Производное пиримидина с противомикробной и иммунотропной активностью




Владельцы патента RU 2793336:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Астраханский государственный медицинский университет" (RU)

Изобретение относится к областям органической химии и медицины, а именно к новому производному пиримидина указанной формулы, обладающему противомикробной и иммунотропной активностью и характеризующемуся безопасностью. 3 пр.

 

Средство относится к области медицины и может быть использовано в качестве лекарственного средства у пациентов, страдающих инфекционно-воспалительными заболеваниями стафилококковой этиологии, оказывающего наряду с противомикробным (антистафилококковым) и иммунотропное действие.

Стафилококки входят в постоянный состав кожной микробиоты и могут вызывать различные инфекции кожи и внутренних органов с возможным развитием сепсиса. Проблема нарастающей устойчивости стафилококков и, в частности, S. aureus, к наиболее активно используемым антибиотикам вызывает опасения за эффективность химиотерапии. Кроме того, следует отметить, что применение антибиотиков, как правило, приводит к снижению иммунной защиты организма, что, наряду с прогрессирующей антибиотикорезистентностью, подчеркивает актуальность разработки новых антибактериальных средств, проявляющих также и иммунотропные свойства.

Существующие в настоящее время антимикробные препараты, оказывающие бактериостатическое или бактерицидное влияние на стафилококки, представляют собой сильнодействующие лекарственные вещества, применение которых сопровождается нежелательными побочными эффектами. Клиническая эффективность современных антистафилококковых антибиотиков не всегда коррелирует с данными чувствительности invitro; часто сопровождается формированием вторичных очагов инфекции (мягкие ткани, кость, клапаны сердца, легкие); нередко наблюдается неадекватное дозирование и длительность терапии, что сопровождается осложнениями и рецидивами инфекции. Важным негативным эффектом синтетических противомикробных препаратов является также гепато- и нефротоксичность, а также иммуносупрессивное влияние и быстрое развитие у стафилококка антибиотикорезистентности к данному классу препаратов (https://www.rigla.ru/about/news/2020/antibiotiki-penitsillmovogo-ryada; https://www.rlsnet.ru/ fg_index_id_261.htm; https://www.vidal.ru/vracham/antibiotikikoterapiya/obzor-antibiotik/antibiotiki-penitsilliny; http://antibiotics.ru/ab/013-22.shtml).

Известно соединение по RU 2148580 C1 от 10.05.2002, которое может найти применение в качестве лекарственного антимикробного препарата. Субстанция по RU 2198166 С2 от 10.02.2003 обладает противовирусным, иммуностимулирующим, антихламидийным, противотуберкулезным, анальгезирующим и гепатопротекторным действием. Известно изобретение RU 2130023 С1 от 10.05.1999, где описано средство, обладающее антифлавирусной активностью, что позволяет предположить возможность его использования в медицине в качестве лекарственного средства для лечения клещевого энцефалита.

Наиболее близким аналогом к заявленному средству и способу его применения является соединение по RU 2451683 от 27.05.2012, которое обладает антивирусной, антибактериальной и фунгицидной активностью. Основным недостатком указанного соединения является отсутствие доказанной безопасности и комплексного противомикробного и иммунотропного действия.

Технической задачей заявляемого изобретения является расширение химических групп соединений, рассматриваемых в качестве основы для создания высокоэффективных, нетоксичных противомикробных средств с иммунотропной активностью.

Поставленная задача решается предлагаемым производным пиримидина с формулой

натрий-3-(1-((4Н-1,4-тиазин-4-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоксилат, синтезирование которого осуществлялось в три стадии, направленных на получение хиназолиноновой системы, тиазинового фрагмента, конденсированного с ацетамидной составляющей, и введение его в С3 положение хиназолинона. Остаток хиназолинона в солевой форме по схеме, предложенной Альпером получен при использовании в качестве исходных веществ имидоилхлорида, монооксида углерода и орто-иоданилина, замещенного карбоксильной группой, в щелочной среде. Увеличение скорости процесса достигалось использованием смеси ацетата палладия и трифенилфосфина в качестве катализатора и осуществлением процесса при пониженной температуре и давлении. Взаимодействием β-аминоэтантиола и 1,2 дихлорэтана был получен 1,4 тиазиновый фрагмент, который впоследствии подвергли конденсации с N-производным в результате реакции хлорного ангидрида 2-хлорпропионовой кислоты с гидрокси ламином.

Пиримидиновые основания являются составной частью нуклеиновых кислот, в связи с чем их производные сочетают в себе несколько видов фармакологической активности. В ряде экспериментов установлено, что соединения этой группы обладают анаболической активностью, оказывают противовоспалительное действие, ускоряют процессы репаративной регенерации, стимулируют клеточные и гуморальные факторы иммунитета, активизируют лейко- и эритропоэз, а также эффективны в качестве противовирусных, противоопухолевых и других средств. Производные пиримидина нашли свое применение в лечении инфекционных, хирургических, неврологических, онкологических и многих других заболеваний и представляют собой группу самых разнообразных химических веществ с широким спектром фармакологической активности.

Новым в предлагаемом изобретении является то, что в качестве активного компонента, обладающего противомикробным (антистафилококковым) и иммунотропным действием, используется производное пиримидина натрий-3-(1-((4Н-1,4-тиазин-4-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоксилат.

Предлагаемое решение соответствует критерию изобретения "Новизна", что обусловлено уникальностью структуры в связи с наличием в ней пиримидиновой составляющей и гетероциклического остатка тиазина, каждый из которых обуславливает проявление широкого спектра фармакологической активностилекарственными веществами, в том числе противомикробной и иммунотропной. Установлено, что в основе механизма противомикробного действия производных пиримидина лежит их способность подавлять синтез ДНК за счет ингибирования работы бактериальной ДНК-гиразы и топоизомеразы IV типа, что приводит к гибели клетки патогена. Участие тиазинов в образовании активного центра антибиотиков, таких как цефалоспорины, позволяет их рассматривать как фармакологически значимый фрагмент молекулы лекарственного вещества. Одновременное присутствие атомов азота в молекуле тиазина делает возможным их участие в биохимических процессах в качестве мультидентатных лигандов и позволяет использовать в координационной химии для получения новых каркасов с потенциальной биоактивностью. Наличие в структуре атомов кислорода и азота, проявляющих электронодонорную функцию при связывании с молекулами-мишенями с образованием переходных комплексных соединений посредством водородных связей, является важным при активации факторов неспецифического иммунитета. Солевая форма вещества обуславливает его полярность и повышает степень всасывания и биораспределения, а также обеспечивает вариативность при разработке лекарственных форм, в том числе и с использованием нанотехнологий.

Установлено соответствие изобретения условиям изобретательского уровня, поскольку заявленное средство отличается от аналога внесением в качестве основного действующего компонента - пиримидинового производного, обладающего безопасностью, противомикробным (антистафилококковым) и иммунотропным действием.

В эксперименте на лабораторных животных доказана эффективность применения заявляемого средства, обладающего безопасностью, противомикробным (антистафилококковым) и иммунотропным действием.

Сущность заявляемого изобретения и достижение технического результата поясняется на следующих примерах.

Пример 1

Получено средство, обладающее безопасностью, оказывающее противомикробную (антистафилококковую) и иммунотропную активность на основе производного пиримидина.

Оценка острой токсичности исследуемого пиримидинового соединения проводилась на 50 нелинейных крысах-самцах 5-6-месячного возраста с массой от 220 до 250 г.

Все животные были разделены на группы:

- первая группа (контроль) - животные, получавшие интрагастрально эквиобъем дистиллированной воды;

- опытные группы, включающие животных, получавших пиримидиновое соединение в дозах 500; 1000; 2000; 4000 мг/кг в виде суспензии интрагастрально.

Возможные проявления острой токсичности оценивали ежедневно в течение 14 суток после введения соединения на основе оценки общего состояния, двигательной активности, массы тела, состояния волосяного, кожного покрова и слизистых оболочек.

При патоморфологическом исследовании внутренних органов проводили макроскопический анализ и их взвешивание.

При оценке острой токсичности пиримидинового производного натрий-3-(1-((4Н-1,4-тиазин-4-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоксилатбыло установлено, что изучаемая субстанция в дозах 500 и 1000 мг/кг не вызвала изменений общего состояния, волосяного и кожного покрова и слизистых оболочек. Новое соединение в дозах 2000 и 4000 мг/кг способствовало снижению двигательной активности животных в течение первых суток, однако на следующие сутки эти проявления нивелировались.

Следует отметить, что при изучении острой токсичности не было отмечено гибели лабораторных животных, в связи с чем уровень полулетальной дозы невозможно определить. Принимая во внимание полученные результаты, в качестве LD50 была принята максимальная доза 4000 мг/кг. Таким образом, новое пиримидиновое производное натрий-3-(1-((4Н-1,4-тиазин-4-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-оксо-3,4 дигидрохиназолин-6-карбоксилат является малотоксичным веществом (безопасным) и относится к 4 классу токсичности.

Пример 2

Изучение противомикробной активности пиримидинового производного натрий-3-(1-((4Н-1,4-тиазин-4-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоксилатпроводили invitro на тест-культуре штамма Staphylococcusaureus, который был выделен из мокроты пациентов, находящихся на лечении в ГБУЗ АО «Городская клиническая больница №3 им. С.М. Кирова», г. Астрахань. Оценку противомикробной активности производного пиримидина проводили методом серийных разведений в мясопептонном бульоне (МПБ) с формированием рядов с различной концентрацией соединения: 128 мкг/мл; 64 мкг/мл; 32 мкг/мл; 16 мкг/мл; 8 мкг/мл; 4 мкг/мл; 2 мкг/мл; 1 мкг/мл; 0,5 мкг/мл; 0,25 мкг/мл. В пробирки засевали культуры микроорганизмов, после чего инкубировали в течение суток при 37°С, центрифугировали и осадок пересевали на питательный агар для культивирования микроорганизмов (ГМФ-агар). Затем проводили визуальную оценку наличия или отсутствия видимого характерного роста (ХР) с последующим установлением минимальной подавляющей концентрации вещества. В качестве контрольных использовали пробирки, содержащие МПБ с внесенными микроорганизмами (положительный контроль).

Изучение противомикробной активности пиримидинового соединения натрий-3-(1-((4Н-1,4-тиазин-4-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоксилат in vivo приводили, моделируя генерализованную инфекцию внутрибрюшинным введением Staphylococcus aureus в дозе ×108 микробных тел мышам 5-недельного возраста. Животные были разделены на несколько групп: контроль I -получали эквиобъем воды для инъекций; контроль II - животные, инфицированные Staphylococcusaureus и не получавшие лечение; опытные животные, получавшие исследуемое соединение в дозе 39 мг/кг, начиная с дня заражения в течение 7 суток. В процессе лечения животных оценивали их выживаемость. После выведения выживших мышей из эксперимента проводили подсчет индекса обсемененности крови и внутренних органов (селезенка и печень).

При изучении противомикробной активности in vitro производного пиримидина установлено, что в концентрации 128 мкг/мл субстанция оказывает высокую активность в отношении Staphylococcus aureus, в то время как в концентрациях 64 мкг/мл, 32 мкг/мл и 16 мкг/мл отмечается снижение интенсивности характерного роста микроорганизма от 25% до 50% в сравнении с положительным контролем. В разведениях от 8 мкг/мл до 0,25 мкг/мл отмечался рост Staphylococcus aureus более 50% от площади засеваемости питательной среды, что говорит об отсутствии противостафилококковой активности.

При определении подавляющих рост концентрации пиримидинового соединения натрий-3-(1-((4Н-1,4-тиазин-4-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоксилатбыло установлено, что бактерицидную активность в отношении Staphylococcus aureus изучаемая субстанция оказывала в концентрации 128 мкг/мл.

Производное пиримидина натрий-3-(1-((4Н-1,4-тиазин-4-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоксилат, вводимое в дозе 39 мг/кг существенно снижала летальность лабораторных животных, в результате чего наблюдалась их 100% выживаемость.

При изучении обсемененности внутренних органов и крови установлено, что у животных в группе контроля I не наблюдалось роста Staphylococcus aureus. При введении пиримидинового соединения натрий-3-(1-((4Н-1,4-тиазин-4-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоксилатв дозе39 мг/кг не наблюдался рост микроорганизмов ни во внутренних органах, ни в крови.

Соединение пиримидина натрий-3-(1-((4Н-1,4-тиазин-4-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоксилатспособствует формированию противомикробного иммунитета и оказывает выраженное терапевтическое действие противомикробной направленности в условиях экспериментальной стафилококковой генерализованной инфекции.

Пример 3

Эксперименты по изучению иммунотропной активности проводили на мышах линии СБА обоего пола 3-4-месячного возраста.

Экспериментальное исследование проведено в две серии. В 1 серии с целью изучения дозозависимых иммунотропных свойств животные были разделены на следующие группы (n=9-10): контроль I получал эквиобъем дистиллированной воды; контроль II (животные с экспериментальной иммунодепрессией) получал циклофосфан (Циклофосфамид (ЦФА), ООО «Медиафарм», Россия) в дозе 100 мг/кг, внутрибрюшинно, однократно; опытные животные с экспериментальной иммунодепрессией получали внутрибрюшинно пиримидиновое соединение натрий-3-(1-((4Н-1,4-тиазин-4-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоксилатв дозах 19 мг/кг (опыт №1), 38 мг/кг (опыт №2), 76 мг/кг (опыт №3) и 152 мг/кг (опыт №4) в течение 3 дней. Диапазон доз формировали на основании сведений о молекулярной массе субстанции.

2 серия была посвящена изучению выраженности иммунотропных свойств соединения в зависимости от сроков введения относительно индукции экспериментальной иммунодепрессии. Были сформированы следующие группы животных: контроль I получал эквиобъем дистиллированной воды; контроль II получал циклофосфан в дозе 100 мг/кг, внутрибрюшинно, однократно. В первой опытной группе (опыт №1) ежедневное профилактическое введение вещества натрий-3-(1-((4Н-1,4-тиазин-4-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоксилатначинали за 3 дня до ЦФА, курс составил 3 инъекции. У животных второй опытной группы (опыт №2) ежедневное терапевтическое введение вещества натрий-3-(1-((4Н-1,4-тиазин-4-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоксилатначинали на следующий день после инъекции циклофосфана, курс также составил 3 инъекции. Иммунотропный эффект производного пиримидина оценивали на основании органометрического анализа показателей массы и клеточности иммунокомпетентных органов (тимуса и селезенки), а также реакций гиперчувствительности замедленного типа (РГЗТ) и прямой гемагглютинации (РПГА).

Для проведения органометрического анализа готовили клеточные суспензии в среде 199 из расчета для селезенки 50 мг/мл, для тимуса - 10 мг/мл, фильтровали, отмывали двукратно средой 199 от частиц жировой ткани (по 10 мин при 1500 об/мин), после чего ресуспендировали в среде 199 до исходной концентрации. Суспензии лимфоидных органов для подсчета предварительно 1:1 смешивали с 3% уксусной кислотой, подкрашенной метиленовой синью, и подсчитывали количество ядросодержащих клеток (спленоцитов и тимоцитов) в камере Горяева. При постановке РГЗТ животных иммунизировали подкожно эритроцитами барана (ЭБ) в дозе 1 × 107 в 100 мкл физиологического раствора. Разрешающую дозу ЭБ 1 × 107 вводили в объеме 20 мкл на 5 день после сенсибилизации под апоневротическую пластинку одной из задних конечностей («опытная» лапа), в контрлатеральную («контрольную» лапу) - физиологический раствор. Учет интенсивности местной реакции проводили через 24 ч, подсчитывая индекс РГЗТ по формуле (Мо - Мк) / Мк × 100%, где Мо - масса «опытной» лапы, Мк - масса «контрольной» лапы.

Для проведения РПГА мышей иммунизировали ЭБ в дозе 5 × 106 в 100 мкл физиологического раствора. Через 7 дней после иммунизации получали сыворотку. Для инактивации комплемента сыворотку прогревали при t=56°С в течение 30 мин. Реакцию гемагглютинации проводили в 96-луночных планшетах. Для подавления неспецифического связывания антител реакцию ставили в 50 мкл разводящей жидкости (0,5% раствора бычьего сывороточного альбумина, приготовленного на физрастворе), в которой последовательно двукратно разводили исследуемые сыворотки. После разведения сывороток в лунки вносили по 25 мкл 1% взвеси ЭБ. Предварительный учет результатов РПГА производили через 1 час инкубации при t=37°С, затем планшеты переставляли в холодильник при t=+4°С и через 18 часов реакцию учитывали окончательно. Титр антител (наибольшее разведение сыворотки, при котором наблюдается агглютинация ЭБ) выражали в среднегеометрических показателях.

Проведенное экспериментальное изучение иммунотропных свойств нового пиримидинового соединения натрий-3-(1-((4Н-1,4-тиазин-4-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоксилатуказывает на наличие иммуномодулирующих свойств, проявляющихся в дозе 39 мг/кг, при введении в разные сроки относительно индукции экспериментальной иммунодепрессии.

Таким образом, достижением настоящего изобретения является получение средства на основе производного пиримидина, характеризующегося безопасностью, противомикробной (антистафилококковой) и иммунотропной активностью.

Производное пиримидина с формулой:

,

характеризующееся безопасностью, противомикробной и иммунотропной активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к R-пиридилоксикарбоновым кислотам, представленным формулой I, их солям, сложноэфирным производным, , где соль представляет собой соль металла, соль амина, соль сульфония или соль фосфония; сложный эфир представляет собой , где X представляет собой O или S; М представляет собой алкил, алкенил, алкинил и тому подобное с галогеном или без него.

Изобретение относится к соединению формулы (I) и его сельскохозяйственно приемлемой соли, где А1 означает CRA; А2 означает CRB; А3 означает N или CRB1; W означает S(=O)m или NR6; RA, RB и RB1 независимо друг от друга означают Н; Q означает -N=C(X)-, -N(R2)-C(=NR)- или -N(R2)-C(=S)-; где Ar присоединен к одной из сторон Q; X являются одинаковыми или разными и означают Н, N(R3)2; R2 означает Н, C1-C6-алкил; R являются одинаковыми или разными и означают Н, CN, C1-C6-алкил, OR8; R8 означает С1-С6-алкил; R3, R6 являются одинаковыми или разными и означают Н, C1-C6-алкил; Ar означает фенил или пиридинил, которые замещены посредством RAr, где RAr означает C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, где алкильные и алкокси фрагменты замещены галогеном; R1 означает фрагмент формулы Y-Z-T-R11 или Y-Z-T-R12; где Y означает CRya=N-, где N присоединен к Z; или -NRyc-C(=O)-, где С(=O) присоединен к Z; Z означает простую связь; -NRzc-C(=S)-, где C(=S) присоединен к Т; или -N=C(S-Rza)-, где Т присоединен к атому углерода; Т означает О или N-RT; R11 означает фенил, где фенильное кольцо замещено посредством Rg; R12 означает радикал формулы (А1); где # обозначает точку присоединения к Т; R121, R122, R123 являются одинаковыми или разными и означают C1-C6-алкокси; R124 означает C1-C6-алкил; и где Rya означает Н; Ryc, Rzc означают Н; RT означает Н; Rza означает C1-C6-алкил; Rza вместе с RT, в случае присутствия, могут образовывать C1-C6-алкиленовую группу, где в линейном C1-C6-алкилене СН2 фрагмент заменен на карбонил; Rg означает C1-C6-алкил; m означает 0; при условии, что когда Z означает простую связь, RT является другим, чем Н.

Изобретение относится к соединению формулы AA, где m=0, 1 или 2; n=0, 1 или 2; o=1 или 2; p=0, 1, 2 или 3, A представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S, N, или моноциклический или бициклический C6-C10арил; B представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S, N, 7-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S, N или моноциклический или бициклический C6-C10арил; при этом по меньшей мере одна R6 находится в орто-положении относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NH(CO) формулы AA; каждая из R1 и R2 независимо выбрана из C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, галогена, CN, COC1-C6алкила, CO2C1-C6алкила, C6-C10арила, S(O2)C1-C6алкила, S(O)C1-C6алкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, содержащего один гетероатом, выбранный из N, где C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C1-C6алкила, C1-C6алкокси, NR8R9, 3-7-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О и N; где каждый C1-C6алкил и каждый C1-C6алкокси, представляющие собой заместители R1 или R2, представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, дополнительно необязательно независимо замещены одним-тремя атомами галогена или оксо; или по меньшей мере одна пара R1 и R2 на смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N, где гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила; каждая из R6 и R7 независимо выбрана из C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, галогена, CN, C6-C10арила, C3-C10циклоалкила, где каждая из R6 и R7 необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из CN, C1-C6алкила, или по меньшей мере одна пара, состоящая из R6 и R7 при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C4-C8карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C1-C6алкила, C1-C6алкокси; каждая из R8 и R9 в каждом случае независимо выбрана из водорода, C1-C6алкила, COR13, CO2R13; где C1-C6алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, группами C1-C6алкокси, группами C3-C7циклоалкила; R13 представляет собой C1-C6 алкил; R3 представляет собой водород; и R14 представляет собой водород, C1-C6алкил.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической химии и представляет собой способ ингибирования активности гистонметилтрансферазы EZH2 у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) X1 представляет собой N или CR11; X2 представляет собой N или CR13; Z представляет собой NR7R8 или CR7R8R14; каждый из R1, R5, R9 и R10 независимо представляет собой H или C1-C6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и гидроксила; каждый из R2, R3 и R4 независимо представляет собой -Q1-T1; R6 представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2; R7 представляет собой -Q4-T4; каждый из R8, R11, R12 и R13 независимо представляет собой H, галоген, гидроксил или RS6, где RS6 представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, C3-C8циклоалкил или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N, O и S, и RS6 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-C6алкоксила, амино, моно-C1-C6алкиламино и ди-C1-C6алкиламино; или R7 и R8 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 дополнительных гетероатомов, или R7 и R8 образуют вместе с атомом C, к которому они присоединены, C3-C8циклоалкил; R14 отсутствует или представляет собой H или C1-C6алкил; где -Q1-T1, -Q2-T2, -Q4-T4 являются такими, как указано в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям N-замещенного диоксоциклобутениламино-3-гидроксипиколинамида формул (IA и IB), или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 и R2 независимо представляют собой (C1-C6)алкил, или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, содержащий один гетероатом N и 1 дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O и N, где гетероцикл необязательно замещен одной (C1-C4)алкильной группой; R3 представляет собой H; А представляет собой R4 представляет собой (C1-C4)алкил; R5 и R6 независимо представляют собой H, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил-d1-9, (C3-C4)циклоалкил, циано, атом галогена, галоген(C1-C4)алкокси или гидрокси(C1-C4)алкил; B представляет собой R7 представляет собой (C1-C3)алкил; R8 в каждом случае независимо представляет собой дейтерий, или два R8, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют (C3-C5)циклоалкильную группу; n равно 0 или 2; R9 в каждом случае независимо представляет собой дейтерий или –F; m равно 2; и X представляет собой O.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к бифункциональному соединению, имеющему химическую структуру ULM-L-PTM, где (a) PTM представляет собой фрагмент, направленно воздействующий на белок, который является малой молекулой, которая связывается с внутриклеточным белком-мишенью; (b) L представляет собой химическую линкерную группу, соединяющую ULM и указанный PTM, где химическая линкерная группа представлена химической структурой -A1-…-Aq-, где q представляет собой целое число от 1 до 20; каждый A независимо выбран из CRL1RL2, O, NRL3, CO, C3-11циклоалкила, необязательно замещенного 1-6 RL1 группами, C3-11гетероциклилом, необязательно замещенным 1-6 RL1 группами, 6-членным арилом, необязательно замещенным 1-6 RL1 группами, и 5- или 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным 1-6 RL1 группами; и RL1, RL2, RL3 каждый независимо, представляет собой H, галоген, C1-8алкил, OC1-8алкил, NHC1-8алкил, N(C1-8алкил)2, OH, NH2, CN или CF3; (с) ULM является связывающим фрагментом E3 убиквитинлигазы (ULM) фон Гиппеля-Линдау (VHL), имеющим химическую структуру где E является C=O; G является С=О; M является каждый R9 и R10 независимо является H, необязательно замещенным С1-6 алкилом, необязательно замещенным С1-6 гидроксиалкилом или С1-6 галогеналкилом; R11 является необязательно замещенным 5- или 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным 6-членным арилом или или каждый R18 независимо является галогеном, C1-6 алкокси, циано или необязательно замещенным C1-6 алкилом; и p из ULM означает 0, 1, 2, 3 или 4; R12 является H или необязательно замещенным С1-6 алкилом; R13 является Н, необязательно замещенным С1-6 алкилом, необязательно замещенным ацетилом или необязательно замещенным С1-6 алкилкарбонилом, каждый R14 независимо является H, С1-6 галогеналкилом или необязательно замещенным С1-6 алкилом, где один R14 является С1-6 галогеналкилом или необязательно замещенным С1-6 алкилом; R15 является необязательно замещенным 5- или 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным 6-членным арилом или каждый R16 независимо является галогеном, необязательно замещенным C1-6 алкилом, необязательно замещенным C1-6 галогеналкилом, CN или необязательно замещенным С1-6галогеналкокси; o из ULM равно 0, 1, 2, 3 или 4; каждый гетероарил и гетероциклил имеет 1-3 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S; и необязательно замещенный относится к необязательным замещениям посредством одного или более членов, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, =О, амино, амида, С3-7 гетероцикла, 6-членного арила, CN, галогена, COOH, гидроксила, C1-6 сложного эфира, C1-6 ацила и фенила, или его фармацевтически приемлемая соль, где (i) белок-мишень выбирают из группы, состоящей из Ras, Raf, MEК, ERK пути, рецептора эстрогена и рецептора андрогена; или (ii) PTM представляет собой соединение, которое нацелено на человеческие BET бромодомен-содержащие белки, cоединение, нацеленное на RAF, соединение, нацеленное на рецептор эстрогена, соединение, нацеленное на рецептор андрогена, или соединение, которое нацелено на рецептор эпидермального фактора роста.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 4-арил-1-морфолино-3-(2-оксо-2Н-бензо[b][1,4]тиазин-3(4Н)-илиден)-бутан-1,2,4-трионов общей формулы IIIа-в. Способ заключается во взаимодействии 3-ароилпирроло[2,1-c][1,4]бензотиазин-1,2,4-трионов формулы Iа-в с морфолином в апротонном растворителе при нагревании по указанной ниже схеме.

Изобретение относится к бифункциональным соединениям, представленным химической структурой: PTM-L-ULM, где PTM представляет собой небольшую молекулу нацеливающего на белок фрагмента, которая связывается с внутриклеточным белком-мишенью, выбранным из группы, состоящей из киназы фокальной адгезии, тирозинкиназы, рецептора эстрогена, андрогенного рецептора, белка BET, содержащего бромодомен, Ras, Raf и рецептора эпидермального фактора роста; L представляет собой химическую линкерную группу, связывающую ULM с PTM; и ULM представляет собой небольшую молекулу связывающего фрагмента убиквитин лигазы E3 Von Hippel Lindau (VHL).

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереоизомеру, которые применимы для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или домашних свиней, связанного с бактериями Pasteurella multocida или Mannheimia haemolytica. В формуле (I) R1 выбран из группы, включающей C(R11R12R13), C(=O)R11, -C(=NR14)R11; R11 выбран из группы, включающей H и C1-6-алкил; R12 выбран из группы, включающей H и C1-6-алкил; R13 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C6-арил, -SR8, -OR9, -SO2R8, нитрогруппу; где, если R13 означает OH и R12 означает метил, то R11 не может означать H; где, если R13 означает OH и R12 означает H, то R11 не может означать метил; где, если R13 означает OH и R12 означает метил, то R11 не может означать метил; R14 представляет собой -OR9; R2, R3 представляют собой H; R4 представляет собой -OR9; R5 представляет собой H; R6, R7 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный C6-арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, где гетероарил представляет собой циклический ароматический радикал, включающий 5-6 атомов в кольце, из которых 1 атом выбран из группы, состоящей из S, O и N; 0, 1 или 2 кольцевых атома представляют собой дополнительные атомы, независимо выбранные из группы, состоящей из S, O и N; и остальными кольцевыми атомами являются С; C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, где гетероциклил представляет собой 5-6-членную моноциклическую неароматическую кольцевую систему, состоящую из 4-5 атомов С и 1 гетероатома, выбранного из кислорода; или R6, R7 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O, остальными кольцевыми атомами являются C; R8 выбран из группы, состоящей из C1-6-алкила; R9, R10 независимо выбраны из группы, включающей H и C1-6-алкил; L выбран из группы, состоящей из C1-6-алкила; M выбран из группы, состоящей из С6-арила, гетероарила, где гетероарил представляет собой циклический ароматический радикал, состоящий из 5-6 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом выбран из группы, состоящей из S и N, и остальные кольцевые атомы представляют собой С; C2-4-алкенила; G выбран из группы, состоящей из -C≡C-; Y выбран из группы, состоящей из С6-арила; X выбран из группы, состоящей из -C(=O)-.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R1 представляет собой фтор; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой галоген или С1-С4алкил; R4 представляет собой водород; R5 представляет собой С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1-2алкил, С2-С6алкинил, фенил, гетероциклил или гетероциклилС1алкил, где гетероциклил представляет собой 4- или 6-членное неароматическое моноциклическое кольцо, содержащее 1 атом кислорода, или 5-9-членную неароматическую аннелированную или спироциклическую карбобициклильную кольцевую систему, необязательно содержащую 1 атом кислорода и необязательно связанную с остальной частью молекулы посредством метиленового (-СН2-) линкера; где любые из указанных С1-С6алкильных, С3-С6циклоалкильных и С2-С6алкинильных фрагментов необязательно замещены 1-4 группами, представленными R7, или 1 группой, представленной R8; где любые из указанных фенильных или гетероциклильных фрагментов необязательно замещены 1 или 2 группами, представленными R9, или 1 группой, представленной R10, или необязательно замещены 1 или 2 группами, представленными R9, и 1 группой, представленной R10; и где аннелированное или спироциклическое карбобициклильное кольцо необязательно замещено 1 или 2 группами, представленными R7, или аннелированная карбобициклильная кольцевая система необязательно замещена С4-С5циклоалкилом с образованием спироциклильного фрагмента; R7 независимо выбран из хлора, брома, фтора, циано, гидроксила, метила, трифторметила, метокси, бутокси, метоксиметила, циклопропила, циклогексила, циклооктила, циклопропилметила, ацетилоксиметила и этоксикарбонила; где циклопропил является незамещенным или замещенным 2 группами хлора; R8 представляет собой фенил, бензил или изоксазол, незамещенные или замещенные 1-3 группами, представленными R9, или 1 группой, представленной R10; R9 независимо выбран из галогена, циано, гидроксила и С1-С4алкила; R10 выбран из фенила, бензила и С6-С8циклоалкокси, каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-3 группами, представленными R11; R11 независимо выбран из галогена и метила; X представляет собой С-Н или N; или его соли.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к конъюгату лиганд-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемой соли формулы (Pc-L-Y-Dr), где Y представляет собой -O-(CRaRb)m-CR1R2-C(O)-; Ra и Rb представляют собой атом водорода; R1 представляет собой C3-6 циклоалкил или C3-6 циклоалкил-C1-6 алкил; R2 представляет собой атом водорода; или R1 и R2 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-6 циклоалкил; m составляет 0 или 1; n составляет от 1 до 10, которое может представлять собой целое или десятичное число; Pc представляет собой антитело; и L представляет собой линкерное звено.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2022-01-31 2023-03-31T13:00:31
Наверх