Патент ссср 328090

 

О П И С А Н И Е 328О90

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Соввтсннз

Социалистические

Республик

Зависимое от авт. свидетельства №

Заявлено 12.VII.1968 (№ 1257165,23-4) с присоединением заявки ¹

Приоритет 13.VII.1967, № P-121670, ПНР

Опубликовано 02.11.1972. Бюллетень № 6

Дата опубликования описания 14.IV.1972.Ч. 11л. С 0741 95 00

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УД1 547.834.2.07(088.8) Авторы изобретения

11ностp а н цы

Алисья Свирска, Янина Пехачек и Павел Нантка-Намнрски (Польская Народная Республика) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗО-(б)-(1,8)-НАФТИ РИДО НА-5

Rs

Ко В4

Изобретение относится к области получения новых соединений, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Предлагаемый способ основан на общеизвестной реакции алкилирования ароматических аминов. Использование известного способа для получения соединений ряда бензо-(5)(1,8)-нафтиридона-5 привело к получению новых его производных, алкин и ров анных по аминогруппе и обладающих физиологической активностью.

Предлагаемый спосоо получения производных бензо-(с) -(1,8) -нафтиридона-5 общей формулы где Ri и R2 — одинаковые или различные и означают водород, галоид, алкил или алкоксигруппу; Кз — водород или метил; R4 — алкил, аралкил или аминоалкильная группа, заключается в том, что соединение общей формулы

10 где R> — Кз имеют те же значения, подвергают взаимодействию с соединением оощей формулы R4Õ, где R4 — алкпл, аралкил плп амипоалкильная группа, а Х вЂ” галоид, прп кипячешш в среде алифатпческого спирта плп аро15 матпческого углеводорода, например ксилола, B присутствии веществ, связывающих хлористый водород, например алкоголятов или гидроокиси щелочного металла, с последуюгцим выделением целевого гродукта известным спо20 собом.

П р н м е р 1. 21,4 г (0,1 лоль) 2-аштлишшкотиновой кислоты добавляют к 214 г полифосфорной кислоты, содержащей 80с с фосфор25 ного ангидрида. Смесь нагревают при температуре 180 — 185 C в течение 2 час и охлаждают до 80 С. Затем добавляют 1 л воды и раствор нейтрализуют водным раствором гидрата окиси натрия. Выделившееся в виде

30 осадка твердое вещество отфильтровывают v.

328090

3 высушивают. Получают 19,6 г «сырого» бензо(6) — (1,8) -нафтиридона-5- (10 Н) . Сырой продукт очищают кристаллизацией из этанола, после чего его т. пл. 282 — 284 С.

Далее 1 г бензо- (б) - (1,8) -нафтиридона-5(10 Н) и 0,4,11л 40 /О-ного раствора гидрата окиси натрия добавляют к 15 лл и-амилового спирта и раствор, содержащий 9 г 3-дпметнламино-1-хлорпропана в 5 мл и-амилового спирта, добавляют по каплям к смеси при температуре кипения. Смесь нагревают при температуре кипения 5 час, охлаждают, прибавляют 10 лл воды II 1 лл хлористоводородной кислоты н отфильтровывают нецрореагнровавший бензо - (6)-(1,8) - нафтнридон-5- (IОН).

Фильтрат разделяют на слои н спирт экстрагируют 10 лл воды. Водный раствор хлористоводородной соли подщелачнвают гидратом окиси натрия.

Выделившийся «сырой» продукт очнща1от путем кристаллизации из 20 /о-ного этанола н полученный 10- (3-диметнламинопропил) -бензо-(б)-(1,8)-нафтиридон-5 плавится при 123—

124 С.

Дигдрохлорид 10- (3-днметиламннопропил)бензо- (б) - (1,8) -нафтнрндон-5 с т. пл. 222-223 С получают насыщением ацетонового раствора свободного осíotlания газообразным хлористым водородом.

Пример 2. 1,5 г металлического натрия растворяют в 100 л л и-амилового спирта и

4,9 г (0,025 лоль) бензо-(б)-(1,8)-нафтнридона-5-(10 Н), полученного, как указано в примере 1. Затем к раствору добавляют 4,5 г (0,03 лоль) днметиламино-1-хлорэтана в виде солянокнслой соли. Смесь кипятят 12 чав, охлаждают и добавляют раствор 5 лл хлорнстоводородной кислоты в 100 лл воды, отфильтровывают непрореагнровавший бензо(б) - (1,8) -нафтпридон-5- (10 Н), фильтрат разделяют на слои, водный слой подщелачивают и осадок отфильтровывают и высушивают.

Получают «сырой» 10- (диметиламнноэтнл)бензо- (б) - (1,8) -нафтнридон-5, которы и крнсталлнзуют из разбавленного ацетона, после чего т. пл, продукта 142 — -144 C.

Пр имер 3. 1,2 г металлического 11»трня растворяют в 60 лл и-амнлового спирта, после чего к раствору добавля1от 3г (0,0015 лоль) бензо-(б)-(1,8) - нафтпрндопа - 5-(10 Н), полученного по примеру 1, н 4,5 г (0,018 лоль)

3-(1-метил-4-пиперазинил) -1 - хлорнропана в виде солянокнслой соли. Смесь нагре13ают прн т. кнп. 5 чссс, охлаждают, добавляют 50 1IA воды, подкнсля1от смесь Xëoðèñòoâo,.toðoäíott кислотой и отфильтровывают ненрореагнровавший бензонафтнридон. Фильтрат разделяют на слои, водный слой подщелачнвают п экстрагнруют хлористым этилсном. Растворитель отгоняют от экстракта, остаток крист»ллизуют из этил»цетата н нолучгнот в итоге

10-(3 -(Iметил-4-пиперазинил) - пропил - бензо(б) -1,8) -нафтнридон-5 с т. нл. 139 — 140" С.

Пример 4. 0,2 г металлического натрия растворяют в 20 11л н-амилового спирта, пос5

4 ле чего к раствору добавляют 1,96 г (0,01 гяоль) бензо-(б) - (1,8) - нафтиридона-5(10Н), полученного, как в примере 1. Далее туда же вводят по каплям при температуре кипения раствор 1,4 г (0,11 моль) хлористого бензпла р. 5 лл и-амнлового спирта. РеакционttyIo смесь нагрев»1от при температуре кипения в течение 5 час, отделяют спирт перегонкой и к остатку добавляют 20 мл этилацетата.

Хлористый натрий и непрореагировавший бензо- (6) - (1,8) -нафтиридон-5- (10 Н) отфильтрогывают и растворитель отделяют от фильтрата перегонкой. Полученный «сырой» 10-бензилбензо- (6) - (1,8) -нафтнридон-5 нерекристалпродукта 155 — 157 С. лизовывают из разбавленного ацетона. Т. пл.

Пример 5. К раствору 0,1 г металлического натрия в 10 л л безводного этанола добавля nò 1 г бензо- (б) - (1,8) -нафтиридона-5(1011), полученного по примеру 1. Затем по

1»илtt ь! туд» же 1)водят раствор 2 .11л ЙОдистО1о этнл» в 3 л,г этанола при температуре кипения см«н. Смесь н»грев»ют 7 час, добавляют 1 л.г йодистого этила, после чего ее нагр<.13»1О1 прн температуре кннеtttl)t еще 5 час.

Дале< эт<1нол отделяют перегонкой, осадок нагр<гва1от в»цетоне н непрореагнровавший бензо- (б) — (1,8) -нафтиридон-5- (10 Н) отфильтровывают. Фил ьтр ат обр абатывают водой, выделившееся 13 виде осадка твердое вещество о1< )нльтро)3ь<в»1от н высу1нив11н)т. Получшот

«< ûðott» 10-этнлбснзо- (б) - (1,8) -нафтнрндон-5.

После неI)<. t<1)ttcaаллнзацнн нз разбавленного

:11н тон» т. пл. продукта 185 — 186 С.

П р н м е р 6. 2,3 г (0,01 11оль) 2-аннлш1о-63t

t3 виде осадка, о гфнльтровывгнот, высушива1от, крист»ллнзу1от нз разбавлс)шого метанола, после чего т. нл. продукта 278 — -280 С. Общий выход его после циклизации н кристаллизации 80%

0,16 г металлического н»трия растворяют

30,1I.1 б 313oliilorо 1i1с ганол1», доо 1вля1от 4,2 c". (0,02 Itoit t ) 2 метнлбензо- (h) - (1,8) -нафтиридона-5- (IO Н) и смесь нагревают при температуре кипения 1 tac. Затем отделяют этанол перегонкой до тех нор, пока не будет получен

<.ухой ост;1ток, добавляют к нему 30 л1л кснлола и в смесь вводят ио каплям раствор 2,9 г (0,022 лоло) 3-днметнламино-1-хлорпропана в

20 лл ксилола. Далее смесь нагревают прн температуре кипения 5 час, охлаждают, подкнслянгг р»збавлегшой хлорнстоводородной кнсл01 Ой It раздел)ИОт на с. 10н. ВОДньlЙ слой нодщел»чнван;т, после чего выделившееся в виде <)< г)дк» 1иердое вещество отфнльтровыt3,1101 и высув)н1инл. Полу 1»1ог «сырой» 2-метил - 10- (3 - днметиламнноцронил) бензо - (6)(1,8)-нафтиридон-5, т. Ил. которого после перекрнсталлнзацнн нз разбавленного этанола

99 — 10! С.

328090

Пример 7. 0,5 г 2-(4-метиланилии) никотиновой кислоты добавляют к 5 г полифосфорной кислоты, смесь нагревают при температуре 120 — 130 С 3 час, охлаждают и вводят в нее 20 лгл воды. Выделившееся в виде осадка Tf)eptToc vcIHество отфильтровывают, высушива!от и получают 7-метилбензо-(6) (1,8)нафтиридои-5-(10 Н) с выходом 98о/о. «Сь!рой» продукт кристаллизуют из диметилформямида, после чего его т ил. 270 — 272 С.

0,15 г мет»ллического натрия растворяют в

5 гил безводного этаиола, дооавля!от 20 л л ксилола и с))есь перегоняют до тех пор, пока не буде.! ото!и»но 10 )tent с <одержанием эт»ноля и кси )ол я. З»TL i) В ci)cсь ВВодят 1 г

7-четилбеизо- (6) - (1,98) -иафтиридона-5- (10 Н) и прибав.)яют к ией по каплям при температуре кипения раствор 0,9 г 3-диметил ufff)fo-1хлорпропана в 5 .))л ксилола. Полученную смесь нагревают прн температуре кипения

5 час, охла)кда)от, добавляют 1 3)л хлористоводородной кислоты, раздсля!от смесь ня слои и экстра)иру!от ксилол 10 !1,1 во l)). Водный раствор иодщелачивают гидр»том окиси натрия, осадок отфильтровывают, кристаллизуюг из смеси ацетона с водой (1: 1) и получают

10- (3-диметилам)шопропил) -7-метилбензо- (6)-(1,8)-нафтиридона-5 с т. пл. 135 — 136 С.

Пример 8. 2,6 г (0,01 !поль) 2- (2-четоксианилин) -6-метилникотиновой кислоты добавляют к 40 г полифосфорной кислоты, нагревают смесь при температуре 150 С 3 час и охлаждают. Затем прибавляют 80 лл воды и смесь подщелачива!от раствором гидрата окиси натрия. Осадок огфильтровывяют, крист».Iлизуют из разбавленного этаиоля и получают

2-четил-9-метоксибензо- (6) - (1,8) - нафтиридона-5-(10 II) с т. пл. 180 — 182 "С и выходом

76 /о

0,12 г металлического натрия растворя)от в

20 лсл безводного этанола, tfooa))ляют 1,2 г (0,005 !Ioль) 2-метил-9-метоксибензо- (6) - (1,8)нафтиридона-5-(10 H) и смесь нагревают ири температуре кипения 1 час. Затем вьодят В нее 20 лл ксилола и отделяют растворители перегонкой ири иош!жениом давлении. К остатку добавляют 25 л!л безводного ксилола и раствор, содержащий 0,8 г 3-диметиламино-1хлорпропана в 10 )tл ксилола. Счесь нагревают при температуре кипения 1,5 час. Ilocле охлаждения ее подкисляют разбавленной хлористоводородиой кислотой и раздели от на смеси. Водный слой охлажд»loT на льду H подщслачи13!Ilот растВОром гидр»та oKHcи H» I рия. Твердое Вещество, выделившееся в виде осадка, отфильтровывают и высушивают. Получают «сырой» 10- (5-диметиламиноиропил)2-метил-9-метоксибензо - (6) - (1,8) — иафтнридон-5. Сырой продукт крнсталлизуют из ацетона, после чего продукт приобретает т. пл.

125 †1 С.

Пример 9. 50 г (0,2 моль) 2-(4-хлоранилинникотиновой кислоты добавляют к 500 г полифосфорной кислоты и нагревают смесь

55 бО

6 при температуре 180--190 С 2 час. после чего ее охлаждя:от;о 100-С. При этой температуре к смеси добавляют 1500 мл воды, осадок отфильтровывают, высушивают и кристаллизу)от из у ксу спой кислотьl. Выход кристалли oI3aHHo) 0 7-хлорбензо- (6) - (1,8) -нафтиридона-5-(10 H) 90о/о, т, чл, 353 355 С.

0,5 г металлического натрия растворяют в

15 згл безводного этяноля, туда же вводят

100 зг.) ксилоля, после чего отделяют перего)гной 30 лл смеси этанола с ксилолом. Зат м прибавляюг 5 г (0,022 з!оль) 7-хлорбензо(6) - (1,8) -нафтиридона-5- (10 Н), смесь нагревают до кипени!я и добавля)от к ией по кап.)ям смесь 4: (0,033 .)!0.)ь) 3-диметилямино-1xcf0ðïð0lI»H» в 15 .)).г ксилоля. Реакционную с.",!есь нягревьиот при темпе ря гуре кишения

5 час, о. Л»ждают H добавляя)т раствор 5 л) г хлористоводородной кислоты в 100 1!л воды.

Непрореягировявший 7-хлорбензо- (6) - (1,8))шфтиридоня-5-(10 Н) отфильтровывают и фил ьт, ) ят p;I:3;1c, I)I)OT 11, 3 «.100. Водны)1 слой подщсля lll!!Iьк) г и выделиви!Сося в виде осадка твердое всщс«тво от!1)ис)ьтровыва!от. Полу )ают ««ырой; 7-хлор-10- (3-диметиламинопропил) бензо- (6) - (1,8) -нафп!ридон - 5, который очшцяют кристаллизацией из мстанола.

Продукт и:!сет т. пл. 162 — 164 С. 1:ro солянокислая соль, иолуче)шая добавлением вычисlCHffOI 0 K0;iliЧ«СТВЯ . IOPl)CTOI30. f0POQHOff КИСлоты и т нлому р»створу 0« нования в метаноле, име, T т. пл. 268 — 270"C (C разложением) .

Пример 10. 29,3 г (0,1 .))о.гь) 2-(7-бромяни I)Hfo) никoTH110130)1 кислоты ВВОДят В 30 г полифосфориоlf кислоть), смесь Hагревяют при темпера! урс l 0 — 180 С в те !синс 2 час, охляждя)ог до 100"С и дооанс)як)т 600 .ил воды.

Смесь охлаждают и выделившееся в виде осадка твердое Всщ«ство очищают кристаллизацией из диметилформа мида. Получают

7-бромбсизо- (6) - (1,8) нафтиридон - 5 - (10 Н), имеющий т. ил. 361 363 С.

2; i)C)<)л.)II IC«i O).0 H»lрия p»CTI)Op)3)OT

50 ьчл безводного этанола, туда же вводят

360 3пл )силола, )юсле чего перегонкой удаля!от 10 згл счеси сиир)а с ксилолом. 3атем к смеси дооавля)от 20 г (0,073 )!оль) 7-бромбеизо- (6) - (1,8) -н!)фгиридоня-5- (10 Н), нагреВают ес ири температуре кипения 30 ))ин, и вводят в и;с ио каплям смесь 16 г (0,132 з!оль)

3-диметилам)шо-1-хлорпроиаиа и 30 )и г хлористоводородной кислоты и отфильтровывают неирореагировавший 7 - бромбензо - (6) -(1,8)нафтиридон-5-(10 Н). Водный слой фильтратя иодщелачива)от и 7-бром-10-(3-диметиламинопропил) -бензо- (6) - (1,8) -няфтиридон - 5 отделяют фильтрованием.

После кристаллизации из 80 /о-ного метанола продукт имеет т. пл. 151 — -153 С. I:ro солянокислая «оль, иолучеш)ая добавлением вычислеш)ого количества хлористоводородной кислоты к раствору 7-бром-10- (3-диметилямииопропил) беизо- (6) - (1,8) -нафтиридона - 5 имеет т. пл. 261 — 263 C (с разложением).

328090

R3

Предмет изобретения

О 4 -л

Сосгавптель С. Дашкевич

Текред Е. Борисова Корректор T. Миронова

Редактор Л. Ильина

Заказ 706/9 гчзд. ¹ 186 Тираж 448 Подписное

LIHI1111II4 Когиитета ио делагв изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 типография, пр. Сапунова, 2

Пример 11. 48,9 г 2- (4-метоксианилин) никотиновой кислоты добавляют к 500 г полифосфорной кислоты и смесь нагревают при

120 †1 С 3 час, после чего выливают в

1500 мл воды. Смесь нейтрализуют раствором гидрата окиси натрия, осадок отфильтровывают и тщательно промывают водой с целью удаления неорганических солей.

7-Метоксибензо -:(б) - (1,8) - нафтиридон-5(10 Н) кристаллизуют из уксусной кислоты, после чего продукт имеет т. пл. 287 — 289 С.

7-Метокси- 10- (3 - диметиламинопропил) бепзо- (б) - (1,8) -нафтиридон-5 с т. пл. 94 — 96 С получают из 7-метоксибензо- (б) - (1,8) - нафтиридона-5- (10 Н) и 3-диметиламино-1-хлорпропана в соответствии с методикой, описанной в примере 10. Солянокислая соль соединения плавится при 264 — 268 С (с разложением).

Способ получения производных бензо-(б)(1,8) -нафтиридона-5 общей формулы где R и R — одинаковые или различные и означают водород, галоид, алкил или алкоксигруппу; Кз — водород или метил; R4 — алкил, аралкил или аминоалкильная группа, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R — R имеют те же значения, подвергают

20 взаимодействию с соединением общей формулы R„X, где R< — алкил, аралкил или аминоалкпльная группа, Х вЂ” галоид, при кипячении в среде алифатического спирта или ароматического углеводорода, например ксилола, в

25 присутствии веществ, связывающих хлористый водород, например алкоголятов или гидроокиси щелочного металла, с последующим выделением целевого продукта известным способом.