Патент ссср 328580
328580
Со.оз Советскик
Социалистических
Республик
Зависимый от патента ¹
Заявлено 20.Ч.1970 (№ 1439203/23-4)
Приоритет 21 V.1969, № 826, 669, США
М, Кл. С 07d 7/04
Комитет по делам изобретений н открытий при Совете Министров
СССР
Опубликовано 02,11.1972. Бюллетень ¹ 6
УДК 547.811.07(088.8) Дата опубликования оппсания 20.IV.1972
Авторы изобретения
1 ностранцы
Дейвид Зндрус (Англия) и Габриел Соси (Швейцария) Иностранная фирма
«Гоффманн Ля Рош и Ко., АГ.» (Швейцария) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРАГИДРОПИРАНОЛОВ
15
0 О
20
Изобретение относится к области получения новой группы тетрагидропиранолов, в частности 6-замещенных тетрагидропиран-2-олов, которые находят применение как исходный материал для синтеза стероидов.
Предлагаемый способ основан на широко известной в химии реакции взаимодействия реактива Гриньяра с карбонилсодержащим стероидным соединением.
Способ получения тетрагидропиранолов общей формулы I:
В
R5CHgC — СН(Вт,) СН(К,)-т".Н, ч, l
Я,сн - СН(Б„) CH(Rg) -CH2 где  — моно- или бициклический ариленостаток, который может быть замещен одной или несколькими низшими алкпл- илп низшими алкоксигруппами, при этом атомы кислорода, связанные с В-группой, находятся в арильном остатке в о-положегпш;
RI — R; — водород пли низший алкил, заключается в том, что дпальдегид общей фор5 мулы II
О О (! |!
HC — СН(К,) — CH(R,) — СН,— СН, П в которой R и Кз имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с реагентом Гриньяра общей формулы III:
Н
О О
1 б
R -.1.11 С вЂ”:.Н ф,) CH(R g) CH2MgX, где Я,— Я.- и В имеют вышеуказанные значения, а Х вЂ” галоген, с выделением целевого продукта известными приемами.
25 В качестве исходных берут соединения общей формулы II, когда К и R — водород.
Реакцию проводят при температуре минус
ЗΠ— 10 С. В качестве диальдегида применяют глутаровый альдегид, а в качестве исходных
328580 соединений общей формулы III использу1от соединения, где  — замещенный или незамсщенный фенилен или нафтиленостаток.
Полученный продукт в виде рацемата при
?келании разделяют на оптически актнвныс антиподы.
П р и м с р 1. 100 г 5-«лор-2-пснтлно)ш, 100 г пирокате«нна, 600 лл бснзола н 2 г и-толуолсульфоновой кислоты нагрева!от
24 час с обратным холодильником, нрнчсм образовавшуюся воду выделяют соответствующим приспособлением. После 0«.»B?Käñèè31 до комнатной температуры реакционную смесь промывают 1 и. раствором едкого кали и сушат над нейтральной окисью алюминия.
Удалением растворителей при уменьшенном давлении получают 138 г остатка, из которого дистнлляцией получают 99,5 г 4,4- (феннлендиоксн)-1-хлорпснтана с т. кип. 82 С 0,3 то/)/х
6,3 г этого «лорксталя переводят в релгснт
Гриньяра в 50,ил тетрлгидрофуранл с 1 г магния при 36"С. После 3 час можно доказать газовой «роматографнсй, что имеется
96% соединения Грнньяра. После этого взаимодействию нодвсрга)от раствор 3,1 г рсдистнллировлнного глутлрлльдегндл 13 20 .1>л тстрагндрофурана прн — 45 С (примерно
15 л1ин) с рсагентом Грнньяра и оставляют реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры 25 мин. Затем неремешивлют сс еще 1 час прн комнатной температуре, после чего к ней прибавляют 75 11л 15О/о-ного водного раствора хлористого аммония и экстрлгируют эфиром. Удаление растворителя нрн уменьшенном давлении дает 8,4 г сырого (>-) -б-(4,4 - фенилендпоксинснтнл) тетрагидропиран-2-ол а.
Инфракрасные полосы при 3600, 3- 100 (— ОН) .и 1500, 1250 с?п (пирокатехинкеталь) .
П р и м с р 2. Смесь 13,3 г 2,3-нафтнлсндиола, 5 г хлор-2-пентанона, 100 л?1 бензолл и 100 л>г а-толуолсульфоновой кислоты нагревают 18 час в атмосфере а30Tл с обрлтным холодил ьн1!коъ 1, lip 1! 1с>31 Об)р 11301)а вн1 у!3>с)! I!pl! реакции воду выделяют в ловушке. К «олодной реакционной смеси прибавяют 100 ?нл бсн.зола, промыва!от водш)м раствором клрбоната натрия и ненасыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат. Твердые вещества отфильтровывают и фильтрат фильтруют через 25 1!л окиси алюминия.
После удаления растворителей нри уменьшенном давлении остается 7,3 г масла, из которого дистилляцией получают 5,4 г чистого
4,4- (2,3-нафтилендиокси) -1-хлорпентанл с т. кип. 139 — 141 С>0,07 торр.
3 г порошкообразного магния активируют под азотом йодом и прибавляют 70 мл раствора 4,4- (2,3-нафтилендиокси) -1-хлорнентана в тетрагидрофуране (ТГФ) (20 г в 200 11л ТГФ, дистиллированного над гидридом кальция).
Реакционную смесь нагревают до 40 С и вводят в нее 0,3 лл дибромэтана. После затухания экзотермической вначале реакции добавляют остаточный раствор, после чего смесь на5 гревают до 35 — 37 С еще 3,5 — 4 час при пере мешнваннн. Полученный таким образом раст вор Грнньярл прибавляя>т к раствору 7,6 г глутлрлльдегида в 60,и.1 тетрлгндрофурана в теilclllle 10 — 15 11ин, причем температуру под10 держи!)лют в пределах минус 60 — м!шус 50 С.
Зятем реакционную смесь оставляют нагрева гься lo комнат!юй температуры на 3 час, оняп î«»;Iæдают до 5 С н приблвля>от 45 )1?1 и )сыщенного водно>о раствора «.»oðèñòoão аммония. Твердые вещества отфнльтров 11331«T, 1l«промывают тстрагидрофураном н объедн1генныс фнльтрлты 1гспаряют досу«а прн уменьн)вином !I,à>)ëoíèè. Получают 24,7 г сырого гсмнлцс» ллл, который «роматогрл!1)пру!от н»
20 750 г с)lëèil»ãå.»ÿ (крупность снтл 0 2—
0,5 >ь11) . 11ол у»лют 15,6 г (- ) -6-1,!1- (2 3-на-! ()тнлсндпоксп) I,»III II.Iòåòp» II,»,pol»lp»II- 2 - ола. (Зл!оиро!)анне со смесями оензола — этилацетата — 9::1, 4: н 7: 3).
25 ! !нфракрасный спектр показывает полосы нрн, >600 (— ОН), 1470 и 1250 сл> (нафтнлендноксн).
50 П р н м с р 3. Смесь 34,4 г 4,5-днмстнлпнрок;1те«ннл, 30 г 5-«лор-2-пентлнонл, 6)00,31л !
)Онзолл и 600 ll?I н-толуолсульфоновой кислоты нагревают ™од лзотом 18 час, причем ООра
:>овлвшу)ося воду отделяют. После этого при35 !)авл)!1!)1 300 лл оснзола, промывают водным раствором клрбонлта натрия н раствором noE3лрснной соли н сушат над сульфатом маги;1я. Удлленнс растворителя нрн yiieII»I!le!!I!oil длвлсшш дает темное масло, которое раство40 ряют в гексане н фильтруют через 175 л1л окиси ллюмнния (активность I I 1) . Растворитсль затем удал)пот и 47,4 г остатка дистиллируют. Полу гл>от 39,8 г чистого 4,4-(4,5-димстнлфенилендноксн)-1-хлорпентана с т. кнп.
45 110 — 120 /0,1 то/) р.
24 г 4, 1- (4,5-днметнлфеннлендноксн) -1-хлорн1 нглнл переводят в рслгснт Грпньяра в !
00 я>л тстрлгидро!!)урана с 3,65 г магния анало !!ill!<) описанному в примере 1 способу.
50 Раствор Гриньяра после этого прибавляют к (0 г рсдистнллированного глутаральдегида и
150 11 г тстрагидрофурана. После разработки получают 32,6 г сырого гемиацетала, из котоpolo получают «роматографией на силикагеле
55 13,8 г (+:)-6-4,4-(4,5 - диметилфенилендиокси) нентил тстр а гидр о пир ан-2-ол а.
11нфракрасные полосы при 3600 (— ОН), 1500 н 1260 сл1 (феннлендиокси).
Hpoëìåò пзоб>рстсния
1. Способ получения тетрагидропиранолов
65 общей формулы I:
328580
Е,СН,С- Н(„) <® д .Н2 9 . к, 10
0 0 д,",,„- С1г,а,) СЩЯ,,)-СК2
0 0 (!!
НС-CH(R,) — CH(R,) — СН,— СН, II
Составитель О. Смирнова
Текред А. Камышникова
Редактор Л. Ильина
Коррек гор О. Тюрина
Заказ 1007/9 Изд. № 42<3 Тирана 448 Подписное
ЦНИИПИ Комитета и» делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР
Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4, 5
Типография, ир. Сапунова, 2 где  — моно- или бипиклический арилеиостаток, который может быть замещен одной или несколькими низшими алкил- или низшими алкоксигруппами, при этом атомы кислорода, связанные с В-группой, накодятся в арильном остатке в о-положении;
Ri — R.- — водород или низший алкил, от гичающггйсл тем, что диальдегид общей формулы II в которой Ri и R> имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с реагентом Гриньяра общей формулы III: где Кз — R„è В имеют вышеуказанные значения, Х вЂ” галоген, с выделением целевого продукта известными приемами.
2. Способ по II. 1, отгичагогцгшся тем, что
15 в качестве ис.:однык берут соединения формулы II, в которой Ri и Кв — водород.
3. Способ по и. 1 или 2, orлггчаюгциггся тем, что реггкцггго проводят при температуре минис 30 — минус 10 С.
20 4. Способ по пп. 1 — 3, огли гаюгцггггся тем, что в качестве диальдегида применяют глутаровый альдегид.
5. Способ ио пи. 1 — 1, or гггчаюгцггг1ся тем, что в качестве ггс одггык соединений общей
25 формулы III берут соединения, где  — замещенный или незамегценньш фенилен или нафтиленостаток.
6. Способ по пп. 1 — 5, от.гггчаюгггггггся тем, что целевой продукт, полученный в виде ра30 цемата, известными приемами разделяют на оптически активные антиподы.
