Описание изобретениям. кл. с 07с 169/134удк 547.689.6(088.8)

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

И Il A T E H T 3

СОюз СОВБтсиих

Социалисти 1ссннх

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 21.IV.1970 (¹ 1429736j2I3-4)

Приоритет 22.IX .1969, ¹ 818434, США

Государственный комитет

Совета Министров СССР но делам изобретений и открытий

Опубликовано 27.I"Õ...1973, 1>.о.7ëåråíü X 38

Дата 0п Й.7»конан»я or!»ca»»s> 12.1 1. 1974

Авторы изобретения

Перси Л. Юлиан, Арнольд Хирш (Соединенные Штаты Америки), Эрнст Изели (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Л4-3-КЕТОПРЕГНЕНОВ

---0

Э С, 0

ОН

C0 — С11Р.

Н0 О

Изобретение относится к способу получения

Ë4-3-кетопрегненов, основанному на превращении З-окси-5,6-эпоксидной группы стероидного соединения B Л4-3-кетогруппу.

Предлагаемьш способ, хотя и включает ряд известных в химии стероидных соединен»1! реакций, например окисление оксигруппы стероида трехокисью хрома в присутствии серной кислоты, в целом является новым и оригинальным.

Предлагаемый способ превращения 3-окси5,6-оксидопрегненов в Л4-3-кетопрегнены заключается в том, что 3-окси-5o:, 6а-оксидогрегнан, например соединение формулы где R! — атом водорода, свободны оксигруппа вместе с атомом водорода или кетогруппа;

Кз — атом водорода, атом водорода вместе с с;.алкилом, атом водорода вместе с Д-ал„плом, атом водорода вместе со свободной пли зтерифицирован»ой х-окспгруппой плп алкилен;

R> — атом водорода, этерифнцированная

5 оксигруппа, или его 17-моноэфпр, плп производные с формулой кольца Л где Х» — незамещсп»ый или замещенный ацилокспгруппой пли этерпфицированной карбоксильнои группой углеводородньш остаток, 15 обрабатывают йод»сзым водородом прп охлаждении. с пос.7едователы1ы:1 Окислениаъ!

»олученпого йодгпдрпна и превращением 3-кето-бй, 5c:-йодг»др»»» в, -3-ке:,;стеро1!,1. с выделением целевого продукта известным! прпе20 мами.

Обработку »сходного ве цества йодистоводородпой кисло-,ой осуществляю, предпочтительно, пр »»экой температуре, например, около 0 С. Расзворптель следует брать инерт25 ный к йодпстоводородной кислота и последую1цему Окисле»»10, напри 1ер . 70p»c7ый»:е-iиле» пл хлорнстый этилеп. 171одистоводород399118

15

25 и формулы (O-CH Н,.

Зо

65 ную |,нслоту берут, предпочтительно, в виде водного раствора, примерно 57%-ного. Иодгидрин I(случае|с(| обычно желатиноподобным.. л;: «кисления его целесообразно смешать с ацетоном, без выделения, в том же растворителе и затем обработать смесью трехокиси хрома и серной кислоты (реактив

Джонса) .

Отделение оксигруппы в положении 5 и йода в положении б осуществляют на следующих стадиях или же в одну стадию — в зависимости от характера дегидратирующего средства нли восстановителя (редуцирующего средс ва) .

В | ачествс деги:paтиру|ощи; средств в со«|ветс|вии с изобретением используют средсl Ва, превраща «щие 3-кето-5(х-оксигруппу стероида в Л<-3-кетогруппу; к ним относятся главным образом кислоты, предпочтительно гя ;оидвод«родныс кисл«ть|, например соляная, бр«мист«водородная и йодистоводородная. При употреблении концентрированных кислот и в «собенпос.(и в присутствии (среде) некоторых рас(в«рителсй, например лсдянон уксусно| I..èñë«òû, удаление (элиминирование) оксигруппы в положении 5 и Йода происходит одновременно с образованием Лл-3-кетостероида. Реакцию можно вести в том же растворе, ко-срый используется для экстрагирования З-кето-бр, 5с.-йодгидрипа, например в хлористом ме|илене, и, если нужно, с добав<;«é других растворителей, например уксусной кислоты. Дальнейшую обработку продукта реакции целесообразно однако вести при помощи восстанови" еля, способного восстановить йод до йодистоводородной кислоты или ее соли. Под«бнымп восстановителями явля|от(с:|, предпочтительно, бисульфит натрия, тиссульфат на"рия или гипосульфат натрия.

Подобну(о обработку целесообразно вести в среде рас(вор| теля, используемого при обработке галоидводородной кислотой, например, хлористого метилена. Указанный раствор промыв|нот водой и взбалтыва|от с 10% FIblM водным рас". воро.; бисульфита натрия, причем образуе|с:, конечный продукт, так что процесс монино принять за одностадийный.

Обработка йодистым водородом в ледяной уксусной кисл« е выгодна в особенности тем, что конечный продукт получается чище.

При использовании дегидратирующего средства, не отрывающего (не элиминирующего) 6-йодпый атом стероида, элиминирование атома йода от полученного Л4-6-йод-3-кетостероида осуществляют на второй стадии.

Подобное дезйодирование осуществляют известными способа(ми, например путем обработки бисульфитом натрия или йодистым натрием, хлористым оловом, солью хрома (двухвалептного), или л|обым соответствующим способом.

Отщепление оксигруппы в положении 5 и йода в положении 6 у Ç-кето-бр, 5а-йодгидринов можно осуществить путем обработки восстановителем, способным конвертировать галоидгидрин в соответствуюший олефин, т. е. металлами, например цинком, медью или сплавом цинка с медью, в присутствии кисло|ы, например уксусной, илн спирта, например метанола или этанола. При употреблении кислоты получается непосредственно заданный

Л -3-кетон. В нейтральной среде получается

Л -З-кетон, который затем изомеризуют известными способами, например, кислотой, в

Лл-Ç-кетон.

Используемые в предлагаемом способе бр, 5а-йодгидрины являются новыми (неописанными) соединениями и включены в объект изобретения. Особого внимания заслуживают

3,5a, — äèîêñè-бр-йодстероиды ряда прегнана и

3-кето-5а-окси-6(1-йодстероиды ряда прегнана, например соединения формулы

11,, 0Н .-0-CH Вз

1. ( в которых R> — R> имеют вышеприведенные значения, и R и R могут также представлять свободные оксигруппы вместе с водородом или соответственно свободные оксигруппы, и их производные, этерифицируемые в положении 17а, или производные 16,17-диоксипроизводных указанной формулы кольца D, например 21-ацетаты бр-йодпрегнантетраол-Зр, 5а, 17а, 21-она-20 и 16а-метил-6Р-йодпрегнантетраол-3|5, 5а, 17а, 21-она-20, а также соответствующие 11р-окси-11-кетопроизводные; бр-йодпрегнантриол-Зр, ба, 17а-он-20, бр-йод-16аметилпрегнантриол-Зр, 5а, 17а-он-20, 21-ацетаты бр-йодпрегнантриол-5а, 17а, 21-диона3,20 и бр-йод-16а.метилпрегнантриол-5а, 17а, 21-диона-3,20 и их 11-окси- и 11-кетопроизводные: бр-йодпрегнандиол-5а, 17а-дион-3,20 и бр-йод-16сс - метилпрегнандиол-5сс, 17а-дион3,20.

Изобретение включает также различные варианты, причем промежуточный продукт, получаемый на любой стадии процесса, может быть использован в качестве исходного соединения с осуществлением остальной или остальных стадий, или же процесс можно прервать на любой стадии, или исходное соединение образуется в условиях реакции.

Пример 1. Раствор 5 г 17-ацетата 5а, ба-оксидопрегнандиол-Зр, 17а-она-20 в 25 мл хлористого метилена охлаждают до 0 С и по

399118 каплям приливают в него 1,7 мл 57%-ной водной йодистоводородной кислоты. Смесь перемешивают в течение 10 мин, выпадает твердое вещество, приливают 1 мл 10 -ного раствора бисульфита натрия. Бесцветный кристаллический осадок отсасывают, промывают небольшим количеством хлористого метилена, затем водой и сушат. Получают 17-ацетат бр-йодпрегнантриол-Зр, 5а, 17а-она-20, который плавится при 100 — 101 С при разложении.

Йодгидрин растворяют в 100 мл ацетона и раствор охлаждают до 0 С. Затем вносят

3,2 мл реактива Джонса и смесь перемешивают 10 мин, затем разбавляют 500 мл воды.

Отсасывают выпавшие бесцветные кристаллы, тщательно промывают водой и сушат. Выход

17-ацетата бр-йодпрегнандиола-5а, 17а-диона3,20 достигает 5 г, он плавится при 104 — 110 С с разложением.

Образовавшийся 3-кетойодгидрин растворяют в 50 мл хлористого метилена и в течение

15 мин через полученный раствор пропускают газообразный хлористый водород. Темнокрасный раствор перемешивают в течение

1 час и приливают 25 мл 10%-ного раствора бисульфита натрия. Смесь перемешивают в течение часа, затем хлористый метилен промывают два раза порциями по 50 мл воды и упаривают под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из ацетона и получа.от 3,2 г

17а-ацетоксипрогестерона с т. пл. 238 †2 С.

Пример 2. Суспензию 6 г 21-ацетата 5а, ба-оксидопрегнантриол-Зр, 17a„21-она-20, в

60 мл тетрагидрофурана охлаждают до 0 С и вливают в нее по каплям 1,95 мл 57%-ной водной йодистоводородной кислоты. Раствор (образовавшийся) перемешивают 10 мин и тетрагидрофуран отгоняют под вакуумом. Раствор смешивают со 120 мл ацетона и охлаждают до 0 С, приливают 3,75 мл реактива

Джонса. Раствор перемешивают 10 мин, через

2 мин выпадает густой кристаллический осадок. Суспензию разбавляют 1 л воды, бесцветный продукт отсасывают и сушат. Получают 21-ацетат бр-йодпрегнантриол-5а, 17а, 21-диона-З, 20, который плавится при 143—

145 С при разложении.

3-кетойодгидрин растворяют в 60 мл хлористого метилена и 60 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь насыщают газообразным хлористым водородом и перемешивают в течение часа, затем приливают 25 мл 10%-ного раствора бисульфита натрия и смесь перемешивают в течение часа. Затем приливают 60 мл хлористого метилена, органическую фазу тщательно промывают водой и упаривают под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают нз ацетона и получают 4,5 г ацетата кортексолона с т. пл. 230 — 231 С.

Пример 3. Суспензию 7,24 г 16а-метил5а, ба-окси-допрегнандиол-Зр, 17а-она-20 в

35 мл хлористого метилена охлаждают до

0 С и приливают 2,6 м 57%-ного водного раствора йодистоводородной кислоты. Смесь

Зо

65 перемешива!от 5 мин, приливают 1 мл

10%-ного раствора бисульфпта натрия и суспензию отсасывают. Йодгидрин тщательно промывают водой и тут же окисляloT, из-за того, что он очень быстро разлагается, растворяют его в 200 мл ацетона, раствор охлаждают до 0 С, обрабатывают 5 мл реактива

Джонса и перемешивают 10 мин, разбавляют

500 мл воды. отсасывают, получают 9 г

16а-метил-бр-йодпрегнандиол-5а, 17а-она-3,20 с т. пл. 149 — 153 С при разложении.

Полученный йодгидрин суспендируют в

100 мл хлористого метилена и 60 мл ледяной уKc) ñíorr кислоты. Через раствор IrpOII i ñr

2 час, красный раствор смешивают с 35 мл

10%-ного раствора бисульфита патрии, перемешивают в течение часа, красная окраска исчезает. Метиленхлоридны!! слой промывают водой, доводят 1%-ным рас!вором ед;ого натра рН до 8, затем доводят рЙ водой до 7 и упарива!От под в:куумом.

Остаток раствор".ют в 20 мл ацетона, раствор охлаждают, получают 3,5 г кр!:сталли;ескогс (при."-.;и) 16а-метил-17а-оксипрогестерона, т. пл, 80 — 182 С.

Пример 4. В охлаждаемый на ледяной бане раствор 8,4 г 21-ацетата 5o. . ба-оксидо16а-метилпрегнантриол-3!3, 17а, 21-она-20 в

«О мл хло.»ICTol.o ..!етиле!!;! приливают r;o каплям 2,6 мл 57%-ной !!Одистсводород!!Ой кислоты (1 мол. зкв.). Смесь застывает, образуя гель, который смешива:о-: с 160 мл ацетона, гель при это; !.Олнссть О растворче-!ся. Охлажда..ст до 5"С, приливают псстепе!!Ио 6 мл реактива Джонса (8 и. раствор трехокиси хрома), темпе атура поднимается до 15 С.

Смесь охлаждают, перемешивают 10 мин, гриливают 150 мл воды. Слои -азделя:отс, водный слой промывают 100 .:л xëoðrrñòoãо метилена. Затем B метиленхлсристый раствор приливают 10 ..-,. .- янси; к",.,;с . )!С..CT: !. и в течение 15 !!!н через раствор пропуска!от газообразный хлористый водород Hpll 15"С.

Кончив пропуска !ь газ, смесь продолжают перемешивать еще 45 мин. Затем приливают

100 мл 10%-ного раствора бисульфита натрия, перемешива!От в течение часа, образуется бесцветна.l смесь. Удаляют метпленхлоридну о фазу, промыва!от ее водой (2) 100 .".л), затем еще раз 50 мл воды. Объединенные экстракты упаривают под вакуумом, получают маслянистьш остаток, которьн перекристаллизовывают из ацетона, получают 6,7 r

21-ацетата 16а-ме; илкортексолона, т. пл.

163 †1 C.

П р и i! е р ..—.. В о.:,".a> !ен!:!: и ло 0"С раствор

12,6 г 21-ацега-. a 16а-метил-5а, ба-оксидопрегнантриол-3!3, 17а, 21-она-20 в 60 мл хлористого i!ca Hëåíà прилива!От пс капл!!ъ! 3,7 мл водной 57% -!toit йодистсводороднсй кислоты.

Смесь перемен!Ива !От 1 5 .",!Ип, BbllraraeT кристаллический осадок. Приливают 1 мл

10%-ного раствора бисульфита натрия, бес399118

7 цветное вещество отсасывают (на фильтре), тщательно промывают водой и сушат. Неочищенный 21-ацетат 16я-метил-6Р-йодпрегнантетраол-3(3, 5а, 17а, 21-она-20 плавится при

117 — 118 С (при разложении).

Иодгидрип растворяют в 24 мл ацетона, раствор охлаждают до 0 С и постепенно приливают 10 мл реактива Джонса, температура поднимается до 7 С. Смесь перемешивают

5 мин, разбавляют 1600 мл воды, отсасывают, и «пирог» сушат. Неочищенный 21-ацетат

1би-метил-6f:-йодпрегнантриол-5п, 17сс, 1-дион-3,20 (14 r) плавится при 118 — 122 С при разложении.

Полученный 3-кетойодгидрин растворяют в

400 мл хлористого метилена и 10 мл ледяной уксусной кислоты. В смесь пропускают газообразный хлорнстый водород до насыщения и перемешивают в течение часа. Затем приливают 100 мл 10 /о-ного раствора бисульфита патрии и перемешивают в течение 1 час.

Отделяют бесцветный органический слой, тщательно промывают водой и упаривают под вакуумом. Оста..ок перекристаллизовывают из ацетона, получают 9 г 21-ацетата 16а-метилкортексолона, т. пл. 160 †1 С.

Пример 6. В раствор 4,04 г 16,17-ацетопида 5:, б х-оксидопрегнантриол-ЗР, 16к, 17ссопа-20 в 20 мл хлористого метилепа, охлажденный до 0 С, приливают по каплям 1,3 мл

57О/о-пой водной йодистсводородной кислоты.

Смесь перемешивают 5 мин, смешивают с

1 мл 10О/о-ного раствора бисульфпта натрия н нейтрализуют тверды.. углекислы-;. патрие., .

Отсасывают бесцветное вещество, промыва от водой и сушат, получают 5 г 16,17-ацетонида

63-йодпрегпантетраол-ЗР, 5п, 16я, 17а-она-20, ч. пл. 106 — 108 С при разложении. Вещество с целью очистки перекристаллизовывают из ацетона, 2 г полученного таким образом йодгидрина растворяют в 20 мл ацетона. Раствор охлаждают до 0 С, приливают 0,95 мл реактива

Джонса. Перемешивают 5 мин, разбавляют

200 мл воды и экстрагируют 50 мл хлористого метилена. Метиленхлоридный слой насыщают газообразны.:,; хлористым водородом и перемешпгают в,ечепие часа при комнатной температуре. Затем приливают 20 мл 10 /о-ного раствора бисульфита натрия и перемешивают в течение 1 час. Отделяют органическую фазу, тщательно промывают водой и упаривают под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из аце-:опа и получают 1,4 г 16,17-ацетонида

16а, 17 -диоксипрогестерона с т. пл, 213—

216 С.

Пример 7. В охлаждаемую на ледяной бане суспепзию 25,2 г 21-ацетата 5а, би-оксидо-16сс-метилпрегнатриол-Зр, 17сс, 21-опа-20 в

120 мл хлористого метилена приливают по каплям 8 мл 57О/о-ной йодистоводородной кислоты (1 мол. экв.). Через несколько минут после окончания приливания йодистоводородной кислоты получается прозрачный раствор.

Раствор приобретает красновато-оранжевую

8 окраску. Его температура около 3 — 5 С. Продолжают перемешивать, содержимое застывает, образуется густая кристаллическая масса йодгидрина. Приливают 400 мл ацетона, вновь все растворяется. В раствор примерно при 20 С постепенно приливают 32 мл реактива Джонса (8 н. раствор хромовой кислоты), температура поднимается до 37 С. Смесь перемешивают 20 мип (без нагревания), температура остается около 35 С. Приливают

1400 мл воды. Зеленый водный слой экстрагируют сначала 200 мл (объем нижнего слоя около 510 мл) хлористого метилена, затем

100 мл хлористого метилена (объем нижнего слоя 150 мл). Объединяют почти бесцветные метиленхлоридные слои, промывают 500 мл

«оды и упаривают под вакуумом, Остаток обрабатывают 240 мл ледяной уксусной кислоты, приливают 25 мл 57 /о-ной йодистоводородной кислоты, образующуюся смесь красного цвета перемешивают в течение 2 час. За ем разбавляют 200 мл хлористого метилена и экстрагируют 1 л воды. Отделяют органическую фазу, а водный слой промывают тремя порциями — по 100 мл хлористого метилена.

Метиленхлоридпые слои (пурпурного цвета) промывают водой и перемешивают в течение

0,5 час со 100 мл 10 q-íîão раствора бисульфита натрия. Отделяют бесцветный органический слой, промывают водой и упаривают под вакуумом (до получения твердого остатка).

< статок растворяют при нагревании в 25 мл

i.иридина -«: 25 мл уксусного ангидрида, полу;енный раствор ос авл IIoT на 18 час. Его затем выливают в 250 мл воды, содержащей

25 мл концентрированной соляной кислоты.

Смесь перемешивают 2 час и отфильтровывают. Бесцветное вещество хорошо промывают водой и сушат. Получают 21,5 г неочищенного

2! -ацетата 16а-метилкортексолона, т. пл.

157 †1 С.

После перекристаллизации из изопропанола получают 20 r чистого вещества с т. пл. 160—

164 С. Получают из маточника еще 0,5 r. Таким образом общий выход составляет 85О/о от теории.

Пример 8. В охлаждаемую на ледяной бане (О ) суспензию 25 г 21-ацетата 5а, ба-оксидо-16а-метилпрегнаптриол-Зр, 17а, 21она-20 в 30 мл хлористого метилепа приливают по каплям 8,8 мл 57О/О-ной йодистоводородной кислоты (1,1 мол. экв.) . Через несколько минут после окончания приливания йодистоводородной кислоты все растворяется.

Раствор приобретает красновато-коричневую окраску, температура его достигает 3 — 5 С.

При дальнейшем перемешивании смесь застывает с образованием густой кристаллической массы йодгидрина. Приливают 400 мл ацетона, вновь все растворяется. В раствор при

20 С постепенно приливают 32 мл реактива

Джонса (8 и. хромовая кислота, Сг03), температура поднимается до 37 С. Смесь перемешивают 20 мин (без нагревания), температура остается 35 С. Приливают 1600 мл воды.

399118

10 г — ---0 Х г

0 Ó

СО-СН,Е, НО

Составитель Г. Жукова

Текред Т. Ускова

Корректор В. Брыксина

Редактор E. Хорина

Заказ 3303/9 Изд. № 1976 Тираж 523 Подписное

1ЯНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Зеленый водный слой экстрагируют сначала

300 мл хлористого метилена, затем 200 мл хлористого метилена. Объединяют почти бесцветные метиленхлоридные слои, промывают

500 мл воды, упаривают под вакуумом. Остаток обрабатывают 250 мл хлористого метилена и приливают 100 мл ледяной уксусной кислоты. B полученную смесь приливают 48 мл

57о/о-пой йодистоводородной кислоты и окрашенную в красный цвет массу перемешивают

2 час при 27 С. Затем разбавляют 500 мл воды и приливают 100 мл 10%-ного раствора бисульфита на1рия. Смесь перемешивают

0,5 «ас при 27=С, отделяют органический слой, разбавляют 100 мл хлористого метилена, промывают последовательно 200 м" "воды, 250 мл

2%-ного раствора бикарбоната калия (до рН 8) и 100 мл воды (до рН 7). Метиленхлоридный слой упаривают под вакуумом, остаток перекристаллизовывают из 175 мл изопропанола и получают 21,5 г ацетата 16х-метилкортексолона (выход 90 /о) с т. пл. 158—

165 С.

После вторичной кристаллизации из 140 мл изопропанола получают 20 г (83,5% от теории) почти чистого ацетата 16а-метилкортексолона, т. пл. 161 — 165 С.

Предмет изобретения

1. Способ получения Ë -3-кетопрегненов, отличающийся тем, что З-окси-5х, 6и-оксидопрегпап, например соединение формулы где Кт -- атом водорода, свободная оксигруппа с атомом водорода или кетогруппа;

R — атом водорода, атом водорода вместе а-алкилом, атом водорода вместе с Р-алкилом, атом водорода вместе со свободной или этерифицировапной а-оксигруппой или алкилец;

Кз — атом водорода, этерифицированная оксигруппа, или его 17-моноэфир, или производные с формулой кольца D

10 где Х и Y — незамещенный или замещенный ацилоксигруппой или этерифицироваиной карбоксильпои группой углеводородный остаток, обрабатывают йодистым водородом при охлаждении, с последовательным окислением

15 полученного йодгидр ин а и превращением

З-кето-6р, 5х-йодгидрина в Л -3-кетостероид, с выделе Рвем целевого продукта известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

20 обработку йодистым водородом ведут в среде инертного растворителя, например углеводорода.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что обработку йодистым водородом проводят

25 при 0 С.

4. Способ по пп. 1 — 3, отличающийся тем, что йодистый водород применяют в виде

57о/,-ного водного раствора.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

30 полученный йодгидрин окисляют реактивом

Джонса г среде инертного растворителя, например углеводорода.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

З-кето-63, 5х-йодгидрип превращают в Л4-335 кетостероид обработкой, например, галоидводородной кислотой, в присутствии ледяной уксусной кислоты.

7. Способ Iio п. 1, отличающийся тем, что в качестве галоидводородной кислоты применя40 1от 57",/и-ну о йодистоводородную кислоту.

8. Способ по пп. 6 и 7, отличающийся тем, что после обработки галоидводородной кислотой реакционную смесь обрабатывают восстанови! e c i, способным восстановить йод

45 до йодистоводородной кислоты, например

10",и-IIh1 1 водным раствором бисульфита HBTрия