Способ получения производных дигидролизергиновойили дигидроизолизергиновой кислоты

 

;О П И С А Н И Е 4ОООИ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

М. Кл, С 07d 43/20

Заявлено 17Х.1971 (№ 1658569/23-4)

Приоритет 18Х.1970, № Go-1135, BHP

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изооретений и открытий

УДК 547.945.1.07(088.8) Опубликовано ОЗ.Х.1973. Бюллетень № 39

Дата опубликования описания 11.111.1974

Авторы изобретения Иностранцы

Эржебет Маго не Карашони, Йозеф Борзи, Тибор Балов и Лаош Вольф (Венгерская Народная Республика)

Заявитель Иностранное предприятие

«Рихтер Гедеон Ведьешети Дьяр P. T.» (Венгерская Народная Республика) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ДИ ГИДРОЛ ИЗЕРГИ НОВОЙ

ИЛИ ДИ ГИДРОИЗОЛ ИЗЕРГИ НОВОЙ КИСЛОТЫ

СН 0Н NH

I и

-N Н вЂ” СН- СН2 — C Hj- С Н -NH — С-NH-NOg

СН -СН ОН

-ХН-Ф -CHq - N

2 сн -сн,он

-К М вЂ” СН: — СН-СНа

OH сн2он

-КН-СН-СН, Я

I )i

l

30

Предлагается способ получения новых соединений ряда дигидролизергиновой или дигидроизолизергиповой кислоты, обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получения 1-алкил(арил ) дигидролизергиновой кислоты путем каталитической гидрогенизации 9,10-пептида лизергиновой кислоты с последующими алкилированием в положение 1 и гидролизом. Однако исходным веществом для этой реакции является применяемый для терапевтических целей препарат.

Целью изобретения является разработка нового метода получения дигидролизергиновой, дигидроизолизергиновой кислоты и их производных непосредственно из лизергиновой или изолизергиновой кислоты.

Предлагаемый способ получения производных дигидролизергиновой или дигидроизолизергиновой кислоты общей формулы

Il

С-Кп

H., где К1 — водород, метил;

К вЂ” неразветвлепная или разветвленная алкиламинная группа, замещенная, по крайней мере, двумя гидроксильными группами, 5 или аралкиламинная группа, замещенная одной гидроксильной группой, пли группа одной из приведенных ниже формул у

-NH- СН вЂ” СН вЂ” СН1 — N N- СНе- CHADOR, 400091

СИь

1т т Н сн,он !

-хн — сн-сн

I

В1

С11,0Н

-ин-сн-сн мо,, 1

ОН

СН2ОН 3r

=хн-сн-сн, он

Вг где R> имеет указанные значения, или их солей, заключается B том, что еое динепне общей формулы где R и R> имеют указанные значения, или его соль подвергают восстановлению в жидком аммиаке илн в растворе жидкого аммиака в органическом растворителе, например в спирте, эфире или тетрагидрофурапе, с помощью щелочного металла, например натрия или калил.

Реакцию обычно проводят при низкой температуре (минус 30 — минус 40 С). Полученное соединение выделяют или, если требуется, подвергают дальнейшему метилированию, например Йодистым метилом, в том же растворе аммиака в присутствии сильного основания. С этой целью для восстановления используют большой избыток щелочного металла, который превращают после восстановления известным методом в амид или алкоголят щелочного металла, используемый для метилировапия. Метилированис можно осуществлять

65 и в том случае, когда необходимое для алкилирования основание добавляют после, а не используют то, которое образовалось в реа«ционной массе. Целевой продукт выделяют в виде основания или переводят в соль известным способом. Соль получают взаимодействием с пригодной для терапевтических целей органической или неорганической кислотой.

Пример 1. Получение дигидролизергиповой кислоты.

3 r металлического натрия растворяют в

300 мл жидкого аммиака и 2 мл этанола. После растворения натрия добавляют 2,68 г лизергиновой кислоты при минус 30 — минус

40 С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 3 час, затем к ней прикапывают 20 мл абсолютированного этилового спирта. Аммиак испаряют и сухой остаток растворяют в 30 мл воды, рН раствора поддержива1от с помощью уксусной кислоты

7 — 9 при охлаждении. Дигидролизергиновую кислоту кристаллизуют в холодильнике в течение нескольких дней, фильтруют, промывают водой и ацетоном, затем сушат в вакууме, т. пл. 318 С; (и) д = — 122 (С=1, пиридин).

Пример 2, Получение дигидроизолизергиновой кислоты.

Применяют ту же методику эксперимента, что и в примере 1, но в качестве исходного продукта используют изолизергиновую кислоту. Дигидроизолизергиновая кислота = (1) плавится при 272 С; (а) D = — 82 (С= 1, пиридин), дигидроизолизергиповая кислота

=- (2) — при 306 С; (сс) о = -+-15 (С=- 1, пи. ридип).

Пример 3. Получение 1-метилдигидроли. зергиновой кислоты.

3 r металлического натрия растворяют приблизительно в 300 мл жидкого аммиака. После растворения добавляют 3,68 г тщательно измельченной и осушенной лизергиновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при минус 30 — минус 40 С в течение 3 — 4 час.

За ходом гидрогенизации можно следить с помощью тонкослойной хроматографии па силикагеле (используют смесь хлороформ: вода: метанол в соотношении 10: 1: 5) . Гидрированный продукт не флуоресцирует в ультрафиолетовых лучах. После окончания реакции к смеси прибавляют абсолютированный этиловый спирт в количестве, достаточном для исчезновения голубой окраски раствора, затем прикапывают раствор 4,8 г йодистого метила в 5 мл абсолютированного эфира. Смесь перемешивают 10 — 15 мин и выпаривают досуха в вакууме. Остаток смачивают 5 мл этилового спирта и растворяют в 20 мл воды. рН раствора поддерживают 7 — 8 при охлаждении с помощью уксусной кислоты. 1-Метилдигидролизергиновую кислоту кристаллизуют в холодильнике в течение нескольких дней, затем фильтруют, промывают водой и ацетоном и осушают в вакуумном эксикаторе, т. пл. 235 С

400091

5 с разложением; (а) р = +Ill (c= — 1, пиригО дин).

Пример 4. Получение 1-метилдпгидроизолизергиновой кислоты- (1) .

Методика эксперимента та же, что и в примере 1, но в качестве исходного соединения применяют изолизергиновую кислоту, т. пл. продукта 217 С.

П р» м е р 5. Получение амида дигидролизергиповой кислоты.

2,6 г металлического натрия растворяют в

300 мл жидкого аммиака при перемепшвании, а затем добавляют 2,6 г сухого и тщательно размельченного амида лизергиновой кислоты.

Раствор перемешивают в течение 4 час, затем к нему приливают 25 мл абсолютированного эфира, после чего раствор выпаривают в вакууме. К остатку добавляют 50 мл I>/О-ного раствора тиофосфата натрия и 100 мл хлороформа. рН водного раствора поддерживают

8 с помощью хлористоводородной кислоты.

После взбалтывания отделяют органический слой. Взбалтывание повторяют 5 раз, применяя IIo 50 мл хлороформа. Собранные органические слои осушают безводным сульфатом натрия, а затем выпаривают досуха. Сухой остаток растворяют в этиловом спирте и получают соль при взаимодействии с малеиновой кислотой. Кристаллизации способствует добавление небольшого количества эфира. Основание амида дигидролизергиновой кислоты плавится при 276 С; (а) д = — 131 (c= I, пир идин), 35

Пример 6. Получение бималеата амида

1-метилдигидролизергиновой кислоты.

2,6 r металлического натрия растворяют прп температуре ниже минус 40 С в 300 мл жидкого аммиака, затем добавляют 2,6 r амида 4О лизергиновой кислоты. После перемешивяния в течение 4 час добиваются обесцвечивания голубого раствора путем добавления этилового спирта. Затем прикапывают раствор 1,2 г йодистого метила в 5 мл абсолютировапного 45 эфира и спустя 5 мин раствор выпаривают в вакууме. Остаток в дальнейшем обрабатывают по методике, описашгой в примере 5, затем остаток после выпаривания раствора, содержащего хлороформ, снова растворяют в 5О небольшом количестве хлороформа и осаждают петролейным эфиром. Сырой продукт очищают хроматографически на силикагелевой колонке, элюируют смесью хлороформа, воды и этанола. После выпаривания элюэнта сухой остаток обрабатывают спиртовым раствором малеиновой кислоты с образованием соли.

Основание амида 1-метилднгидролизергиновой кислоты плавится при 256 С; (а) a— — 135 (с= l, пиридин).

Пример 7. Получение бималеата 1-амидо-4-оксибутандигидролизергиновой кислоты.

Соединение получают из 3,38 г 1-амидо-4оксибутанлизергиновой кислоты по методике б 5

6 примера 6, т. пл. 132 — 134 С; (а) g) = — 50,7 (c=О,5, 50О/,-ный водный этанол).

Пример 8. Получение бимялеата 1-ямпдо4-оксибутан-1-метилдигидролизергпновой кислоты.

Соединение получают пз 3,38 г 1-ямидо-4оксибутанлизерпшовой кислоты по методике примера 6, т. пл. 123 — 125 С; (а) р= — 51,7 (c=0,5) 50>/„-ный водный этанол) .

Пример 9. Получение бнмалеята ямид(2) - 2-этил-1,3-диоксипропандигидролизергиновой кислоты.

Соединение получают, применяя 2,3 r металлического натрия на 3,95 г амид-(2)-2-этил1,3-диоксппропянлнзергиновой кислоты, по мего толике примера 5, т. пл. 118 — 120 С; (n) и —— — 45,5 (c=0,5, 50я/g-ный водный этано I).

П р н м е р 10. Получение бнмялсятя 1-меTH 7 7EII i13Po |3 1>r1i;I-< >-нптРО-Е.-;1Ргпннно а.

Л. Получение гидрохлорпда хлорнда 1-метилдигидролпзергиновой кислоты. К 3,5 г пентахлорида фосфора, растворенного в смеси

60 мл ацетонптрила и 60 мл треххлористого фосфора, добавляют 2,81 r сухой 1-метнлдигидролизергнновой кислоты, полученной согласно методике примера 3. Раствор образуется временно и после дальнейшего перемешивация осаждается гндрохлорид хлоридя

1-метилдигидролизерпшовой кислоты. Суспепзию перемешивают в течение 30 мин нри

Π— 5 С. Затем реакционну|о смесь выпаривают в вакууме, остаток суспендируют в 30 мл тетрагидрофурана и промывают повторно петролейным эфиром, затем сушат при 40 С в вакууме.

Б. Получение 1-метилдигидролизергил-онитро-L-аргинннметилового эфира.

3,1 r гидрохлорпда 1 -о-нитроарпшинметилового эфира растворяют в 50 мл диметплформамида прп перемешпвании. Раствор разбавляют 100 мл хлороформа и добавляют и нему 8,4 мл трнэтпламина. Гпдрохлорид хлорида 1-метилдигидролпзергиновой кислоты, полученный по методике примера 10А, добавляют при охлаждении льдом и водой. Реакция ацилировання заканчивается в течение 1 час.

Реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме при низкой температуре, затем суспендируют в 100 мл 1 /ц-ного водного раствора винной кислоты и в 200 мл смеси хлороформа н пзопропилового спирта (4: 1) . pl-1 смеси доводят до 8 с помощью водного раствора гидроокпсп аммония. После вэба ITblBBния отделяют органический слой. Взбалтывание повторяют 4 раза, применяя по 50 мл упомянутой смеси хлороформа и изопропилового спирта. Собранные органические слои осушают безводным сульфатом натрия, затем фильтруют н выпаривают досуха в вакууме.

Остаток растворяют в хлороформе и высаживают петролейным эфиром. Осадок фильтруют, промывают эфиром и сушат в вакууме до постоянного веса, 5

55 б0 б5

С. Получение бималеата 1-метилдигидролизергил-со-нитро-L-аргининола.

5 r размельченного хлорида кальция растворяют в 200 мл абсолютировапного этанола при перемешивании. После растворения добавляют эфирное соединение, полученное по методике примера 10Б. Раствор охлаждают ледяной водой до 0 — 2 С и вводят 2,5 r боргидрида натрия при интенсивном перемешивании. Восстановление завершается через

4 час. рН раствора доводят до 6 с помощью

5 и. хлористоводородной кислоты, раствор выпаривают до сиропообразной массы при низкой температуре в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл воды и подщелачивают гидроокисью аммония до рН 8, затем взбалтывают

8 раз, применяя по 50 мл смеси хлороформа и изопропилового спирта (4: 1). Собранные органические слои осушают, фильтруют и выпаривают досуха. Изомер отделяют от сырого продукта хроматографически на силикагеле. Элюировапие осуществляют смесью хлороформа, воды и этанола (90: 4,5: 30). Из очищенного продукта получают соль добавлением спиртового раствора малеиновой кислоты, т. пл. 144 — 145 С; (а)д = — 49 (с=0,5, 50О/р-пый водный этанол).

Пример 11. Получение бималеата дигидролизергил-3- (нитрофенил) - пропан-1,3-диоламида- (2) .

Соединение получают из 4,4 г лизергил-3(нитрофенил) -пропан-1,3-диоламида- (2), полученного по методике примера 5. Соль образуется из основания при добавлении малеиновой кислоты, т. пл. 114 †1 С; (а) n =- — 69,6 (c=0,5, 50%-ный водньш этапол).

Пример 12. Получение бималеата 1-метилдигидролизергил - 3- (нитрофенил) пропан1,3-диоламида- (2) .

Соединение получают по методике примера

6 из 4,4 г лизергил 3-(нитрофенил) пропан-1,320 диоламида- (2), т. пл. 121 — 123 С; (а) а — 74,2 (с=0,5, 50%-ный водный этанол).

П р и и е р 13. Получение тартрата (+) -бутанол амида 1-метилдигидролизергицовой кислоть!.

Л. Получение метилового эфира 2-амидобутирлизергиновой кислоты.

К смеси 150 мл абсолютированного хлороформа и 50 мл трет-бутанола при перемешивании добавляют 1,54 г гидрохлорида метилового эфира (+) -2-аминомасляяой кислоты и

5,6 мл триэтиламипа. Гидрохлорид лизергиновой кислоты, полученный в соответствии с примером 10А из 2,68 r лизергиновой кислоты, добавляют при охлаждении ледяной водой. Реакция сочетания протекает в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют 150 мл хлороформа и взбалтывают с

100 мл 2%-ного водного раствора хлористоводородной кислоты. Выделенный водный слой взбалтывают (3 раза по 100 мл) с хлороформом при рН, равном 8. Собранные органические слои осушают безводным сульфатом натрия, фильтруют и сушат в вакууме. Остаток после выпаривания осушают пятиокисью фосфора.

Б. Получение (+) -бутаноламида лизергиновой кислоты.

В качестве исходного продукта используют эфирное соединение из примера 13А, методика получения та же, что в примере 10С. Для восстановления применяют 3,5 г хлорида кальция и 1,75 г боргидрида натрия.

С. Получение тартрата (+) -бутаноламида

1-метилдигидролпзергиновой кислоты.

Соединение получают по методике примерз

6 из вещества, описанного выше в пункте Б, т. пл. 143 — 145 С; (а) n = — 50 (с=0,5, вода) .

Пример 14. Получение дихлорфеннлгидразида дигидролизергиновой кислоты.

Соединение получают в соответспвни с мстодикой примера 5 из 4,27 r,дихлорфенилгидразида лизергиновой кислоты, т. пл. его 200—

204 С; (а) n = — — 47,9 (с — — 0,5, 50 tp-ный водный этапол).

П р н и е р 15. Получение дихлорфенилгидразида 1-метилдигидролизергиновой кислоты.

Соединение получают по методике примера

3 из 2,47 r дихлорфенилгидразида лизергино20 вой кислоты, т. пл, равна 256 — 258 C; (n) n —— — 70,6 (с = 0,5, пирндин) .

Пример 16. Получение бималеата 2-амидо-1-окси-3-индолилпропап - 1-метилдигидролизергиновой кислоты.

Соединение получают по методике, описанной в примере 10, из 2,82 r 1-метилдигидролизергиновой кислоты и 2,6 г гидрохлорида триптофанметилового эфира. Для восстановления применяют 4,5 г хлорида кальция н

2,25 r боргидрида натрия, т. пл. 140 — 142 С; ()д = — 43,5 (с=0,5, 50%-ный водный этанол) .

Пример 17. Получение бималеата 2-амидо-1-окси - 3-имндазолнлпропан-1-метнлдигидролизергиновой кислоты.

Соединение получают из 2,82 г 1-метилдигидролизергиновой кислоты и 1,8 г гистидинметилового эфира по методике примера 10.

Для восстановления используют 4,0 г хлорида кальция н 2,0 г боргидрида натрия, т. пл.

139 — 141 С; (а) n = — 55,1 (с = 0,5, 50%-ный водный этанол) .

Пример 18. Получение бнмалеата (N-2оксипропил) пиперазида дигидролизергиповой кислоты.

Соединение синтезируют из 3,95 г (N-2-оксипропил) пиперазида лизергиновой кислоты по методике примера 5, но для гидрогеннзации используют 3,9 г металлического калия, т. пл. 206 — 207 С; (а) n = — 47,5 (с=0,5, 50%-ный водный этанол).

П р и м ер 19. Получение (N-оксиэтилпиперазино) - N -пропиламид-1-бималеата дигидролизергиновой кислоты.

400091

Соединение получают по методике примера

5 из 4,35 r (N-оксиэтилпиперазино)-N -пропиламидолизергиновой кислоты, но для гидрогенизации применяют 6,8 г алкоголята натрия, т. пл. 158 — 160 С; (а) a = — 29,45 (с =- 0,5, 50%-ный водный этанол).

Предмет изобретения

1. Способ получения производных дигидро- 50 лизергиновой или дигидроизолизергиновой 11 -ЯН- СН - (Н -,Hq — N 5 — CH — СНгОН, кислоты общей формулы

О

1!

С вЂ” 1 г н-,1

„ -СН,„-C,Í-СИ .

0Р

40 (- Hà0Í

-MH-СН-СН, H

1, N

1, A— - М

45 где К1 — водород, метил;

Кг — неразветвленная или разветвленная алкиламинная группа, замещенная, по крайней мере, двумя гидроксильными группами, 50 или аралкиламинная группа, замещенная одной гидроксильной группой, или группа одной из приведенных ниже формул

СН

Я-СН, СН,ОН NH

СН HQ CHQ WH C

СЯ;СН,ОИ г

-КИ- СИ,-СН -СН -N

СН -СИ,ОИ г

О

-NH-NH

С1

Пример 20. Получение 3-диэтанол- (иминопропил) амида - (1) дигидролизергиновой кислоты.

К 3000 мл жидкого аммиака добавляют

2 мл абсолютированного этанола и 4,15 r

3-диэтанол-(иминопропил)амида-(1) лизергиновой кислоты. При перемешивании прибавляют небольшими порциями 4 г металлического натрия, а затем перемешивают в течение

2 час. После этого к раствору приливают

15 мл абсолютированного этанола, а затем выпаривают в вакууме. Сухой остаток растворяют в 100 мл 2%-ного водного раствора бисульфита натрия, рН раствора доводят до 8 водной хлористоводородной кислотой, смесь взбалтывают 7 раз, применяя по 50 мл смеси хлороформа и изопропанола (4: 1). Собранные органические слои осушают безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают.

Сырой продукт очшцают хроматографическп

20 на силикагеле, т. пл. равна 119 С; (а) р —— — 90,4 (с=0,5, пиридин).

Пример 21. Получение тартрата 4-окси3,5 -днбромфенплпропаноламида дпгидролизергиновой кислоты.

Соединение получают из 5,1 r 4-окси3,5 -дибромфенилпропанолампда лизергиновой кислоты по методике примера 20. Основа>0 ние превращают в соль при взаимодействии с метанольным раствором винной кислоты, т. пл.

162 — 164 С; (а)й = — 42,7 (с=0,5, 50 /11-ный водный этанол) .

Пример 22. Получение тартрата (N-2-метилбензил) пиперазида дигидролизергиновой кислоты.

Соединение получают по методике примера

5 из 4,6 r (N-2-метилбензнлппперазнда лизергиновой кислоты, но гидрогенизацню осуществляют с использованием смеси 2,9 r металлического натрия и 1,1 г металлического калия.

Сырой продукт превращают в соль при взаимодействии с метанольным раствором винной

25 кислоты, т. пл. 169 — 171 С; (а) о = — 30,7 (с=0,5, 50%-ный водный этанол).

400091

12 о

11

С вЂ” Зв

Н. l сн он

-NH-СН-CH MO

1 б

ОН сн,оя

-NH-ÑÍ-СН2 сн он ВГ

-NH- сН-СН7 ОН

1 б

В1

Составитель Г, Мосина

Корректор А. Дзесова

Редактор О. Кузнецова

Техред Л. Богданова

Заказ 176/11 Изд. № 39 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где К1 имеет указанные значения, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

В;Ъ где К1 и Кз имеют указанные значения, или его соль подвергают восстановлению в жидком аммиаке или в растворе жидкого ам15 миака в органическом растворителе, например в спирте, эфире или тетрагидрофуране, с помощью щелочного металла, например натрия или калия, полученное при этом соединение выделяют или подвергают дальнейшему ме20 тилированию в присутствии сильного основания с последующим выделением целевого продукта или переводом его в соль известным способом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в

2S качестве основания используют амид или алкоголят натрия.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве метилирующего агента применяют йодистый метил.