Патент ссср 367604

 

Сок)а Советсних

Социалистических

Республик

Зависимый от патента ¹

Заявлено 16.11.1971 (Лт 1619886(23-4)

Приоритет 16.11.1970, № 7386/70, Beëèêoáðèтания (Опубликовано 23.1.1972. В)О,1)летси) ¹ 8 1. Кл. С 07d 57/18

Комитет по делам изо()ретеннй и атнрытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.:92.9 853.07 (088.8) Дата опубликования описания 7Х.1973

Авто)) изобретения

Иностранец

Митчел Дьюке (Великобритания) Иностранная фирма

«Империал Кемикал Компани Лтд.» (Великобритания) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СОМЧ-ТРИАЗОЛО(1,5-а)-П ИРИМИДИНА

Y т(1а!

44 I

) )Г 11

I) N N

Изобрстсштс относится к способу получения производных силл-триазоло- (1,5-а) -пиримидина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности, причем некоторые из полученных соединений по свойствам превосходят известные, аналогичные по активНОСТИ, СО(:.ДИНСИИ1!.

Известен способ получения производных сил(л(-три азоло- (1,5-а) -пиримидина путем термической перегруппировки соответствующих алкоксипроизвод))blx.

Предлагается основанный на известт)ой) реакции способ получения производных силлтриазоло- (1,5-a J -ппримидина, имеющих формулу 1 где К(— аминогруппа или аминогруппа с одной или двумя ацильными группами, имеющими формулу К- — СО, где К4 — алкил или алкоксил с 1 — 4 атомами углерода, фенил или галоидофснил, или К(— алкиламиногруппа с

1 — 4 атомами углерода или диалкиламиногруппа, каждьш алкил которой имеет 1 — 4 атома углерода;

К - — алкил с — 4 атомами углерода, циклопентил или алкеш)л с 3 — 4 атомами угле5 рода;

R — водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода; один из . < и Y — оксогруппа, а другой Х и

)(— водород или метил, и когда Х вЂ” оксогруппа, ядро содержит двош)ую связь между атомами углерода в 6 и 7 положении, а когда )л представляет оксогруппу, ядро содержит двойНуЮ СВЯЗЬ М ежду атОМаМИ уГЛЕрода В 5 И 6 IlOло>кении.

Способ заключается в том, что соединения формулы !! где Кт и К:: имеюг указанные выше значения и од)(о D и Г представляет радикал, имеющий формулу К- — О, а другое D и Š— водород или мстил, где К - имеет ранее указ l)II)oe значение, подвергают HQI ðåâàí()þ до температуры в пре367604

3 делах от 150 до 300 С, предпочтительно 200—

280 С, с последующим выделением конечных продуктов известными приемами.

При этом если в формуле исходного продукта 0 представляет группу, имеющую формулу К- — О, то получается соединение формулы I, где Х вЂ” оксогруппа, а когда L представляет группу, имеющу10 формулу R — О, получается, соединение формулы I, где Y представляет оксогруппу.

Исходные триазолпиримидины формулы II можно получать из соответствующих соединений, B формуле которых D u I — атомы хлора, при реакции с алкоголятами.

Хлорзамещен 1ое соединение можно получить при реакции производного оксотриазолпиридимидина, имеющего формулу I, но где

R- — водород, с хлорокисью фосфора. Соединения формулы II, где К1 замещенная аминогруппа, получают из соответствующего аминопроизводного при алкилировании или ацетилировании обычным способом.

Пример 1. 2-Амино-5-метокси-6-метилсил4л4-триазоло- (1,5-aJ-пиримидин (250 мг) нагревают при 240" С в течение 20 мин. Затем реакционную смесь охлаждают и хроматографируют на двух слоях кизельгура СГ „.-4 размерами 40 см, Х20 см (! мм и элюируют смесью этанола (25 -/о ) и бензол а (75 /О ) . Ярко-флуоресцирующую (УФ 254 нм) полосу вблизи Rf 0,7 собирают, и из окиси кремния выделяют при экстрагированин метанолом 2амино-4,б-диметил-5-оксо-4,5 - дигидро - симмтриазоло- (1,5-а) -пиримидин с т. пл. 230—

232 С.

2-Амино-5-метокси-6-метил - симл1 - триазоло(1,5-а) -пиримидин получают следующим способом.

2-Амино-5-хлор-6-метил-сим и-триазоло- (1,5a)-пиримидин (1,83 г) и металлический натрий (0,25 г) растворяют в метаноле (50 л1л) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 8 час. Полученную суспензию подкислиот ледяной уксусной кислотой и выпаривают в вакууме. Остаток кипятят в хлороформе, охлаждают и фильтруют. Затем хлороформенный раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и водой (10 мл), сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этанола, получают 2-амино-5-метокси-6-метилсимл1-триазоло- (1,5-а) -пиримидин с т. пл.

253 — 255 С.

2-Амино-5-хлор-6-метил-симл1-триазоло- (1,5а) -пиримидин получают следующим способом.

2-Амино-6-метил-5-оксо - 4,5 — дигидро - си ямтриазоло-(1,5-а)-пиримидин (20 г) и хлорокись фосфора (80 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 час. Затем в вакууме испаряют избыток хлорокиси фосфора и оставшуюся смолу смешивают с ледяной во15

40 дой (250 мл). Полученную суспензию фильтруют и твердый остаток промывают водой. л(ополнительное количество того же твердого вещества получают из фильтрата при разоавлении его до 400 л1л и подщелачивании раствором гидроокиси натрия. Iвердое вещество сооирают, промывают водой и кристаллизуют из диметилформамида. 11олучают 2амино-5-хлор-о-метил-си ил1-триазоло - (1,5-и) пиримиднн с т. пл. 236 — 238 1.

Пример 2. 5-Аллилокси-2-амино-б-метилсимм-триазоло- (1,5-а) -пиримидин (1,0 г) нагревают в течение 30 мин при температуре

210 С. Затем реакционную смесь охлаждают и хроматографируют на четырех слоях кизельгура CFq;4 размером 40 сл+20 сл4 )(1 мм, элюируют смесью этанола (25 "/О) и бензола (75 ), >1рко-флуоресцирующую (УФ 254 нм) полосу около !(1 0,7 сооирают и из окиси кремни>1 экстрагируют метанолом, выделяют 4-аллил-2амина-б-метил-5-оксо-4,5-дигидро - симл - триазоло(1,5-а)-пиримидин с т. пл. 203 — 211 С.

5-Аллилокси-2-а мино-б-ме гил-симм-три d золо(1,5-а)-ниримидин получают следующим cIIOсобом.

2-Лмино-5-хлор-б-метил-сали-триазоло- (1,5а)-пиримидин (7,8 г) и гидрид натрия (2,! г, 50 -ная дисперсия в масле) растворяют в аллиловом спирте (!00 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение б час.

Зачем смесь подкисля101 лед11ноЙ уксуснои кислотой и выпаривают в вакууме. Остаток кипятят в хлороформе (100 ял), полученную суспензию фильтруют и фильтрат выпаривают. Маслянистыи остаток обрабатывают при растирании в гексане (30 л4л) и фильтруют.

Твердый остаток промывают 1 н. раствором аммиака (150 мл), затем водой, сушат и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси хлороформа и гексана, получают 5-аллилокси-2амино-б-метил-сил4м-трназоло- (1,5-а) -пиримидин с т. пл. 163 — 165 С.

Пример 3. 2-Амино-6-метил-5-пропилоксисимм-триазоло-(1,5-а)-пиримидин (1,0 г) нагревают на масляной бане прн температуре

240 С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждают и хроматографируют на четырех слоях кизелыгура CFzq4 размерами 40Х

+20 сл1Х1 л1л1, элюируют смесью этанола (25 /о) и бензола (75 /о). Ярко-флуоресцирующую (УФ 254 нм) полосу около Я1 0,7 собирают и выделяют из окиси кремния при экстрагировании метанолом 2-амино-6-метил-5-оксоI-пропил-1,5-дигидро-симм-триазоло - (1,5 - а)пиримидин с т. пл, 165 С; этот продукт кристаллизовали из этилацетата.

2-Амино-6-метил-5-пропилокси-симл1-триазоло-(Г,5-aj-пиримидин с т. пл. 154 — 157 С получают способом, описанным во второй части примера 2, применяя пропанол вместо аллилового спирта; продукт перекристаллизовывают из этилацетата.

367604

0 Х N

Т. пл... С

Rl

173

170 †1

Пропил

То же

Метил

То же

NH.СО.ОС Н

NH. СО, СН9

NH c0

186 †1

76 — 77

112 †1

86 — 88

145 †1

127 †1

Ы1СО.СН,у, 1ЧН2

М дипропил

NH.СО.СО Н, NH.пропил

N Н, СО,СН3

Пропил

Метил

То же

И

Аллил

Пропил

То же

Пример 4. Производное 5-алкокси-си,имтриазоло- (1,5-а1-пиримидина (50 мг), формулы нагревают на масляной бане при температуре

250" С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают и хроматографируют на слоях кизельгура CFgg4 размерами 20 см)<5 смр,1 и,и, элюируют смесью этанола (25%) и бензола (75% ) . Флуоресцирующую (УФ 254 и и) полосу при Ку О,б — 0,7 собирают и из окиси кремния экстрагируют метанолом, выделяют соответствующее соединение формулы

Продукт кристаллизу ют из этил ацетата.

Получены следующие соединения, приведенные ниже.

Пр и ме ч а н и е. Исходной продукт нагревали в течении 1 часа при температуре 280 С.

Исходные продукты получают следующим образом.

2-Амино-6-метил-5-пропилокси-cuatst-триазоло-(1,5-а)-пиримидин (700 мг) растворяют в пиридине (10 мл) и обрабатывают при

20 С, добавляя по каплям этиловый эфир хлормуравьиной кислоты (1 мл), хлористый ацетил (0,75 мл) или хлористый парахлорбензоил (0,5 мл), растворенные в бензоле (10лсл).

Полученный раствор перемешивают в течение

1 час при температуре 20.С,и полученную суспензию выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе (50 мл), раствор промывают 2 н. соляной кислотой (20 мл) и водой (20 ил), сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток кристаллизуют из этилацетата (100 мл), получают — 2-этоксикарбониламино — 197 †1 С, 2-ацетамидо-бметил-5-пропилокси-симм-триазоло- (1,5-а) -пи5

Ь римидин с т. пл. 271 — 272 С или 2-а-хлорбензамид-6-метил-о - пропилокси - си,ии - триазоло(l,5-а)-пиримидин с т. пл. 197 — 198 С, соответственно.

2-Амино-6-метил-5-пропилокси-силл-триазоло-(1,5-а)-пиримидин (1,0 г) растворяют в пиридине (2 мл), к раствору добавляют уксусный ангидрид (1,0 г) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 5 час. Реакционную смесь выливают в этилацетат (50,ил) и фильтруют. Фильтрат экстрагируют 2 н. соляной кислотой (2 раза по 10 ил), водой (10,ил), насыщенным водным раствором о»карбоната натрия (10 ил) и снова водой (10 ли), затем сушат и выпаривают в вакуу ме.

Остаток хроматографируют на трех слоях кизельгура СFq;4 размерами 40 c,èX20 с.и

X2,ил, элюируют смесью этанола (15%) и бензола (85% ) . Тускло флуоресцпрующую (УФ 254 нм) полосу около К, 0,7 собирают и из окиси кремния при экстрагировании этанолом выделяют 2-iN,ll-диацетиламин-б-метил-5пропилокси-cttAt4t-триазоло- (1,5-а) - пиримидин с т. пл. 180 — 183 С.

2-Амино-G-пропил-5-оксо-1,5-дигидро - силитри азоло (1,5-a) -пиримидин с т. пл. 229—

230 С превращают в 2-амино-5-хлор-6-пропилсимм-триазоло- (1,5-а) -пиримидин с т. пл.

200 — 210 С при реакции с хлорокисью фосфора в условиях, описанных в примере 1. Это хлорпроизводное подвергают взаимодействию, затем с пропанолом в условиях, описанных в примере 2. Получают 2-амино-6-пропил-5-пропилокси-си,им-триазоло- (1,5-а) -пиримидин с т. пл. 93 — 95 С.

2-Амино-G-метил-5-пропплокси-си.ии-триазоло-(1,5-а)-пиримидин (1,0 г) растворяют в диметилформамиде (25 .ил, сушат над молекулярным ситом типа 4А, с частицами 1,68—

2,38 и.и при температуре 20 С. Этот раствор добавляют к гидриду натрия (750л г),50%-ная дисперсия в масле, дважды промытая петролейным эфиром прп декантации). Суспензию перемешивают в течение 30 ипн при температуре 60 С, а затем в течение 5 лин добавляют 3-бромпропан (5 ил) при температуре

60 С. Смесь перемешивают в течение 16 «ас при температуре 60 С, а затем выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на четырех слоях кизельгура CFqq размерами

40 с,и)(20 см. х,1 и,и, элюируют смесью этанола (10%) и бензола (90%). Флуоресцпрующую (УФ 254 н,и) полссу при R; 0,3 — 0,9 собирают и получают при экстракцип метанолом

2-дипропиламино-6-метил-5-пропилокси-сильttтриазоло- (1,5-а) -пиримидин с т. пл. 64 — 66 С.

5-Аллил-2-амино-6-метил - си,ии - триазоло(1,5-а)-пиримидин (см. пример 2) реагирует с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, как описано выше, получают 5-аллил-2-этоксикарбониламино-6-метил-сили - триазоло - (1,5а) -пиримидин с т. пл. 194 — 195 С.

2-Амино-6-метил-5-пропилокси-сили-три азоло-(1,5-а) -пиримпдин (1,0 г) растворяют в о67604

К N с Я, 1..1,Г

Х N N

Составитель Михайлицын

Техред Л. Грачева

Редактор Герасимова

Корректор Н, Аук

Заказ 1176/4 Изд. № 1267 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

iI,Hметнлформамиде (20 AfR, высушен над Молекулярным ситом типа 4А с размерами частиц 2,38 — 1,68 мл), содержащем гидрид натрия (0.,24 г 50%-ная масляная дисперсия, промытая два раза петролейным эфиром, т. кип.

40 — 60 С, методом декантации) при температуре 60 — 70 С. Смесь перемешивают в течение 1 час при температуре 60 — 70 С, а затем еще в течение 1 час, добавляют бромистый пропил (3 мл). Полученную смесь перемешивают еще в течение 16 час при температуре

60 — 70 С. Раствор желтого цвета выпаривают в вакууме и остаток смешивают при растирании с водой (30 лл). Смесь экстрагируют хлороформом (50 ил), экстракт фильтруют, сушат и выпаривают. Остаток хроматографируют на двух слоях кизельгура CF q< размерам;

40 см>(20 сл, 1 лтм, элюируют смесью этанола (15%) и бензола (85%). Ярко флуоресцнрующую (УФ 254 ни) полосу около R/ 0,9 собирают и из окиси кремния выделяют при экстрагировании метанолом б-метил-2-пропиламино-5-пропилокси-cu/luI-триазоло- (1,5-а) -пиримидин с т. пл. 100 — 102 С, который кристаллизуют из бензола.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных симл-триазоло- (1,5-a) -пиримидина, имеющего формулу Т где К1 — аминогруппа или аминогруппа, содержащая один или два ацила, имеющих формулу КЯCO —, где R — алкил или алкоксил с ! — 4 атомами углерода, или фенил илн галоидофенил, или R — алкиламиногруппа с 1—

5 4 атомами углерода, или диалкиламнногр)пна, ь воi орой каждый алкнл содержит 0Т 1 до - атомов углерода;

R — алкил с 1 — 4 атомами углерода, циклопе пил или алкенил с 3 — 4 атомами угле1О рода;

Кз — водород или алкнл с 1 — 4 атомами углерода; один из Х или Y — оксогруппа, а другой из

Х или Y — водород или метил, причем, когда л — оксогруппа, ядро содержит двойную связь между атомами углерода в 6- и 7-положениях, d, когда Y — оксогруппа, ядро содержит двойII) lo сия "ь мсжду. атом агин углерода В 5- и б-положениях, отлипиюшийся тем, что нагреI: ror нри температуре в пределах or 150 до

300 С производное силл-триазоло-(1,5-aj-пирнмиднна, имеющее формулу где К н R имеют указанные выше значения н один из 13 и 1 . группа, имеющая формулу

R O и другой из D u E — водород или метил, где К - имеет ранее указанное значение, с последующим выде lcllrlesl целевых продуктов известными приемами.

2. Способ Ilo и. 1, отличиюш,ткя тем, что процесс ведут при температуре от 200 до

230 С.