Способ получения производных ди гидро-10,п- дибензо-(ь,/)- азепина

 

ОПИСАНИЕ ЗО4742, ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Саез Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 18,1.1968 (№ 1212231/1313321/23-4) МПК С 07d 41/08

Приоритет 18.1.1967 и 09.Х1.1967, ¹ 91646 и № 127611, Франция

Опубликовано 25Л .1971. Бюллетень № 17

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.891.2.07(088.8) Дата опубликования описания 14ХП.1971

Авторы изобретения

Иностранцы

Жан Клемен Луи Фуше и Клод Жорж Александр Гереми (Франция) Иностранная фирма

«Рона-Пуленк А. Ос» (Франция) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИ ГИДРО-10,11ДИБЕНЗО-(b, f)-АЗЕПИНА

R) !

R1

1 1

Изобретение относится к области получения новых соединений азепинового ряда, которые являются продуктами, обладающими высокой физиологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности. Предлагаемый способ получения производных дигидро - 10,11 - дибензо- (b, f)азепина, общей формулы где R> — атом водорода, или алкильный, или фенилалкильный радикал, фенильное ядро которого имеет в качестве заместителей один или несколько атомов галогена и/или алкильный, алкоксильный, или трифторметильпый радикалы; R5 — алкильный, окспалкильный, оксиалкилоксиалкильный или фепилалкильный радикалы, который имеет в качестве заместителя один или несколько атомов галогена, и/или алкильную, алкоксильную, нитро-, амино- и трифторметильную группы.

Алкильные радикалы и алкильные остатки других радикалов, обозначаемые символами

R> и R„-, содержат от одного до пяти атомов углерода. Способ заключается в том, что сое5 дпненпя общей формулы

15 где Ят и R; — имеют вышеуказанные значения, Ъ вЂ” цпан, алкоксикарбонпльная, ацильная, алкансульфонильная или арилсульфонпльная груп20 пы, обрабатывают при нагревании спиртовым раствором едкой щелочи.

П р и м "p 1. 0,53 г 5-метил-10-N-циапметиламино - 10,11 — дигидро- (b, f) -дибензазепина

25 (т. пл. 85 — 87 C) в 10 сл бутилового спирта, который в течение 8 час нагревают с применением обратного холодильника в присутствии 0,66 г едкого калия. После охлаждения в реакционную смесь вводят 100 слз дистплЗ0 лированной воды, после чего приготовленный

304742 раствор экстрагируют двумя порциями эфира, общее количество 100 сл . Эфирные вытяжки собирают вместе и промывают 25 сл дистиллированной воды, после чего экстрагпруют дзумя порциям:I охлажденного нормальilol î водного раствора метапсульфокислоты, об.HCC количество 100 сл::. Полученные таким образом и собранные вместе кислотные

BытЯ?кки заTPм подщелачиВаloT 25 с,1л 10 1I. водного раствора едкого натрия, после чего вновь экстрагпруют тремя порциями эфира, общий расход которого составляет 120 сл<.

Полученные и собранные вместе эфирные вытяжки Ilpo? lblBaloT Iloc;Ic этого 20 cilta QHcTH. Iлирова|шой воды, сушат пад сульфатом магния (безводным) и удаляют растворитель путем испарения. С использованием в качестве исходного продукта, полученного в резу IBTaTe вышеописанных операций, остатка (0,40 г), можно приготовить в изопропиловом спирте 0,42 г хлоргидрата 5-метил-10-метиламин-10,1! -дигидро- (Ь,f) -дибензаз пина; т. пл.

237 — 240" С.

Пример 2. В ходе эксперимента раствор

1,0 г 5-метил-10-Х-этоксикарбоиил метпламиEIo-10,11-дигидро- (b,f) -дпбензазепипа (т. кип.

172 — 175=С при О,1 лл рт. ст.) в 5 сл:5 оутилового спирта нагревают В течение 4 час с применением для конденсации пара обратного холодильника в присутствии 1,0 г едкого кали. По окончании описанной операции реакционную см сь охлаждают, после чего в llcc

Вь!водят 100 с.1! дистиллированной ВОды и экстрагируют, затем двумя порциями эфира, общий расход составляет 120 сл:5. После этого полученные таким образом и собранные вместе эфирные вытяжки промывают 25 сл дистиллированной воды с проведением последующей экстракции двумя порциями нормального охлажденного водного раствора мета псульфокпслоты, общее количество составляет 100 слл. После завершения предыдущей операции полученные и собранные вместе водно-кислотные вытяжки подверга|от подщела пчвапию путем добавления 25 сл"

10 н. водного раствора едкого натрия, после чего экстрагпруют двумя порциями эфира„ общий расход составляет 120 слР. Получеш5ые таким образом и собранные вместе эфирные

l1poNIblBaIoT 20 cilt дистил IHpoBallцой воды, сушат над безводным сульфатом натрия. Затем из вытяжек удаляют растворптель путем испарения. С использованием в качестве исходного продукта, полученного в результате проведения вышеописанных операций, остатка 0,31 г в изопроппловом спирте приготовля5от 0,27 г хлоргидрата 5-метил-10метиламин-!0,11-дигидро - (б,f) -дибепзазепппа (т. пл. 238 — 240 С).

Пример 3. Используют раствор 0,53 г

5-метил-10-Х-формилметиламино -10,11-дигидро-(b,f)-дибензазепина в 10 слз бутилового спирта, нагревают в течение 8 час с применением для конденсации пара обратного холодильника в присутствии 0,66 г едкого калия.

40 45

По окончании реакционную смесь О. лаждают.

В В Од я Т 1 00 Catt 3 I I C T H;I;I H p O B a I I I I O I I B 0/bi . П р ИTОтОвлепный Tamil?i Образом раствор экст1?агируют двумя порциями эфира, оощий расход составляет 100 сл . Полученные и собранныс вместе эфирные вытяжки про IblaaloT

25 c,it" дистиллированной воды, вновь экстрагируют двумя порциями нормально охлажденного водного раствора метаисульфокислоты, общее количество составляет 100 сл .

Полученные таким образом:5 собранные

Bìåñòå в однокислотные вытяжки подщелачивают введением 25 сл 10 н. водного раствора едкого натрия, поле чего их экстрагируют тремя порциями эфира, общий расход составляет 120 сл . Собранные вместе эфирные вытяжки промывают 30 сл дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния и удаляют растворитель путем испарения.

С использованием в качестве исходного продукта, полученного в ходе проведения вышеописанных операций, остатка 0,39 г можно приготовить в изопропиловом спирте 0,39 г хлор5 пдрата 5-метил-10-метиламин-10,1!-дигидро-(b,f) -дибензазепина, температура плавления которого составляет 237 — 240 С.

Пример 4. В ходе проведения эксперимента используют 0,98 г 5-метилм тил-10-U толилсульфонилметиламино - 10,11 — дигидро(b,f) -дибензазепина в виде суспензпи, приготовленной в 15 сл бутилового спирта, в которую при температуре 100 С вводят отдельными порциями в течение 8 лак 0,58 г натрия.

Приготовленную таким образом реакционную смесь нагревают в течение 30 лик с применением для конденсации пара обратного холодильника до полного вступления в реакцию всего количества натрия. По окончании этой операции реакционную смесь охлаждают, вводят 100 сл дистиллированной воды. Затем экстрагируют два раза эфиром, общее количество составляет 100 сл . Собранные вместе зфи1?ные Вытя?кки экстрагируют дв мя порцпямп нормально охлажденного водного раствора метансульфокислоты, общий расход

80 ела Полученные водно-кислотные вытяжки собирают вместе и подщелачивают введением 20 c,lt 10 II. Водного pacTBopa едкого патра, после чего Нх вновь экстрагируют двумя порциями эфира, общий расход

120 сл . Собранные вместе эфирные вытяжки сушат пад безводным карбонатом калия с последующим удалением растворителя путем испарения. Полученный остаток 0,56 г растворяют в смеси 3 сл пзопропплового спирта I

3 сл5З эфира. К приготовленному таким образом раствору добавляют 0,6 сл эфирного раствора 4 и. соляной кислоты. После охлаждения смеси до 3 С и выдержки при этой температуре в течение 1 час отделяют и oòжпмают выпавшие кристаллы, затем промы. вают 2 слР c»еcи изопропилового спирта с эфиром, приготовленной в соотношении 1: 1.

Далее промывают двумя порциями эфира, общий расход составляет 4 сл . Промытые

304742

R, 1

15

Составитель С. Дашкевич

Редактор Л. Г. Герасимова Тсхред А. А. Камышникова Корректор Л. А. Царькова

Заказ 1833, 11 Изд. М 768 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, %-35, Раушская наб., д. 475

Типография, пр. Сапунова, 2 таким образом кристаллы сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). В результате получают 0,6 г хлоргидрата 5-метил-10метиламин-10,11-дигидро - (b,t) - дибензазепина; т. пл. 237 — 240 С.

Предмет изобретения

Способ получения производных дигидро10,11-дибензо- (b, j) -азепина общей формулы где Кт — атом водорода или алкильный или фенилалкильный радикал, фенильное ядро которого имеет в качестве заместителей один или несколько атомов галогена, и1или алкильный, алкоксильный, или трифторметильный радикалы;

Кз — алкильный, оксиалкильный, окспалкилоксиалкильный или фенилалкильный радикалы, который имеет в качестве заместителя один или несколько атомов галогена, и или алкильную, алкоксильную, нитро-, амино- и трифторметильную группы; алкильные радикалы и алкильные остатки других радикалов, обозначаемые символами

R> и R„-, содержат от одного до пяти атомов углерода, отличающийся тем, что соединения общей формулы где К и Rs — имеют вышеуказанные значения, Ъ вЂ” циан, алкоксикарбонильная, ацильная, алкансульфîHèëüчая или арилсульфонильная группы, 25 обрабатывают прп нагревании спиртовым раствором едкой щелочи с последующим выделением целевого продукта известным способом.