Способ получения производных 1,4-дигидропиридина

 

s

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Я ПАТЕНТУ

357726

Союз Советских

Социалистических

Республии

Заявлено 28,1.1971 (№ 1617459/23-4) М. Кл. С 07d 29/40

Приоритет 0511.1970, ¹ Р20.05.116,5, РРГ

Опубликовано 31.Х.1972. Бюллетень № 33

Комитет ло делам изобретеиий и лткрытий лри Совете Мииистлоо

СССР

Дата опубликования описания 20.IX 1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Фридрих Боссерт и Вульф Фатер (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Фарбенфабрикен Байер АГ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,4-ДИ ГИД PO П И P ИДИ НА кал которого может быть замещеп 1 — 3 алкоксигруппами и/или 1 — 2 алкилгруппами, и/или

1 — 2 атомами галогена, причем указанные алкил- и алкоксигруппы могут иметь 1 — 3 углеродных атома, галоген-фтор, хлор или бром;

1 — неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с количеством углеродных атомов от 1 до 4;

R" — неразветвленный или разветвленный, ненасыщенный алкильный радикал с количеством углеродных атомов ст 2 до 6, который может быть прерван в цепи посредством 1 до

2 атомов кислорода или замещен гидроксильной группой;

R — арильный радикал, который может быть замещен посредством 1 до 3 нитрогрупп и/или 1 до 3 атомов галогена, и/или 1 — 2 оксигрупп, и/или дигидроксиметиленгруппы, и/или 1 — 2 ацилоксигрупп, и/или 1 — 3 алкоксигрупп, и/или дигидроксиметиленгруппы, и/или 1 — 2 аминогрупп, и/или 1 — 2 ациламиногрупп карбалкоксигруппы, причем указанные алкил- и алкоксигруппы включают 1 — 4 углеродных атомов и указанные ацилрадикалы — 1 — 2 углеродных атомов и атомы галогена представляют собой атомы фтора, хлора и брома, бензиловый или стириловый, пиридиловый, пиримидиниловый, фуриловый, тиеЗ " Н

0(Во

К ООС

Зависимый от патента ¹â€”

Изобретение от.,осится к области получения новых соединений пиридинового ряда, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известного метода синтеза производных пиридина при конденсации эфиров р-кетокислот с альдегидами и аммиаком (метод Ганча) привело к получению новых соединений.

Предлагаемый способ получения производных 1,4-дигидропиридина общей формулы где R — водород, насыщенный или ненасыщенный, неразветвленный, разветвленный или циклический алкильный радикал с количеством углеродных атомов от 1 до 6, который может быть замещен окси- или алкоксигруппой с количеством углеродных атомов от 1 до 3 в алкоксирадикале, а также бензиловым или фенилэтиловым радикалом, арильный радиУДК 547.822.1,07(088.8) 357726

R — С вЂ” СН, — COOR !!

О ниловый или пирроловый радикал, причем указанные пиридиловый, пирролиловый, тиениловый или фуриловый радикалы могут быть земещены алкильным радикалом с количеством углеродных атомов от 1 до 2 и указанный пиримидиниловый радикал дополнительно замещен посредством 1 — 2 метакси- или этоксигрупп, заключается в том, что альдегид общей формулы R" — СНО, где К " имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с эфиром ацилжирной кислоты общей формулы где R и R" имеют указанное значение и с амм иаком или амином общей формулы

Я NH2, где R имеет указанное значение, или с их солью или с полученным из указанного эфира ацилжирной кислоты и амина енамином общей формулы

R — С = СН вЂ” COOR" !

NH — R где R, R, R" имеют указанное выше значение в среде органического растворителя, например спирте, диоксане, ледяной уксусной кислоте, диметилформамиде, диметилсульфоксиде ацетонитриле. Реакцию проводят при нагревании, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Для получения соединений, в которых R не является водородом, реакцию проводят в пиридине. Целевой продукт выделяют известным способом.

П;р им ер 1. Сложный,диаллиловый эфир

2,6-диметил-4- (а-пиридил) — 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты. 10 лл пиридин2-альдегида нагревают в течение нескольких часов с 30 г сложного аллилового эфира ацетоуксусной кислоты (т. кип. 52 С/0,08) и 10 лл аммиака в 250 лл метанола до кипения, после добавления угля отфильтровывают и после охлаждения и отсасывания получают 17 г белых кристаллов, 172 С (метанол).

Пример 2. Сложный дипропаргиловый эфир 2,6-диметил-4- (а-пиридил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты. В результате кипячения в течение нескольких часов

10 лл пиридин-2-альдегида, 30 г сложного пропаргилового эфира ацетоуксусной кислоты (т. кип. 63 С/0,2) и 10 лл аммиака в 250 лл метанола получают 13 г белых кристаллов, т. пл. 172 С.

Пример 3. Сложный диаллиловый эфир

1,2,6-триметил-4- (P - пиридил) — 1,4 — дипидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты. 10 лл пиридин-3-альдегида нагревают с 30 г сложного аллилового эфира ацетоуксусной кислоты и

8 г метиламинхлоргидрата в течение 2 — 3 час в 50 лл пиридина до 90 — 100 С. Затем выливают раствор в воду, отсасывают и после суш5

ЗО

65 ки получают 18 г белых кристаллов, т. пл.

90 С (бензол/лигроин) .

Аналогичным способом получают.: — сложный диаллиловый эфир 1,2,6-триметил-4-(а - пиридил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5дикарбоновой кислоты, т. пл. 105 С; — сложный дипропаргиловый эфир 1,2,6триметил - 4 — (а-пиридил) - 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл, 132"С.

Пр и м е,р 4. Сложный дипропаргиловый эфир 2,6-диметил-4-фенил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты, 10 г бензальдегида, 28 г сложного пропаргилового эфира ацетоуксусной кислоты и 1О лл аммиака нагревают в течение ночи в 150 лл спирта до кипения, после добавления угля отфильтровывают и после охлаждения и отсасывания получают бело-желтые кристаллы, т. пл. 141 С (12 г метанол).

Аналогичным способом получают: — сложный диаллиловый эфир 2,6-диметил4- (3 -трифторметилфенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 104 С; — сложный дипропаргиловый эфир 2,6-диметил - 4-(3 -нитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 136 С; — сложный диаллиловый эфир 2,6-диметил4-(3 -нитро-6 -хлорфенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 160 С; — сложный диаллиловый эфир 2,6-диметил4-(тиенил)-1,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты, т. пл. 119 С; — сложный дипропаргиловый эфир 2,6-диметил-4-(4 - нитрофенил) — 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 137 С; — сложный диаллиловый эфир 2,6-диметил4- (3 -нитрофенил) — 1,4 - дигидропиридин - 3,5дикарбоновой кислоты, т. пл. 132 С; — сложный диаллиловый эфир 2,6-диметил4-(2 - нитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5дикарбоновой кислоты, т. пл. 106 С; — сложный дипропаргиловый эфир 2,6-диметил-4-(2 - нитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 132 С; — сложный дипропаргиловый эфир 2,6-диметил - 4 - (2 -трифторметилфенил) -1,4-дигидропиридин 3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл.

133 С; — сложный диаллиловый эфир 2,6-диметил4-(2 -трифторметилфенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дика рбоновой кислоты, т. пл. 111 С; — сложный диаллиловый эфир 2,6-диметил4 — (2 - метоксифенил) - 1,4 - дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты, т, пл. 88 С; — сложный дипропаргиловый эфир 2,6-диметил - 4- (3,4 -.диоксиметилен-6 -бромфенил)1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты; т. пл. 145 С; — сложный дипропаргиловый эфир 2,6-диметил-4-(4 -карбоксифенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 209 С; — сложный дипропа ргиловый эфир 2,6-диметил - 4 — (а-пирролил) — 1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 210 С; — сложный диаллиповый эфир 2,6-диме357726

R Н

003"

3"ООС тил-4- (4,6 -диметокси-5 -пиримидил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты т. пл.

174 С; — сложный дипропаргиловый эфир 2,6-диметил-4 - (а-N-метилпирролил) - 1,4 - дигид ропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл.

148 С; — сложный дифурфуриловый эфир 2,6-.диметил-4- (2 -трифторметилфенил) — 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл.

120 С.

Пример 5. Сложный дипропаргиловый эфир 1,2,6-триметил - 4 - (3 -трифторметилфенил)-1,4-дигидропиридин - 3,5 — дикарбоновой кислоты. После нагревания в течение 2 — 3 час

10 г З-трифторметилбензальдегида, 16 мл сложного пропаргилового эфира ацетоуксусной кислоты и 5 г метиламинхлоргидрата в

30 мл пиридина смесь вливают в воду, осадок отсасывают и промывают водой. Получают

14 г светло-желтых кристаллов с точкой плавления 92 С (метанол).

Лналогичным способом получают: — сложный диаллиловый эфир 1,2,6-диметил-4- (4 -карбметоксифенил) — 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 128 С; — сложный диаллиловый эфир 1,2,6-триметил-4- (3 - фторфенил) — 1,4 - дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 68 С; — сложный дифурфуриловый эфир 1,2,6триметил — 4 - (2 -хлорфенил) -1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 103 С; — сложный дипропаргиловый эфир 1,2,6триметил-4- (3,4,5 - триметилоксифенил) -1,4дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты, т. пл. 163 С; — сложный дипропаргиловый эфир 1,2,6триметил-4 — (3,4 - диоксиметилен-6 -нитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 135 С; — сложный диаллиловый эфир 1,2,6-триметил-4- (3,4 - диоксиметилен — 6 -бромфенил)1,4-дигидропи ридин — 3,5 - дикарбоновой кислоты, т. пл. 103 С; — сложный дипропаргиловый эфир 1,2,6три метил-4- (2 -нитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 127 С; — сложный диаллиловый эфир 1,2,6-триметил-4-(2 - нитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 78 С; — сложный диаллиловый эфир 1 2,6-триметил-4-(3 - нитрофенил) — 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 82 С; — сложный дипропаргиловый эфир 1,2,6триметил-4- (4 -нитрофенил) — 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 108 С; — сложный диаллиловый эфир 1,2,6-триметил-4- (2 -трифторметилфенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл.78 С; — сложный дипропаргиловый эфир 1,2,625

60 триметил — 4 - циклогексил - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 79 С; — сложный дипропаргиловый эфир 1,2,6триметил-4-а-пирролил - 1,4 - дигид ропиридин3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 188 С; — сложный диаллиловый эфир 1-бензил2,6-диметил - 4 — фенил - 1,4 - дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты, т, пл. 93 С.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных 1,4-дигидропиридина общей формулы где R — водород, насыщенный или ненасыщенный, пера"-ветвлен:- ый, разветвленный или циклический алкильный радикал с количеством углеродных атомов от 1 до 6, который может оыть замещен окси- или алкоксигруппой с количеством углеродных атомов от 1 до 3 в алкоксирадикале, а также бензиловым или фенилэтиловым радикалом, арильный радикал которого может быть замешен 1 — 3 алкоксигруппами и/или 1 — 2 алкилгруппами, и/или

1 — 2 атомами галогена, причем указанные алкил- и алкоксигруппы могут иметь 1 — 3 углеродных атома, галоген-фтор, хлор или бром;

R — неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с количеством углеродных атомов от 1 до 4;

К" — неразветвленный илп разветвленный, ненасыщенный алкильный радикал с количеством углеродных атомов от 2 до 6, который может быть прерван в цепи посредством 1 до

2 атомов кислорода или заме цен гидроксильной группой;

R" — арильный радикал, который может быть замещен посредством 1 до 3 нитпогрупп и/или 1 до 3 атомов галогена, и/или 1 — 2 оксигрупп, и/или дигидроксиметиленгруппы, и/или 1 — 2 ацилоксигрупп, и/или 1 — 3 алкоксигрупп, и/или дигидроксиметиленгруппы, и/или 1 — 2 аминогрупп, и/или 1 — 2 ациламиногрупп кароалкоксигруппы, причем указанные алкил- и алкоксигруппы включают 1 — 4 углеродных атомов и указанные выше ацилрадикалы — 1 — 2 углеродных атомов и атомы галогена представляют собой атомы фтора, хлора и брома, бензиловый или стириловый пиридиловый, пиримидиниловый, фуриловый, тиениловый или пирроловый:радикал, причем указанные пиридиловый, пирролиловый, тиениловый или фуриловый радикалы могут быть

357726

Составитель Г. Мосина

Техред А. Евдонов

Корректор М. Гарцевич

Редактор И. Грузова

Заказ 2437/11 Изд. № 270 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр, Сапунова, 2 замещены алкильным радикалом с количеством углеродных атомов от 1 до 2 и указанный пиримидиниловый радикал дополнительно замещен посредством 1 — 2 метокси- или этоксигрупп, отличающийся тем, что альдегид общей формулы R " — СНО, где R" имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с эфиром ацилжирной кислоты общей формулы

R — С вЂ” СН, — COOR (!

О где R и R" имеют указанное значение и с аммиаком или амином общей формулы

Я вЂ” ХН2, где R имеет указанное значение, или с их солью или с полученным из указанного эфира ацил>кирной кислоты и амина енамином общей формулы

R — С = СН вЂ” COOR"

5 !

NH — R где R, R, R" имеют указанное значение, в среде органического растворителя, например спирте, диоксане, ледяной уксусной кислоте, диметилформамиде, диметилсульфоксиде ацетонитриле при повышенной температуре с последующим выделением целевого продукта известным способом.

2. Способ по п, 1, отличающийся тем, что при получени|и производных 1,4-дигидропиридина, где R не означает водорода, реакцию проводят в пиридине.