 мин). 80 мкл супернатанта отбирают в 96-луночные аналитические планшеты, в которые предварительно добавлено 160 мкл сверхчистой воды, и затем анализируют методом ЖХ-МС/МС Значения коэффициента экстракции печенью (Eh) рассчитывали по измеренному клиренсу in vitro, предполагая, что кровоток в печени человека составляет 20,7 мл/мин/кг. Значения Eh<0,3 указывают на соединения с благоприятной метаболической стабильностью.

Биологический пример 6: Липофильность:

[001134] Липофильность, представленная logD, была рассчитана с использованием плагина LogD от ChemAxon для некоторых соединений, как продемонстрировано в таблице ниже.

[001135] В последние годы было опубликовано множество публикаций, которые связывают клинические успехи кандидатов в лекарства с их физическими качествами. Например, степень липофильности может быть фактором успеха лекарств-кандидатов. В "Lipophilicity in Drug Discovery" (Waring, Expert Opinion on Drug Discovery том 5, 2010 - выпуск 3 стр. 235-248, которая включена в данный документ посредством ссылки), авторский анализ показал, что оптимальная липофильность для низкомолекулярных лекарств, измеренная с помощью logD, находится где-то между 1 и 3. Дизайн соединений за пределами этого диапазона может привести к непреднамеренным обязательствам (т.е. ADMET, неразборчивости). Следует проявлять осторожность при добавлении неполярных атомов во время главной оптимизации при открытии лекарств, чтобы определить качественные молекулы, способные успешно продвигаться в ходе клинических испытаний.

[001136] Например, пиразоло-оксазин, описанный в данном документе, может предложить преимущества в отношении липофильности. Например, по сравнению с аналогом с аналогичным числом неполярных атомов циклическое насыщенное кольцо экономит ~ 0,7 log единиц clogD.

[001137] Кроме того, оксазиновое кольцо предлагает также каркас с полярным атомом, что приводит к clogD равному 1,8. Это может позволить дальнейшую разработку с другими заместителями, такими как неполярные заместители, без выхода за пределы идеального диапазона, описанного в данном документе.

Результаты

[001138] Результаты некоторых соединений изображены ниже и на Фиг. 1 и 2. РВМС IL-1β IC50 и KC IL-1β IC50 описаны выше. А<100 нМ, В 100 нМ - 1 мкМ, С 1 - 10 мкМ, D>10 мкМ

Биологический пример 7: Влияние лечения на выработку цитокинов после инъекции LPS/ATP у мышей C57BL/6

Краткое описание:

[001139] Лечебный эффект соединений 1 и 2 на NLRP3-зависимое высвобождение цитокинов IL-1β и TNFα изучали на исследуемой модели LPS/ATP in vivo. Уровни IL-1β в перитонеальном лаваже у мышей, которым вводили LPS плюс АТР, были снижены >98% по сравнению с животными, получавшими носитель, после однократного перорального введения соединения 1 в дозе 1,5 и 5 мг/кг и соединения 2 в дозе 1 и 2 5 мг/кг в момент времени 3,5 часа. Высвобождение IL-1β было снижено >79% при 0,5 мг/кг соединения 1 и >57% при 0,25 мг/кг соединения 2 после однократного перорального приема в момент времени 3,5 часа относительно животных, обработанных несущей средой. Не было никаких существенных изменений в уровнях TNFα ни в одной из групп по сравнению с животными, получавшими несущую среду.

Цели исследования:

[001140] Цель данного исследования состояла в том, чтобы определить влияние обработки соединениями 1 и 2 на продуцирование цитокинов после инъекции LPS/ATP у самок мышей C57BL/6.

План эксперимента и методы:

[001141] Основные параметры исследования приведены в Таблице 1.

[001142] Мышей акклиматизировали в учреждении по меньшей мере за 7 дней до начала исследования.

[001143] В День-1 мышей взвешивали и распределяли по группам в Таблице 2 (см. ниже) сбалансированным способом для достижения одинакового среднего веса по группам в начале исследования.

[001144] Все мыши получали однократную дозу обработки или несущей среды в час минус 1.

[001145] В час 0 всем мышам внутрибрюшинно вводили 1 мкг ультрачистого липополисахарида (LPS, InvivoGen, Сан-Диего, Калифорния) в 0,5 мл PBS.

[001146] На 2 час (два часа после инъекции LPS) всем мышам внутрибрюшинно вводили 0,5 мл 80 мМ динатриевой соли ATP (Sigma, рН доводили до 7,2 перед инъекцией).

[001147] Через 2,5 часа (через 30 минут после введения АТР и через 3,5 часа после введения соединения) кровь всех мышей собирали с помощью ретроорбитального кровотечения в пробирки K2 EDTA, и плазму готовили и хранили при 80°С. Образцы отправляли клиенту или поставщику клиентов, выбираемых в течение 7 дней после завершения исследования.

[001148] Сразу после забора крови каждую мышь подвергали эвтаназии, брюшную полость промывали 3 мл охлажденного льдом PBS, содержащего 25 ед./мл натриевой соли гепарина, коктейлем из ингибиторов протеаз (таблетки complete™ ULTRA, Sigma, Roche) и 10% FBS. Приблизительно 1 мл лаважа собирали, центрифугировали для удаления клеток и супернатант хранили при -80°С.

[001149] Несущей средой для соединения 1 был PBS, а для соединения 2 использовали 0,5% метилцеллюлозу. Порошки соединений хранили при 4°С. Все соединения были с веже полученными. Соединения взвешивали и сначала измельчали с помощью ступки и пестика, затем измельчали с небольшим количеством несущей среды. Затем раствор несколько раз промывали несущей средой для удаления всего материала и достижения правильной концентрации. Конечный раствор встряхивали для создания гомогенной смеси.

Анализ на цитокины:

[001150] Концентрации мышиного IL-1β и TNFα в образцах перитонеального лаважа определяли с использованием набора для анализа СВА Becton Dickinson (Франклин Лейке, Нью-Джерси) в соответствии с протоколом производителя. Один анализ был выполнен на каждом образце.

Статистический анализ:

[001151] Концентрации цитокинов сравнивали с использованием t-критерия Стьюдента.

Результаты:

[001152] Влияние обработки соединением 1 и соединением 2 на продуцирование цитокинов IL-1β оценивали на модели инъекции LPS/ATP. Самкам мышей C57BL/6 перорально вводили либо Соединение 1 в 0,5, 1,5 и 5 мг/кг, либо Соединение 2 в 0,25, 1 и 2,5 мг/кг и относительные количества IL-1β (пг/мл) определяли с использованием набора для анализа Becton Dickinson СВА. Уровни IL-1β в перитонеальном лаваже у мышей, которым вводили LPS плюс АТР, были снижены >98% по сравнению с животными, получавшими несущую среду, после однократного перорального введения Соединения 1 в дозе 1,5 и 5 мг/кг и Соединения 2 в дозе 1 и 2 5 мг/кг в момент времени 3,5 часа (Таблицы 3 и 4, Фиг. 3).

[001153] Высвобождение IL-1β было снижено >79% при 0,5 мг/кг соединения 1 и >57% при 0,25 мг/кг Соединения 2 после однократного перорального приема в момент времени 3,5 часа относительно животных, обработанных несущей средой. Не было никаких существенных изменений в уровнях TNFα ни в одной из групп по сравнению с животными, получавшими несущую среду (Таблицы 3 и 4, Фиг. 4).

[001154] Влияние обработки Соединением 3 на продуцирование цитокинов IL-1β оценивали на модели инъекции LPS/ATP. Самкам мышей C57BL/6 перорально вводили Соединение 3 в дозах 0,25, 1 и 2,5 мг/кг и относительные количества IL-1β (пг/мл) определяли с использованием набора для анализа Becton Dickinson СВА. Уровни IL-1β в перитонеальном лаваже у мышей, которым вводили LPS плюс АТР, были снижены >96% по сравнению с животными, получавшими несущую среду, после однократного перорального введения Соединения 2 в дозе 1 и 2,5 мг/кг в момент времени 3,5 часов (Таблицы 5, Фиг. 5).

Выводы:

[001155] Влияние обработки Соединением 1 и Соединением 2 на NLRP3-зависимое высвобождение цитокина IL-1β исследовали на исследуемой модели LPS/ATP in vivo. Уровни IL-1β в перитонеальном лаваже у мышей, которым вводили LPS плюс АТР, были снижены >98% по сравнению с животными, получавшими несущую среду, после однократного перорального введения Соединения 1 в дозе 1,5 и 5 мг/кг и Соединения 2 в дозе 1 и 2,5 мг/кг в момент времени 3,5 часа. Высвобождение IL-1β было снижено >79% при 0,5 мг/кг Соединения 1 и >57% при 0,25 мг/кг Соединения 2 после однократного перорального приема в момент времени 3,5 часа относительно животных, обработанных несущей средой. Не было никаких существенных изменений в уровнях TNFα ни в одной из групп по сравнению с животными, обработанных несущей средой.

Биологический пример 8: Ингибирование активности каспазы-1

Материалы и методы

Клеточная культура

[001156] Клетки костного мозга собирали из свежеполученных костей мышей 16 мышей Black 6 по 4 кости в каждой (2 голени и 2 бедра). Кости были доставлены свежими в полной среде BMDM: Среда RPMI 1640, добавка GlutaMAX™, 1% незаменимых аминокислот, 1% пенициллин/стрептомицин, 10 мМ HEPES, 0,05 мМ β-МЕ, 20 нг/мл GM-CSF и 10% FBS. Верх и низ были отрезаны ножницами, а иглу 25G использовали для тщательного промывания клеток из каждой кости полной средой BMDM. Клетки пропускали через сито с ячейками 100 мкм перед центрифугированием при 250G. Клетки CD14⁺ были выделены путем магнитно-негативного отбора с использованием набора для выделения моноцитов мыши EasySep (StemCell Technologies) в соответствии с инструкциями производителя. Примерно 2 мл клеток подвергали 3 независимым процедурам очистки. Общее количество клеток составило примерно 12,7 миллионов. Клетки CD14⁺ высеяли в 96-луночные планшеты по 25000 клеток/лунка. Полную среду BMDM меняли каждые 3 дня. Эксперименты проводили на 9 день после посева. Активация инфламмасомы

[001157] Макрофаги, полученные из костного мозга (BMDM), предварительно инкубировали с ДМСО или соединениями в указанных концентрациях в течение 30 минут, после чего стимулировали LPS при 100 нг/мл. Клетки инкубировали при 37°С в атмосфере 5% СО₂ в течение 3 часов. Затем клетки стимулировали 10 μМ нигерицином и инкубировали при 37°С, 5% СО₂ в течение 90 минут. В конце инкубационного периода супернатанты собирали и анализировали на цитокины. Клетки либо собирали для анализа методом вестерн-блоттинга, либо тестировали на жизнеспособность с использованием CellTiter-Glo (Promega). Вестерн-блоттинг

[001158] Образцы клеток из 96-луночных планшетов готовили путем лизиса клеток in situ с помощью 50 μл 4х буфера для образцов NuPAGE LDS (Fisher)+5% β-меркаптоэтанол. Планшеты помещали на планшет для встряхивания при 700 об/мин в течение часа и затем обрабатывали ультразвуком в течение 10 минут. Клеточные лизаты переносили в планшет для ПЦР и нагревали до 95°С в течение 5 мин. Образцы обрабатывали на бис-трис-гелях NuPAGE (Fisher) и переносили на мембраны PVDF с использованием системы iBlot 2 (Fisher). Мембраны PVDF блокировали в промывочном буфере Azure Blot (Azure Biosystems)+5% сухого молока с низким содержанием жира в течение менее 5 минут. Мембраны исследовали со следующими первичными антителами: про-каспаза-1+р10+р12 [EPR16883] (Abeam), β-актин (Sigma), NLRP3 [Cryo-2] (Adipogen). Все инкубации антител проводили в отмывочном буфере Azure Blot+5% обезжиренного сухого молока. Вторичные антитела были приобретены у Azure Biosystems. Мембраны промывали по меньшей мере 3×5 минут после каждой инкубации антител с отмывочным буфером Azure Blot. Мембраны были визуализированы с помощью Azure С300 (Azure Biosystems)

Результаты

Вестерн-блоттинг

[001159] Стимуляция BMDM с помощью LPS с последующим прибавлением нигерицина приводит к активации инфламмасомы NLRP3, которая, в свою очередь, инициирует активацию про-каспазы-1. Во время авто каталитического расщепления про-каспаза р45 расщепляется на фрагмент р 10 и р20. Уменьшение интенсивности полосы р45 и появление полосы р 10 на прикрепленных вестерн-блоттингах указывает на успешную активацию про-каспазы-1 при стимулировании LPS и нигерицином. В присутствии 10 μм Соединений 1, 4 и 2 активация про-каспазы-1 блокируется, на что указывают интактные полосы р45 и отсутствие полос р10 (Фиг. 6). Биологический пример 9: Фармакокинетика у мышей

[001160] Растворы для внутривенного введения вводили в дозе 1 мг/кг и готовили путем растворения исследуемого изделия в препаратах, изображенных ниже. Суспензии или растворы для перорального дозирования вводили в дозе 10 мг/кг и изготавливали путем растворения исследуемого изделия в препаратах, изображенных ниже. Образцы крови собирали в пробирки, содержащие либо K2EDTA, либо гепарин натрия, и хранили охлажденными на ледяном блоке или влажном льду сразу после сбора и во время обработки. После центрифугирования полученные образцы плазмы хранили в морозильной камере при -80°С до анализирования. Фармакокинетические параметры определяли после измерения концентраций соединений в плазме с использованием стандартных биоаналитических методов в моменты времени в диапазоне от 0 до 24 часов.

ЭКВИВАЛЕНТЫ

[001161] Хотя данное изобретение было описано в связи с конкретными вариантами реализации изобретения, изложенными выше, многие альтернативы, модификации и другие их варианты будут очевидны для специалистов в данной области техники. Предполагается, что все такие альтернативы, модификации и варианты находятся в пределах сущности и объема данного изобретения.

1. Соединение формулы (Ib):

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или таутомер, где:

X¹ представляет собой О;

R¹ выбран из группы, состоящей из:

где представляет собой одинарную связь;

каждый А независимо представляет собой CR^5a или N;

каждый А² независимо представляет собой C(R^5a)₂, NR^5a или О и по меньшей мере один А² представляет собой NR^5a или О;

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^5b;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, -CN, SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, моноциклический гетероциклил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, моноциклический гетероциклил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, NH(C₁-С₆алкил) или N(С₁-С₆алкил)₂; или

два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или моноциклический гетероциклил; при этом моноциклический гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил или моноциклический гетероциклил необязательно замещен галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, NH(С₁-С₆алкил) или N(С₁-С₆алкил)₂; или

два геминальных R^5a могут образовывать оксогруппу;

каждый R^5b независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, -CN, -SR⁶, -OR⁶, NHR⁶, -NR⁶R⁷ или C₁-С₆алкил; где C₁-С₆алкил необязательно замещен галогеном, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкил) или -N(С₁-С₆алкил)₂;

R⁶ и R⁷ независимо в каждом случае представляют собой Н, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил или С₂-С₈алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₈алкенил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены галогеном, C₁-С₆алкилом, -ОН, -O-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкил) или -N(C₁-С₆алкил)₂; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать моноциклический гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; и

n представляет собой целое число от 0 до 5.

2. Соединение по п. 1, при этом соединение представляет собой соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или таутомер, где:

X¹ представляет собой О;

R¹ выбран из группы, состоящей из:

где представляет собой одинарную связь;

каждый А независимо представляет собой CR⁵ или N;

каждый А² независимо представляет собой C(R⁵)₂, NR⁵ или О и по меньшей мере один А² представляет собой NR⁵ или О;

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR⁵;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R⁵ независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, -CN, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷ или C₁-С₆алкил;

R⁶ и R⁷ независимо в каждом случае представляют собой Н, C₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил или С₂-С₈алкинил; или

n представляет собой целое число от 0 до 5.

3. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или таутомер, где один А представляет собой CR^5a, а другой А представляет собой N.

4. Соединение по п. 1 или 3 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или таутомер, где каждый R^5a независимо представляет собой Н, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил или моноциклический гетероциклил, содержащий N, где C₁-С₆алкил замещен -NH₂, -NH(C₁-С₆алкил) или -N(С₁-С₆алкил)₂ и где моноциклический гетероциклил необязательно замещен галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкил) или -N(C₁-С₆алкил)₂.

5. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или таутомер, где R¹ представляет собой

где R^5a1a представляет собой Н;

R^5a2c и R^5a2d каждый независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, моноциклический гетероциклил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, моноциклический гетероциклил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкил) или -N(С₁-С₆алкил)₂; или

R^5a2c и R^5a2d вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или моноциклический гетероциклил; при этом моноциклический гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил или моноциклический гетероциклил необязательно замещен галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкил) или -N(С₁-С₆алкил)₂; или

R^5a2c и R^5a2d могут образовывать оксогруппу.

6. Соединение по п. 5 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или таутомер, где каждый R^5a2c и R^5a2d независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, -OR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, моноциклический гетероциклил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил.

7. Соединение по п. 5 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или таутомер, где R^5a2c и R^5a2d вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С₃-С₈циклоалкил или моноциклический гетероциклил.

8. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или таутомер, где R¹ представляет собой

где R^5a2a и R^5a2b каждый независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, моноциклический гетероциклил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, моноциклический гетероциклил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкил) или -N(С₁-С₆алкил)₂; или

R^5a2a и R^5a2b вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или моноциклический гетероциклил; при этом моноциклический гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил или моноциклический гетероциклил необязательно замещен галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкил) или -N(С₁-С₆алкил)₂; или

R^5a2a и R^5a2b могут образовывать оксогруппу.

9. Соединение по п. 8 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или таутомер, где каждый R^5a2a и R^5a2b независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, -OR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, моноциклический гетероциклил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил.

10. Соединение по п. 8 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или таутомер, где R^5a2a и R^5a2b вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С₃-С₈циклоалкил или моноциклический гетероциклил.

11. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или таутомер, где R¹ представляет собой

где R^5a2e и R^5a2f каждый независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, моноциклический гетероциклил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, моноциклический гетероциклил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкил) или -N(С₁-С₆алкил)₂; или

R^5a2e и R^5a2f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или моноциклический гетероциклил; при этом гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил или моноциклический гетероциклил необязательно замещен галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкил) или -N(С₁-С₆алкил)₂; или

R^5a2e и R^5a2f могут образовывать оксогруппу.

12. Соединение по п. 11 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или таутомер, где каждый R^5a2e и R^5a2f независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, -OR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, моноциклический гетероциклил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил.

13. Соединение по п. 11 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или таутомер, где R^5a2e и R^5a2f вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С₃-С₈циклоалкил или моноциклический гетероциклил.

14. Соединение по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или таутомер, где R² представляет собой

15. Соединение по п. 14 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или таутомер, где X² представляет собой CR^5b и R^5b представляет собой Н, фтор, хлор или метил.

16. Соединение по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или таутомер, где R² представляет собой

17. Соединение по любому из пп. 1 или 3-13 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или таутомер, где R² представляет собой

18. Соединение по п. 17 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или таутомер, где R² представляет собой и каждый R^5b независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -ОН, -CN, -OR⁶ или C₁-С₆алкила.

19. Соединение по любому из пп. 1-4 или 14-18 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или таутомер, где R¹ представляет собой

20. Соединение по любому из пп. 1 или 14-19 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или таутомер, где R¹ выбран из группы, состоящей из:

21. Соединение по любому из пп. 1, 2 или 14-19 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или таутомер, где R¹ выбран из группы, состоящей из

22. Соединение, при этом соединение представляет собой: