Всесоюзная i;^|т1-егг^"^-"'т^-^'т'''': а?^.мл i 4,si i 1?ы ; !,.'i(i.j .i-.-iif::-^-

 

О П И С А Н И Е 33!539

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента ¹

Заявлено 13.111.1970 (№ 1412506/1443579/23-4)

Приоритет 14.1П.1969, № 807405, СШЛ

Опубликовано 21 111.1972. Бюллетень № 9

М. Кл. С 07с 61/00

С 07с 61/32

Комитет па делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.39(088.8) Дата опубликования описания 28Х1.1972

Лвтор изобретения

Иностранец

Уильям Поль Шнайдер (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Дзе Апджон Компани» (Соединенные Штаты Лмерики) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОСТАГЛАНДИНА F.

И ЕГО АНАЛОГОВ

К

С= С"

С112 А-СООВ.1

СС. 1 4 Щ

Г

0Н Н С

R3 К2

НО

Изобретение касается способов получения рацемического простагландина F2 (PGFq, и

РСт1.= 2з ) и соответствующих ацетиленовых простагладинов 5,6-дегидро PGFg., 5,6-дегидро PGF2>, аналогов этих простагландинов и

5,6-дегидро-простагландинов, получения рацемических PGF ., PGFg з °

Оптически активные PGFg. PGFg:, — известные вещества. Все они, за исключением

РСтР2з, получены в очень небольших количествах из определенных тканей животных, например из везикулярных желез овцы, легких свиньи и семенной жидкости человека.

Такой способ получения простангландинов дорогостоящ и труден, необходимые биологические материалы ограниченны, поэтому такой опособ не приспособлен для получения разнообразных простагландиновых промежуточных соединений.

Цель изобретения — обеспечить процессы производства соединений с активностью, свойственной простагландину. Соединения, получаемые по предложенному способу, включают рацемический PGFg«, рацемический РОРО, соответствующие 5,6-дегидропростагландины, и другие рацемические и оптически активные аналоги их.

Рацемический простагландин F2 и его аналоги, представлены формулой где R> — водород, алкпл с 1 — 8 атомами уг10 лерода, циклоалкил с 3 — 10 атомами углерода, аралкил с 7 — 12 атомами углерода, фенил, фенил, замещенный 1 — 3 атомами хлора или алкилом с 1 — 4 атомами углерода, или этил, заметценный в Р-положении 3 агомами хлора, 15 2 или 3 атомами брома, 1,2 или 3 атомами йода;

К2 — водород или алкил, содержащий 1 — 10 углеродных атомов, замещенный 0 — 3 атомами фтора;

Ra и R — водород или алкил, с 1 — 4 атомами углерода;

Л вЂ” алкилен, с 1 — 10 атомами углерода, замещенный 0 — 2 атомами фтора,— указывает ча присоединение опссигруппы и

25 — СНе е— НС=СН вЂ” Л СОО R>-группы к кольцу в а- или р-конфигурации, и фармакологически приемлемыми солями их, когда R> является водородом. В формулу 1 включены соединения, у которых конфигурация оксиЗо цРУппы и — СНе — НС=СН вЂ” Л вЂ” СОО Я -пРУп331539

25 (2) ОН

65 пы представляет собой, соответственно а,а,а,f5, Р,а и Р,Р.

Ацетиленовый простигландин 5,б-дегидроPGF и его аналоги, полученные по предложенному способу, представле ны фор мулой где Rl, Ra, Rs, R4 и А имеют значения, приведенные выше для формулы 1, и показывают присоединение оксигруппы =СН2=С†=

=A=COORl-группы к кольцу и а или

Р-конфигурации, и фармакологически приемлемыми солями его, когда Rq представляет собой водород. В формулу 2 входят соединения, у которых конфигурация оксигруп пы и

=СН =С— = С=А=СОО Rl-группы является соответственно а,а,.акр,о. и P,$, В формулу 1 также входят отдельные изомеры, у которых оксигруппа боковой цепи находится в R- или Я-конфигурации. Все соединения, охваченные приведенными формулами, имеют транс = СН =iC — CR2R3OH-боковую цепь, присоединенную в Р-конфигурации.

Формулы 1, 2 представляют соответспвел о

PGF2, 5,б-дегидро-PGF, когда в этих формуRl, Ra u R4 — водород, Rq — псптил, А — триметилен, присоединение =СН2=-СН=

=СН=А=СООТГ или =СН =С= — C==A=COORl-группы к циклопентановому кольцу находится в а-конфигурации, а конфигурация оксигруппы боковой цепи представляет S.

Для обеих формул (1 и 2) примерами алкила с числом углеродных атомов 1 — 4 являются метил, этил, пропил, бутил и изомерные формы их. Примерами алкила с 1 — 8 углеродными атомами являются примеры, данные выше, и пентил, гексил, гептил, октил и изомерные формы их. Примерами алкила с 1 — 10 углеродными атомами являются примеры, данные выше, и нонил, децил и изомерные формы их. Примерами циклоалкила с 3 — 10 углеродными атомами, которые вклю гают алкил-замещенный циклоалкил, явля|отся циклопропил, 2-метилциклопропил, 2,2-диметилциклопропил, 2,3-диэтплциклопропил, 2-бутилциклопропил, циклобутил, 2-метилциклобутпл, 8-lllpîпилциклобутил, 2,3,4-три3Tилциклобутил, циклопентил, 2,2-диметилцпклопентил, 3-пснтилциклопентил, 3-трет - бутилциклопентил, циклогексил, 4-трет-бутилциклогексил, 3-изопро пилци клогelKlcHJI, 2,2 — диметилциклотексил, циклопептил, циклооктил, циклононил и циклодецил.

Примерами аралкила с числом углеродных атомов 7 — 12, включительно, являются бензил, фенетил, I-фенилэтил, 2-фенилпропил, 4-фен ил бутил-3- фенил бутил, 2- (1-на фтилэтил ) — и

1-(2-,нафтилметил). Примерами фенила, замещенного 1 — 3 атомами хлора или алкилом с

1 — 4-углеродными атомами, включительно, являются п.-хлорфенил, л-хлорфенил, о-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,4,б-трихлорфенил, и-толил, л -толил, о-толил, и-этилфенил, и-третбутилфенил, 2,5-диметилфенил, 4-хлор-2-метилфенил и 2,4-дихлор-3-метилфенил.

Примерами алкилена с числом углеродных атомов 1 — 10 являются метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пента метилен, гептаметилен, октаметилен, нонаметилен и дека|мет иле н и,изомерные формы их с раветвленной цепью.

Примерами алкила с 1 — 10 углеродными атомами, замещенного 1 — 3 атомами фтора, являются 2-фторэтил, 2-фторбутил, 3-фторбутил, 4-фторбутил, 5-фторпентил, 4-фтор-4-метилпентил, З-фторизогептил, 8-фтороктил, 3,4-дифторбутпл, 4,4-дифторпентил, 5,5-дифторпентил, 5,5,5-трифторпентил и 10,10,10трифтордецил.

Примеры алкилена с 1 — 10 углеродными атомами, замещенного 1 или 2 атомами фтора, имеют формчлч

= СН ) = CHF = CH2= CF2

СН >CН >СHFCH ) = CHIC H ClhgCFg =, СН -— — (СН ) СНСНоСНГ=

=СН2СН СН2С IFCHF=, CI-I CH>CHyCH CH CHF =, = CHgCHgCHgCHgCHgCFg ——

= CH;CH;CH,CF,ÑÍ,СН,CH,=, и =С I CH CH CH>CHzCH CH CFz —— .

Соединения РЙР,, Р6Г,", и их эфиры и фармакологически приемлемые соли являются черезвычайно сильнодействующими по вызыванию различных биологических реакций.

По этой причине эти соединения являются полезнl liblII для фармакологии.

Известные оптически активные простагландины Р(зГ,, Р6Г ;; одинаково вызывают многочисленные био".oãè÷eñêèå реакции в небольши»;,дозах. Аналоги с формулами 1 и 2 являются более специфичными в вызывании подобных простагландину реакций. Каждый из этих аналогов простагландина имеет иной и более узкий спектр биологической активности, чсм известный оптически активный простагландин и, следовательно, является более специфичным по своей активности и вызывает более слабые нежелательные побочные эффекты, чем известный простагландин. Кроме того, некоторые из этих неприродных простагландинов обладают гораздо большей силой вызывания одной или более биологических реакций, чем простагландины, полученные из тканей млекопитающих или ферментативным способом.

Для получения оптимального сочетания специфичности биологических, реакций и силы действия, предпочтительны определенные соединения, охватываемые формулой 1.

Эта формула представляет соединения типа

PGFg, соответственно. Когда =СНз — — СН=

= СН =А =COORtrpyrrrra присоединяется в а-,конфигурации, а окси-гру п па в кольце также присоединяется в а-конфигурации (стерео. химия, типичная для известных оптически активных PGF>.) предпочтительно, чтобы концевая алкильная группа R не была пентильной и в то же самое время алкиленовая группа А была с прямой цепью и.незамещенной.

Другими словами по предложенному способу предпочтительными соединениями формулы 1, в которых =CHg=CH=CH=COORIгруп па и окси-группа кольца находится в а-конфигурации, являются соединения, у которых R представляет собой алкил с разветвленной цепью или фторзамещенный алкил, когда А представляет собой незамещенный алкилен с прямой цепью; соединения, в которых Л представляет собой разветвленную цепь и .фторзамещенный радикал, когда R> представляет собой пентил, и те соединения, у которых R предоставляет собой алкил иной, чем пентил, т. е. алкил с 1 — 4 углеродными атомами включительно или алкил с б — 8 углеродными атомами включительно. Эти соединения проявляют высшую специфичность биологической реакции и/или активность. Фторзамещение или разветвление по крайней мере одного из Л и R в этих конкретных группах соединений формулы 1 увеличивают специфичность биологической реакции и/или активность. Это особенно четко проявляется в случае Л, когда R представляет собой пентил.

Кон к ретные соединения по формулам 1 и 2 включают соединения, в которых А представляют собой =(CH )I,=Z где, b представляет

0 — 1, 2 или 3 и Z — этилен, замещенный 1 или

2 атомами фтора, метилом или амином, или одним алкилом с 3 — 4 углеродными атомами.

Эти соединения также включают соединения, у которых R представляет собой = — (СН ) =

=Х, тде Н lrllpt.;QcTB Bляет 0 — 1, 2, 3, или 4 и Х изобутил, трет-бутил, 3,3-дифторбутил, 4,4-дифторбутил или 4,4,4-трифторбутил. Эти соединения включают те, у .которых Л представляет (— СНз) ь — Х, как указано выше, и К представляет (СН)> — Х указанный выше.

Особенно предпочтительны среди этих соединений те, у которых R3 и R4 представляют водород, в случае Z — двухвалентная этиленэвая группа, =CH> — — СНз=СНз замещается или у одного или у обоих углерод1ных атомов, т. е. в,а- и/или р-конфигурации по отношени о к кар боксилатной функции.

Например, Z является CH = CHF —, =CHF=CH =, Нз=Рз, =СРз=СН, CHF = CHF —, = СНз — — СН (СНз), =СН (СНз) =СНз>

=СН> — — С(СНз) 2> =С(СНз) 2=CH2=, СН(СНЗ) =СН(СНз) и аналогично — этил, один фтор и один метил, один фтор и один этил, один метил и один этил, Z по выбору представляет собой

65 этилсн, замещенный у одного из углеродных атомов пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, фторбутилом пли трстбутилом.

Хотя все описанные конкретные соединения имеют особые преимущества, имеется еще более ограниченная группа соединений, выраженных этими формулами, которые обладают этими качествами в большей степени. К ним относятся соединения, у которых Л представляет собой =СН =Z, т. е. у которых в радикале = (СНз) i,— — Z=b равно одному, особенно когда Z представляет собой этилен с одним фтором илп метилом, с двумя фторами или двумя метилами у одного и того же углеродного атома, или с бутилом, изобутилом, фторбутилом, или трет.бутилом у у1гле родных атомов, примыкающих в а-по.7оже нии,к trcatpбоксилатной функции; соединения R, у которых представляют собой

= СН2 — — СН2 — — СН2С (СН3) 3, — СНзСН>СНз (СНз) з, =-СНзСНзСНзСН>СРз, = CHзСНзСНзСНАНГ> пли СНзСН.СН.CF CH, и соединения, где А и R> оба имеют указанные ограничения.

Рацемический PGF,, рацемический РЙРзз, соответствующие 5,б-дегидро- и другие соедиItãнпя, выраженные формулами 1 и 2, включая особые классы описанных выше соединеhlIII используются B форме свободной кислоты, в форме сложного эфира или в виде фармакологически приемлемой соли. В предпочтительных эфирных формах эфир должен быть алкиловым с 1 — 4 атомами углерода вклlo÷èòå>7üíо, из алкиловых эфиров особенHо предпочтителен метиловый и этиловый.

Фармакологпчески приемлемые соли соединений формул 1 II 2, представляют собой соли с фармакологичсскн приемлемыми катионами мета7лов, аммов .я, аминиыми катионами или чегвсртичпымп а мпнонпевыми катионами.

Предпочтительными катионами металлов чвляются катионы щелочных металлов, напри.;;ер лития, натрия и калия, и щелочноземельных мета,члов, например магния и кальция.

Фармакологически приемлемыми аминами являются первичные, вторичные или третичные амины. Примерами подходящих аминов являются метилампн, диметиламин, триметиламин, этиламин, дибутиламин, триизопропиламин, N-метилгексиламин, дециламин, додециламин, аллплампн, кротиламин, циклопентиламип, дициклогекспламин, бензиламин, дибснзпламин, альфафенилэтиламин, бетафеHил — этиламин, этилендиамин, диэтилентриамин, и àíàлогнчные алифатические, циклоалифатическпе и аралифатические ами ны, .содержащие до 18 углеродных атомов, также как и гетероциклические амины, например пиперидпн, морфолин, пирролидин, пиперазин и низшие алкилпрозводные их, например метилппперпдпн 4-этплморфолин, 1-изопропилпирролидин, 2-метилпирролидин, 1 †+диме" С н

СН С С СОО 1

2 А г 4

С=С. OH

Н С

В3 К2

ОЙ тилпиперазин, 2-метилпиперидин и а налогичные, так же как и амины, содержащие водорастворяющие или гидрофильные группы, например мо но-, ди и приэтаноламин, этилдиэтаноламин, N- бутилэтаноламин 2-амино-1-бутанол, 2-амино-2-этил-1,3-пропандиол, 2-амино-2-метил-1-пропанол, триc (оксиметил) аминометан, N-фенилэтанола мин, И(п-трет-амилфенил) -диэтаноламин, галактамин, N-метилглюкамин, N-метилглюкозамин, эфидрин, фенилэфрин, эпинефрин, прокаин и аналогичные, Примерами подходящих фармакологически приемлемых четвертичных аммониевых катионов являются тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, бе нзилтриметиламмоний, фенилтриэтнламмоний и аналогичные.

Рацемический PGF ., рацемический Р(Гу, соответствующие 5,6-дегидропростагландины и другие .соединения, выраженные формулой

1, 2 получают с помощью следующих реакций.

Рацемический РОГ „рацемический PGF <

5,6-дегидро PGFg,, 5,6-дегидро-РСР, и другие соединения типа PGF> приготовляют карбонильным восстановлением соответствующих соединений типа PGF, выраженных следующими форм/лами

СН2-С:-С вЂ” А — СООВ1

С=С,,OH .и 4

OiH С (4)

1 3 1 -2

Например, карбонильное восстановление рацемическогю PGEq дает смесь рацемического PGF, и рацемического PGF .

Используется любой восстанавливающий агент, который не реагирует с углеродными двойными связями или эфирными группами.

Предпочтительными реагентами являются алюминий (тритретбутокси) гидрид и боргидриды металлов, особенно боргидриды натрия, калия и цинка. Смеси а-бетоиси т|родуктов восстановления разделяют на индивидуальные а- и р-изомеры по известным способам.

Особенно предпочтительными в качестве способов разделения являются приемы распределительной хроматографии, как в нормальной, так и в обратной фазе, препаративная тонкослойная хроматография и приемы противоточного,распределения.

Предпочтительно, чтобы соединения формул 1 и 2 были в виде свободной кислоты или

65 в виде соли, которая требует свободную кислоту в качестве исходного вещества. Ri<— эфиры формул 1 и 2 легко гидролизуются и омыляются обычными известными способами особснно, когда R>< представляет собой алкил с 1 — 4 атомами углерода включительно. Конечные продукты формулы 1 и 2 в свободной кислой форме переводят в фармакологически приемлемые соли нейтрализацией соответствующих неорганических или органических оснований, примеры которых соответствуют перечисленным выше катионам и аминам. Эти прсвращения осуществляют с помощью приемов, известных на практике, которые обычно пригодны для приготовления неорганических, например металлических или аммониевых солей, кислых аддитивных солей амина и четвертичных аммониевых солей. Выбор приема зави сит частично от характеристик растворимости ко нк ретной соли, которую нео бходимо приготовить. В случае неорганических солей обь|чно пригодным является растворение кислоты формул 1 и 2 в воде, содержащей стехиометрическое количество гидроокиси, карбоната или бикарбоната, соответствующего требуемой неорганической соли.

Например, использование гидроокиси натрия, карбоната натрия или бикарбоната натрия дает раствор натриевой соли. Испарение воды или добавление смешивающегося с водой растворителя умеренной полярности, например низшего алканола, дает твердую неорганическую соль, если она необходима.

Для получения амина кислоту по формулам 1 и 2 растворяют в подходящем растворителе умеренной или низкой полярности.

Растворителем умеренной полярности могут быть этанол, ацетон и этилацетат, растворителями низкой полярности — диэтиловый эфир и бензол. Затем к полученному раствору добавляют по крайней мере стехиометрическое количество амина, соответствующего требуемому катиону. Если получающаяся в результате соль не осаждается, ее обычно получают в твердой форме путем добавления смешивающегося растворителя низкой полярности или упариванием. Если ами|н является относительно летучим, какой-либо избыток может легко удаляться выпариванием. Предпочитают использовать стехиометрические количества менее летучих аминов.

Соли, в которых катион представляет собой четвертичный аммоний получают путем смешения кислоты формул 1 и 2 со стехиометрическим количеством соответствующей гидроокиси четвертичного аммония в водном растворе с последующи м упариванием воды.

Пример 1. Рацемический PGF, и р ацемический PGF .

Ра створ боргидрида натрия (70 мг) в 5мл охлажденного льдом метанола добавляют по каплям при перемешивании к раствору рацемического PGF (22 л г) в 1,5 мл метанола при О С. Смесь перемешивают и подогревают до 25 С в течение 1 час. После упар1и ваниядобавляют воду (10 мл) и смесь подкисляют однонормальной соляной кислотой, насыщают хлористым натрием и экстрагируют повторно этилацетатом. Объединенные экстракты,промывают,насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на 3 г промытого, кислотой сили кагеля, элюируют 50 млэтилацетата, а затем 50 ил 1 -ного метанола в этилацетате и собирают 10 мл фракции. Фракции 4 и 5 объединяют и упаривают, давая 11 мг рацемического PGF2., фракции 7 — 9 объединяют и упаривают, давая 14»яа рацемического

PGFg; т. пл. 85 — 92 С, перекристаллизованный дважды из этилацетата, т. пл. 92 — 93 С.

Пример 2. Рацемический 15-эпи-PGF, и рацемический 15-эпи-PGFg-; .

Аналогично примеру 1 20 мг рацемического

15-эпи-PGE восстанавливают боргидридом натрия, и получают рацемический 15-эпиPGF2. и рацемичсский 15-эпи-PGF>p, их разделяют на силикагеле, элюируют последовательно 50, 75 и 100% этилацетатом в Скеллизольве-В.

Рацемический 8-изо-PGE2 и рацемический

8-изо-15-эпи-PGE2 восстанавливают а- и

Р-изомеры рацемического 8-изо-PGF2 и рацемического 8-изо-15-эпи-PGFq соответственно, а+пары разделяются на индивидуальные, как описано выше.

Каждый из соединений типа рацемического

PGE2, 5,6-дегидро-PGEq, 5,6-дегидро-15-эпиPGE2, 5,6-дегидро-8-изо-PGEq, 5,6-дегидро-8изо-15-эпи-PGE2 и каждое из других соединений типа 5,6-дегидро-PGE2 указанных выше, восстанавливают а-р-изомеры соответствующего соединения типа PGF> и - 5,6-дегидроPGF . В каждом случае а- и р-изомеры разделяют, как описано выше.

Пример 3. Рацемический 5,6-дегидроPGF2. и рацемический 5,6-дегидро-РОГ,- .

Раствор боргидрида натрия (350 л г) в

15 мл охлажденного льдом метанола добавляют по каплям при перемешивании к раствору метилового эфира рацемического 5,6-дегидроPGE2=100 лг/в 5 мл метанола при 0 С.

Смесь перемешивают при 0 С в течение

20 мин, затем снова перемешивают и оставляют подогреваться до 25 С в течение 1 час.

Затем добавляют 10 мл нормальной водной гидроокиси натрия, и смесь перемешивают

2 час при 25 С. Получившуюся смесь концентрируют упариванием при пониженном давлении, и остаток подкисляютЗн.-соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Зтилацетатный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на

25 г промытого кислотой силикагеля, элюируют 100 мл порциями 50- и 75%-ного этилацетата в Скеллизольве-В, затем этилацетатом

10 и 1,3,6 и 10%-ным метанолом в этилацетате, и собирают 12 л л фракции. Фракции 32 — 36 объединяют и упаривают, давая 36 мг остатка, который перекристаллизовывают из смеси этилацетата и Скеллизолыва-В,,давая рацемический 5,6-дегидро-PGF2,, т. пл. 72 — 79 С.

Фракции 39 — 42 объединяют и упаривают, давая 21 л г остатка, который перекристаллизовывают дважды и з смеси этилацетата и Скел10 лизольва-В, давая рацемический 5,6-дегидроРОР2з, т. пл. 86 — 90 С.

Предмет изобретения

15 С пособ получения простагландина F» и его аналогов общей формулы

СН -У-A-СОО 1

С=С 01

Г1 4

С н -

1 3 RZ

20 где R> — водород, алкил с 1 — 8 атомами углерода, циклоалкил с 3 — 10 атомами углерода, аралкил с 7 — 12 атомами углерода, фенил, фенил, замещенный 1 — 3 атомами хлора

30 или алкилом с 1 — 4 атомами углерода, или этил, замещенный в р-положении 3 атомами хлора, 2 или 3 атомами брома, 1, 2 или 3 атомами йода;

R — водород или алкил с 1 — 10 атомами

35 углерода, замещенный 0 — 3 атомами фтора;

Кз и R4 — водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода;

А — алкилен с 1 — 10 атомами углерода, замещенный 0 — 2 атомами фтора;

40 V — иис = СН = СН = или =С = С-группы и-указывает на место присоединения СН вЂ”

Y — А — СОΠ— R к кольцу а- или р-конфигурации и на место присоединения группы оксигруппы к кольцу в а- или р-конфигурации, от45 личающийся тем, что соединения обшей формулы

СК -V — А-СООН 1

С=С" ОН

R.4

1 Ci

ОН Н 1,, --Д

55 где R;, R.., .R, К, А, Y и имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с карбонильным восстанавливающим агентом, который IHQ изменяет эфирный этиленовой или ацетиленовой половины, например с боргид60 ридом натрия, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.