Способ получения (3br,7ar,10br,14ar-цис-14c,14d)-2,9-бис(пиридин-3-илметил)октадекагидро-1н,8н-2,3а,7b,9,10a,14b-гексаазадибензо[fg,op]тетрацена и его применение в качестве средства с цитотоксической активностью

Авторы патента:

C07D487/22 - в которых конденсированная система содержит четыре или более гетероциклических кольца

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61K31/53 - содержащие шестичленные кольца с тремя атомами азота в качестве гетероатомов, например хлоразанил, меламин (меларсопрол A61K 31/555)

Владельцы патента RU 2792567:

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ УФИМСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (RU)

Изобретение относится к области биологически активных соединений, а именно к (3bR*,7aR*,10bR*,14aR*-цис-14c,14d)-2,9-бис(пиридин-3-илметил)октадекагидро-1Н,8Н-2,3а,7b,9,10a,14b-гексаазадибензо[fg,op]тетрацену формулы (1), обладающему цитотоксической активностью в отношении клеточных линий гепатоцеллюлярной карциномы человека (HepG2), аденокарциномы толстого кишечника (HTC-116), моноцитарной лейкемии человека (THP-1), карциномы молочной железы (MCF-7), аденокарциномы легкого (A549), Т-клеточного лейкоза (Jurkat) и нейробластомы человека (SH-SY5Y). Изобретение относится также к способу получения тетрацена формулы (1). Способ заключается во взаимодействии транс-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацена с N,N,N',N'-тетраметилметандиамином и 3-метиламинопиридином в присутствии катализатора NiCl₂·6H₂O при мольном соотношении транс-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацен : N,N,N',N'-тетраметилметандиамин : 3-метиламинопиридин : NiCl₂·6H₂O = 1:4:2:(0,03-0,07). Реакцию проводят в среде CH₃OH при комнатной (~20°С) температуре и атмосферном давлении в течение 2,5–3,5 ч. Данный способ позволяет получать тетрацен формулы (1) с выходом 32–39%. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 5 пр.

Предлагаемое изобретение относится к области синтеза соединений с биологической активностью, конкретно, к способу получения (3bR*,7aR*,10bR*,14aR*-цис-14c,14d)-2,9-бис(пиридин-3-илметил)октадекагидро-1Н,8Н-2,3а,7b,9,10a,14b-гексаазадибензо[fg,op]тетрацена (1) на основе каталитической реакции конденсации транс-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацена с N,N,N',N'-тетраметилметандиамином и 3-метиламинопиридином. Соединение (1), in vitro проявляющее цитотоксический эффект в отношении клеточных линий гепатоцеллюлярной карциномы человека (HepG2), аденокарциномы толстого кишечника (HTC-116), моноцитарной лейкемии человека (THP-1), карциномы молочной железы (MCF-7), аденокарциномы легкого (A549), Т-клеточного лейкоза (Jurkat) и нейробластомы человека (SH-SY5Y), может быть использовано в качестве цитотоксического средства.

Известен способ получения [P. Neumann, A. Aumueller, H. Trauth. US Patent 4,904,779 (1990)] 2,9-дизамещенного гексаазапергидродибензотетрацена (2) без уточнения его стереоконфигурации циклоконденсацией 4-аминопиперидина, параформа и пергидротетраазатетрацена в среде этанола при кипячении в присутствии в качестве катализатора катионита Lewatit.

Известный способ не позволяет получать (3bR*,7aR*,10bR*,14aR*-цис-14c,14d)-2,9-бис(пиридин-3-илметил)октадекагидро-1Н,8Н-2,3а,7b,9,10a,14b-гексаазадибензо[fg,op]тетрацен (1).

Известен способ получения [Rakhimova, E.; Kirsanov, V.; Tret'yakova, E.; Khalilov, L.; Ibragimov, А.; Dzhemileva, L.; D'yakonov, V.; Dzhemilev, U. RSC Advances 2020, 10, 36, 21039] (3bR*,7aR*,10bR*,14aR*-цис-14c,14d)-2,9-бис(адамантил)октадекагидро-1Н,8Н-2,3а,7b,9,10a,14b-гексаазадибензо[fg,op]тетраценов (3) мультикомпонентной конденсацией адамантиламинов (адамантил-1-амин, адамантил-2-амин, 1-гидрокси-адамантил-3-амин) с формальдегидом и транс-1,6,7,12-тетраазапергидротетраценом с участием в качестве катализатора 10 масс. % цеолита Y.

Известен способ получения [Rakhimova, E.; Kirsanov, V.; Mescheryakova, E.; Ibragimov, A.; Dzhemilev, U. Mendeleev Communications, 2020, 30, 3, 308] (3bR*,7aR*,10bR*,14aR*-цис-14c,14d)-2,9-дигет(арил)октадекагидро-1Н,8Н-2,3а,7b,9,10a,14b-гексаазадибензо[fg,op]тетраценов (4) циклоконденсацией транс-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацена с формальдегидом и гет(арил)аминами в присутствии катализатора на основе Yb (III).

Известна [Rakhimova, E.; Kirsanov, V.; Tret'yakova, E.; Khalilov, L.; Ibragimov, А.; Dzhemileva, L.; D'yakonov, V.; Dzhemilev, U. RSC Advances 2020, 10, 36, 21039] противоопухолевая активность in vitro соединения (3) в отношении клеточной линии гистиоцитарной лимфомы человека U937.

Известны противоопухолевые свойства соединения (5) [Dragoun, M.; Günther, T.; Frias, C.; Berkessel, A., Prokop, A. J. Cancer Res. & Clinic. Oncology 2018, 144, 685]. Указанное соединение избирательно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в клеточных линиях лейкемии и лимфомы.

Известны [Omer, K. H.; Seliman, A. A.; Altaf, M.; Casagrande, N.; Aldinucci, D.; Altuwaijri, S.; Isab, A. A. Polyhedron 2015, 102, 773] цитотоксические свойства комплекса (6), который активен in vitro в отношении линий опухолевых клеток человека A2780, A2780cis и L-540.

Известны [Iwanejko, J.; Wojaczyńska, E.; Trynda, J.; Wojaczyński, J. Tetrahedron 2017, 73, 2276] антипролиферативные свойства соединений (7) и (8). Указанные эпимеры ингибируют рост раковых клеток сопоставимо с цисплатином, но более селективно.

Синтезы указанных соединений или многостадийны или базируются на использовании дорогостоящих исходных реагентов.

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о способе получения (3bR*,7aR*,10bR*,14aR*-цис-14c,14d)-2,9-бис(пиридин-3-илметил)октадекагидро-1Н,8Н-2,3а,7b,9,10a,14b-гексаазадибензо[fg,op]тетрацена (1) и его биологических свойствах.

Предлагается новый способ получения (3bR*,7aR*,10bR*,14aR*-цис-14c,14d)-2,9-бис(пиридин-3-илметил)октадекагидро-1Н,8Н-2,3а,7b,9,10a,14b-гексаазадибензо[fg,op]тетрацена (1) в одну препаративную стадию из доступных исходных реагентов. Соединение формулы (1) может быть использовано в качестве средства с цитотоксической активностью.

Сущность способа заключается во взаимодействии транс-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацена с N,N,N',N'-тетраметилметандиамином и 3-метиламинопиридином в присутствии катализатора NiCl₂·6H₂O, взятых в мольном соотношении транс-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацен : N,N,N',N'-тетраметилметандиамин : 3-метиламинопиридин : NiCl₂·6H₂O = 1 : 4 : 2 : (0.03-0.07), предпочтительно 1 : 4 : 2 : 0.05. Реакционную смесь перемешивают 2.5-3.5 ч при температуре ~ 20 °С и атмосферном давлении в среде CH₃OH. Выход (3bR*,7aR*,10bR*,14aR*-цис-14c,14d)-2,9-бис(пиридин-3-илметил)октадекагидро-1Н,8Н-2,3а,7b,9,10a,14b-гексаазадибензо[fg,op]тетрацена (1) составляет 32-39%. Реакция протекает по схеме:

(3bR*,7aR*,10bR*,14aR*-цис-14c,14d)-2,9-Бис(пиридин-3-илметил)октадекагидро-1Н,8Н-2,3а,7b,9,10a,14b-гексаазадибензо[fg,op]тетрацен (1) образуется только лишь с участием транс-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацена, N,N,N',N'-тетраметилметандиамина и 3-метиламинопиридина, взятых в мольном соотношении 1 : 4 : 2 (стехиометрические количества). При другом соотношении исходных реагентов снижается выход целевого продукта (1). Без катализатора реакция идет с выходом не более 10%. Проведение указанной реакции в присутствии катализатора NiCl₂·6H₂O больше 7 мол. % не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора NiCl₂·6H₂O менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20 °С. При температуре выше 20 °С (например, 60 °С) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20 °С (например, при 0 ^оС) снижается скорость реакции. Опыты проводили в среде CH₃OH, т.к. в нем хорошо растворяются исходные соединения.

Цитотоксичность соединения (1) оценивали на линиях раковых клеток (HepG2, HTC116, SH-SY5Y, MCF-7, A549, Jurkat, THP-1) и условно нормальных клетках человека (HEK293) методом МТТ теста (колориметрический тест для оценки метаболической активности клеток). Клетки инкубировали в присутствии соединения (1) в течение 48 ч. Контролем служил 5-фторурацил. Как видно из таблицы 1, соединение (1) ингибирует жизнеспособность раковых клеток при значениях IC₅₀ от 25 до 52 мкМ в зависимости от тестируемой клеточной линии.

Таблица 1. Влияние пергидрогексаазадибензотетрацена (1) на жизнеспособность раковых клеток in vitro.
	HEK293 IC₅₀/μM	HepG2 IC₅₀/μM	HTC-116 IC₅₀/μM	SH-SY5Y IC₅₀/μM
1	30.83±0.18	52.11±0.77	44.77±0.09	37.90±0.49
5-фторурацил	6.32 ± 0.71	3.86±0.7	2.38±0.9	1.16±0.3

	MCF-7 IC₅₀/μM	A-549 IC₅₀/μM	Jurkat IC₅₀/μM	THP-1 IC₅₀/μM
1	25.01±0.17	44.16±0.03	32.19±0.49	34.07±0.24
5-фторурацил	1.0±0.04	0.28±0.02	0.67±0.10	4.3±0.8

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов транс-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацена, формальдегида и гет(арил)аминов в присутствии катализатора на основе Yb (III) с получением 2,9-дигет(арил)-октадекагидро-1Н,8Н-2,3а,7b,9,10a,14b-гексаазадибензо[fg,op]тетраценов.

В предлагаемом способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов транс-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацена, N,N,N',N'-тетраметилметандиамина и 3-метиламинопиридина в присутствии катализатора NiCl₂·6H₂O. В отличие от известного, предлагаемый способ позволяет получить (3bR*,7aR*,10bR*,14aR*-цис-14c,14d)-2,9-бис(пиридин-3-илметил)октадекагидро-1Н,8Н-2,3а,7b,9,10a,14b-гексаазадибензо[fg,op]тетрацен (1) с цитотоксической активностью.

Способ поясняется примерами:

ПРИМЕР 1. В круглодонную колбу, установленную на магнитной мешалке, при комнатной температуре ~20°С помещают 0.25 г (1 ммоль) транс-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацена в 10 мл MeOH, 0.41 г (4.00 ммоль) тетраметилметандиамина и 0.012 г (0.05 ммоль) катализатора NiCl₂∙6H₂O, затем добавляют 0.21 г (2.00 ммоль) 3-метиламинопиридина в 5 мл МеОН. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрируют. Образующийся осадок отфильтровывают, дважды промывают метанолом (2×10 мл) и получают индивидуальный (3bR*,7aR*,10bR*,14aR*-цис-14c,14d)-2,9-бис(пиридин-3-илметил)октадекагидро-1Н,8Н-2,3а,7b,9,10a,14b-гексаазадибензо[fg,op]тетрацен с выходом 37%.

Примеры 2-5, подтверждающие способ, выполнены аналогично пр. 1 и приведены в табл. 2.

Таблица 2
№№ п/п	Cоотношение транс-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацен : тетраметилметандиамин : 3-метиламинопиридин : NiCl₂∙6H₂O, ммоль	Время реакции, час	Выход (1), %
1	1: 4 : 2 : 0.05	3	37
2	1: 4 : 2 : 0.03	3	32
3	1: 4 : 2 : 0.07	3	41
4	1: 4 : 2 : 0.05	2.5	34
5	1: 4 : 2 : 0.05	3.5	39

Все опыты проводили в среде CH₃OH при комнатной температуре (~20 ^оС).

Спектральные характеристики (3bR*,7aR*,10bR*,14aR*-цис-14c,14d)-2,9-бис(пиридин-3-илметил)октадекагидро-1Н,8Н-2,3а,7b,9,10a,14b-гексаазадибензо[fg,op]тетрацена:

Спектр ЯМР ¹H (400.13 МГц, CDCl₃), δ, м. д.: 0.77-0.86 м (2Н, СН₂, Н_а-7,14), 1.15-1.18 м (2Н, СН₂, Н_а-4,11), 1.22-1.29 м (4Н, СН₂, Н_а-5,6,12,13), 1.63-1.77 м (2Н, СН, Н-7a,14a; 6Н, СН₂, Н_b-4,5,7,11,12,14), 1.87 д (2Н, СН₂, Н_b-6,13; ²J_ba = 11.6 Гц), 2.48 д (2Н, СН₂, Н_а-1,8; ²J_ab = 8 Гц), 3.07 д (2Н, СН₂, Н_а-3,10; ²J_ab = 12 Гц), 3.34 уш.с (2Н, СН, Н-14c,14d), 3.36-3.39 м (2Н, СН, Н-3b,10b), 3.49 д (4Н, СН₂, Н-1′,1′′; ²J = 13.6 Гц), 4.01 д (2Н, СН₂, Н_b-3,10; ²J_ba = 11.6 Гц), 4.20 д (2Н, СН₂, Н_b-1,8; ²J_ba = 7.6 Гц), 7.24-7.28 м (2Н, СН, Н-6′,6′′), 7.73 д (2Н, СН, Н-7′,7′′; J = 7.6 Гц), 8.52 д (4Н, СН, Н-3′,3′′,5′,5′′; J = 8 Гц).

Спектр ЯМР ¹³С (100.62 МГц, CDCl₃), δ, м. д.: 24.2 (C-4,11), 24.6 (C-5,12), 26.9 (C-6,13), 28.2 (С-7,14), 54.4 (C-1′,1′′), 55.4 (C-3b,10b), 63.9 (C-7a,14a), 68.6 (C-3,10), 74.4 (C-1,8), 77.4 (C-14c,14d), 123.3 (C-6′,6′′), 133.6 (C-2′,2′′), 136.3 (C-7′,7′′), 148.9 (C-5′,5′′), 150.0 (C-3′,3′′). Спектры ЯМР (1Н, 13С) сняты на спектрометре Bruker Avance 400 по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт Me4Si, растворитель - CDCl3.

1. (3bR*,7aR*,10bR*,14aR*-цис-14c,14d)-2,9-бис(пиридин-3-илметил)октадекагидро-1Н,8Н-2,3а,7b,9,10a,14b-гексаазадибензо[fg,op]тетрацен формулы (1):

2. Соединение по п.1, обладающее цитотоксической активностью в отношении клеточных линий гепатоцеллюлярной карциномы человека (HepG2), аденокарциномы толстого кишечника (HTC-116), моноцитарной лейкемии человека (THP-1), карциномы молочной железы (MCF-7), аденокарциномы легкого (A549), Т-клеточного лейкоза (Jurkat) и нейробластомы человека (SH-SY5Y).

3. Способ получения (3bR*,7aR*,10bR*,14aR*-цис-14c,14d)-2,9-бис(пиридин-3-илметил)октадекагидро-1Н,8Н-2,3а,7b,9,10a,14b-гексаазадибензо[fg,op]тетрацена формулы (1) по п.1, отличающийся тем, что транс-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацен подвергают взаимодействию с N,N,N',N'-тетраметилметандиамином и 3-метиламинопиридином в среде CH₃OH в присутствии катализатора NiCl₂·6H₂O при мольном соотношении транс-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацен : N,N,N',N'-тетраметилметандиамин : 3-метиламинопиридин : NiCl₂·6H₂O = 1:4:2:(0,03-0,07) при комнатной (~20°С) температуре и атмосферном давлении в течение 2,5–3,5 ч.

Изобретение относится к фотодинамической терапии в онкологии, а именно к применению монокатионного хлоринового фотосенсибилизатора, содержащего в 13 положении макрогетероцикла одну катионную триметилэтиламмонийную группу: ,в концентрации 2⋅10-7 моль/л при температуре 37°С и при величине световой дозы 0,66 Дж/см2 для фотодинамической инактивации клеток лейкемической линии миелоидного происхождения К562.

Способ получения водорастворимой смеси 5,10,15,20-тетракис(n-метил-пиридин-3-ил)хлорина и 5,10,15,20-тетракис(n-метил-пиридин-3-ил)бактериохлорина контролируемого состава // 2789236

Изобретение относится к способу получения фармацевтически приемлемой фоточувствительной смеси, содержащей 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)хлорин и 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)бактериохлорин, заключающемуся в восстановлении 5,10,15,20-тетракис(пиридин-3-ил)порфина п-толуолсульфонилгидразидом, N-метилировании полученного продукта в диметилформамиде, осаждении бензолом, фильтровании и сушке, где восстановление 5,10,15,20-тетракис(пиридин-3-ил)порфина производят в плаве п-толуолсульфонилгидразида при его избытке от 20 до 30 эквивалентов при температуре 113-114°С в течение 58-60 мин.

(3br*,7ar*,10br*,14ar*-cis-14c,14d)-2,9-бис(метилфенил или метоксифенил)октадекагидро-1н,8н-2,3а,7b,9,10a,14b-гексаазадибензо[fg,op]тетрацены и способ их получения // 2788760

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения (3bR*,7aR*,10bR*,14aR*-cis-14c,14d)-2,9-бис(метилфенил или метоксифенил)октадекагидро-1Н,8Н-2,3а,7b,9,10a,14b-гексаазадибензо[fg,op]тетраценов общей формулы (1). Способ осуществляют взаимодействием транс-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацена с формальдегидом и производными анилина формулы Ar-NH2 в присутствии катализатора Sm(NO3)3⋅6H2O при мольном соотношении транс-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацен : формальдегид : производное анилина : Sm(NO3)3⋅6H2O = 1 : 4 : 2 : (0.03-0.07) в среде CH3OH при температуре комнатной температуры и атмосферном давлении в течение 2.5-3.5 ч.

(3br*,7ar*,10br*,14ar*-cis-14c,14d)-2,9 бис(галогенфенил)октадекагидро-1н,8н-2,3а,7b,9,10a,14b-гексаазадибензо[fg,op]тетрацены и способ их получения // 2787455

Изобретение относится к способу получения (3bR*,7aR*,10bR*,14aR*-cis-14c,14d)-2,9-бис(галогенфенил)октадекагидро-1H,8H-2,3а,7b,9,10а,14b-гексаазадибензо[ƒg,ор]тетраценов общей формулы (1). Технический результат: разработан способ получения гетероциклов с транс-1,2-диаминоциклогексановым фрагментом, которые могут найти применение в качестве соединений-кандидатов для разработки препаратов с противоопухолевой активностью и антипролиферативным действием, а также в качестве N-содержащих хиральных лигандов, бифункциональных и каталитических систем для энантиоселективных превращений.

4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0 3,11, 0 5,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения // 2786231

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и фармакологии, а именно к 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекану формулы (I) и способу его получения путем ацилирования 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана хлорангидридом этоксиуксусной кислоты.

N,n'-метилен-бис(полинитро-2,4,6,8,10,12-гексаазаизовюрцитаны) и способы их получения // 2786221

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к N,N'-метилен-бис(полинитро-2,4,6,8,10,12-гексаазаизовюрцитанам) общей формулы: где R2=Η (Ia), NO (Iв), CH2N3 (Iг), NO2 (Iд), CH2C(NO2)3 (Ie); R1=NO, R2=NO2 (Iб), и к способам их получения. Технический результат: N`,N`-метилен-бис(полинитро-2,4,6,8,10,-гексаазаизовюрцитаны) общей формулы I, которые могут найти применение в качестве высокоэнергетических компонентов смесевых твердых ракетных топлив.

5,15-бис(4'-бис-l-тирозиниламидофенил)-10,20-бис(n-метилпиридиний-3'-ил)порфин дииодид, проявляющий свойство связывания s-белка вируса sars-cov-2 // 2784940

Изобретение относится к органической химии, а именно к 5,15-бис(4'-бис-L-тирозиниламидофенил)-10,20-бис(N-метилпиридиний-3'-ил)порфин дииодиду. Технический результат: получен водорастворимый порфирин, имеющий два периферийных протяженных гидрофобных заместителя, связывающихся в S2 субъединицы S-белка SARS-CoV-2, тиразильные фрагменты которых обеспечат дополнительную устойчивость комплексу за счет образования нескольких водородных связей с аминокислотными остатками полипептидной цепи S2 единицы.

Способ получения монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов // 2783726

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, конкретно к способу получения монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов. Способ включает: получение монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов взаимодействием деметаллированных нефтяных порфиринов, которые получают из тяжелой нефти или продуктов ее переработки, с N-бромсукцинимидом в мольном соотношении 1:1-1,5 в подходящем растворителе с добавлением избытка пиридина при перемешивании и кипячении, с выделением монобромпроизводного деметаллированного нефтяного порфирина известными методами; получение эфиров монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов взаимодействием в подходящем растворителе при перемешивании и кипячении монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов с избытком карбоксилирующего агента, полученного при взаимодействии эквимольных количеств охлажденного гидрида натрия в подходящем растворителе со сложным эфиром гидроксикарбоновой кислоты, где в качестве сложного эфира гидроксикарбоновой кислоты используют метиловый эфир 3-гидроксипропионовой кислоты, метиловый эфир 2-гидроксипропионовой кислоты, метиловый эфир 4-гидроксибутановой кислоты, метиловый эфир 5-гидроксипентановой кислоты или метиловый эфир 6-гидроксигексановой кислоты; и получение целевого продукта - монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов - взаимодействием в подходящем растворителе при кипячении эфиров монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов с избытком трифторуксусной кислоты и выделении целевого продукта известными методами.

Макроциклическое соединение, выполняющее функции ингибитора wee1, и варианты его применения // 2783243

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает соединение формулы (II), конкретные макроциклические соединения, указанные в формуле изобретения, их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, а также их применение в изготовлении лекарственного средства. В формуле (II) R1 выбран из H и C1-3алкила; R5 выбран из H и C1-3алкила, где C1-3алкил необязательно замещен R, R6 является таким, как указано в формуле изобретения; r и m равняются 1 или 2; D выбран из -N(R2)- и -C(R3)(R4)-; R2 выбран из H и C1-3алкила; R3 и R4 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I, NH2 и C1-3алкила, где NH2 необязательно замещен R, и при этом число R равняется 1, 2 или 3; в качестве альтернативы R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклоалкил, который содержит N в качестве гетероатома, число гетероатомов равняется одному или двум, где 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен R, и при этом число R равняется 1, 2 или 3; R61 выбран из H, F, Cl, Br, I, C1-3алкокси и -O-C3-6циклоалкила, где C1-3алкокси необязательно замещен R, и при этом число R равняется 1, 2 или 3; R7 выбран из H, F, Cl, Br, I, C1-3алкила, C1-3алкокси и 5-6-членного гетероциклоалкила, который содержит N в качестве гетероатома, число гетероатомов равняется одному или двум, где C1-3алкил, C1-3алкокси и 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены R, и при этом число R равняется 1, 2 или 3; в качестве альтернативы R6 и R7 вместе с атомами кольца, к которым они присоединены, образуют кольцо A, и при этом кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, который содержит N в качестве гетероатома, число гетероатомов равняется одному или двум, который необязательно замещен R, и при этом число R равняется 1, 2 или 3; R независимо выбран из OH, C1-3алкила, C1-3алкокси и C1-3диалкиламино.

Макроциклические соединения как ингибиторы киназ trk // 2778294

Изобретение относится к соединениям формулы I, где X, Y, L, Z1-Z7, R1-R5, m, n, p определены в формуле изобретения, которые могут ингибировать протеинтирозинкиназы семейства TRK и могут быть применимы для лечения гиперпролиферативных заболеваний. 4 н.

Способ комбинированной терапии меланомы в16 в метрономном режиме в эксперименте // 2792561

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной фармакологии, и может быть использовано для комбинированной терапии меланомы В16 в метрономном режиме в эксперименте. Самкам мышей линии С57В1/6 8 недельного возраста массой 21-22 г перевивают штамм меланомы В16.