Бис-аддукты имидо-амина метилового эфира малеопимаровой кислоты с азаполициклическими спейсерами и способ их получения

Изобретение относится к органической химии, конкретно, к способу получения бис-аддуктов имидо-амина метилового эфира малеопимаровой кислоты (МЭМПК) с азаполициклическими спейсерами. Способ получения бис-аддуктов имидо-амина метилового эфира малеопимаровой кислоты (МЭМПК) с азаполициклическими спейсерами общей формулы (1) осуществляют путем взаимодействия имидо-амина МЭМПК с формальдегидом и тетраазаполицикланом [2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалин или цис-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацен] в среде CH₃OH в присутствии 5-15 мас.% иерархического цеолита Ymmm в Н-форме, при мольном соотношении имидо-амин МЭМПК : формальдегид : тетраазаполициклан = 2 : 4 : 1. Взаимодействие проводят при комнатной (~20°С) температуре и атмосферном давлении в течение 2.5-3.5 ч. Технический результат – получение бис-аддуктов имидо-амина МЭМПК с азаполициклическими спейсерами общей формулы (1) с выходом составляет 17-29%. 1 табл., 6 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, конкретно, к бис-аддуктам имидо-амина метилового эфира малеопимаровой кислоты (МЭМПК) с азаполициклическими спейсерами общей формулы (1) и способу их получения:

Производные малеопимаровой кислоты и ее метилового эфира обладают широким спектром биологического действия, а именно противоопухолевым [G. Yao, M. Ye, R. Huang, Y. Li, Y. Zhu, Y. Pan, Z. Liao, H. Wang, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2013, 23, 6755; E.V. Tretyakova, I.E. Smirnova, O.B. Kazakova, G.A. Tolstikov, N.P. Yavorskaya, I.S. Golubeva, R.B. Pugacheva, G.N. Apryshko, V.V. Poroikov, Bioorg. Med. Chem., 2014, 22, 6481; E.V. Tret’yakova, E.V. Salimova, L.V. Parfenova, Russ. J. Bioorg. Chem., 2018, 44, 547], противовирусным [E.V. Tretyakova, I.E. Smirnova, E.V. Salimova, V.N. Odinokov, Bioorg. Med. Chem., 2015, 23, 6543], противомикробным [J. Wang, Y. P. Chen, K. Yao, P. A. Wilbon, W. Zhang, L. Ren, J. Zhou, M. Nagarkatti, C. Wang, F. Chu, X. He, A. W. Decho, C. Tang, Chem. Commun., 2012, 48, 916; E.V. Tretyakova, I.E. Smirnova, E.V. Salimova, T.M. Pashkova, O.L. Kartashova, V.N. Odinokov, L.V. Parfenova, Russ. J. Bioorg. Chem., 2017, 43, 317], в том числе противоязвенным и противовоспалительным [O.B. Kazakova, E.V. Tret’yakova, O.S. Kukovinets, G.A. Tolstikov, T.I. Nazyrov, I.V. Chudov, A.F. Ismagilova, Russ. J. Bioorg. Chem., 2010, 36, 762].

Известен способ получения [E.V. Tret’yakova, E.V. Salimova, E.R. Shakurova, L.V. Parfenova, V.N. Odinokov, Russ. J. Org. Chem., 2017, 53, 1701] 1,2,3-триазольных производных малеопимаровой кислоты (2) при взаимодействии дитерпеновых пропаргиловых эфиров с генерируемыми in situ органическими азидами в присутствии катализатора CuI.

Известный способ не позволяет получать бис-аддукты имидо-амина МЭМПК с азаполициклическими спейсерами общей формулы (1).

Известен способ получения [E.V. Tret’yakova. Russ. J. Org. Chem., 2021, 57, 391] дитерпеновых тетразолов (3) в результате взаимодействия цианэтильного производного метилового эфира малеопимаровой кислоты с азидом натрия в диметилформамиде в присутствии хлорида аммония.

Известный способ не позволяет получать бис-аддукты имидо-амина МЭМПК с азаполициклическими спейсерами общей формулы (1).

Известен способ получения [R.M.B. Carrilho, M.M. Pereira, M.J.S.M. Moreno, A. Takács, L. Kollár, Tetrahedron Lett., 2013, 54, 2763] стероидных дикарбоксамидов (4) взаимодействием 17-йодо-5α-андрост-16-ена с алифатическими и ароматическими диаминами в автоклаве в присутствии палладий-фосфинового катализатора Pd(OAc)₂/PPh₃.

Известный способ не позволяет получать бис-аддукты имидо-амина МЭМПК с азаполициклическими спейсерами общей формулы (1).

Известен способ получения [M.P. Bei, A.P. Yuvchenko, N.V. Puchkova, Russ. J. Gen. Chem., 2015, 85, 1034] диимид-дикислот (5) взаимодействием малеопимаровой кислоты с пара- или мета-фенилендиаминами при кипячении в течение 8 часов в дихлорбензоле.

Известный способ не позволяет получать бис-аддукты имидо-амина МЭМПК с азаполициклическими спейсерами общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о бис-аддуктах имидо-амина МЭМПК с азаполициклическими спейсерами общей формулы (1) и их получении.

Предлагается новый способ получения бис-аддуктов имидо-амина МЭМПК с азаполициклическими спейсерами общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии имидо-амина метилового эфира малеопимаровой кислоты (МЭМПК) с формальдегидом и тетраазаполицикланом [2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалин или цис-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацен], взятых в мольном соотношении имидо-амин МЭМПК : формальдегид : тетраазаполициклан = 2 : 4 : 1, в присутствии 5-15 масс. % катализатора гранулированного иерархического цеолита Ymmm в Н-форме, имеющего микро-мезо-макропористую структуру. Реакционную смесь перемешивают 2.5-3.5 ч при температуре 20°С и атмосферном давлении в среде CH₃OH. Выход бис-аддуктов имидо-амина МЭМПК с азаполициклическими спейсерами общей формулы (1) составляет 17-29%. Реакция протекает по схеме:

Цеолитный катализатор H-Ymmm синтезируют способом, описанным в работе [Кутепов Б.И., Травкина О.С., Павлова И.Н. и др. Журнал прикладной химии, 2015, 88, 1, 70]. Имидо-амин МЭМПК получают по методике, описанной в работе [H. Wang, H. Wang, G. Zhou, Polym. Int., 2011, 60, 557]. 2,6-Диметил-1,4,5,8-тетраазадекалин получают способом, описанным в работе [R. Mullera, W. Philipsborna, L. Schleiferh, P. Aped, B. Fuchs, Tetrahedron, 1991, 47, 1013]. Бис-аддукты имидо-амина МЭМПК с азаполициклическими спейсерами общей формулы (1) образуются только лишь с участием имидо-амина МЭМПК, формальдегида и тетраазаполициклана [2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалин или цис-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацен], взятых в мольном соотношении 2 : 4 : 1 (стехиометрические количества). При другом соотношении исходных реагентов снижается выход целевого продукта (1). Реакцию проводили в присутствии 5-15 масс. % катализатора цеолита H-Ymmm. Без катализатора реакция не проходит. Проведение указанной реакции в присутствии катализатора цеолита H-Ymmm больше 15 масс. % не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора цеолита H-Ymmm менее 5 масс. % снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°С. При температуре выше 20°С (например, 60°С) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, при 0°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в среде CH₃OH, т.к. в нем хорошо растворяются исходные соединения.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов малеопимаровой кислоты и пара- или мета-фенилендиаминов в среде дихлорбензола при кипячении.

В предлагаемом способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов имидо-амина метилового эфира малеопимаровой кислоты, формальдегида и 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалина или цис-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацена в среде CH₃OH при 20°С под действием цеолитного катализатора H-Ymmm.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

В отличие от известных, предлагаемый способ позволяет получать индивидуальные бис-аддукты имидо-амина МЭМПК с азаполициклическими спейсерами общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется примерами:

ПРИМЕР 1. В круглодонную колбу, установленную на магнитной мешалке, при комнатной температуре ~20°С помещают 0.43 г (2.00 ммоль) имидо-амина МЭМПК в 10 мл MeOH, 0.23 мл (4.00 ммоль) 37%-ного водного раствора формальдегида, 0.17 г (1 ммоль) 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалина в 5 мл H₂O и 0.009 г (10 масс. %) цеолита H-Ymmm. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Образующийся осадок отфильтровывают, дважды промывают метанолом (2x5 мл) и получают индивидуальный диметил-N',N''-[4,9-диметилоктагидро-1H,6H-2,3a,5a,7,8a,10a-гексаазапирен-2,7-диилбис(этан-N',N''-диил)]бис(13'-изопропил-4',10'-диметил-23',24'-диоксогексадекагидро-8',12'-этенонафто[2,1-е]изоиндол-4'-карбоксилат) с выходом 24%.

ПРИМЕР 2. Синтез цис-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацена: смесь (±)-цис-циклогексан-1,2-диамина (0.23 г, 2.00 ммоль) и 40%-ный водный раствор глиоксаля (0.14 г, 1.00 ммоль) в 5 мл метанола перемешивают 3 ч при 70°С. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают метанолом и высушивают. Выделяют цис-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацен.

ПРИМЕР 2. В круглодонную колбу, установленную на магнитной мешалке, при комнатной температуре ~20°С помещают 0.43 г (2.00 ммоль) имидо-амина МЭМПК в 10 мл MeOH, 0.23 мл (4.00 ммоль) 37%-ного водного раствора формальдегида, 0.13 г (1 ммоль) цис-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацена и 0.009 г (10 масс. %) цеолита H-Ymmm. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Образующийся осадок отфильтровывают, дважды промывают метанолом (2x5 мл) и получают индивидуальный диметил N',N''-[(3bS*,7aR*,10bR*,14aS*)-тетрадекагидро-1H,8H-2,3a,7b,9,10a,14b-гексаазадибензо[fg,op]тетрацен-2,9-диилбис(этан-N',N''-диил)]бис(13'-изопропил-4',10'-диметил-23',24'-диоксогексадекагидро-8',12'-этенонафто[2,1-е]изоиндол-4'-карбоксилат) с выходом 23%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Таблица 1
№№ п/п	Исходный тетраазаполи-циклан	Соотношение имидо-амин МЭМПК, ммоль : формальдегид, ммоль : тетраазаполициклан, ммоль : цеолит H-Ymmm, масс. %	Время реакции, ч	Выход (1), %
1	2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадека-лин	2 : 4 : 1 : 10	3	24
2	- «-	2 : 4 : 1 : 5	3	17
3	- «-	2 : 4 : 1 : 15	3	29
4	- «-	2 : 4 : 1 : 10	2.5	20
5	- «-	2 : 4 : 1 : 10	3.5	27
6	цис-1,6,7,12-тетраазапер-гидротетра-цен	2 : 4 : 1 : 10	3	23

Все опыты проводили в среде CH₃OH при комнатной температуре (~20°С).

Спектральные характеристики диметил-N',N''-[4,9-диметилоктагидро-1H,6H-2,3a,5a,7,8a,10a-гексаазапирен-2,7-диилбис(этан-N',N''-диил)]бис(13'-изопропил-4',10'-диметил-23',24'-д иоксогексадекагидро-8',12'-этенонафто[2,1-е]изоиндол-4'-карбоксилата):

Спектры ЯМР (¹Н, ¹³С) сняты на спектрометре Bruker Avance 500 (125.78 МГц для ядер ¹³С и 500.17 МГц для ядер ¹Н) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт Me₄Si, растворитель - CDCl₃. Масс спектры получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.

R_f = 0.60 (MeOH).

Спектр ЯМР¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 0.58 с (6H, CH₃, Н-20′,20′′), 0.89-0.98 м (2H, CH₂, H_ax-1′,1′′; 12H, CH₃, Н-16′,16′′,17′,17′′; 6H, CH₃, Н-11,12), 1.15 с (6H, CH₃, Н-19′,19′′), 1.16-1.79 м (20Н, CH₂, H_eq-1′,1′′, H_ax,eq-2′,2′′,3′,3′′,6′,6′′,11′,11′′, H_ax-7′,7′′; 4Н, CH, Н-5′,5′′,9′,9′′), 1.82-1.97 м (2H, CH₂, Н_а-5,10), 2.10-2.19 м (2H, CH, H-15′,15′′), 2.30-2.42 м (6H, CH₂, H_b-5,10, H-26′,26′′; 6H, CH, H-22′,22′′, H-4,9, H-10b,10c), 2.50 д (2H, CH₂, H_eq-7′,7′′, ²J = 13), 2.73-2.78 м (2H, CH, H-21′,21′′), 2.88-3.05 м (2H, CH, H-12′,12′′, 4Н, CH₂, H_a-1,3,6,8), 3.41-3.48 м (4H, CH₂, H-27′,27′′), 3.51-3.58 м (2Н, CH₂, H_b-1,6), 3.67 с (6H, OCH₃, H-25′,25′′), 3.92-3.98 м (2Н, CH₂, H_b-3,8), 5.37 с (2Н, CH, Н-14′,14′′).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 15.63 (С-20′,20′′), 16.75 (С-11,12, С-19′,19′′), 17.04 (С-2′,2′′), 20.09 (С-16′,16′), 20.71 (С-17′,17′′), 21.78 (С-6′,6′′), 27.60 (С-11′,11′′), 32.65 (С-15′,15′′), 35.32 (С-7′,7′′), 35.57 (С-12′,12′′), 36.56 (С-27′,27′′), 36.69 (С-3′,3′′), 37.67 (С-10′,10′′), 38.16 (С-1′,1′′), 40.65 (С-8′,8′′), 45.01 (С-21′,21′′), 47.16 (С-4′,4′′), 49.53 (С-5′,5′′), 49.61 (С-26′,26′′), 51.06 (С-4,9), 51.95 (С-22′,22′′), 52.36 (С-25′,25′′), 54.15 (С-9′,9′′), 55.98 (С-5,10), 70.16 (С-3,8), 73.50 (С-1,6), 82.63 (C-10b,10c), 124.38 (C-14′,14′′), 146.95 (C-13′,13′′), 177.55 (C-24′,24′′), 178.65 (C-23′,23′′), 179.24 (C-18′,18′′).

MALDI TOF/TOF: m/z (%) = 1129.718 [M-H]⁺ (100) и 1169.917 [M+K]⁺ (100).

Спектральные характеристики диметил N',N''-[(3bS*,7aR*,10bR*,14aS*)-тетрадекагидро-1H,8H-2,3a,7b,9,10a,14b-гексаазадибензо[fg,op]тетрацен-2,9-диилбис(этан-N',N''-диил)]бис(13'-изопропил-4',10'-диметил-23',24'-диоксогексадекагидро-8',12'-этенонафто[2,1-е]изоиндол-4'-карбоксилата):

R_f = 0.65 (MeOH).

Спектр ЯМР¹Н, δ, м.д.: 0.60 с (6H, CH₃, Н-20′,20′′), 0.92-1.02 м (2H, CH₂, H_ax-1′,1′′; 12H, CH₃, Н-16′,16′′,17′,17′′), 1.16 с (6H, CH₃, Н-19′,19′′), 1.21-1.94 м (36Н, CH₂, H_eq-1′,1′′, H_ax,eq-2′,2′′,3′,3′′,6′,6′′, H_ax-7′,7′′, H_ax,eq-11′,11′′; H_a,b-4,5,6,7,11,12,13,14; 4Н, CH, Н-5′,5′′,9′,9′′), 2.16-2.20 м (2H, CH, H-15′,15′′), 2.42-2.53 м (2H, CH₂, H_eq-7′,7′′, 6H, CH, H-22′,22′′, H-3b,7a,10b,14a), 2.79 уш. с (2H, CH, H-21′,21′′, 2H, CH₂, H_a-1,8), 2.82-2.98 м (4H, CH₂, H-26′,26′′; 2H, CH, H-14c,14d), 3.04 с (2H, CH, H-12′,12′′), 3.41-3.60 м (6Н, CH₂, H_a-3,10, H-27′,27′′), 3.68 с (6H, OCH₃, H-25′,25′′), 3.83-3.88 м (4Н, CH₂, H_b-1,3,8,10), 5.38 с (2Н, CH, Н-14′,14′′).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 15.65 (С-20′,20′′), 16.77 (С-19′,19′′), 17.06 (С-2′,2′′), 19.96 (C-5,7,12,14), 20.06 (С-16′,16′′), 20.71 (С-17′,17′′), 21.79 (С-6′,6′′), 25.49 (C-6,13), 27.59 (С-11′,11′′), 27.83 (C-4,11), 32.67 (С-15′,15′′), 35.35 (С-7′,7′′), 35.67 (С-12′,12′′), 36.71 (С-3′,3′′, С-27′,27′′), 37.69 (С-10′,10′′), 38.17 (С-1′,1′′), 40.69 (С-8′,8′′), 44.99 (С-21′,21′′), 47.17 (С-4′,4′′), 49.55 (С-5′,5′′), 50.02 (С-26′,26′′), 51.95 (С-22′,22′′), 52.38 (С-25′,25′′), 54.21 (С-9′,9′′), 57.47 (C-3b,10b), 59.20 (C-7a,14a), 69.22 (C-1,3,8,10), 77.87 (C-14c,14d), 124.37 (C-14′,14′′), 146.97 (C-13′,13′′), 175.83 (C-24′,24′′), 178.60 (C-23′,23′′), 179.23 (C-18′,18′′).

MALDI TOF/TOF: m/z (%) = 1210.1363 [M-H]⁺ (100).

Способ получения бис-аддуктов имидо-амина метилового эфира малеопимаровой кислоты (МЭМПК) с азаполициклическими спейсерами общей формулы (1)

отличающийся тем, что имидо-амин МЭМПК подвергают взаимодействию с формальдегидом и тетраазаполицикланом [2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалин или цис-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацен] в среде CH₃OH в присутствии 5-15 мас.% иерархического цеолита Ymmm в Н-форме при мольном соотношении имидо-амин МЭМПК : формальдегид : тетраазаполициклан = 2 : 4 : 1 при комнатной (~20°С) температуре и атмосферном давлении в течение 2.5-3.5 ч.